EAU İNFERTİLİTE KILAVUZU

Transkript

1 EAU İNFERTİLİTE KILAVUZU G.R. Dohle, W. Weidner, A. Jungwirth, G. Colpi, G. Papp, J. Pomerol, T.B. Hargreave

2 İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ Tanım 1.2 Epidemiyoloji ve Etyoloji 1.3 Prognostik faktörler 1.4 Öneriler 1.5 Referanslar 2. ARAŞTIRMALAR Semen analizleri Semen analizlerinin sıklığı 2.2 İleri tanısal spermatolojik testler 2.3 Öneriler 2.4 Referanslar 3. PRİMER SPERMATOJENİK YETMEZLİK Tanım 3.2 Etyoloji 3.3 Testis morfolojisi 3.4 Anamnez ve fizik muayene 3.5 Araştırmalar Semen analizleri Hormonal özellikler Kombine Obstrüktif ve non-obstrüktif azospermi Sertoli cell-only sendromu (SCOS) Testis biyopsisi 3.6 Biyopsi teknikleri Açık biyopsi Perkütan testis biyopsisi Testiküler ince-iğne aspirasyonu 3.7 Tedavi Başarılı TESE için prediktif parametreler 3.8 TESE teknikleri Tanımlama TESE nin fizyolojik sonuçları 3.9 Dondurularak saklanmış testiküler spermatozoa ile ICSI 3.10 Klinefelter Sendromu nda TESE ve ICSI 3.11 ICSI de testiküler spermatid enjeksiyonu 3.12 Sonuçlar 3.13 Öneriler 3.14 Referanslar 4. İNFERTİLİTEDE GENETİK BOZUKLUKLAR Kromozomal anomaliler 4.2 Seks kromozumu anomalileri (Klinefelter Sendromu ve varyantları (46,XY ; 47,XXY; 47,XXY mozaisizmi)) 4.3 Otozomal kromozom anomalileri 4.4 Genetik defektler X e bağlı genetik bozukluklar ve erkek fertilitesi Kallmann Sendromu 2

3 4.4.3 Androjen duyarsızlığı:reifenstein Sendromu Diğer X e bağlı bozukluklar Erkek infertilitesi ile ilişkisi olmayan X e bağlı genetik bozukluklar Y genleri ve erkek infertilitesi Y mikrodelesyonlarının klinik etkileri Y mikrodelesyonları için yapılan klinik testler İnfertiliteye ek olarak ağır fenotipik anomaliler bulunan otozomal defektler Kistik fibrozis mutasyonları ve erkek infertilitesi 4.6 Tek veya çift taraflı vaz deferens yokluğu veya anomalisi ve böbrek anomalileri 4.7 Bilinmeyen genetik bozukluklar 4.8 Genetik danışmanlık ve ICSI 4.9 Sonuçlar 4.10 Öneriler 4.11 Referanslar 5. OBSTRÜKTİF AZOOSPERMİ Tanım 5.2 Sınıflama İntratestiküler obstrüksiyon Epididimal obstrüksiyon Vas deferens obstrüksiyonu Ejakülatör kanal obstrüksiyonu Distal seminal kanalların fonksiyonel obstrüksiyonu 5.3 Tanısal yaklaşım Semen analizleri Klinik anamnez Klinik muayene Hormon seviyeleri Ultrasonografi Testis biyopsisi Distal seminal kanalın değerlendirilmesi 5.4 Tedavi İntratestiküler obstrüksiyon Epididimal obstrüksiyon Proksimal vas deferens obstrüksiyonu Distal vaz deferens obstrüksiyonu Ejakülatör kanal obstrüksiyonu 5.5 Sonuçlar 5.6 Öneriler 5.7 Referanslar 6. VARİKOSEL Giriş 6.2 Sınıflama 6.3 Tanı 6.4 Temel bilgiler 6.5 Tedavi 6.6 Sonuçlar 6.7 Öneriler 3

4 6.8 Referanslar 7. HİPOGONADİZM Giriş 7.2 Hipogonadotropik Hipogonadizm 7.3 Hipergonadotropik Hipogonadizm 7.4 Sonuçlar 7.5 Öneriler 7.6 Referanslar 8. KRİPTORŞİDİZM Giriş 8.2 Kriptorşidizmin insidansı 8.3 Testisin inişi ve hatalı inişi 8.4 Testis inişinin hormonal kontrolü 8.5 Testisin hatalı inişinin patofizyolojik etkileri Germ hücrelerinin dejenerasyonu Fertilite ile ilişkisi Germ hücreli tümörler 8.6 İnmemiş testislerin tedavisi Hormonal tedavi Cerrahi tedavi 8.7 Sonuçlar 8.8 Öneriler 8.9 Referanslar 9. İDYOPATİK ERKEK İNFERTİLİTESİ Ampirik tedaviler 9.2 Öneriler 9.3 Referanslar 10. ERKEK KONTRASEPSİYONU Giriş 10.2 Vazektomi Cerrahi teknikler Komplikasyonlar Vazektomi başarısızlığı Danışmanlık 10.3 Vazektomi geri dönüşümü Vazektomi sonrası süre Epididimovazostomi Mikrocerrahi ile vazektomi geri dönüşümünün epididimal veya testiküler sperm eldesi ve ICSI ile karşılaştırılması 10.4 Sonuçlar 10.5 Öneriler 10.6 Referanslar 11. ERKEK AKSESUAR BEZ ENFEKSİYONLARI Giriş 11.2 Üretrit 11.3 Prostatit Sınıflandırma Mikrobiyoloji 4

5 Tanı Tedavi 11.4 Orşit Tanı Tedavi 11.5 Epididimit Tanı Tedavi 11.6 Sonuçlar 11.7 Öneriler 11.8 Referanslar 12. GERM HÜCRELİ MALİGNİTELER VE TESTİKÜLER 80 MİKROKALSİFİKASYONLAR 12.1 Germ hücreli tümörler ve infertilite 12.2 Testiküler mikrolityazis 12.3 Öneriler 12.4 Referanslar 13. ENDOKRİN BOZUKLUKLAR Giriş 13.2 Öneriler 13.3 Referanslar 14. EJAKÜLASYON BOZUKLUKLARI Tanım 14.2 Sınıflandırma Anejakulasyon Anorgazmi Gecikmiş ejakülasyon Retrograd ejakülasyon Astenik ejakülasyon Prematür ejakülasyon Ağrılı ejakülasyon 14.3 Tanı Klinik Anamnez Fizik muayene Ejakülasyon sonrası idrar analizi Mikrobiyolojik testler İsteğe bağlı tanısal çalışmalar 14.4 Tedavi 14.5 Etyolojiye yönelik tedaviler 14.6 Semptomatik tedaviler Prematür ejakülasyon Retrograd ejakülasyon Anejakülasyon 14.7 Sonuçlar 14.8 Öneriler 14.9 Referanslar 15 SEMENİN DONDURULARAK SAKLANMASI (KRİYOPREZERVASYON) Tanım 5

6 15.2 Giriş 15.3 Dondurma ve çözme Kriyoprezervasyon tekniği Çözme tekniği Kriyoprezervasyonun potansiyel problemleri 15.4 Endikasyonlar 15.5 Araştırmalar 15.6 Biyolojik durumlar 15.7 Sonuçlar 15.8 Öneriler 15.9 Referanslar 6

7 1. GİRİŞ Avrupa Üroloji Derneği (EAU) erkek infertilitesi konsensus grubu, steril çiftlerde babayı primer klinik olgu olarak tanır ve erkek infertilitesinin kendi kuralları içerisinde disiplinler arası bir konu olduğunu kabul eder. Erkek infertilitesinin bu şekilde tanımlanması, günlük pratikte ürolog olmayanlarla infertilitenin tüm yönlerinde işbirliğinin yanı sıra, Dünya Sağlık Örgütü (WHO), ESHRE Androloji Özel İlgi Grubu (1) ve Avrupa Androloji Akademisi gibi tanınmış otoriteler tarafından yayınlanmış, konuyla ilgili diğer kılavuz bilgilerinin de paylaşılmasını ifade eder. EAU erkek infertilitesi konsensus grubu bu önerileri kabul ederek, aşağıdaki kılavuz bilgilerin Avrupa ürologlarına disiplinler arası ilişkilerde kendi ilgi alanlarına ve bilgi birikimlerine odaklanmalarında ve de erkeğin ve çiftin durumunu daha iyi anlamalarının sağlanmasında yardımcı olacağı kanısındadır. Tanımlama İnfertilite, cinsel yönden aktif ve kontrasepsiyon uygulamayan bir çiftin bir yıl içerisinde gebelik elde edememesi durumudur (WHO). Epidemiyoloji ve etyoloji Çiftlerin yaklaşık %25 i 1 yıl içerisinde gebelik elde edememektedirler, bunların da %15 i infertilite için medikal tedavi arayışında olup, %5 i istemelerine rağmen çocuksuz kalmaktadırlar. İnfertilite hem erkeği hem de kadını etkileyen bir durumdur. İstemelerine rağmen çocuk sahibi olamayan infertil çiftlerin %50 sinde erkeğe ait nedenler bulunur. Eğer infertiliteden sorumlu sadece bir faktör söz konusuysa, fertil olan eş diğerinin durumunu kompanse edebilir. Ancak çoğu çiftte, erkek ve kadına ait faktörler bir arada bulunur. İnfertilite, her iki eşin de subfertil ya da fertilitelerinin azalmış olması durumlarında belirgin hale gelir. Erkek fertilitesinde azalma; konjenital ya da kazanılmış ürogenital bozukluklardan, genital sistem enfeksiyonlarından, skrotal ısı artımından (varikosel), endokrin bozukluklardan, genetik hastalıklardan ve immünolojik faktörlerden kaynaklanabilir (2). Olguların %60-75 inde sorumlu bir faktör bulunmaz (idiyopatik erkek infertilitesi). Böyle erkekler fertilite problemiyle ilgili olabilecek geçmişe ait bir hikaye vermeksizin, normal fizik muayene bulguları ve endokrin laboratuar sonuçlarıyla başvururlar. Semen analizinde spermatozoa sayısında azalma (oligozoospermi), motilite azalması (astenozoospermi) ve morfolojik incelemede çok sayıda anormal form (teratozoospermi) görülür. Genellikle bu bozukluklar bir arada bulunur ve oligo-asteno-teratozoospermi (OAT) sendromu şeklinde tanımlanır. Erkek subfertilitesinin başlıca etyolojik nedenleri tablo 1 de özetlenmiştir. Tablo 1: 7,057 erkek arasında erkek infertilitesinin etyoloji ve dağılımı (%) (2) Cinsel faktörler 1.7 Ürogenital enfeksiyonlar 6.6 Konjenital anomaliler 2.1 Kazanılmış faktörler 2.6 Varikosel 12.3 Endokrin bozukluklar 0.6 7

8 İmmünolojik faktörler 3.1 Diğer hastalıklar 3.0 İdiyopatik semen bozuklukları (OAT sendromu) veya gösterilebilir bir neden yokluğu 75.1 İzah edilemeyen erkek infertilitesine kronik stres, çevresel kirlenmeye bağlı endokrin bozukluklar, oksidatif stres (ROS) ve genetik bozukluklar gibi çeşitli faktörler neden olabilir. Prognostik faktörler İnfertilitede prognozu etkileyen başlıca faktörler: İnfertilite süresi İnfertilitenin primer ya da sekonder olması Semen analiz sonucu Kadın eşin yaş ve fertilite durumu Korunmasız cinsel ilişkiye rağmen infertilite süresinin dört yılı aşması durumunda, aylık gebelik oranı sadece %1.5 dir. Günümüzde çoğu Batı ülkesinde kadınlar, eğitimlerini tamamlayana ve iş hayatına başlayana kadar gebe kalmalarını ertelemektedirler. Ancak, 35 yaşına gelmiş bir kadının fertilitesi, 25 yaşındaki bir kadının fertilite potansiyelinin sadece %50 si kadardır. 38 yaşına gelindiğinde bu oran %25 e, 40 yaşın üzerinde ise %5 in altına düşer. Üremeye yardımcı uygulamalarda kadın yaşı, tek başına sonucu etkileyen en önemli değişkendir (3). 1.4 ÖNERİLER İnfetiliteyi sınıflamak için, her iki eşin de eş zamanlı muayene edilmesi uygun olur. İnfertil çiftin değerlendirilmesinde infertilite süresi, önceki gebelikler ve kadın yaşı hakkında bilgi edinmek önemlidir. Erkek infertilitesinin tanı ve tedavisinde, nihai sonucu saptayabileceği için (3,4), kadın eşin fertilite şansını göz önünde tutmak esastır (B derecesinde tavsiye). Bir ürogenital uzmanı olarak ürolog/androlog, fertilite şikayeti ile gelen her erkeği ürogenital anormalite bakımından muayene etmelidir. Bu, sperm kalitesi azalmış her erkek için geçerlidir. Uygun tedaviye (ilaç, cerrahi, üremeye yardımcı teknikler) başlamak için bir tanı konulmuş olması zorunludur (B derecesinde tavsiye). *Tavsiyeler, Kanıta Dayalı Tıp esaslarına göre derecelendirilmiştir (tabloların tamamı için bakınız bölüm 15, kısım 15.9) 1.5 KAYNAKLAR 1. Crosignani PG, Collins J, Cooke ID, Diczfalusy E, Rubin B. Recommendations of the ESHRE workshop on Unexplained Infertility. Anacapri, August 28-9, Hum Reprod 1993:8; & 2. World Health Organization. WHO Manual for the Standardised Investigation and Diagnosis of the Infertile Couple. Cambridge: Cambridge University Press, Rosenwaks Z, Davis OK, Damario MA. The role of maternal age in assisted reproduction. Hum Reprod 1995;10(Suppl 1):

9 & 4. Agency for Health Care Policy and Research. Clinical Practice Guidelines Development, Methodological Perspectives. US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Washington DC,1992, pp TETKİKLER Semen analizi Semen analizi normal değilse, androlojik muayene gerekir (Tablo 2). Tedaviyle ilgili önemli kararların alınması halen esas olarak semen analizine dayanmakta olduğu için, laboratuar çalışmalarının da standardize edilmesi arzulanır. Ejakulat analizi WHO tarafından standardize edilerek, kurslar ve WHO Laboratory Manual for Human Semen and Sperm-Cervical Mucus Interaction (4. baskı) (1) yayınıyla sürekli olarak yaygınlaştırılmaya çalışılmıştır. Kabul edilen görüş, modern spermatolojinin, herhangi bir eksiltme yapmaksızın bu rehbere uymasının gerekli olduğudur. Tablo 2: 1999 WHO kriterlerine göre standart semen analiz değerlerinin genel tablosu Volüm 2.0 ml ph Sperm konsantrasyonu 20 milyon/ml Total spermatozoa sayısı 40 milyon/ejakulat Motilite Ejakulasyonu takiben 60 dk içerisinde %50 ileri hareketli ya da %25 hızlı-ileri hareketli Morfoloji %14 normal şekil ve formda* Canlılık > %50 spermatozoa Lökosit < 1 milyon/ml Immunbead testi (IBT) < %50 partikül bağlanmış spermatozoa MAR testi** < %50 partikül bağlanmış spermatozoa *Kruger ve Menkfeld kriterlerine göre değerlendirim **MAR = Mixed antiglobulin reaction Semen analiz sıklığı Eğer değerler WHO kriterlerine göre normal gelmişse, tek test yeterli kabul edilmelidir. Sadece, en az iki testin de anormal bulunması durumunda, ileri androlojik araştırma gerekir. Oligozoospermi (<20 milyon spermatozoa/ml), astenozoospermi (<%50 motil spermatozoa) ve teratozoospermi (<%14 normal form) ayrımının yapılması önemlidir. Çoğu kez her üç patoloji de, OAT sendromu şeklinde bir arada karşımıza çıkar. Azoospermide olduğu gibi, şiddetli OAT sendromu durumunda da (<1 milyon spermatozoa/ml), erkek genital sisteminde tıkanıklık ve genetik bozukluk sıklıklarında bir artış vardır. 9

10 2.2 Spermatolojik ileri tanısal testler Bu rehber, kompüterize sperm analizini (CASA), akrozom reaksiyon testini, zona-free hamster egg penetrasyon testini ve sperm-zona pellusida bağlanma testini tartışmamaktadır (2). Standart laboratuar teknikleri kullanarak yapılacak bu özel testlerin dikkatle değerlendirilmesi, belirli tanısal durumlar için kesinlikle gereklidir. 2.3 ÖNERİLER En az iki testte de semen analizi anormal bulunursa androlojik inceleme gerekir. Androlojik durum değerlendirilirken, infertil erkeğin WHO tarafından standardize edilmiş tetkik, tanı ve tedavi önerileri (3) dikkate alınmalıdır. Bunu yaparken, interdisipliner üreme tıbbı alanında kanıta dayalı tıp esaslarına uyulmalıdır (B derecesinde tavsiye). Semen analizinde WHO Laboratory Manual for Human Semen and Sperm-Cervical Mucus Interactiın (4. baskı) (1) önerileri takip edilmelidir (A derecesinde tavsiye). 2.4 KAYNAKLAR 1. World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination of Human Semen and Sperm-cervical Mucus Interaction. 4th edn. Cambridge: Cambridge University Press, ESHRE Andrology Special Interest Group. Consensus workshop on advanced diagnostic andrology techniques. Hum Reprod 1996;11: & 3. World Health Organization. WHO Manual for the Standardised Investigation, Diagnosis and Management of the Infertile Male. Cambridge: Cambridge University Press, PRİMER SPERMATOGENİK YETMEZLİK 3.1 Tanım Primer spermatogenik yetmezlik; hipotalamo-pitüiter hastalıklar dışında herhangi bir neden ile meydana gelen spermatogenik değişiklikler olarak tanımlanır. Primer spermatogenik yetmezliğin ciddi formları, değişik etiyolojileri bulunmasına rağmen klinik olarak nonobstrüktif azospermi olarak karşımıza çıkarlar. Genel popülasyonda azospermi prevalansı %2 olarak tahmin edilmektedir (1). Bir erkek infertilite kliniğindeki insidansı ise %10-20 gibi yüksek bulunabilmektedir (2,3). Testiküler histoloji, tübüler hasardan hipospermatogeneze kadar çeşitli derecelerde farklı spermatogenik değişiklikler gösterir. Sertoli cell-only sendromunda (SCOS) bile çeşitli derecelerde spermatogenez içeren seminifer tübüller bulmak olasıdır. Sürecin ciddiyetine bağlı olarak, folikül stimülan hormon (FSH) seviyesi yükselebilir ve testislerin boyutu ve/veya kıvamı azalabilir. İntrastoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI) 10

11 döneminden önce, yüksek FSH düzeyleri ciddi spermatogenik bozukluğun bir işareti olarak kabul edilmekte ve diğer tanısal değerlendirmeler uygulanmamaktaydı. ICSI nin bazı nonobstrüktif azospermi olgularının tedavisinde de kullanılabileceği gösterilmiştir (4). Ancak, bu olguların yaklaşık %20 si kromozomal anomaliler ya da Yq kromozomunun genetik translokasyonları ile birliktedir (bkz İnfertilitede genetik bozukluklar). 3.2 Etiyoloji Spermatogenik yetmezlik nedenleri Tablo 3 de özetlenmiştir. Tablo 3: Spermatogenik yetmezlik nedenleri Anorşi Konjenital faktörler (testiküler disgenezi) Kazanılmış faktörler (travma, testiküler torsiyon, tümör, cerrahi) İnmemiş testis Klinefelter sendromu (bkz İnfertilitede genetik bozukluklar) Diğer kromozomal değişiklikler (bkz İnfertilitede genetik bozukluklar) Germ hücre aplazisi Komplet ve fokal germ hücre aplazisi (Sertoli cell-only sendromu), konjenital ya da kazanılmış: inmemiş testis, radyasyon, sitostatik ilaçlar Spermatogenik duraklama Post-enflamatuar (orşit) Ekzojen faktörler (ilaç tedavileri, toksinler, radyasyon, sıcaklık) Sistemik hastalıklar (karaciğer sirozu, böbrek yetmezliği) Testis tümörü Varikosel Testisin vaskülarizasyonunu bozabilecek cerrahiler İdiyopatik 3.3 Testiküler morfoloji Spermatogenezdeki en ağır değişiklik tamamen sklerozasyon ile karakterizedir ve seminifer tübüllerde hiç hücre bulunmaz. Yoğunluk açısından bu bozukluğu germ hücrelerinin komplet 11

12 aplazisi, SCOS ya da genellikle seminifer tübül çaplarının azalmış olduğu del Castillo sendromu takip eder. Diğer bir ciddi bozukluk ise; normal Leydig ve Sertoli hücresi, spermatogonia ve spermatosit popülasyonunun bulunması ancak spermatid ve spermatozoanın bulunmaması ile karekterize spermatosit seviyesinde komplet spermatogenik duraklamadır. Nadiren maturasyon duraklaması spermatogonia ya da round (yuvarlak) spermatid evresinde de görülebilir. Bu durumlarda matür ya da elongated (uazamış) spermatidler bulunmaz. Spermatogenik bozuklukların daha az ciddi formları hipospermatogenez (tüm spermatogenik hücrelerde orantılı azalma), parsiyel maturasyon duraklamsı, fokal SCOS ve karışık formlardır. Testiküler biyopsi ile belirlenen non-obstrüktif azosperminin tahmin edilen prevalansı %40-60 dır (5). Standartizasyon için skorlama sistemlerinin (6) kullanımı şiddetle önerilir (Tablo 4). Tablo 4: Testiküler biyopsiler için skorlama sistemi (Johnsen skoru) (6) Skor Histolojik kriterler 10 Tam spermatogenez Hafif zayıflamış spermatogenez, çok sayıda geç spermatid, 9 disorganize epitelyum 8 Her tübülde beşten az spermatozoa, az sayıda geç spermatid Spermatozoa yok, geç spermatid yok, çok sayıda erken 7 spermatid Spermatozoa yok, geç spermatid yok, az sayıda erken 6 spermatid 5 Spermatozoa ya da spermatid yok, çok sayıda spermatosit 4 Spermatozoa ya da spermatid yok, az sayıda spermatosit 3 Sadece spermatogonia 2 Germinal hücre yok, sadece Sertoli hücreleri 1 Seminifer epitel yok 3.4 Öykü ve fizik muayene 12

13 Spermatogenik yetmezliği bulunan bir hastanın öykü ve fizik incelemesinde saptanan tipik bulgular: Kriptorşidizm Testiküler torsiyon Genitoüriner enfeksiyon Testiküler travma Çevresel toksinlere maruz kalma Gonodotoksik ilaç tedavisi Radyasyon ya da kimyasallara maruz kalma Testis kanseri Testislerin olmayışı Anormal sekonder seks karekterleri Jinekomasti Kriptorşidizm Anormal testiküler volüm ve/veya kıvam Varikosel. 3.5 Tanısal incelemeler Rutin tanısal incelemeler; semen analizi ve hormonal değerlendirmedir. Diğer tanısal testler özel durumlara göre açıklanmıştır Semen analizi Non-obstrüktif azospermide semen analizinde normal ejekulat volümü ve yapılan çok sayıda santrüfüj sonrasında azospermi görülür. Önerilen metod semenin 10 dakika 600 g santrüfüj edilmesini takiben pelletin tam bir mikroskobik incelemesinin yapılmasıdır (x600). Daha sonra üstte kalan sıvı tekrar 10 dakika santrifüje edilir (8000g) ve incelenir. Tüm örnekler boyanabilir ve mikroskop ile tekrar incelenebilir (7,8) Hormonal belirleyiciler Genellikle FSH düzeyleri, spermatogonia sayısı ile koreledir. Bu hücrelerin olmadığı ya da belirgin olarak azaldığı durumlarda, FSH düzeyleri genellikle yükselir. Spermatogonia sayısının normal fakat komplet spermatosit ya da spermatid blokajının bulunduğu durumlarda FSH düzeyleri normal sınırlardadır. Ancak, tek bir hasta bazında, FSH düzeyleri 13

14 spermatogenez durumu hakkında tam bir öngörü sağlamaz (9-11). Önveriler, düşük inhibin B düzeyleri ve spermatogenetik hasar arasında daha güçlü bir korelasyon ortaya koymuşlardır(12).bu gün için inhibin B nin rutin değerlendirmesi önerilmemektedir Kombine obstrüktif/non-obstrüktif azoospermi Bazı azospermik hastalar, obstrüktif ve spermatogenik patolojilerin kombinasyonu ile ve yüksek FSH düzeyleri ile karşımıza çıkabilirler (9). Bu yüzden, bilinen ya da şüpheli seminal duktus obstrüksiyonu bulunan ya da bir testisin boyut ve/veya kıvamının azaldığı, yüksek FSH düzeyleri bulunana azoospermik hastalarda testiküler biyopsi yapılması önerilebilir Sertoli cell-only sendromu (SCOS) SCOS normal ya da yüksek FSH düzeyleri olan hastalarda saptanabilir (13,14). Hastalar genellikle azospermi ve normal ejekulat hacmi, artmış FSH düzeyleri, normal testosteron, luteinizan hormon (LH) ve prolaktin düzeyleri, normal sekonder seksüel karekterler ve bilateral küçük testisler ile karşımıza çıkarlar. LH ve testosteron düzeylerinin sadece klinik olarak hipogonadizm bulguları bulunan hastalarda araştırılması önerilir Testiküler biyopsi Testis biyopsisi, obstrüktif ve non-obstrüktif azospermiyi ayırt edecek belirgin faktörleri (normal FSH ve normal testis volümü) bulunmayan hastalarda endikedir. Testis biyopsisi, non-obstrüktif azospermi klinik bulguları bulunan ve ICSI uygulamasına karar veren hastalarda tedavi sürecinin bir parçası olarak da uygulanabilir. Spermatogenenez fokal olabilir. Bu olgularda bir ya da daha fazla seminifer tübülde bulunurken diğerlerinde bulunmaz (15-17). Non-obstrüktif azospermisi bulunan erkeklerin yaklaşık %50-60 ında ICSI için kullanılabilecek spermatozoa içeren seminifer tübüller bulunur. Çoğu yazar, olası bölgesel farklılıkları gösteren çok sayıda testiküler örnek alınmasını önermektedir (18-19). Diğer yazarlar ise tek örneğin testisin total histolojik paternini gösterebileceği hipotezini savunmaktadırlar (15,20). Pek çok yazar, tanısal biyopsi histolojisi ve testiküler sperm çıkartılması ve ICSI sırasında matür sperm bulma olasılığı arasında iyi bir korelasyon bulmuşlardır (21-23) 3.6 Biyopsi teknikleri 14

15 Testis biyopsisi lokal anestezi altında gerçekleştirilen, basit bir ayaktan hasta prosedürüdür. Testis biopsisi yapmak için pek çok teknik bulunmaktadır Açık biyopsi Orta hatta rafenin herhangi bir tarafından bir insizyon yapılır. Tunika albuginea görülür. Bistüri ile tunika albuginea üzerinde bir kesi oluşturulur. Testise nazikçe basınç uygulanması düz ağızlı küçük bir makas ile doku alınınmasını kolaylaştırır. Örnek Bouin solüsyonuna alınır. Formaldehit solüsyonu asla kullanılmamalıdır. Cerrahinin bu aşamasında morfolojik değişikliklerin değerlendirilmesi ve azosperminin mekanik sebeplerinin dışlanması amacı ile epididim mobilize edilir. Günümüzde, mikrocerrahi yaklaşımın (24) daha iyi sonuçlar verip vermediği açık değildir. Standart testis biyopsisi, testiküler dokunma (touch print) ile hazırlanan sitoloji ile de kombine edilebilir (25) Perkutan testiküler biyopsi Bazı yazarlar tanısal amaçlı olarak perkutan biyopsiyi tercih etmektedirler çünkü bu yöntem açık testis biyopsisinden daha kolaydır (26-29). Ancak, bu teknik histolojik değerlendirme için yetersiz doku sağlayabilir ve bazı örneklerde artefaktlara, dirençli hematomlara ve epididimde istenmeyen hasarlanmalara neden olabilir Testiküler ince iğne aspirasyon Bazı yazarlar testiküler spermatoza ince iğne aspirasyonunu tanısal bir metod olarak önermekteyken (31-33) diğerleri histopatolojik tanı için açık biyopsi kadar etkin bulmamaktadırlar. Herhangi bir testis biyopsisi, daha sonra ICSI prosedüründe kullanılmak üzere kriyoprezervasyon için yeterli materyal sağlamalıdır (35). Eğer bu spermatozoa motil ise fertilizasyon ve başarılı implantasyon potansiyeli taşımaktadırlar. 3.7 Tedavi Testiküler sperm ekstraksiyonu (TESE) obstrüktif azoosperminin tedavisi amacı ile 1993 yılında tariflenmişlerdir (36-38). Kısa sürede bu tekniğin spermatogenezi yok gibi görünen azospermik erkeklerde de kullanılabileceği keşfedilmiştir (39). Testis biyopsisinde spermatozoa saptandığı taktirde çifte taze ya da kriyoprezerve spermatozoadan ICSI önerilebilir. 15

16 Yeni doğan çocuk açısından tedavi sonuçlarını analiz etmek için karyotip (daha önceden yapılmadıysa) ve Yq delesyonlarının taraması gereklidir. Genetik anomali saptanması durumunda çift uygun şekilde bilgilendirilmeli ve önerilerde bulunulmalıdır (bkz. İnfertilitede genetik bozukluklar). 616 TESE işleminden 373 ünde (%60.5) ICSI için sperm sağlanmıştır. Ortalama fertilizasyon oranı %52.5 (% ) ve ortalama gebelik oranı %29.2 dir (% ) Başarılı TESE yi öngören faktörler Serilerin çoğunluğunda, etyolojik faktörler, hasta yaşı, testis hacmi, serum FSH ve histopatolojik durum göstermiştir ki, başarılı şekilde sperm elde edilmesi ihtimalini ortadan kaldıracak potansiyel bir prediktif faktör bulunmamaktadır. 3.8 TESE teknikleri Açık biyopsi ve ince iğne aspirasyonu testisten sperm elde edilmesi amacı ile kullanılan başlıca iki tekniktir. İnce iğne aspirasyonu testisin daha fazla alanına erişme şansı sağlasa da açık testis biyopsisi ile daha çok doku ve sperm elde edilebilir (40) Tanım TESE daima her iki testise uygulanır. Tunika albuginea üzerinde farklı bölgelerde iki ya da üç küçük insizyon yapılır ve dışarıya çıkan testiküler dokudan küçük parçalar alınır. Testiküler doku parçaları, hemen 2 ml kültür medyumu içeren Petri kutusuna konularak in-vitro fertilizasyon (IVF) laboratuarına ulaştırılır. İğne aspirasyonu için, 20 ml lik plastik enjektöre bağlanmış 21-gauge kelebek iğne aspiarsyon aleti kullanılır. Kelebek iğne direk olarak testis dokusu içerisine batırılır. Testis başparmak ile işaret parmağı arasında tutularak her iki testise farklı girişlerle değişik lokalizasyonlardan örnekler elde edilir. İğneyi testisten çıkarmadan önce, kelebek iğnenin mikrotüpü küçük arter forsepsi ile klempe edilir. Aspirasyonu takiben, iğne, dört havuzcuklu kabın bir havuzcuğu içerisine kültür medyumu ile enjekte edilir. Her giriş için yeni bir kelebek iğne kullanılır (41) TESE nin fizyolojik sonuçları Non obstrüktif azoospermi olgularında, multipl TESE ya da testiküler ponksiyonlar, hem fokal enflamasyon ve hematom hem de azalmış testiküler kan akımına neden olur (42). 16

17 Küçük testislerde serum testosteron düzeylerinin intermittan azalması tartışmalıdır. Bu bulguların uzun dönem sonuçları açık değildir. 3.9 Kriyoprezerve edilmiş testiküler spermatozoa ile ICSI ICSI kriyoprezerve edilmiş spermatozoa ile başarılı bir şekilde gerçekleştirilmektedir (7,35,43-49). Serilerin pek çoğunda, taze ve kriyoprezerve edilmiş spermler ile elde edilen sonuçlar anlamlı farklılık göstermemektedir. Ayrıca, kriyoprezervasyon sonrası sperm canlılığının; infertilite etyolojisi, serum FSH konsantrasyonu ya da hasta yaşı tarafından etkilenmediği görülmektedir Klinefelter sendromunda TESE ve ICSI Palermo (50) non- mozaik Klinifelter sendromu olan 6 hastada uyguladığı 7 TESE işleminin dördünde sperm elde etmeyi başardı. Oositlerin %68 inde fertilizasyon sağlandı. Tamamı karyotipik olarak normal 5 sağlıklı bebek dünyaya geldi. Bunun dışında gebelikler rapor edilmiştir (51-54) ICSI ile kombine testiküler spermatid enjeksiyonu Yuvarlak (round) spermatid nükleuslarının mikroenjeksiyon yolu ile tavşan ya da fare oositlerine transferi sonrasında fertilizasyonun ve sağlıklı yeni yavruların elde edilebildiği daha önceki çalışmalar ile gösterilmiştir (55-57). Edwards (58) ilk kez spermatidlerin ooplazmik enjeksiyonun non-obstrüktif azospermi için temel bir tedavi olacağını öne sürmüştür. Round spermatid nükleuslarının ooplazmik enjeksiyonu sonrasında kabul edilebilir fertilizasyon oranları raporlanmıştır (59-63). Testis biyopsisi ya da ejekulatta spermatozoanın hiç olmaması klinik sonuçlar üzerine ters etki oluşturur (63,64) SONUÇLAR 1. Azalmış spermatogenez sıklıkla artmış FSH konsantrasyonu ile birliktedir. Bununla birlikte, artmış FSH düzeyi olan erkekler normal spermatogenez gösterebilirler. 17

18 2. Testis biyopsisi, histolojik tanının ve sperm bulma olasılığının belirlenmesi için en iyi yöntemdir. Spermatozoa saptandığında, gelecekte uygulanacak ICSI prosedürlerinde kullanılmak üzere kriyoprezerve edilebilir. 3. Farklı bölgelerden alınan iki ya da üç testis dokusu örneği, spermatogenezdeki irregüler dağılımı daha iyi ortaya koyar. Ancak ince iğne aspirasyonu kullanılarak farklı testis bölgelerine daha kolaylıkla ulaşılabilir. 4. Non-obstrüktif azospermili hastaların yaklaşık %60 ında spermatozoa bulunur. Sperm elde edilmesi için aday olan bu erkeklere uygun genetik tavsiyelerin yapılması çok önemlidir. Mozaik ya da non-mozaik Klinefelter sendromu olgularında elde edilen gebeliklerde preimplantasyon tanı önerilir. 5. Testis biyopsisinde spermatozoa bulunan non obstrüktif azoospermili hastalar için taze ya da kriyoprezerve edilmiş spermatozoa ile ICSI tek tedavi alternatifidir. 6. Fertilizasyon ve gebelik %30-50 sağlanır. Spermatidler ile yapılan ICSI sonuçları hayal kırıcıdır. Bu teknik halen deneysel olarak nitelendirilmelidir ÖNERİLER Tanısal testis biyopsisi yalnızca, azospermik, normal testis hacimli ve normal FSH düzeyleri bulunan erkeklerde endikedir (derece B öneri). Non-obstrüktif azospermili çiftlerde TESE ve spermatozoanın ICSI de kullanılmak üzere kriyoprezervasyonu önerilebilir (derece B öneri) KAYNAKLAR 1. Willott GM. Frequency of azoospermia. Forensic Sci Int 1982;20: & 2. Stanwell-Smith RE, Hendry WF. The prognosis of male subfertility: a survey of 1025 men referred to a fertility clinic. Br J Urol 1984;56: & 3. Jequier AM, Holmes SC. Aetiological factors in the production of obstructive azoospermia. Br J Urol1984;56: & 4. Palermo G, Joris H, Devroey P, Van Steirteghem AC. Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Lancet 1992;340: & 5. Jarow JP, Espeland MA, Lipshultz LI. Evaluation of the azoospermic patient. J Urol 1989;142:

19 & 6. Johnsen SG. Testicular biopsy score count - a method for registration of spermatogenesis in human testes: normal values and results in 335 hypogonadal males. Hormones 1970;1: & 7. Ben-Yosef D, Yogev L, Hauser R, Yavetz H, Azem F, Yovel I,Lessing JB, Amit A. Testicular sperm retrieval and cryopreservation prior to initiating ovarian stimulation as the first line approach in patients with non-obstructive azoospermia. Hum Reprod 1999;14: & 8. Hendin BN, Patel B, Levin HS, Thomas AJ Jr, Agarwal A. Identification of spermatozoa and round spermatids in the ejaculates of men with spermatogenic failure. Urology 1998;51: & 9. Hauser R, Temple-Smith PD, Southwick GJ, de Kretser DM. Fertility in cases of hypergonadotropic azoospermia. Fertil Steril 1995;63: & 10. Martin-du Pan RC, Bischof P. Increased follicle stimulating hormone in infertile men. Is increased plasma FSH always due to damaged germinal epithelium? Hum Reprod 1995;10: & 11. De Kretser DM, Burger HG, Hudson B. The relationship between germinal cells and serum FSH in males with infertility. J Clin Endocrinol Metab 1974;38: & 12. Pierik FH, Vreeburg JT, Stijnen T, De Jong FH, Weber RF. Serum inhibin B as a marker of spermatogenesis. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: & 13. Bergmann M, Behre HM, Nieschlag E. Serum FSH and testicular morphology in male infertility. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;40: & 14. Turek PJ, Kim M, Gilbaugh JH 3rd, Lipshultz LI. The clinical characteristics of 82 patients with Sertoli cell-only testis histology. Fertil Steril 1995;64: & 15. Skakkebaek NE, Hammen R, Philip J, Rebbe H. Quantification of human seminiferous epithelium. 3. Histological studies in 44 infertile men with normal chromosomal complements. Acta Path Microbiol Scand (A) 1973;81: & 19

20 16. Silber SJ, Nagy Z, Devroey P, Tournaye H, Van Steirteghem AC. Distribution of spermatogenesis in the testicles of azoospermic men: the presence or absence of spermatids in the testes of men with germinal failure. Hum Reprod 1997;12: Erratum in Hum Reprod 1998;13: & 17. Silber SJ, Patrizio P, Asch RH. Quantitative evaluation of spermatogenesis by testicular histology in men with congenital absence of the vas deferens undergoing epididymal sperm aspiration. Hum Reprod 1990;5: & 18. Gottschalk-Sabag S, Weiss DB, Folb-Zacharow N, Zukerman Z. Is one testicular specimen sufficient for quantitative evaluation of spermatogenesis? Fertil Steril 1995;64: & 19. Turek PJ, Cha I, Ljung BM. Systematic fine-needle aspiration of the testis: correlation to biopsy and results of organ mapping for mature sperm in azoospermic men. Urology 1997;49: & 20. Steinberger E, Tjioe DY. A method for quantitative analysis of human seminiferous epithelium. Fertil Steril 1968;19: & 21. Schulze W, Rehder U. Organization and morphogenesis of the human seminiferous epithelium. Cell Tissue Res 1984;237: & 22. Kim ED, Gilbaugh JH 3rd, Patel VR, Turek PJ, Lipshultz LI. Testis biopsies frequently demonstrate sperm in men with azoospermia and significantly elevated follicle-stimulating hormone levels. J Urol 1997;157: & 23. Chen CS, Chu SH, Lai YM, Wang ML, Chan PR. Reconsideration of testicular biopsy and folliclestimulating hormone measurement in the era of intracytoplasmic sperm injection for non-obstructive azoospermia? Hum Reprod 1996;11: & 24. Schlegel PN. Testicular sperm extraction microdissection improves sperm yield with minimal tissue excision. Hum Reprod 1999;14: & 25. Kim ED, Greer JA, Abrams J, Lipshultz LI. Testicular touch preparation cytology. J Urol 1996;156: & 26. Cohen MS, Frye S, Warner RS, Leiter E. Testicular needle biopsy in diagnosis of infertility. Urology 1984;24:

21 & 27. Cohen MS, Warner RS. Needle biopsy of testes: a safe outpatient procedure. Urology 1987;29: Harrington TG, Schauer D, Gilbert BR. Percutaneous testis biopsy: an alternative to open testicular biopsy in the evaluation of the subfertile man. J Urol 1996;156: Craft I, Tsirigotis M, Courtauld E, Farrer-Brown G. Testicular needle aspiration as an alternative to biopsy for the assessment of spermatogenesis. Hum Reprod 1997;12: & 30. Kessaris DN, Wasserman P, Mellinger BC. Histopathological and cytopathological correlations of percutaneous testis biopsy and open testis biopsy in infertile men. J Urol 1995;153: & 31. Gottschalk-Sabag S, Glick T, Bar-On E, Weiss DB. Testicular fine-needle aspiration as a diagnostic method. Fertil Steril 1993;59: & 32. Foresta C, Varotto A, Scandellari C. Assessment of testicular cytology by fine-needle aspiration as a diagnostic parameter in the evaluation of the azoospermic subject. Fertil Steril 1992;57: & 33. Odabas O, Ugras S, Aydin S, Yilmaz Y, Atilla MK. Assessment of testicular cytology by fine-needle aspiration and the imprint technique: are they reliable diagnostic modalities? Br J Urol 1997;79: & 34. Rosenlund B, Kvist U, Ploen L, Rozell BL, Sjoblom P, Hillensjo T. A comparison between open and percutaneous needle biopsies in men with azoospermia. Hum Reprod 1998;13: & 35. Oates RD, Mulhall J, Burgess C, Cunningham D, Carson R. Fertilization and pregnancy using intentionally cryopreserved testicular tissue as the sperm source for intracytoplasmic sperm injection in 10 men with non-obstructive azoospermia. Hum Reprod 1997;12: & 36. Schoysman R, Vanderzwalmen P, Nijs M, Segal L, Segal-Bertin G, Geerts L, van Roosendaal E, Schoysman D. Pregnancy after fertilization with human testicular sperm. Lancet 1993;342: & 37. Devroey P, Liu J, Nagy Z, Tournaye H, Silber SJ, Van Steirteghem AC. Normal fertilization of human oocytes after testicular sperm extraction and intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 1994;62: & 21

22 38. Silber SJ, Van Steirteghem AC, Liu J, Nagy Z, Tournaye H, Devroey P. High fertilization and pregnancy rate after intracytoplasmic sperm injection with spermatozoa obtained from testicle biopsy. Hum Reprod 1995;10: & 39. Devroey P, Nagy P, Tournaye H, Liu J, Silber S, Van Steirteghem A. Outcome of intracytoplasmic sperm injection with testicular spermatozoa in obstructive and nonobstructive azoospermia. Hum Reprod 1996;11: & 40. Ezeh UI, Moore HD, Cooke ID. A prospective study of multiple needle biopsies versus a single open biopsy for testicular sperm extraction in men with non-obstructive azoospermia. Hum Reprod 1998;13: & 41. Bourne H, Watkins W, Speirs A, Baker HW. Pregnancies after intracytoplasmic sperm injection of sperm collected by fine needle biopsy of the testis. Fertil Steril 1995;64: & 42. Ron-El R, Strauss S, Friedler S, Strassburger D, Komarovsky D, Raziel A. Serial sonography and colour flow Doppler imaging following testicular and epididymal sperm extraction. Hum Reprod 1998;13: & 43. Friedler S, Raziel A, Soffer Y, Strassburger D, Komarovsky D, Ron-El R. Intracytoplasmic injection of fresh and cryopreserved testicular spermatozoa in patients with nonobstructive azoospermia a comparative study. Fertil Steril 1997;68: & 44. Ghazzawi IM, Sarraf MG, Taher MR, Khalifa FA. Comparison of the fertilizing capability of spermatozoa from ejaculates, epididymal aspirates and testicular biopsies using intracytoplasmic sperm injection.hum Reprod 1998;13: & 45. Gil-Salom M, Romero J, Minguez Y, Rubio C, De los Santos MJ, Remohí J, Pellicer A. Pregnancies after intracytoplasmic sperm injection with cryopreserved testicular spermatozoa. Hum Reprod 1996;11: & 46. Romero J, Remohi J, Minguez Y, Rubio C, Pellicer A, Gil-Salom M. Fertilization after intracytoplasmic sperm injection with cryopreserved testicular spermatozoa. Fertil Steril 1996;65: & 47. Perraguin-Jayot S, Audebert A, Emperaire JC, Parneix I. Ongoing pregnancies after intracytoplasmic injection using cryopreserved testicular spermatozoa. Hum Reprod 1997;12: & 22

23 48. Allan JA, Cotman AS. A new method for freezing testicular biopsy sperm: three pregnancies with sperm extracted from cryopreserved sections of seminiferous tubule. Fertil Steril 1997;68: & 49. Liu J, Tsai YL, Katz E, Compton G, Garcia JE, Baramki TA. Outcome of in-vitro culture of fresh and frozen-thawed human testicular spermatozoa. Hum Reprod 1997;12: & 50. Palermo GD, Schlegel PN, Hariprashad JJ, Ergun B, Mielnik A, Zaninovic N, Veeck LL, Rosenwaks Z. Fertilization and pregnancy outcome with intracytoplasmic sperm injection for azoospermic men. Hum Reprod 1999;14: & 51. Ron-el R, Friedler S, Strassburger D, Komarovsky D, Schachter M, Raziel A. Birth of a healthy neonate following the intracytoplasmic injection of testicular spermatozoa from a patient with Klinefelter s syndrome. Hum Reprod 1999;14: & 52. Reubinoff BE, Abeliovich D, Werner M, Schenker JG, Safran A, Lewin A. A birth in non-mosaic Klinefelter s syndrome after testicular fine-needle aspiration, intracytoplasmic sperm injection and preimplantation genetic diagnosis. Hum Reprod 1998;13: & 53. Bourne H, Stern K, Clarke G, Pertile M, Speirs A, Baker HW. Delivery of normal twins following the intracytoplasmic injection of spermatozoa from a patient with 47,XXY Klinefelter s syndrome. Hum Reprod 1997;11: & 54. Brugo Olmedo S, Nodar F, Acosta A, Urrutia F, Noblia F, De Vincentiis S, Rawe V. Triple pregnancy obtained using testicular sperm from a patient with Klinefelter syndrome, following intracytoplasmic sperm injection (ICSI) augmented with testicular sperm extraction (TESE). Fertil Steril 1998;70 (Suppl 1):S Sofikitis NV, Miyagawa I, Agapitos E, Pasyianos P, Toda T, Hellstrom WJ, Kawamura H. Reproductive capacity of the nucleus of the male gamete after completion of meiosis. J Assist Reprod Genet 1994;11: & 56. Sofikitis NV, Toda T, Miyagawa I, Zavos PM, Pasyianos P, Mastelou E. Beneficial effects of electrical stimulation before round spermatid nuclei injections into rabbit oocytes on fertilization and subsequent embryonic development. Fertil Steril 1996;65: & 57. Kimura Y, Yanagimachi R. Development of normal mice from oocytes injected with secondary spermatocyte nuclei. Biol Reprod 1995;53: Edwards RG, Tarin JJ, Dean N, Hirsch A, Tan SL. Are spermatid injections into human oocytes now mandatory? Hum Reprod 1994;9:

24 & 59. Tesarik J, Mendoza C, Testart J. Viable embryos from injection of round spermatids into oocytes. New Engl J Med 1995;333: & 60. Fishel S, Green S, Bishop M, Thornton S, Hunter A, Fleming S, al-hassan S. Pregnancy after intracytoplasmic sperm injection of spermatid. Lancet 1995;345: & 61. Yamanaka K, Sofikitis NV, Miyagawa I, Yamamoto Y, Toda T, Antypas S, Dimitriadis D, Takenaka M, Taniguchi K, Takahashi K, Tsukamoto S, Kawamura H, Neil M. Ooplasmic round spermatid nuclear injections as an experimental treatment for non-obstructive azoospermia. J Assist Reprod Genet 1997;14: & 62. Antinori S, Versaci C, Dani G, Antinori M, Pozza D, Selman HA. Fertilization with human testicular spermatids: four successful pregnancies. Hum Reprod 1997;12: & 63. Amer M, Soliman E, el-sadek M, Mendoza C, Tesarik J. Is complete spermiogenesis failure a good indication for spermatid conception? Lancet 1997;350: & 64. Vanderzwalmen P, Zech H, Birkenfeld A, Yemini M, Bertin G, Lejeune B, Nijs M, Segal L, Stecher A, Vandamme B, van Roosendaal E, Schoysman R. Intracytoplasmic injection of spermatids retrieved from testicular tissue: influence of testicular pathology, type of selected spermatids and oocyte activation. Hum Reprod 1997;12: & 4. INFERTİLİTEDE GENETİK BOZUKLUKLAR 4.1 Kromozomal Bozukluklar Toplam 9,766 infertil erkeği kapsayan 11 yayının toplu derleme sonuçlarına göre kromozomal anomali insidensi %5.8 dir (1). Bunlardan, seks kromozom anomali oranı %4,2 ve otozomal kromozom anomali oranı %1.5 i olarak bulunmuştur. Karşılaştırma yapılırsa, 94,465 erkek yenidoğana ait 3 serinin toplu derlemesinde genetik anomali oranı %0.38 olarak bulunmuştur; bunun 131 i (%0.14) seks kromozomal anomalisi ve 232 si (%0.25) otozomal kromozomal anomalilerdir (2). Anomali olasılığı spermatogenezdeki bozulma oranı arttıkça artmaktadır (1,3). IVF ve ICSI teknikleri sayesinde, çok düşük sperm sayılarına sahip erkekler, kabul 24

25 edilebilir bir oranla babalık şansını elde edebilmektedir. Standart karyotip analizi IVF/ICSI ile fertilite tedavisi düşünülen, spermatogenezi bozuk tüm erkeklere önerilmelidir. 4.2 Seks kromozom anomalileri (Klinefelter sendromu ve varyantları (46, XY; 47, XXY; 47,XXY mozaizmi)) Klinefelter sendromu en sık seks kromozom anomalisidir. 9,766 yenidoğana ait toplu derleme analizinde, Klinefelter sendromu fenotipik olarak erkek, 66 (%0.07) bireyde tespit edilmiştir. Klinefelter sendromlu erişkin erkekte germ hücrelerinden yoksun küçük sert testisler bulunur. Fenotipleri normal virilize erkekten, dişi saç dağılımı, azalmış vücut kılı, geç epifiz kapanmasına bağlı uzun kol ve bacakların bulunduğu androjen eksikliği stigmaları varlığı gibi değişkenlik göstermektedir. Klinefelter sendromlu erkekte Leydig hücre fonksiyonu sıklıkla bozulmuştur (4). Testosteron seviyeleri normal veya düşük olabilir, östradiol seviyeleri normal veya yükselmiştir, FSH seviyeleri yüksektir. Sürpriz bir şekilde, libido düşük testosteron seviyelerine rağmen normaldir ancak yaşlanma sürecinde androjen replasmanı gerekebilir. Klinefelter mozaizmi, 46,XY,47,XXY bulunan erkeklerde germ hücre varlığı ve sperm üretimi değişkendir. Normal genetik kuruluşun doğrulanması amacı ile embriyolardan elde edilen hücrelerden pre-implantasyon floresan in-situ hibridizasyon (FISH) analizi kullanılabilir (5). Klinefelter mozaizminde, 24,XY sperm üretimi %0.9 - %2.1, somatik karyotipi 47,XXY olan erkeklerde ise %1.36-%25 olarak bildirilmiştir (8-12). Bu bazı 47,XXY hücrelerinin mayoz elde edebildiklerini ve matür spermatozoa üretebildiklerini göstermektedir. Ancak, Klinefelter sendromlu hastalardaki haploid sperm hücrelerinin her zaman mozaik populasyondaki normal kolaniye mi ait olduğu, yoksa belli koşullarda 47,XXY erkek germ hücreleri viable kalarak mı haploid sperm ürettikleri bilinmemektedir. Klinefelter sendromlu hastalarda artmış oranda 47,XXY spermatozoa üretimi olasılığı vardır. IVF/ICSI uygulandığında, pre-implantasyon tanı yapılmalıdır veya eğer yapılamıyorsa, amniosentez ve karyotip analizi yapılmalıdır. Klinefelter karyotipi olan embriyolar implante edilmemelidir. Klinefelter sendromlu erkekler yaşlandıkça androjen eksikliği riski taşırlar ve hormon replasmanı gerekebilir. Sperm elde edilmesi amacı ile testis biyopsisi uygulanan Klinefelter sendrom lu tüm erkekler endokrin açıdan uzun dönem izleme alınmalıdır. 25

26 4.3 Otozomal anomaliler Otozomal defekti olan erkekler zaman zaman IVF/ICSI yi de içeren fertilite tedavileri için başvurmaktadır. Bu durumlarda genetik danışmanlık gerekmektedir. Otozomal karyotip anomalisi bulunan veya olduğu bilinen erkek partner olan tüm çiftlere genetik danışmanlık önerilmelidir. Çiftlerin talepleri ile çocuğun geleceğini ilgilendiren noktalarda uyumsuzluk olduğunda, tedaviyi durdurmak etik olarak doğru olabilir. Genellikle, çift ile tedavi konusunda anlaşmaya varmak ve genetik risk hakkında tam bilgilendirme en iyi yaklaşımdır. 4.4 Genetik defektler X e bağlı genetik bozukluklar ve erkek infertilitesi Erkekte sadece bir adet X kromozomu vardır. Bu da X e bağlı resesif bozukluğun erkeklerde ortaya çıkacağını ve defektin kız çocuklara geçerken erkek çocuklara geçmeyeceği anlamına gelmektedir Kallmann sendromu Kallmann sendromu infertilite pratiğinde en sık rastlanan X e bağlı bozukluktur. En sık görülen formu Xp22.3 üzerindeki KALIG-a gen mutasyonu ile oluşan X e bağlı resesif formudur. Kallmann sendromunun daha seyrek olan formu otozomal dominant formudur (14). Kallmann sendromlu hastalarda hipogonadotropik hipogonadizm mevcuttur; anosmi, fasial asimetri, yarık damak, renk körlüğü, sağırlık, inmemiş testis ve renal anomaliler gibi klinik özellikler de birlikte bulunabilir. Kallmann sendromlu bazı hastalarda diğer fenotipik anomaliler bulunmadan izole gonadotropin eksikliği bulunabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Bu hastalarda de novo infertilite ortaya çıkabilir ve hormon replasman tedavisi ile başarılı bir şekilde tedavi edilebilirler Androjen duyarsızlığı: Reifenstein sendromu Androjen duyarsızlığı ilk olarak infertilite ile ortaya çıkan nadir bir bozukluktur. Xq11-12 üzerinde lokalize androjen reseptör gen defektine bağlı, X e bağlı resesif kalıtımı bulunmaktadır. Fenotipleri, komplet testiküler feminizasyondan, -nadir görülse de- infertilitesi olan normal bir erkeğe kadar değişkenlik gösterir. 26

27 Yüksek testosteron ve düşük sperm sayıları bulunan erkekler arasında androjen eksikliğine ait yapısal genetik araştırma yürütülmüştür. Baz çifti mismatch analiz teknolojisi kullanılarak hiç bir olguda defekt bulunamamıştır (15). Androjen reseptörü ile ilgili bir çok de novo mutasyon tespit edilmiştir; tüm olgular hipospadias gibi belirgin genital anomalilerle ilişkili bulunmuştur. İnfertil erkekte androjen insensitivitesi genital anomali olmadan nadir görüldüğü sonucuna varılmıştır Diğer X-bozuklukları Biyopside spermatojenik arrest olduğu gösterilmiş azoospermik bir erkekte, periferik kan ve cilt fibroblast örneklerinde Xp pseudootozomal bölgesinde submikroskobik interstisyel delesyon saptanan bir olgu raporu bulunmaktadır. Diğer genetik ve kromozomal muayeneleri, Yq bölge probu da dahil tamamı ile normaldir (16). Azoospermisi ve X pseudootozomal delesyonu bulunan iki erkeğe ait rapor da yayınlanmıştır (17) Erkek infertilitesi ile ilişkili olmayan X e bağlı bozukluklar İnfertilite ile ilişkili olmayan X e bağlı bir dizi bozukluk vardır. Resesif olduğunda erkek bebekte gözükmekte ancak birkaç jenerasyonu atlayabilmektedir, bu nedenle aile hikayesi önemlidir. Bu gibi bozukluklara örnekler şunlardır: Retinitis pigmentoza; 3000 de 1 kişiyi etkilemektedir, resesif veya dominant olabilir ve görme bozukluklarına neden olur (18) Kronik granulomatöz hastalık; bir çok bakteriyel ve fungal infeksiyonlara predispozisyon yaratan bir durumdur (19) Menkes sendromu; progresif nörolojik semptomlarla birlikte olan X e bağlı resesif bakır metabolizması bozukluğudur (20). Uygun genetik danışmanlık sonrası ortaya çıkabilecek bozukluğun önemi hakkında çiftlere seçenekler sunulmalıdır. Pre-implatasyon seks belirlenmesi ve dişi embriyoların transferi veya amniosentez ve düşük yapılmasının önerilmesi gerekir Y genleri ve erkek infertilitesi Y mikrodelesyonlarına ait büyük sayılarda olgu serileri yayınlanmıştır. Mikrodelesyonlar fertil populasyonda da oluşabileceği bilinmektedir (21), ancak infertil populasyonda daha sıktır. Mikrodelesyonlar Y kromozomunda, üç adet üst üste çakışmayan bölgede bulunmaktadır; AZF a-b-c- (22). RMB, DAZ, DFFRY, DBY ve XXX i içeren bir çok gen 27

28 tanımlanmıştır. DAZ genini içeren AZFc bölgesindeki mikrodelesyon en sık rapor edilen anomalidir. Ancak DAZ delesyonu ile spermatogenezin varlığı ve yokluğu arasında tam bir ilişki bulunmamaktadır Y mikrodelesyonlarının klinik anlamları Mikrodelesyonu olan erkeklerde anormal spermatogenez haricinde herhangi fenotipik anomali rapor edilmemiştir (22-24). Sadece bir adet Y kromozomu bulunduğu için, Y mikrodelesyonlarının erkek çocuğa geçeceği öngörülebilir. Ancak, bu normal populasyonda nadirdir, çünkü ICSI tedavisi olmadan, çok düşük sperm sayıları olan erkeklerin çocuk sahibi olmaları daha az olasılık taşımaktadır. Buna rağmen, bunun gibi sekiz olgu bildirilmiştir. Çok düşük sperm sayısı olan hasta erkek çocuklar için baba/oğul çiftleri hakkında ve mikrodelesyonları olan erkeklerden yapılan ICSI girişimlerinin sonuçları hakkında daha fazla bilgi gereklidir. Erkek çocuklarının uzun dönem izlenme gereği vardır Y mikrodelesyon testi Mikrodelesyon testi yaygın olmakla birlikte, standardize metodolojinin yokluğu rapor edilen sonuçların karşılaştırılmasını zorlaştırmaktadır. Bir çok merkez tarama metodolojileri geliştirmiştir (22,23,25,26). Histopatoloji ve DAZ delesyonu arasında korelasyon olmadığı için spesifik gen problarını kullanılarak yapılan inceleme ile karar vermek uygun değildir, çünkü mikrodelesyonları olan bir çok erkek hastanın tespit edilememesine neden olacaktır. 28 farklı Avrupa laboratuarının sonuçlarının karşılaştırılmasında, yüksek sayıda primer kullanılmasının sonuçların doğruluğunu iyileştirmediği sonucuna varılmıştır. Standardizasyon amaçlı olarak bir dizi öneriler ortaya çıkmıştır (27). Obstruktif azoospermik erkeklerde spermatogenez normal olacağı için ICSI öncesi mikrodelesyon testi gerekli değildir. Ağır spermatogenez bozukluğu olan erkeklerde ise ICSI öncesi mikrodelesyon testinin yapılması önerilir. Bu erkeklerin ve bunların erkek çocuklarında bozulmuş spermatogenez dışında fenotipik anomali olasılığının düşük olması nedeni ile, güncel test metodlarının fiyat ve sınırlarını hesaba katarak ve çift ile konuşarak karar vermek uygundur. Uygun olduğunda testin yapılması konusunda çiftler cesaretlendirilmeli, laboratuarlar da kalite kontrol şemalarına uymalıdırlar. Eğer mikrodelesyonu olan bir erkek ve partneri ICSI ile devam etmek isterse, mikrodelesyonların oğullarına geçeceği ama kızlarına geçmeyeceği söylenmelidir. Ayrıca oğullarına sonuçta fertilite problemi yaratacak bu şekilde kalıtılan mikrodelesyonun, ne kadar 28

29 yaygınlıkta geçeceğinin bilinemeyeceği söylenmelidir, çünkü oğullarındaki delesyonun babalarınınkinden daha geniş olabileceğine ait bulgular mevcuttur. Çiftlere mikrodelesyonların başka bir sağlık problemi yaratmayacağı söylenmelidir İnfertilite ile birlikte ciddi fenotipik anomalilerle görülen otozomal defektler İnfertilite ile birlikte olan ciddi veya belirgin jeneralize anormalliklerle seyreden kalıtsal bozukluklar mevcuttur (Tablo 5). Bu hastalar çocukluklarından beri doktorları tarafından bilinir olacaktırlar. Herhangi bir fertilite problemi, erkeğin bir bütün olarak değerlendirilmesi ve kendisinin veya partnerinin bir çocuğa bakma durumunun değerlendirilmesine göre işlem yapılmalıdır. Tablo 5: Seyrek görülen infertilite ile ilişkili kalıtsal bozukluklar ve diğer fenotipik değişiklikler Bozukluk Fenotip Genetik temel Prader-Willi sendromu Obezite, mental retardasyon Paternal kalıtılan kromozom üzerinde 15q12 delesyonu Bardet-Biedl sendromu Obezite, mental retardasyon, Otozomal resesif, q21 retinitis pigmentoza, polidaktili Cerebellar ataksi ve Önukoidizm, yürüme ve Otozomal resesif hipogonadotropik konuşma bozuklukları hipogonadizm Noonan sendromu Kısa boy, ağ boyun, kardiak Otozomal dominant ve pulmoner anomaliler, kriptorşidizm Myotonik distrofi Kas erimesi, katarakt, Otozomal dominant, 19q13.3 testiküler atrofi Dominant polikistik böbrek Renal kistler, epididimal Otozomal dominant, 16p13.3 hastalığı kistlere bağlı obstruksiyon ve 4q 5-alfa redüktaz eksikliği Perineal veya skrotal Otozomal resesif hipospadias, vajinal poş, immatür dişi fenotip 29

30 4.5 Kistik fibrozis mutasyonları ve erkek infertilitesi Kistik fibrozis beyaz ırktaki en sık rastlanan ölümcül otozomal resesif hastalıktır. Hastaların %4 ünde kistik fibrozis transmembran konduktans regulator (CFTR) geni içeren gen mutasyonu taşıyıcılığı vardır. Bu gen 7. kromozomun kısa kolu üzerinde yerleşmiştir. Bu gen iyon kanalı olarak fonksiyon gören bir membran proteinini kodlar ve ayrıca ejakulatuar kanal, seminal vezikül, vaz deferens ve epididimin distal 2/3 ün formasyonunu da etkiler. Konjenital vaz deferens agenezisi (CFTR) CFTR mutasyonu ile ilişkilidir ve Edinburg kliniğine başvuran obstruktif azoospermisi olan erkeklerin yaklaşık %2 sinde bulunmuştur (28). Ancak obstruktif azoospermi insidensi farklı ülkelerde değişkenlik göstermektedir. Olmayan vaz deferensin klinik tanısı kolaylıkla atlanabilir; özellikle semen hacmi 1.5ml ve ph 7.0 dan az olan tüm azoospermik erkekler konjenital bilateral vaz deferens agenezisini (KBVDA) ekarte etmek için dikkatlice muayene edilmelidir. Son yıllarda 800 den fazla CFTR gen mutasyonu karakterize edilmiştir (29). KBVDA olan erkeklere ait yayınlanmış en az 17 seride çok sayıda mutasyonlar test edilmiştir. Genel olarak ne kadar çok mutasyon test edilirse o kadar çok oranda hastada bulunabilir. Sonuç olarak, yakın zamanlı yayınlarda tespit edilme oranı (%70-81) (28,30-32), eski raporlara göre (%40 civarında) daha yüksektir. Yayınlanmış 449 KBVDA hastasına ait seride 244 erkekte Delta F508, 54 erkekte R117H mutasyonu ve 37 erkekte W1282X mutasyonu tespit edilmiştir, diğer 63 mutasyon 1-9 hasta erkek arasında dağılım göstermektedir, ancak tüm hasta serilerinde tüm mutasyonlar test edilmemiştir (33). Daha fazla mutasyon tanımlandıkça ve tarandıkça hemen hemen KBVDA hastalarının %100 ünde mutasyonlar tespit edilecek gibi görünmektedir. Bugün belirli bir populasyonda, çok düşük prevalans nedeni ile, bilinen tüm mutasyonların taranması pratik değildir. Test işlemi belirli bir populasyonda en sık rastlanan mutasyonun taranması ile sınırlandırılmıştır. CFTR genin her iki kopyasında mutasyonlar bulunabilir. Ancak KBVDA olan erkeklerin çoğunda sadece tek bir kopya bulunmuştur. Bunların bazıları heterozigot olgular olduğu sanılmaktadır. Bilinmeyen ikinci bir mutasyonları olabilir, ancak başka bir ilginç mekanizma vardır. Heterozigot olduğu şüphelenilen olguların %63 kadarında 5t alleli olarak bilinen bir DNA varyantı CFTR bölgesinin kod taşımayan bölgesinde tespit edilmiştir (34). KBVDA nin genetiğinin anlaşılması için daha çok çalışma yapılmalıdır. KBVDA olan heterozigot erkeklerde akciğer infeksiyonları gibi kistik fibrozise ait hafif klinik stigmaları taşımaktadırlar. Bu nedenle heterozigot veya homozigot da olsa KBVDA olan babadan ICSI ile doğan çocukların izlenmesi önemlidir. 30

31 Erkekte KBVDA varsa, kendisinin ve partnerinin kistik fibrozis mutasyonları açısından test edilmesi önemlidir. Eğer partneri taşıyıcı olarak bulunursa ICSI için erkeğin spermlerinin kullanılması konusunda çok dikkatli olmalıdır çünkü bebeğin kistik fibrozis olma olasılığı, eğer erkek heterozigot ise %25, eğer homozigot ise %50 dir. Eğer hastanın partneri bilinen mutasyonlar açısından negatif ise, bilinmeyen mutasyonlar açısından taşıyıcı olma olasılığı %0.4 tür. Bu durumda heterozigot hastanın kistik fibrozisli çocuk sahibi olma olasılığı yaklaşık 1:410 olacaktır. 4.6 Unilateral veya bilateral vaz yokluğu veya abnormalitesi ve renal anomaliler Unilateral vaz deferens yokluğu genellikle ipsilateral böbrek yokluğu ile birliktedir (35) ve olasılıkla farklı bir genetik sebebe sahiptir. Unilateral vaz deferens yokluğu olan erkekler genellikle fertildir ve durum en çok vazektomi kliniğinde tespit edilen rastlantısal bir bulgudur. Bununla beraber unilateral vaz deferens yokluğu olan erkeklerdeki kistik fibrozis mutasyonları gerçek KBVDA de olduğu gibi aynı genetik hastalığın sebebi olabilir. Öte yandan bilateral vaz deferens agenezisi ve renal anomalisi olan erkeklerde CFTR anomalileri bulunmadığı tespit edilmiştir (36). Kistik fibrozis testleri unilateral vaz deferens ve/veya seminal vezikül agenezisi veya bilateral yokluğu veya anomalisinde çalışılmalıdır. Eğer sonuçlar negatif ise ve renal anatomi bilinmiyorsa, abdominal ultrasonografi yapılması gereklidir. Bulgular unilateral vaz yokluğu ile birlikte ipsilateral böbrek yokluğundan, bilateral vaz anomalileri ve pelvik böbrek gibi renal anomalilere kadar değişkenlik gösterebilir. 4.7 Bilinmeyen genetik bozukluklar Daha önce umutsuz olan ve çok az sayıda spermatozoa elde edilebilen durumlarda, bugün ICSI ağır hasarlanmış spermatogenezi olan erkeklerin çocuk sahibi olması için kullanılmaktadır. Bu yöntemle, başka bir şekilde oluşmayacak olan fetal anomalili çocukların doğması endişesini uyanmaktadır. Çünkü dişi genital sistemin ve yumurtayı çevreleyen yapıların selektif işlevleri bypass edilerek defektif spermin, başka bir şekilde mümkün olmayacak şekilde, yumurtayı fertilize etmesi mümkün olmaktadır. ICSI merkezlerinden toplanan fetal anomali istatistikleri genel populasyon ile karşılaştırıldığında konjenital malformasyonlarda artışı göstermeyerek güven verici gözükmektedir. Ancak ICSI endikasyonları sürekli genişletilerek immatür formlar ile fertilizasyonu da içermektedir. Fetal 31

32 anomali oranları, babanın klinik ve moleküler tanısına detaylı subgrup analizi ile birlikte monitorizasyona devam edilmesi özellikle önemlidir. 4.8 Genetik danışmanlık ve ICSI Başlangıçta en iyi yaklaşım çiftlerin çocuğa ait riskler hakkında tam bilgilendirmeyle, ICSI ile devam edip etmeyeceklerine karar verme konusunda yardımcı olmaktır. Ancak her iki partnerin de defekt taşıyıcısı olduğu biliniyorsa (örneğin, kistik fibrozis mutasyonları), birleşmeden oluşacak çocukta %50 olasılıkla klinik fibrozis gelişeceği ve yıllar süren morbidite sonrası öleceği bilgisi verilmelidir. Çoğu klinisyen ve infertilite kliniği personeli, görevlerinin sorumluluğunu, oluşacak çocuğun ve toplumun menfaatleri açısından, çiftin isteklerini bir bütün olarak tartarak hissedebilirler ve daha ileri işlem yapmayı etik bulmayabilirler. Karşılıklı olarak anlaşma sağlanamazsa, gelecekte oluşacak çocuğun menfaati olasılıkla çiftin menfaatinin önüne geçecektir. Üstelik çift pre-implantasyon tanı ve sadece normal embriyoların yerleştirilmesi konusuna da önem verecektir. 4.9 SONUÇLAR İnfertilitenin genetik temeline olan yeni anlayış ve ICSI nin gelişmesi klinisyenler ve hastalar arasında genetiğin iyi anlaşılmasını gerektirir. Tanı yöntemlerine ait gelişmeler oldukça, daha fazla bozukluğa ait genetik temeli ortaya koyacak, bilinen bozuklukların daha kolay ve ucuz tanısını sağlayacak ve bazı gen terapi yöntemleri pratikte uygulanabilir olacaktır ÖNERİLER Standart karyotip IVF/ICSI tedavisi isteyen bozuk spermatogenezi olan tüm erkeklere önerilmelidir (A sınıf öneri). Kötü spermatogenezi olan erkeklere ICSI öncesi Yq mikrodelesyon analizi önerilmelidir. Bu erkeklerin ve erkek çocuklarının bozuk spermatogenez dışında fenotipik anormalliği olması olasılığı düşüktür, bu nedenle güncel test metodlarının maliyet ve sınırları hesaba katılmalı ve durum çift ile konuşulmalıdır (B sınıf öneri). Her nerede mümkün olursa Yq mikrodelesyon testi önerilmeli ve bunu çalışacak laboratuarlar kalite kontrol şemalarına uymalıdırlar (B sınıf öneri). 32

33 Vaz deferens (KBVDA, unilateral vaz yokluğu) yapısal anomalisi varlığında, hastanın kendisinin ve partnerinin kistik fibrozis gen mutasyonları açısından test edilmesi önemlidir (A sınıf öneri). Klinik veya genetik araştırmada genetik anomali bulunan ve kalıtsal hastalık taşıyıcısı (potansiyel olarak) olan çiftlere genetik danışma zorunludur (A sınıf öneri) KAYNAKLAR: 1. Johnson MD. Genetic risks of intracytoplasmic sperm injection in the treatment of male infertility: recommendations for genetic counseling and screening. Fertil Steril 1998;70: & 2. van Assche EV, Bonduelle M, Tournaye H, Joris H, Verheyen G, Devroey P, Van Steirtgehem A, Liebaers I. Cytogenetics of infertile men. Hum Reprod 1996;11(Suppl 4):1-24; discussion & 3. Chandley AC. Chromosomes. In: Hargreave TB (ed). Male Infertility. Berlin: Springer-Verlag, 1994: Wang C, Baker HW, Burger HG, De Kretser DM, Hudson B. Hormonal studies in men with Klinefelter s syndrome. Clin Endocrinol [Oxf] 1975;4: & 5. Tournaye H, Staessen C, Liebaers I, van Assche E, Devroey P, Bonduelle M, van Steirteghem A. Testicular sperm recovery in nine 47,XXY Klinefelter patients. Hum Reprod 1996;11: & 6. Chevret E, Rousseaux S, Monteil M, Usson Y, Cozzi J, Pelletier R, Sele B. Increased incidence of hyperhaploid 24,XY spermatozoa detected by three-colour FISH in a 46,XY/47,XXY male. Hum Genet 1996;97: & 7. Martini E, Geraedts JP, Liebaers I, Land JA, Capitanio GL, Ramaekers FC, Hopman AH. Constitution of semen samples from XYY and XXY males as analysed by in-situ hybridization. Hum Reprod 1996;11:

34 & 8. Cozzi J, Chevret E, Rousseaux S, Pelletier R, Benitz V, Jalbert H, Sèle B. Achievement of meiosis in XXY germ cells: study of 543 sperm karyotypes from an XY/XXY mosaic patient. Hum Genet 1994;93: & 9. Guttenbach M, Michelmann HW, Hinney B, Engel W, Schmid M. Segregation of sex chromosomes into sperm nuclei in a man with 47,XXY Klinefelter s karyotype: a FISH analysis. Hum Genet 1997;99: & 10. Estop AM, Munne S, Cieply KM, Vandermark KK, Lamb AN, Fisch H. Meiotic products of a Klinefelter 47,XXY male as determined by sperm fluorescence in-situ hybridization analysis. Hum Reprod 1998;13: & 22 UPDATE MARCH Foresta C, Galeazzi C, Bettella A, Stella M, Scandellari C. High incidence of sperm sex chromosomes aneuploidies in two patients with Klinefelter s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: & 12. Hennebicq S, Pelletier R, Rousseaux S, Sele B. Segregation of sex chromosomes in a Klinefelter patient [47,XXY). Hum Reprod (Abstract Book 1) 1999;14: Franco B, Guioli S, Pragliola A, Incerti B, Bardoni B, Tonlorenzi R, Carrozzo R, Maestrini E, Pieretti M, Taillon-Miller P et al. A gene deleted in Kallmann s syndrome shares homology with neural cell adhesion and axonal pathfinding molecules. Nature 1991;353: & 14. Santen RJ, Paulsen CA. Hypogonadotrophic eunuchoidism. I. Clinical study of the mode of inheritance. J Clin Endocrinol Metab 1973;36: & 34

35 15. Tincello DG, Saunders PT, Hargreave TB. Preliminary investigations on androgen receptor gene mutations in infertile men. Mol Hum Reprod 1997;3: Gonialves J, McElreavey K, Carreiro H, Vale F, Marques R, Simao L, Boieiro F, Fellous M, Lavinha J. An azoospermic man with a submicroscopic interstitial deletion on the Xp pseudoautosomal region. Hum Reprod (Abstract Book 1) 1996;11: Gabriel-Robez O, Rumpler Y, Ratomponirina C, Petit C, Levilliers J, Croquette MF, Couturier J. Deletion of the pseudoautosomal region and lack of sex-chromosome pairing at pachytene in two infertile men carrying an X,Y translocation. Cytogenet Cell Genet 1990;54: & 18. Humphries P, Farrar GJ, Kenna P, McWilliam P. Retinitis pigmentosa: genetic mapping in X-linked and autosomal forms of the disease. Clin Genet 1990;38: & 19. Dinauer MC, Orkin SH. Chronic granulomatous disease. Molecular genetics. Hematol Oncol Clin North Am 1988;2: & 20. Horn N, Tonnesen T, Tumer Z. Menkes disease: an X-linked neurological disorder of the copper metabolism. Brain Pathol 1992;2: & 21. Pryor JL, Kent-First M, Muallem A, van Bergen AH, Nolten WE, Meisner L, Roberts KP. Microdeletions in the Y chromosome of infertile men. New Engl J Med 1997;336: & 22. Vogt P, Edelmann A, Kirsch S, Henegariu O, Hirschmann P, Kiesewetter F, Kohn FM, Schill WB, Farah S, Ramos C, Hartmann M, Hartschuh W, Meschede D, Behre HM, Castel A, Nieschlag E, Weidner W, Grone HJ, Jung A, Engel W, Haidl G. Human Y chromosome azoospermia factors (AZF) mapped to different subregions in Yq11. Hum Mol Genet 1996;5:

36 & 23. Qureshi SJ, Ross AR, Ma K, Cooke HJ, Intyre MA, Chandley AC, Hargreave TB. Polymerase chain reaction screening for Y chromosome microdeletions: a first step towards the diagnosis of genetically determined spermatogenic failure in men. Mol Hum Reprod 1996;2: UPDATE MARCH Reijo R, Lee TY, Salo P, Alagappan R, Brown LG, Rosenberg M, Rozen S, Jaffe T, Straus D, Hovatta O et al. Diverse spermatogenic defects in humans caused by Y chromosome deletions encompassing a novel RNA-binding protein gene. Nat Genet 1995;10: & 25. Kent-First M, Muallem A. Development of a large highly diagnostic panel of multiplexed sequence tagged sites (STSs) which cover key regions on human Yq: its application in fertile and infertile (azoospermic and oligozoospermic) populations. Proceedings of the second international workshop on the Y chromosome. Organized by the National Institutes of Health USA and Human genome organization, Medical Research Council, UK. Asilomar Conference Centre, Pacific Grove, California, Sept 17-20, 1995; Henegariu O, Hirschmann P, Kilian K, Kirsch S, Lengauer C, Maiwald R, Mielke K, Vogt P. Rapid screening of the Y chromosome in idiopathic sterile men, diagnostic for deletions in AZF, a genetic Y factor expressed during spermatogenesis. Andrologia 1994;26: & 27. Simoni M, Nieschlag E. Molecular diagnostics of Y chromosomal microdeletions: the international quality control programme of the European Academy of Andrology. Hum Reprod (Abstract Book 1) 1999;14: Donat R, McNeill AS, Fitzpatrick DR, Hargreave TB. The incidence of cystic fibrosis gene mutations in patients with congenital bilateral absence of the vas deferens in Scotland. Br J Urol 1997;79: & 29. Dean M, Santis G. Heterogeneity in the severity of cystic fibrosis and the role of CFTR gene mutations. 36

37 Hum Genet 1994;93: & 30. Tournaye H, Devroey P, Liu J, Nagy Z, Lissens W, Van Steirteghem A. Microsurgical epididymal sperm aspiration and intracytoplasmic sperm injection: a new effective approach to infertility as a result of congenital bilateral absence of the vas deferens. Fertil Steril 1994;61: & 31. Oates RD, Amos JA. The genetic basis of congenital bilateral absence of the vas deferens and cystic fibrosis. J Androl 1994;15: & 32. Mercier B, Verlingue C, Lissens W, Silber SJ, Novelli G, Bonduelle M, Audrezet MP, Ferec C. Is congenital bilateral absence of vas deferens a primary form of cystic fibrosis? Analyses of the CFTR gene in 67 patients. Am J Hum Genet 1995;56: & 33. De Braekeleer M, Ferec C. Mutations in the cystic fibrosis gene in men with congenital bilateral absence of the vas deferens. Mol Hum Reprod 1996;2: & 34. Chillon M, Casals T, Mercier B, Bassas L, Lissens W, Silber S, Romey MC, Ruiz- Romero J, Verlingue C, Claustres M et al. Mutations in cystic fibrosis gene in patients with congenital absence of the vas deferens. New Engl J Med 1995;332: & 24 UPDATE MARCH Drake MJ, Quinn FM. Absent vas deferens and ipsilateral multicystic dysplastic kidney in a child. Br J Urol 1996;77: & 37

38 36. Augarten A, Yahav Y, Kerem BS, Halle D, Laufer J, Szeinberg A, Dor J, Mashiach S, Gazit E, Madgar I. Congenital bilateral absence of the vas deferens in the absence of cystic fibrosis. Lancet 1994;344: & 5. OBSTÜKTİF AZOOSPERMİ 5.1 Tanım Bilateral seminal kanal tıkanıklığına bağlı olarak semende ve ejaklasyon sonrası idrarda, hem spermatozoa ve hem de spermatogenetik hücrelerin bulunmama durumudur. 5.2 Sınıflama İntratestiküler obstrüksiyon İntratestiküler obstrüksiyon obstrüktif azoospermi vakalarının % 15 de görülür (1). Konjenital formu (rete testis ve duktus efferentesin birleşme bozukluğu), akkiz formuna göre (örneğin enflamasyon veya travma sonrası obstrüksiyon) daha nadirdir. Akkiz formları sıklıkla epididim ve vas deferens tıkanıklığı ile birliktedir Epididimal obstrüksiyon Epididimal obstrüksiyon, serum FSH normal üst sınırının iki katından fazla olmayan azoospermik erkeklerin % de görülen, en sık obstrüktif azoospermi nedenidir (1 4). Konjenital epididimal obstrüksiyon, vakaların %82 de en az bir kistik fibrozis gen mutasyonunun eşlik ettiği, genellikle konjenital bilateral vas deferens yokluğu (CBAVD) şeklinde görülür (5). Distal epididimin ve seminal kese agenezisi sıklıkla eşlik eder (bkz: İnfertilitede genetik hastalıklar). Diğer konjenital obstrüksiyonlar (duktus eferentes ve korpus epididim birleşme bozukluğu, epididimin bir parçasının atrezi/agenezisi) seyrektir. Kalıtsak formu proksimal epididim lümenin debritler ile mekanik olarak tıkanıp obtrüksiyona yol açtığı, kronik sinopulmoner enfeksiyondur (Young sendromu) (6). Akut (gonokoksik) ve subklinik (örn: Kliamidyal) epididimite sekunder en sık görülen akkiz formlarıdır (7,8) (bakınız: Erkek aksesuar bez enfeksiyonları). Akut ve kronik travmalar epididimal hasara yol açabilir (9). Cerrahi olarak epididim kist rezeksiyonu azoospermiya neden olabilir. Seminal kanal onarımlarında, uzun sürmüş olan distal obstrüksiyona sekunder epididimal tıkanıklık göz önünde tutulmalıdır Vas deferens obstrüksiyonu Aile planlaması amaçlı vasektomi sonrası vas deferens obstrüksiyonu en sık görülen akkiz obstrüksiyondur. Vazektomi vakaların % 2 6 kadarı daha sonra vasektomi reversal işlemini istemektedirler. Vazovasostomi uygulananların % 5 10 unda tubul yırtılması nedeniyle epididimal tıkanma saptanır, buda reversal işleminde epididimovasostomiyi zorunlu kılar (bakınız: Erkek kontrasepsiyonu, vasektomi ve vasektomi reversal) Fıtık ameliyatı sonrası da vasal obstrüksiyon olabilir (10). En sık konjenital vasal obstrüksiyon nedeni, sıklıkla kistik fibrozis hastalığının eşlik ettiği CBAVD dir. Vas deferensin unilateral agenezis veya kısmi defektinde % 80 seminal 38

39 kanal anomalisi ve % 26 sıklıkla renal agenezis ile birlikte görülür (11) (bakınız: İnfertilitede genetik hastalıklar). Distal vas deferens obstrüksiyonu CBAVD hastalarında ve fitık cerrahisi sırasında vas deferensin kazaen yaralanması sonucu görülür (12) Ejakulatuar Kanal Obstrüksiyonu Obstrüktif azoospermi vakalarının % 1 3 kadarını ejakulatuar kanal obstrüksiyonu yapar. Bu tıkanıklık kistik veya post enflamatuar olarak iki grupta sınıflanabilir. Kistik obstrüksiyonlar genellikle konjenitaldir (örneğin: Müllerian kanal veya urogenital sinus/ejakulatuar kanal kisti) ve kist prostat ve ejakulatuar kanal arasında medial kısımda yerleşmiştir. Urogenital sinus anomalilerinde ejakulatuar kanalın biri veya her ikisi kistin içine açılır (13), Müllerian kanal anomalilerinde ise ejakulatuar kanal kist tarafından itilmiş ve baskılanmıştır (14). Paramedian ya da lateral intraprostatik kistler Wolf kanalı orjinlidir ve klinik pratikte nadirdirler (15). Ejakulatuar kanal post enflamatuar obstrüksiyonu, sıklıkla akut, non-akut veya kronik üretraprostatite sekunderdir (16). Konjenital veya akkiz komplet ejakulatuar kanal tıkanıklığında sıklıkla semende düşük hacim; fruktoz eksikliği ya da yokluğu; asitik ph görülür. Semina vesikalisler sıklıkla dilatedir (anteriör-posterior çapı > 15 mm) (16,17) Distal seminal kanalların fonksiyonel (işlevsel) tıkanıklığı Bu durum lokal nöropatiye bağlanabilir (18). Ampullovesiküler atoninin vasografik görüntüsü veya ejakulatuar kanal hipertonisi nedeniyle, bu bozukluk sıklıkla urodinamik fonksiyon bozukluğu ile ilişkili gibi görülür. Sıklıkla juvenil diyabetik ve polikistik böbrek hastalığı olanlar da görülse de (19), birçok vakada ilişkili patoloji saptanmamıştır. Semen analiz sonuçları azoospermi kriptozoospermi ve ağır oligo-asteno-zoospermi şeceneklerinde biri olabilir. 5.3 Tanısal Yaklaşım Semen analizi En az iki semen analizi 2 3 ay ara ile WHO (Dünya sağlık örgütü) kriterlerine göre yapılmalıdır (bakınız İnceleme bölümü). Azoospermi santrifüj sonrasında 400 büyütmede spermatozoa görülmemesi durumudur. Likefaksiyon sonrası dikkatle tekrarlanmış birçok preparat incelemesi gerekir. İlk incelemede spermatozoa görülmez ise, semenin tümü veya bir kısmı (600 rpm de 15 dak.) çevrilmelidir. Pelet spermatozoa açısından değerlendirilmelidir. Semen hacminin 1,5 ml altında olması ve asidik ph ve düşük früktoz düzeyi bulunması ejakulatuar kanal obstrüksiyonu veya CBAVD varlığını düşündürür. Eğer semen hacmi düşük ise, ejaklasyon sonrası idrarda spermatozoa aranmalıdır, sperm tespit edilirse ejaklasyon bozukluğunu tanısı konur. Semen incelemesinde spermatozoa ve immatür germ hücresi yokluğu, proksimal veya distal seminal kanal tam tıkanıklığını düşündürür Klinik hikaye İnfertil erkeklerin incelenmesi sırasında (bakınız: İnceleme bölümü) klinik hikaye alınırken aşağıdaki durumların varlığı sorgulanmalıdır: Hematospermi Ejaklasyon sonrası ağrı Eski yada hale hazırdaki üretrit, prostatit Obstrüktif veya irritatif idrar semptomları 39

40 Geçirilmiş skrotal şişme veya ağrı veya cerrahi Geçirilmiş inguinal herniorafi veya travma Kronik sinopulmoner enfeksiyon Fizik Muayene Aşağıdaki bulgular obstrüktif azoosperminin göstergesidir: Testislerden en azından birinin hacmi > 15 ml (bazı obstrüktif azoospermili hastalarda küçük testis hacmi ve eşlik eden parsiyel testiküler yetersizlik olabilir) Genişlemiş ve sertleşmiş epididimit Vas deferensde veya epididimde nodül Vas deferensin yokluğu veya parsiyel atrezisi Üretrit bulgusu Anormal prostat bulguları Hormon değerleri Serum FSH düzeyi normal olabilir fakat testiküler kaynaklı azoospermi göz ardı edilmemelidir (örneğin: Spermatogenik duraklama). Aslında primer spermatogenetik yetersizliği olan erkeklerin %40 da normal FSH değeri vardır. İnhibin B normal spermatogenezis varlığı için daha kuvvetli ön görüde bulunma şansı verdiği hakkında veriler vardır (4) Ültrasonografi Skrotal ültrasonografi obstrüksiyon bulgularının saptanmasında (örneğin: rete testisin dilatasyonu, epididimde kistik lezyon ile birlikte genişleme ve vas deferensin yokluğunun saptanması) ve ayrıca non-homojen testiküler yapı ve mikro kalsifikasyon ile giden testiküler disgenezis bulgusunu göstermekte faydalı olabilir. Transrektal ültrason (TRUS) düşük semen hacimli ve distal tıkanıklık şüphelenilen hastalarda yapılmalıdır. Mümkünse yüksek rezülüsyonlu ve yüksek frekanslı (7 MHz) biplaner trasducer kullanmalıdır. Seminal kese genişlemesi (anteriör-posteriör çapı 15 mm) (17) ve seminal kesede yuvarlak anekoik alanların saptanması (20) TRUS da semen hacminin 1,5 ml ejakulatuar kanal tıkanıklığında daha sık görülür. Diğer bilinen obstrüktif azoospermi nedenleri Müller ien kanal kisti veya urogenital sinus/ejakulatuar kanal kistleri (16) ve ejakulatuar kanal kalsifikasyonlarıdır (21). TRUS seminal kese aspirasyonunda da kullanılabilir (22). Akkiz seminal kanal tıkanıklığı şüpheleniliyorsa, tanısal inceleme; testiküler biyopsi, skrotal eksplorasyon ve distal seminal kanal değerlendirilmesini içermelidir. Eksploratif cerrahi ile saptanırsa, tıkanıklığın giderilmesi işleminin (rekanalizasyon) aynı anda uygulanması önerilir Testis biyopsisi Biyopsi bazı şecici vakada spermatogenetik yetersizliğin dışlanmasında endike olabilir. Eğer cerrahi olarak tıkanıklığın giderilmesi (rekanalizasyon) yapılamıyorsa ya da başarısız olmuş ise, biyopsi ile daha sonra ICSI uygulamasında kullanmak üzere testiküler spermatozoa (TESE) elde edilebilir ve dondurularak saklanır (bakınız: Primer spermatogenetik yetersizlik) Distal seminal yolun değerlendirilmesi 40

41 Distal seminal yolun değerlendirilmesinde, seminal kanalların proksimal vas deferense doğru olan akımın anatomik devamlılığı göz önüne alınmalıdır Bir teknikte her iki vas deferensin ayrı ayrı kanüle edip, serum fizyolojik ve 0,5 ml %10 luk metilen mavisi karışımın enjeksiyonu şeklindedir. Eğer verilen sıvı rahat gider ise, radyo opak madde enjeksiyonuna ve radyolojik değerlendirmeye (vasografi) gerek görülmez. Enjekte edilen sıvı mesaneden Foley kateter ile boşaltılır ve sıvıda spermatozoa aranır ve saptanırsa sayılır (seminal yol yıkantısı) (23). Alternatif bir yol olarak da, proksimal vas deferens mikro cerrahi tekniği ile açılır (X15 büyütme ile) ve lümenden gelen sıvı lam üzerine alınıp üzerine bir damla serum ile karıştırılır. Mikroskop altında incelemede spermatozoa yok ise epididimal tıkanıklığın bulgusudur (eğer testiküler biyopsi normal ya da hafif bozulma gösteriyorsa). Eğer azoospermik hastanın proksimal vas deferensinde spermatozoa saptanırsa bu distal seminal kanal obstrüksiyonu bulgusudur. Bu vakada vas deferens antegrad kanüle edilir ve metilen mavisi+serum karışımı enjekte edilir. Eğer karışım rahat giderse vasografiye gerek yoktur (24). Karışımın enjeksiyonu zor yapılabiliyor ise anatomik ejakulatuar kanal tıkanıklığı yada enjeksiyon olanaksız ise vas deferens obstrüksiyonundan şüphelenilir. Her ikisinde de tıkanıklığın yeri ve şekli hakkında bilgi edinmek için vasografi endikedir. Bu işlemlerin sonunda, vas deferense mikro cerrahi girişim gerekir (24). 5.4 Tedavi İntratestiküler obstrüksiyon Seminal kanalın bu seviyedeki tıkanıklığını düzeltilemeyeceğinden (rekanalizasyon) TESE veya ince iğne aspirasyonu gerekir (bakınız: Primer spermatojenik yetersizlik). Elde edilen spermatozoa ICSI için hemen, taze kullanılabileceği gibi; dondurularak saklanabilir. İster TESE, ister ince iğne aspirasyonu ile olsun hemen her obstrüktif azoospermik hastadan bu yöntemler ile sperm elde edilebilir Epididimal obstrüksiyon Mikro cerrahi yolu ile epididimden sperm aspirasyonu (MESA) CBAVD olan erkeklerde endikedir. Elde edilen spermatozoa genellikle ICSI için kullanılır. Genel olarak bir MESA işleminde, birçok ICSI uygulaması için yeterli materyal (spermatozoa) elde edilir (26). Akkiz epididimal obstrüksiyonu olan azoospermik hastalarda end-to-end veya end-to-side mikro cerrahi tekniği ile epididimovasosotomi gerekir. Düzeltme işlemi tek taraflı ya da çift taraflı yapılabilir, çift taraflı uygulamalarda genellikle patency ve gebelik başarısı daha yüksektir. Mikro cerrahi işlemi uygulamadan önce epididim proksimalinin tam açık olduğunun kontrolü gereklidir. Ameliyatı takiben kanalın anatomikman açılması için 3 18 ay gerekebilir. Mikro cerrahi uygulaması öncesinde (ve kanalın açılması sağlanamayan vakalarda) cerrahinin başarısızlık olasılığı nedeni ile, ICSI uygulamasında kullanmak üzere, epididimden elde edilen spermatozoa dondurulmalı ve saklanmalıdır (26). Kanalın tıkanıklığının giderilme oranı (patency) % (27 29) ve toplam gebelik oranı % arasındadır. Ameliyat öncesi ve ameliyat sırasındaki, testis histolojisi, epididim tubulundan gelen sıvıda sperm yokluğu ve epididimdeki yaygın fibrozis bulguları kanalın tekrardan açılma başarısını (recanalizasyon) olumsuz etkileyebilir. Anastomoz seviyesinde hareketli veya hareketsiz spermatozoa olması, ameliyatın (patency) başarısını etkilememektedir, fakat anastomozun epididim gövde (korpus) bölgesinden baş (kaput) bölgesine kaydırılması, kanalın açılma ve gebelik başarısını ciddi şekilde olumsuz etkilemektedir. Normal yolla gebelik için oositi fertilize edebilmesi için spermatozoanın epididimin an azından bir kısmından geçmiş olması gerekir. Prostat ve 41

42 seminal keselerde ultrasonografik bozuklukların varlığı da, sonuçları olumsuz etkilemektedir (30). Doğum oranları göz önüne alındığında vasektomi sonrası epididim tıkanıklığı olan hastalarda vasoepididimostominin MESE ve ICSI den, hem başarısı daha yüksek hem de ekonomik olduğu saptanmıştır (31) (bakınız: Erkek doğum kontrolü, vasektomi ve vasektomi reversal) Proksiamal vas obstrüksiyonu Vasektomi sonrası proksimal vas obstrüksiyonu, mikro cerrahi ile vasektomi reversal işlemi ile düzeltilebilir (bakınız: Vasektomi ve vasektomi reversal) Vasovasostomi ayrıca, nadir görülen (iatrojenik, post-travmatik, post-enflamatuar) proksimal vasal obstrüksiyonlarda da uygulanmalıdır. Eğer ameliyat sırasında vas sıvısında spermatozoa yok ise ve özellikle proksimal vas içinde gelen sıvı kalın diş macunu kıvamında ise, tıkanılığa bağlı epididimal obstrüksiyon gelişmiş olabilir. Bu durumda mikro cerrahi ile vasoepididimostomi gerekir Distal vas deferens obstrüksiyonu Çocukluk çağında fıtık veya orchiopeksia ameliyatında istemeden çift taraflı vas deferens kaybına neden olunmuş ise, bu durum genellikle düzeltilemez (12). Bu vakalarda proksimal vas deferensden sperm aspirasyonuna (32) veya TESE/MESA ile ICSI işlemine başvurulabilir. Tek taraflı geniş vas deferens kaybı ve diğer taraf testis atrofisi varlığında, atrofik testisin vas ı çapraz vasovasostomi veya vasoepididimostomi için kullanılabilir. Eskiden epididim veya proksimal vas deferense sperm reservuarları denenmiştir, fakat iyi sonuç vermemiştir (33). Bu nedenle, artık bu tip ameliyatlar önerilmemektedir Ejakulatuar kanal obstrüksiyonu Ejakulatuar kanal obstrüksiyonu tedavisi etiyolojisine bağlıdır. Büyük post enflamatuar obstrüksiyonda eğer tek veya her iki ejakulatuar kanal orta hat intraprostatik kiste açılıyorsa, ejakulatuar kanalın transuretral rezeksiyonu (TURED) uygulanmalıdır (16, 34). Verumomtanum un bir kısmı kesilebilir. Orta hat intraprostatik kiste bağlı obstrüksiyonlarda kistin kesilmesi veya üstünün açılması (unroofing) gerekir (16). İntraoperatif TRUS kullanılması bu işlemin daha güvenli ve etkin olmasını sağlar. İşlem sırasında distal seminal yol değerlendirilmesi yapılacaksa, yolun açılmasını belgelemek için, vas içine metilen mavisi verilmesi faydalı olabilir. TURED yi takiben komplikasyonlar görülebilir: mesane boynu zedelenmesi nedeniyle retrograd ejaklasyon, idrarın kanal, seminal keseler ve vas içine reflüsü (bu durum sperm hareket azlığına, asidik semene ve epididimite neden olur). TURED alternatifleri MESA, TESE, proksimal vas deferens aspirasyonu, seminal kese aspirasyonu ve ultrasın rehberliğinde direk kist aspirasyonudur. Distal seminal kanal işlevsel tıkanıklığında TURED sperm dışarı çıkmasında faydalı olamamaktadır. Spermatozoa seminal yolun antegrad yıkanmasıyla elde edilebilir (35). Yukarda anılan hangi yöntemle spermatozoa elde edilirse edilsin yardımlı üreme yöntemlerinde kullanılmak üzere dondurulmalıdır. 5.5 SONUÇLAR Normal boyutlu testisi ve normal endokrin değerleri olan azoospermik veya ağır oligozoospermik hastalarda seminal kanalın obstrüktif lezyonlarından şüphelenilmelidir. 42

43 Rekonstüktif mikro cerrahi sonuçların başarısı obstrüksiyonun nedeni, yeri ve cerrahın deneyimine bağlıdır. Standart yaklaşım vasovasostomi, epididimovasostomi ve TURED dir. TESE, MESA ve testiküler ince iğne aspirasyon yöntemleri ilaveten uygulanabilir. Bu yöntemler ile elde edilen materyalin dondurulup saklanma imkanı olan yerlerde yapılması konusunda fikir birliği vardır. 5.6 ÖNERİLER Epididimal obstrüksiyona bağlı azoospermik vakalarda mikro cerrahi düzeltme işlemi yapılırken skrotal eksplarasyon ile MESA ve spermatozoanın dondurulup saklanması uygulanmalıdır.(b derecesi öneri) Orta hat prostatik kiste bağlı ejakulatuar kanal tıkanıklığı TURED ile tedavi edilebilir (C derecesi öneri). 5.7 KAYNAKLAR 1. Pryor JP. Indications for vasovesiculography and testicular biopsy. An update. In: Colpi GM, Pozza Deds. Diagnosing Male Infertility: New Possibilities and Limits. Basel:Karger, 1992, pp Hendry WF, Parslow JM, Stedronska J. Exploratory scrototomy in 168 azoospermic males. Br J Urol,1983;55: uids= & 3. Jequier AM. Obstructive azoospermia: a study of 102 patients. Clin Reprod Fertil 1985;3: ids= & 4. Pierik FH, Vreeburg JT, Stijnen T, De Jong FH, Weber RF. Serum inhibin B as a marker of spermatogenesis. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: ids= & 5. Oates RD, Amos JA. The genetic basis of congenital bilateral absence of the vas deferens and cystic fibrosis. J Androl 1994;15: ids= & 6. Handelsman DJ, Conway AJ, Boylan LM, Turtle JR. Young s syndrome: Obstructive azoospermia and chronic sinopulmonary infections. New Engl J Med 1984;310: ids= & 43

44 7. Silber SJ. Evolution of microsurgery of the epididymis. In: Bollack C, Clavert A eds. Epididymis and Fertility: Biology and Pathology. Vol. 8. Basel: Karger, 1981, pp Schoysman R. Vaso-epididymostomy - a survey of techniques and results with considerations of delay of appearance of spermatozoa after surgery. Acta Eur Fertil 1990;21: ids= & 9. Thomas AJ Jr. Vasoepididymostomy. Urol Clin North Am 1987;14: ids= & 10. Poore RE, Schneider A, DeFranzo AJ, Humphries ST, Woodruff RD, Jarow JP. Comparison of puncture versus vasotomy techniques for vasography in an animal model. J Urol 1997;158: ids= & 11. Schlegel PN, Shin D, Goldstein M. Urogenital anomalies in men with congenital absence of the vas deferens. J Urol 1996;155: ids= & 12. Borovikov A. Treatment of large vasal defects. In: Goldstein M ed. Surgery of Male Infertility. Philadelphia: WB Saunders, 1995, pp Elder JS, Mostwin JL. Cyst of the ejaculatory duct/urogenital sinus. J Urol 1984;132: ids= & 14. Schuhrke TD, Kaplan GW. Prostatic utricle cysts (Mullerian duct cysts). J Urol 1978;119: ids=26814& 15. Surya BV, Washecka R, Glasser J, Johanson KE. Cysts of the seminal vesicles: diagnosis and management. Br J Urol 1988;62: ids= & 16. Schroeder-Printzen I, Ludwig M, Kohn F, Weidner W. Surgical therapy in infertile men with ejaculatory duct obstruction: technique and outcome of a standardized surgical approach. Hum Reprod 2000;15: ids= & 44

45 17. Kuligowska E, Baker CE, Oates RD. Male infertility: role of transrectal US in diagnosis and management. Radiology 1992;185: ids= & 18. Colpi GM, Casella F, Zanollo A, Ballerini G, Balerna M, Campana A, Lange A. Functional voiding disturbances of the ampullo-vesicular seminal tract: a cause of male infertility. Acta Eur Fertil 1987;18: ids= & 19. Hendry WF, Rickards D, Pryor JP, Baker LR. Seminal megavesicles with adult polycystic kidney disease. Hum Reprod 1998;13: ids= & 20. Colpi GM, Negri L, Nappi RE, Chinea B. Is transrectal ultrasonography a reliable diagnostic approach in ejaculatory duct sub-obstruction? Hum Reprod 1997;12: ids= & 21. Meacham RB, Hellerstein DK, Lipshultz LI. Evaluation and treatment of ejaculatory duct obstruction in the infertile male. Fertil Steril 1993;59: ids= & 22. Jarow JP. Seminal vesicle aspiration of fertile men. J Urol 1996;156: ids= & 23. Colpi GM, Negri L, Scroppo FI, Grugnetti C, Patrizio P. Seminal tract washout: a new diagnostic tool in complicated cases of male infertility. J Androl 1994;15(Suppl):17S- 22S. ids= & 24. Goldstein M. Vasography. In: Goldstein MG ed. Surgery of Male Infertility. Philadelphia: WB Saunders, 1995, pp Silber SJ, Balmaceda J, Borrero C, Ord T, Asch R. Pregnancy with sperm aspiration from the proximal head of the epididymis: a new treatment for congenital absence of the vas deferens. Fertil Steril 1988;50: ids= & 26. Schroeder-Printzen I, Zumbe G, Bispink L, Palm S, Schneider U, Engelmann U, Weidner W. Microsurgical epididymal sperm aspiration: aspirate analysis and straws 45

46 available after cryopreservation in patients with non-reconstructable obstructive azoospermia. MESA/TESE Group Giessen. Hum Reprod 2000;15: ids= & 27. Matthews GJ, Schlegel PN, Goldstein M. Patency following microsurgical vasoepididymostomy and vasovasostomy: temporal consideration. J Urol 1995;154: ids= & 28. Jarow JP, Oates RD, Buch JP, Shaban SF, Sigman M. Effect of level of anastomosis and quality of intraepididymal sperm on the outcome of end-to-side epididymovasostomy. Urology 1997;49: ids= & 29. Kim ED, Winkel E, Orejuela F, Lipshultz LI. Pathological epididymal obstruction unrelated to vasectomy: results with microsurgical reconstruction. J Urol 1998;160: ids= & 30. Jarvi K, Zini A, Buckspan MB, Asch M, Ginzburg B, Margolis M. Adverse effects on vasoepididymostomy outcomes for men with concomitant abnormalities in the prostate and seminal vesicle. J Urol 1998;160: ids= & 31. Kolettis PN, Thomas AJ Jr. Vasoepididymostomy for vasectomy reversal: a critical assessment in the era of intracytoplasmic sperm injection. J Urol 1997;158: ids= & 32. Ruiz-Romero J, Sarquella J, Pomerol JM. A new device for microsurgical sperm aspiration. Andrologia 1994;26: ids= & 33. Hendry WF. Azoospermia and surgery for testicular obstruction. In: Hargreave TB ed. Male Infertility. Berlin: Springer-Verlag, 1997, pp Gilbert BR. Transurethral resection for ejaculatory duct obstruction. In Goldstein MG ed. Surgery of Male Infertility. Philadelphia: WB Saunders, 1995, pp Colpi GM, Negri L, Patrizio P, Pardi G. Fertility restoration by seminal tract washout in ejaculatory duct obstruction. J Urol 1995;153: ids= & 46

47 VARİKOSEL 6.1 Giriş: Varikosel, aşağıda belirtilen çeşitli androlojik bulgulara yol açan ve sık görülen bir hastalıktır: Varikoselli tarafta (ipsilateral) testis büyüme ve gelişiminde gerileme Skrotal ağrı ve rahatsızlık gibi semptomlar İnfertilite 6.2 Sınıflama: Kinik uygulamada varikosel, aşağıda belirtildiği gibi sınıflandırılır (1,2): Subklinik: Fizik muayene sırasında dinlenme ve Valsalva manevrasıyla tespit edilememiş, ancak renkli Doppler ultrasonografi gibi radyolojik yöntemlerle tanı konulmuş varikosele subklinik varikosel denir (3). 1. derece: Valsalva manevrası sırasında palpe edilebilen varikosel, 2. derece: Valsalva manevrası yapılmadan palpasyon ile saptanabilen varikosel, 3. derece: Valsalvasız uzaktan, gözle görülebilen varikoseldir. 6.3 Tanı: Varikosel tanısı Dünya Sağlık Örgütü WHO tarafından tanımlanmıştır (2). Varikoselin tanısı ve sınıflaması ve değerlendirme için gerekli incelemeler kabul edilen bu kriterleri içermelidir (2). Varikoselin tanısı fizik muayene ile konulur ve gereğinde renkli Doppler ultrasonografi ile konfirme edilebilir. Radyolojik antegrad veya retrograd skleroterapi veya embolizasyon uygulanan merkezlerde varikosel tanısı ek olarak venografi ile konfirme edilebilir. 6.4 Temel noktalar: Varikosel erişkin erkek populasyonun % 2-20 sinde görülen bir anormalliktir (4,5). Bozuk semen analizine sahip erkeklerin % 25 inde varikosel saptanması, infertil erkeklerde daha sıklıkla görüldüğünü göstermektedir (6). 47

48 Varikoselle ilişkili ağrı ve skrotal rahatsızlık sıklığı % 2-10 dur (7). Sınırlı sayıda çalışma sonuçları bulunmakla birlikte, skrotal rahatsızlık tedavi için bir endikasyon olarak kabul edilir ve bu semptomların giderilmesi için tedavi önerilir. Varikosel ile erkek infertilite arasındaki ilişki tam olarak bilinmemesine rağmen, WHO verilerine (8) göre varikoselin fertilite üzerine etkileri semen anomalileri (sperm sayısı, motilite ve morfolojide bozulma), testiküler volümde azalma ve Leydig hücre fonksiyonunda azalmayla ilişkilidir. İki prospektif randomize çalışmada varikoseli tedavi edilmiş adolesanlarda kontrol gruplarına göre ipsi ve kontralateral testis gelişimlerinde artış gösterilmiştir (9,10). Testis boyutlarının periyodik ölçüldüğü büyüyen çocuklarda, varikosel tedavisi sonrası varikosel ilişkili testis hipotrofisinin gerileyerek testis boyutunun normal boyutunu yakaladığı gösterilmiştir (11). Çalışmalar gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) salgısına aşırı yanıt alınan varikoselli erkeklerin varikosel tedavisinden daha fazla yanıt alınabileceğini göstermiştir (12,13). Varikosel tedavi sonuçlarını içeren 5 prospektif randomize çalışmanın (6,14-18) en büyüğünde varikosel tedavisi ile yarar sağlandığı (16,18) gösterilmekle birlikte sonuçlar çelişkilidir. On merkezin dahil olduğu ve ikinci ve üçüncü derece varikosele sahip oligospermik (5-20 milyon/ml) infertil olguların randomize edildiği çalışmada hemen tedavi edilen olgularda, geç (1 yıl sonra) tedavi edilen olgulara göre siklus başına gebelik oranlarının anlamlı derecede daha yüksek olduğu gözlendi. Bununla birlikte 5 çalışmanın meta-analiz bulguları varikosel tedavisi ile yarar sağlanmadığını gösterdi (Odds oranı:0.85, % 95 güvenlik aralığı: ) (19). Subklinik varikoselin tedavi edildiği bir prospektif randomize çalışmada tedavi ile fertilite yararı gösterilemedi (20). Büyük bir WHO infertilite çalışmasının sonuçlarına göre çiftlerin her ikisinde normal popülasyona göre azalmış fertilite potansiyeline sahip risk faktörleri mevcuttur (21). Bu durum varikoseli olan erkek olgunun kadın partnerinde aynı zamanda azalmış fertilite potansiyeli varlığını da vurgulamaktadır. 6.5 Tedavi: 48

49 Varikoselin tedavisinde tablo 6 da gösterildiği gibi çeşitli tedavi seçenekleri uygulanabilir. Tedavinin tipi seçimi klinisyenin deneyimine bağlıdır. Laparoskopik varikoselektomi de uygun tedavi seçeneğini oluştururken bu tedavi şeklinin maliyeti de düşünülmelidir. Tablo 6: Varikoselin tedavisinde kullanılan yöntemlerin nüks ve komplikasyon oranları. Tedavi Nüks/persistens Komplikasyonlar oranları Antegrad skleroterapi % 9 (22) Komplikasyon oranı % ; testis atrofisi, skrotal hematom, epididimit, sol yan bölgede eritem Retrograd Nüks ve persistens Kontrast maddeye bağlı yan etkiler, yan ağrısı, skleroterapi oranı % 9.8 (23,24) persistan tromboflebit, vasküler perforasyon (25) Retrograd embolizasyon % (26,27) Tromboflebit nedeniyle ağrı (27), kanama, hematom, infeksiyon, venöz perforasyon, hidrosel, kontrast madde reaksiyonları, koilin yanlış yere verilmesi veya migrasyonu (28) gibi radyolojik komplikasyonlar, retroperitoneal hemoraji, fibrozis, üreter obstrüksiyonu (5) Açık cerrahi Skrotal yaklaşım Testis atrofisi (5), testiste gangrene yol açabilecek arteriyel iskemi ve hasar İnguinal % 13.3 (29) Küçük testiküler ven dallarının gözden kaçması yaklaşım Yüksek % 29 (29) % 5-10 hidrosel görülme sıklığı (30) ligasyon Mikrocerrahi % (31,32) Postoperatif hidrosel, arter yaralanma riski, skrotal hematom Laparoskopi % 3-7 (33-35) Testiküler arter ve lenf damarlarında yaralanma, intestinal, vasküler ve sinir hasarı, pulmoner emboli, peritonit (35), kanama, pnömoperitoneum sırasında diafragma gerilmesine bağlı postoperatif sağ omuzda ağrı, yara infeksiyonu (35) 49

50 SONUÇ Bugünkü bilgilerimiz ışığında bazı erkeklerde varikosel adolesan dönemden itibaren fertilite potansiyelinde azalmayla sonuçlanan ilerleyici testis hasarına yol açabilir. Bununla birlikte infertil çiftlerde bu azalmış fertilite potansiyeli varikoselle birlikte kadın fertilite potansiyelinde azalma varsa belirginleşir. Adolesan erkeklerde varikoselin tedavisi etkin olmakla birlikte aşırı tedavinin riskleri vardır. Bu konuda devam eden çalışma daha fazla yarar sağlayacaktır (10). Randomize çalışmalar ve randomize çalışmalardan yapılan meta-analiz varikosel ligasyonu sonrası fertilite yönünden yarar sağlanmayabileceğini göstermektedir. ÖNERİLER Devamlı klinik muayenelerde ilerleyici olarak testis gelişiminde gerileme saptanan adolesan erkeklerde tedavi önerilmelidir (grade B tavsiye) Endokrin bozukluğu ve varikosel nedeniyle etkilenen tarafta testis atrofisi saptanmayan adolesanlarda varikosel tedavisinden fayda görüleceğinin kanıtı yoktur. Bu gibi durumlarda bir klinik çalışma yoksa tedavi önerilmemelidir (grade B tavsiye) Randomize klinik çalışmalardan yapılan meta-analiz, varikosel ligasyonu sonrası fertilite yönünden yarar sağlanmayacağını göstermektedir (19). İnfertil erkeklerde fertilite için varikosel tedavisi, bu olgularla tedavi yararının kesin olmadığı tartışılmadan uygulanmamalıdır (grade B tavsiye). 6.8 Kaynaklar: 1. Hudson RW, Perez Marrero RA, Crawford VA, McKay DE. Hormonal parameters in incidental varicoceles and those causing infertility. Fertil Steril 1986;45: World Health Organization. WHO Manual for the Standardized Investigation, Diagnosis and Management of the Infertile Male. Cambridge: Cambridge University Press, Dhabuwala CB, Hamid S, Moghissi KS. Clinical versus subclinical varicocele: improvement in fertility after varicocelectomy. Fertil Steril 1992;57: Kursh ED. What is the incidence of varicocele in a fertile population? Fertil Steril 1987;48: Hargreave TB. Varicocele. In: Hargreave, TB ed. Berlin: Springer-Verlag,

51 6. Nieschlag E, Hertle L, Fischedick A, Behre HM. Treatment of varicocele: counselling as effective as occlusion of the vena spermatica. Hum Reprod 1995;10: Peterson AC, Lance RS, Ruiz HE. Outcomes of varicocele ligation done for pain. J Urol 1998;159: (No authors listed.) The influence of varicocele on parameters of fertility in a large group of men presenting to infertility clinics. World Health Organization. Fertil Steril 1992;57: Laven JS, Haans LC, Mali WP, te Velde ER, Wensing CJ, Eimers JM. Effects of varicocele treatment in adolescents: a randomized study. Fertil Steril 1992;58: Paduch DA, Niedzielski J. Repair versus observation in adolescent varicocele: a prospective study. J Urol 1997;158: Butler GE, Ratcliffe SG. Serono symposia reviews. Serono Symposia Reviews 1984 (Suppl 1): Hudson RW. Free sex steroid and sex hormone-binding globulin levels in oligozoospermic men with varicoceles. Fertil Steril 1996;66: Kass EJ. Pediatric varicocele. In: O Donnell B, Koff SA eds. Pediatric urology. Oxford: Butterworth Heinemann, 1996, pp Nilsson S, Edvinsson A, Nilsson B. Improvement of semen and pregnancy rate after ligation and division of the internal spermatic vein: fact or fiction? Br J Urol 1979;51: Breznik R, Vlaisavljevic V, Borko E. Treatment of varicocele and male fertility. Arch Androl 1993;30: Madgar I, Weissenberg R, Lunenfeld B, Karasik A, Goldwasser B. Controlled trial of high spermatic vein ligation for varicocele in infertile men. Fertil Steril 1995;63: Nieschlag E, Hertle L, Fischedick A, Abshagen K, Behre HM. Update on treatment of varicocele: counselling as effective as occlusion of the vena spermatica. Hum Reprod 1998;13: Hargreave TB. Varicocele: overview and commentary on the results of the WHO varicocele trial. In: Waites GM, Frick J, Baker GW eds. Current Advances in Andrology. Proceedings of the VIth International Congress of Andrology, Salzburg, Austria. Bologna: Monduzzi Editore, 1997, pp

52 19. Evers JL, Collins JA. Assessment of efficacy of varicocele repair for male subfertility: a systematic review. Lancet 2003;361: Yamamoto M, Hibi H, Hirata Y, Miyake K, Ishigaki T. Effect of varicocelectomy on sperm parameters and pregnancy rates in patients with subclinical varicocele: a randomized prospective controlled study. J Urol 1996;155: World Health Organization. Towards more objectivity in diagnosis and management of male fertility. Results of a World Health Organization multicentre study. Int J Androl 1987;(Suppl 7). 22. Tauber R, Johnsen N. Antegrade scrotal sclerotherapy for the treatment of varicocele: technique and late results. J Urol 1994;151: Thon W F, Sigmund G, Bahren W, Steimann J. Perkutane sklerotherapie bei vena testikularis Insuffiziens. [Percutaneous sclerotherapy of testicular vein insufficiency.] Akt Urol 1986;17: Sigmund G, Bahren W, Gall H, Lenz M, Thon W. Idiopathic varicoceles: feasibility of percutaneous sclerotherapy. Radiology 1987;164: Seyferth W, Jecht E, Zeitler E. Percutaneous sclerotherapy of varicocele. Radiology 1981;139: Lenk S, Fahlenkamp D, Gliech V, Lindeke A. Comparison of different methods of treating varicocele. J Androl 1994;15(Suppl):34S-37S. 27. Feneley MR, Pal MK, Nockler IB, Hendry WF. Retrograde embolisation and causes of failure in the primary treatment of varicocele. Br J Urol 1997;80: Lenz M, Hof N, Kersting-Sommerhoff B, Bautz W. Anatomic variants of the spermatic vein: importance for percutaneous sclerotherapy of idiopathic varicocele. Radiology 1996;198: Bassi R, Radice F, Bergami G, De Grazia F, Papa B. (Surgical treatment of varicocele. Our experience in the last 10 years.) Minerva Chir 1996;51: (Italian) 30. Wallijn E, Desmet R. Hydrocele: a frequently overlooked complication after high ligation of the spermatic vein for varicocele. Int J Androl 1978;1: Goldstein M, Kim FY, Mathews GJ. Mini-incision microsurgical subinguinal varicocelectomy with delivery of the testis. J Urol 1996;155 (Suppl) abstract videotape:305a. 32. Goldstein M. Varicocelectomy: general considerations. In: Goldstein M ed. Surgery of Male Infertility. Philadelphia: WB Saunders, 1995, pp

53 33. McDougall E. Minimally invasive therapy. J Urol 1995;153: Miersch WD, Schoeneich G, Winter P, Buszello H. Laparoscopic varicocelectomy: indication, technique and surgical results. Br J Urol 1995;76: Tan SM, Ng FC, Ravintharan T, Lim PH, Chng HC. Laparoscopic varicocelectomy: technique and results. Br J Urol 1995;75: HİPOGONADİZM 7.1 Giriş: Hipogonad erkekler(tablo 7) genellikle androjen yetersizliği semptomları ile başvururlar (Araştırmalara bakınız). Bazı hipogonadotropik hipogonadizm olguları, erkek infertilitesinde tedavi edilebilir bir sebeptir(1). I Tablo 7: erkek hipogonadizm ile birlikte görülen bozukluklar. Niesclang ark. dan modifiye edilmiştir(2). Hipotalamik-hipofizer kaynaklı (hipogonadotropiye sekonder hipogonadizm) İdiyopatik hipogonadotropik hipogonadizm ( Kallmann sendromu dahil ) Gecikmiş puberte Hiperprolaktinemi İlaçlar/anabolik steroidler Hipergonadotropik hipogonadizm(= testiküler yatmezlik) Anorşi Konjenital faktörler (testiküler disgenez) Edinsel sebepler (travma, testis torsiyonu, tümör, cerrahi) İnmemiş testis Klinefelter sendromu (infertilite ile birliktelik gösteren genetik bozukluklara bakınız) Diğer kromozomal bozukluklar (infertilite ile birliktelik gösteren genetik bozukluklara bakınız) Germ hücre aplazisi Tam veya fokal germ hücre aplazisi (SCOS) (konjenital ya da edinilmiş: inmemiş testis,radyasyon, sitotoksik ilaçlar) Spermatogenik arrest Enflamasyon sonrası (orşit) Eksojen faktörler (ilaçlar, toksinler, radyasyon, ısı) Sistemik hastalıklar (siroz, böbrek yetmezliği) Testis tümörleri Varikosel Testis kanlanmasını bozabilecek cerrahiler İdiyopatik Hedef organda androjen rezistansı Testikülar feminizasyon 53

54 Reifenstein sendromu 7.2 Hipogonadotropik hipogonadizm Primer hipogonadotropik hipogonadizm, hipotalamik ya da hipofizer hastalıklara bağlıdır. Hormonal bozukluk kolaylıkla tespit edilebilir (3). LH ve FSH salınımının az olmasına bağlı endokrin yetmezlik ve spermatogenezin ve testesteron salınımının yokluğu ile kendisini gösterir. Tercih edilen tedavi insan koryonik gonadotropini(hcg) ve sonrasında testis hacmine bağlı verilecek insan menapozal globulinidir(hmg) (4). Eğer hipogonadotropik hipogonadizm hipotalamik kaynaklı ise bir yıllık pulsatil gonadotropin-serbestleyen hormon(gnrh) uygulaması spermetogenez uyarılması üzerine gonodotropinler kadar etkilidir (5). Gebelik oluşturulduktan sonra testesteron replasmanına geri dönülebilir. Bazı ilaçlar, hormonlar ve anabolik steroidler sekonder hipogonadotropik hipogonadizme sebep olabilirler. 7.3 Hipergonadotropik hipogonadizm Bilateral testis kanseri gibi hastalıklarda yapılan cerrahiler veya tedaviler sonrası testis kaybı yada testis hasarı genç erkeklerde görülen Hipergonadotropik hipogonadizmin sık görülen sebeplerindendir. (Tablo 7). Son yıllarda IVF/ICSI için sperm elde etmek amacı ile yapılan yoğun testis biyopsileri sonrası hipogonadizm gelişebileceği gösterilmiştir (6). Men with Klinefelter s sendromlu erkekler yaşlanma ile birlikte hipogonadizm riski altındadırlar. Ayrıca bu hastalarda IVF/ICSI amaçlı yapılan yoğun testis biyopsileri de hipogonadizm riskini arttırmıştır. (7). Hipergonadotropik hipogonadizm yaşlı erketil disfonksiyonlu erkeklerde (8), ve prostat kanseri sebebi ile cerrahi ya da lutenize edici hormon (LHRH) tedavisi ile kastrasyon yapılan olgularda görülebilir (9). Klinikte bu durumlar infertil erkekler arasında önemli bir grubu oluşturmaz. Hipogonadizm osteoporozla ile birlikte görülebilir (10). Hipergonadotropik hipogonadizmin labarotuar tanısı düşük serum testesteron ve yüksek LH seviyeleri ile konulur. (2). Ek olarak prolactin ölçümü ise tavsiye edilir. Testesteron replasmanı sadece, testesteron seviyesi devamlı normalden düşük seyreden erkelerde kullanılmalıdır (testesteron< 12 nmol/l= 300ng/dl). Klinik kullanım için oral, transdermal ve enjekte edilebilir testeteron preperatları mevcuttur (2). En iyi preperat serum testesteron düzeylerini fizyolojik düzeylere olabildiğince en yakın düzeyde sabit tutan preparattır (11). 7.4 Sonuç Primer yada sekonder hipogonadizm olgularının testesteron replasmanı alması konusunda fikir birliği vardır. 7.5 Öneriler 54

55 Hipogonadotropik hipogonadizm olgularına fertilite sağlayabilecek etkin ilaç tedavisi mevcuttur. (A düzeyi öneri 7.6 Kaynaklar 1. Nachtigall LB, Boepple PA, Pralong FP, Crowey WF Jr. Adult-onset idiopathic hypogonadotropic hypogonadism - a treatable form of male infertility. New Engl J Med 1997;336: Nieschlag E, Behre HM. Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 2nd edn. Berlin: Springer-Verlag, World Health Organization. WHO Manual for the Standardized Investigation, Diagnosis and Management of the Infertile Male. Cambridge: Cambridge University Press, Burris AS, Rodbard HW, Winters SJ, Sherins RJ. Gonadotropin therapy in men with isolated hypogonadotropic hypogonadism: the response to human chorionic gonadotropin is predicted by initial testicular size. J Clin Endocrinol Metab 1988;66: Schopohl J, Mehltretter G, von Zumbusch R, Eversmann T, von Werder K. Comparison of gonadotropin-releasing hormone and gonadotropin therapy in male patients with idiopathic hypothalamic hypogonadism. Fertil Steril 1991;56: Manning M, Junemann KP, Alken P. Decrease in testosterone blood concentrations after testicular sperm extraction for intracytoplasmic sperm injection in azoospermic men. Lancet 1998;352: Tournaye H, Staessen C, Liebaers I, van Assche E, Devroey P, Bonduelle M, Van Steirteghem A. Testicular sperm recovery in nine 47,XXY Klinefelter patients. Hum Reprod 1996;11: Gray A, Jackson DN, McKinlay JB. The relation between dominance, anger, and hormones in normally aging men: results from the Massachusetts Male Aging Study. Psychosom Med 1991;53: Daniell HW. Osteoporosis after orchiectomy for prostate cancer. J Urol 1997;157: Finkelstein JS. Androgens and bone metabolism. In: Nieschlag E, Behre HM eds. Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 2nd edn. Berlin: Springer-Verlag, 1998, pp World Health Organization (Nieschlag E, Wang C, Handelsman DJ, Swerdloff RS, Wu F, Einer-Jensen N, Waites G.) Guidelines for the use of androgens. Geneva, WHO:1992. UPDATE MARCH

56 KRİPTORŞİDİZM 8.1 Giriş Kriptorşidizm doğumdaki %2-5 lik insidansıyla erkek genitalyasının en sık görülen doğumsal anomalisidir. Doğum sonrası üçüncü ayda insidansı spontan olarak %1-2 ye geriler. İnmemiş testislerin yaklaşık %20 si muayenede palpe edilemez ve karın boşluğunda yerleşmiş olabilir. Kriptorşidizmin etiyolojisi multifaktoriyeldir ve endokrinolojik regulasyon bozuklukları ve pek çok genetik defekt etiyolojide rol oynar. Testisin inişi sırasında normal hipotalamopitüiter-gonadal aks gereklidir. İnmemiş testisli çocukların çoğunda doğum sonrası endokrin bozukluk olmamasına rağmen gebeliğin erken dönemlerindeki endokrinolojik bozukluklar gonad gelişimini ve normal inişi etkileyebilir. Kriptorşidizmin testiküler disgenezi veya gebeliğin erken dönemlerindeki çevresel ve/veya genetik etkilere bağlı gonadal gelişim bozuklukları sonucu görüldüğü kabul edilmektedir. Testiküler disgenezi sendromu (TDS) inmemiş testis, fertilitede azalma ve artmış malignansi riskiyle sonuçlanabilir(1). 8.2 Kriptorşidizm İnsidansı Kriptorşidizm insidansı beyazlarda Afrikalı Amerikalılara göre 3 kat daha fazladır. Prematür bebeklerde insidans termdeki bebeklere göre daha yüksektir. İngiltere de (Londra) 3000 den fazla yeni doğanın dahil edildiği bir çalışmaya göre ağırlığı >2500g olan bebeklerde %2.7 görülen kriptorşidizm insidansının <2500g olan bebeklerde %21 olduğu bildirilmiştir (2). Doğum sonrası 3. ayda bu olguların çoğunda testisin inişi spontan gelişir ve insidans oranları sırasıyla % 0.9 ve % 1.7 ye geriler (2). 8.3 Testiküler desensus ve maldesensus Testisin transabdominal iniş fazında gubernakulum ve genitoinguinal ligamentin gelişimi önemli rol oynar. Ayrıca bu dönemde anti-müllerian hormon da ek katkı sağlar. Farelerde gubernakulumun indüksiyonu Insl3 genine bağlıdır (3). Bu gen Leyding hücrelerinden eksprese olur ve delesyonu serbest hareket eden testis ve genital kanalların eşlik ettiği bilateral kriptorşidizme neden olur (4). Homeobox (HOX) ve GREAT genleri de genital organların gelişiminde ve inmemiş testis için önemli olan diğer gen aileleridir (5,6). 8.4 Testiküler inişin hormonal kontrolü İnmemiş testis hipogonadism ve androjen duyarsızlığı olmak üzere iki hormonal nedenden kaynaklanabilir. Ek olarak erkeklerdeki reproduktif sisteme ait anomali insidansının artışı 56

57 gebelik döneminde maruz kalınan östrojenle açıklanabilir (7). Bazı böcek ilaçları ve sentetik kimyasalların özellikle östrojenik aktivite (Xeno-östrojenler) gösteren hormonal modülatör olarak davrandığı bilinmektedir (8). Bu tür kimyasal ajanların östrojenik ve anti-androjenik özelliklerinin reseptör bağımlı mekanizma ve direk toksik etkiyle hayvan modellerinde hipospadias, kriptorşidizm, sperm dansitesinde azalma ve testis tümörü artışına neden olabileceği bildirilmiştir (9). 8.5 İnmemiş testisin patofizyolojik etkileri Germ hücre dejenerasyonu İnmemiş testiste germ hücre dejenerasyonu biririnci yılın sonunda görünmeye başlar. Testisin iniş seviyesine bağlı olarak dejenerasyon farklılık gösterebilir. Yaşamın ikinci yılında germ hücre sayısı açık bir biçimde azalmaya başlar. Hastaların %10-45 lik bir kısmında germ hücrelerinin tamamen dejenere olduğu görülebilir. Bu nedenle özellikle bilateral vakalarda spermatogenezi korumak amacıyla erken tedavi önerilmektedir. Cerrahi tedavi testisi skrotuma yerleştirme adına en etkin ve güvenilir tedavidir. Ancak testisin yüksek skrotal yerleşimli olduğu olgularda hgc veya GnRH analogları hormonal tedavi olarak düşünülebilir (4-7) Fertilite ile ilişkisi. Kriptorşidizm öyküsü olan erkeklerde semen parametreleri sıklıkla bozulmuştur: İnfertil hastaların %2-9 unda kriptorşidizm öyküsü vardır (11). Yaşamın üçüncü yılından önce uygulanan cerrahi tedavinin semen kalitesine olumlu etkide bulunduğu belirtilmektedir. Bununla birlikte tek taraflı kriptorşidizm öyküsü bulunan erkeklerle (%89.7) bulunmayanların (%93.7) çocuk sahibi olma oranları birbirine yakındır. Ayrıca tek taraflı kriptorşidizmi olan erkeklerin çocuk sahibi olma şansları orşiopeksi yaşından, ameliyat öncesi testis lokalizasyonu ve büyüklüğünden bağımsız gibi görünmektedir (12). İki taraflı kriptorşidizmi olan erkelerde oligozoospermi ve azoospermi görülme sıklıkları sırasıyla %31 ve %42 dir. Ayrıca bu erkeklerde çocuk sahibi olma şansı da %35 53 arasındadır Germ hücre tümörleri Kriptorşidizm testis kanseri için risk faktörüdür. Ayrıca kriptorşidizm testiküler mikrokalsifikasyon ve karsinoma in situ (CIS) ile ilişkilidir. Testis kanserli olgularında %5-10 oranında kriptorşidizm öyküsü bulunur (13,14). Germ hücreli tümör riski genel populasyona göre kat daha yüksektir ve kriptorşidizm öyküsü bulunan hastaların %2-6 sında testis tümörü gelişme riski vardır. 8.6 İnmemiş testis tedavisi 57

58 8.6.1 Hormonal tedavi hcg ve GnRH tedavisinin etkinlik ve yan etkilerinin değerlendirildiği randomize, kontrollü çalışmalarda değişik başarı oranları bildirilmiştir. Ancak bileşilen nokta GnRH, hcg ve plasebo için başarı oranları sırasıyla %21, %19 ve %4 olarak bildirilmektedir (15). Pyorala ve ark tarafından yayınlanan 1958 ile 1990 yılları arasında yayınlanmış 33 çalışmanın meta analizinde en iyi başarı oranı preskrotal ve yüksek skrotal testislerde bulunmuştur (16). Nonpalpabl testisler hormonal tedaviyle nadiren iner. Güncel hormonal tedavi protokolü yüksek skrotal testislerde haftada bie defa olmak üzere üç enjeksiyonu içerir. Tedavi dozu her enjeksiyonda 1-3 yaş arası için 1500 IU, 4-6 yaş arası için 3000 IU, 6-15 yaş arası için 5000 IU olarak uygulanmalıdır. Bu tedavi için önerilen yaş aylardır. Bilateral non-palpabl testisli olgularda hcg stimülasyon testi yapılabilir. Testosteron seviyelerindeki yükselme testis varlığını doğrular. Inhibin B testiste Sertoli hücrelerinde yapılır ve çocuklarda testis fonksiyonları için iyi bir göstergedir (17). Hormonal tedavi güvenli ve az yan etki potansiyeline sahiptir. Erken dönemde gözlenen yan etkiler peniste büyüme, genital bölgede ve enjeksiyon yerinde ağrı ve psikolojik değişikliklerdir Cerrahi tedavi İnmemiş testisli olgularda cerrahi tedaviyle başarı %70-90 dır. Spermatik kordun veya damarların testisin skrotuma indirilmesini güçleştirdiği olgularda aşamalı orşidopeksi (Fowler-Stephenson prosedürü) yapılabilir. Uygulanan teknikler açık cerrahi, laparaskopik veya mikrocerrahidir. Cerrahi tedavide nonpalpabbl testisli olguların %16-59 oranında gonad bulunamayabilir. Testis disgenetik olabilir. Tek taraflı olgularda artmış malignansi gelişme ihtimali nedeniyle orşidektomi önerilmektedir. Orşidektomi sonrası en sık gözlenen komplikasyon vasküler hasardır ve buna bağlı olguların %1-2 sinde testiküler atrofi gelişir. Nonpalpabl testisli olgularda vasküler pedikül uzunluğu testisin skrotuma yerleştirilmesine yetecek uzunlukta ise postoperatif testiküler atrofi oranı %12 dir. Bu oran aşamalı orşidektomi yapılan olgularda %40 olarak bildirilmiştir. 8.7 SONUÇ Kriptorşidizm genetik faktörler ve gebeliğin erken dönemlerindeki endokrinolojik bozuklukların da neden olduğu multifaktoriyel nedenlere bağlı olarak gelişir. Kriptorşidizm infertilite ve germ hücre tümörü için risk faktörü olan ve sıklıkla testiküler disgenezisle birliktedir. Erken cerrahi yaklaşım germ hücre kaybını engeller. 58

59 Unilateral kriptorşidizmli olgularda bebek sahibi olma şansı kriptorşidizmi olmayanlarla neredeyse eşittir. Bilateral olgularda bebek sahibi olma şansı belirgin olarak azalmaktadır. 8.8 ÖNERİLER Kriptorşidizmde hormonal tedavinin etkinliği sadece preskrotal ve yüksek skrotal yerleşimli olgularda gösterilmiştir. Nonpalpabl testiler hormonal tedaviyle nadiren skrotuma inerler (derece B öneri) Özellikle bilateral kriptorşidizmli olgular, fertilite potansiyelinin korunması için 3 yaşından önce tedavi edilmelidir (derece C öneri). KAYNAKLAR: 1. Skakkebaek NS, Rajpert-De Meyts E, Main KM. Testicular dysgenesis syndrome: an increasingly common developmental disorder with environmental aspects. Hum Reprod 2001;16: & UPDATE MARCH Scorer CG. The descent of the testis. Arch Dis Child 1964;39: & 3. Heyns CF, Hutson JM. Historical review of theories on testicular descent. J Urol 1995;153: & 4. Nguyen MT, Showalter PR, Timmons CF, Nef S, Parada LF, Baker LA. Effects of orchiopexy on congenitally cryptorchid insulin-3 knockout mice. J Urol. 2002;168: ; discussion & 5. Marin P, Ferlin A, Moro E, Rossi A, Bartoloni L, Rossto M, Foresta C. Novel insulin-like 3 (INSL3) gene mutation associated with human cryptorchidism. Am J Med Genet 2001;103:

60 & 6. Lewis AG, Pecha BR, Smith EP, Gardner BJ, Hsieh-Li HM, Potter SS, Sheldon CA. Early orchidopexy restores fertility in Hoxa 11 gene knockout mouse. J Urol 2003;170: & 7. Gorlov IP, Kamat A, Bogatcheva NV, Jones E, Lamb DJ, Truong A, Bishop CE, McElreavey K, Agoulnik AI. Mutations of the GREAT gene cause cryptorchidism. Hum Mol Genet 2002;11: & 8. Hadziselimovic F, Geneto R, Emmons LR. Elevated placental estradiol: a possible etiological factor of human cryptorchidism. J Urol 2000;164(5): & 9. Hosi S, Loff S, Witt K, Niessen K, Waag KL. Is there a correlation between organochlorine compounds and undescended testes? Eur J Pediatr Surg 2000;10: & 10. Hadziselimovic F. Cryptorchidism, its impact on male fertility. Eur Urol Feb 41(2): & 11. Baccetti B, Capitani S, Collodel G, Strehler E, Piomboni P. Recent advances in human sperm pathology. Contraception 2002;65: & 12. Andersson AM. Inhibin B in the assessment of seminiferous tubular function. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2000;14: & 13. Rusnack SL, Wu HY, Huff DS, Snyder HM 3rd, Carr MC, Bellah RD, Zderic SA, Canning DA. Testis histopathology in boys with crytorchidism correlates with future fertility potential. J Urol 2003;169:

61 & 14. Miller KD, Coughlin MT, Lee PA. Fertility after unilateral cryptorchidism: Paternity, time to conception, pretreatment testicular location and size, hormone and sperm parameters. Horm Res 2001;55: & 40 UPDATE MARCH Carpi A, Fabris GFM, Chiechi A, Nardini V, Ramani R, Di Coscio G. Spermatogenesis in azoospermia, formerly cryptorchid men. Use of needle aspiration techniques. Acta Cytol 2002;46: & 16. Huyghe E, Matsuda T, Thonneau P. Increasing incidence of testicular cancer worldwide: a review. J Urol 2003;170: & 17. Cortes D, Thorup JM, Visfeldt J. Cryptorchidism: aspects of fertility and neoplasms. A study including data of 1,335 consecutive boys who underwent testicular biopsy simultaneously with surgery for cryptorchidism. Horm Res 2001;55: & 18. Christiansen P, Andersson AM, Skakkebaek NE, Juul A. Serum inhibin B, FSH, LH and testosterone levels before and after human chorionic gonadotropin stimulation in prepubertal boys with cryptorchidism. Eur J Endocrinol Jul 147(1): & 19. Millar RP, Zhu YF, Chen C, Struthers RS. Progress towards the development of non-peptide orally active gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist:therapeutic implications. Br Med Bull 2000;56: & 20. Pyorala S, Huttunen NP, Uhari M. A review and meta-analysis of hormonal treatment of cryptorchidism. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:

62 & 9. İDİOPATİK ERKEK İNFERTİLİTESİ İnfertilitesi olan çoğu erkek hastada oligo-asteno-teratozoospermi (OAT) sendromu bulunur. İnfertil erkeklerin %40-75 inde OAT dışında gösterilebilir bir neden bulunamamıştır. İdiopatik erkek infertilitesinde ilaç tedavisi tartışmalıdır. 9.1 Ampirik Tedaviler Her ne kadar ampirik yaklaşım için az miktarda bilimsel kanıt olsa da, geniş çeşitlilikte ampirik ilaçla tedavi yaklaşımı kullanılmaktadır (1) (Tablo 8). Tüm terapötik yaklaşımların analizindeki kriter tekrar değerlendirilmiştir. Sadece sonuç parametresinin gebelik olduğu randomize-kontrollü çalışmaların yararlılık analizinde kabul edilmesine ait görüş birliği vardır. Gelecekte normal FSH ve inhibin B ye sahip idiopatik oligozoospermili hastalarda spermatogenezisin düzenlenmesinde rekombinant insan FSH sının kullanımı tartışılabilir bir seçenek oluşturabilir. Daha ileri çalışmalara gereksinim vardır. Tablo 8: İdiopatik Oligo-asteno-teratozoospermi Sendromu İçin Ampirik Tedavi Terapötik Yaklaşımlar EAU Önerileri Hormonal Çelişkili sonuçlar GnRH Kontrollü çalışmalar yok Önerilmiyor HCG / hmg Etkinlik yokluğu Önerilmiyor FSH Etkinlik yokluğu İleri çalışmalara ihtiyaç var (2) Androjenler Etkinlik yokluğu Önerilmiyor Anti-östrojenler( Klomifen sitrat, Potansiyel etkili (3) Tamoksifen-testosteron undekonat) Olası yan etkilere karşı kullanım dengelenmeli Non- Hormonal Kinin arttırıcı ilaçlar İspatlanmamış etki Sadece klinik çalışmalarda 62

63 Antioksidanlar Seçilmiş hastalarda yararlı olablir Sadece klinik çalışmalarda Mast Hücre Blokörleri Bir miktar etki gösterilmiş İleri çalışmalara ihtiyaç var Sadece klinik çalışmalarda Alfa Blokörler Etkinlik yokluğu Önerilmiyor Sistemik Kortikosteroidler Etkinlik yokluğu Yüksek antisperm antikor seviyesine sahip hastalar bir YÜT programına alınmalı Magnezyum Desteği Etkinlik yokluğu (4) Önerilmiyor YÜT: Yardımcı Üreme Teknikleri FSH: Folikül stimüle edici hormon GnRH: Gonadotropin salgılatıcı hormon hcg: İnsan koryonik gonadotropini hmg: insan menapozal gonadotropini. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists in (London 1998.) İnfertilite Guideline Grubu nun önerilerinde de belirtilmiştir. 9.2 ÖNERİLER - Erkek infertilitesinde medikal tedavi sadece hipogonadotropik hipogonadizmli olgularda önerilir (Grade A öneri). - İlaçlar idiopatik erkek infertilitesi tedavisinde genellikle etkisizdir. - Herhangi bir infertilite tedavisinin sonucu spontan gebelik olasılığı da dikkate alınarak ölçülmelidir - Tamoksifen ve testosteron undekonat bazı seçilmiş idiopatik oligozoospermili hastalarda doğal gebelik oranını arttırıyor gibi görünmektedir (3) (Grade B öneri). 9.3 KAYNAKLAR 1. Liu PY, Handelsman DJ. The present and future state of hormonal treatment for male infertility. Hum Reprod Update 2003;9: = & 2. Foresta C, Bettella A, Merico M, Garolla A, Ferlin A, Rossato M.Use of recombinant human folliclestimulating hormone in the treatment of male factor infertility. Fertil Steril 2002;77: = & 3. Adamopoulos DA, Pappa A, Billa E, Nicopoulou S, Koukkou E, Michopoulos J. Effectiveness of combined tamoxifen citrate and testosterone undecanoate treatment in men with idiopathic oligozoospermia. Fertil Steril 2003;80:

64 = & 4. Zavaczki Z, Szollosi J, Kiss SA, Koloszar S, Fejes I, Kovacs L, Pal A. Magnesiumorotate supplementation for idiopathic infertile male patients: a randomized, placebo-controlled clinical pilot study. Magnes Res 2003;16: ctplus&list_ uids= &query_hl=12&itool=pubmed_docsum 10 ERKEK KONTRASEPSİYONU 10.1 Giriş Kontrasepsiyona erkek yardımını tartışmak, erkek kontrasepsiyonunu tartışmaktan daha kesindir, çünkü erkekler gebe kalmaz. WHO ya (1992) göre dünya genelinde günde gebelik gerçekleşmektedir. Bunların % 50 si planlanmayan ve % 25 i de istenmeyen gebeliklerdir. Her gün abortus gerçekleşmekte ve abortus neticesinde günde 500 kadın ölmektedir. Araştırma çabalarına rağmen, erkek kontrasepsiyonunun 4 metodundan 3 tanesi (kondomlar, peryodik perhiz ve geri çekilme) yüzyıllardan beri kullanılmaktayken, dördüncüsü (vazektomi) kalıcıdır. Aile planlamasında erkeklerin daha fazla sorumluluk alması için, uygulanan kontraseptif metodların efektif, geri dönüşümlü, kabul edilebilir ve ucuz olması gereklidir. Biomedikal araştırmalar günümüzde aşağıdaki maddeler için çaba harcamaktadır (1): Sperm üretimini önlemek (değişik kombinasyonlarda androjenler, progesteron ve GnRH kullanımı doğrultusunda) Spermin matürasyon ve fertilizasyon yeteneğine müdahale etmek (spermler için zararlı bir ortam oluşturmak üzere epididimal yaklaşım) Sperm transportunu engelleyecek aletler (daha iyi kondomlar, örn; poliüretan) Sperm-yumurta etkileşimlerini inhibe etmek Tüm bu yaklaşımlar deneysel kalmaktadır. Günümüzde erkeklerde bunlar kullanılmamaktadır. Erkek kontrasepsiyonunda yeni, efektif metodların geliştirilmesi, erkek infertilitesi regülasyonu metodlarıyla ilgili WHO görev gücü tarafından yüksek öncelikli olarak tarif edilmiştir. Daha iyi ve daha fizyolojik testosteron ekleme terapilerinin gelişmesiyle, endokrinolojik yaklaşımlar daha umut verici görünmektedir. Hormonal erkek kontrasepsiyonu, gonadotropinlerin supresyonuna ve erkek seksüel fonksiyonu ile kemik mineralizasyonunu korumak, kas zayıflamasını önlemek için testosteronun yerine konulmasına dayanmaktadır. Spermatogenezisin tam olarak engellenmesi için, yeterli bir intratestiküler testosteron üretimi supresyonuna ihtiyaç vardır. Testosteron monoterapisini, androjen / progestin kombinasyonlarını, GnRH analogları ile birlikte 64

65 testosteronu ve selektif androjen ile progestin reseptör modülatörlerini içeren çeşitli kontraseptif rejimler geliştirilmiş ve test edilmiştir. Testosteron ile progestojenin kombinasyonu, günümüzde hormonal erkek kontrasepsiyonunda en umut verici yaklaşımdır (2) Vazektomi Vazektomi kalıcı cerrahi sterilizasyonun en basit ve efektif metodudur (3). Vazektomi uygulanacak erkekler kalıcı kontrasepsiyona ilgi duymalıdır. Prosedür uygulanmadan önce çifte doğru bilgiler verilmelidir. Vazektominin geri dönüşümü ihtimali tartışılmalıdır ancak hasta başarısızlık oranları hakkında bilgilendirilmelidir (4) Cerrahi teknikler Çeşitli teknikler mevcuttur. Bistürisiz vazektomi tekniği en popüler ve en az invaziv metod olarak görünmektedir (4). Vazal lümenin koterizasyon, klipsleme ve ligasyonunun standart tekniği, koterizasyon ve fasial interpozisyon tekniğinden daha az efektif olabilir (5). Birçok teknik lokal anestezi altında, ayaktan hasta prosedürü olarak güvenle uygulanabilir Komplikasyonlar Tüm vakaların % 5 inde olan akut lokal komplikasyonlar hematom, yara enfeksiyonu ve epididimiti içerir (6). Kronik testiküler ağrı (7) ve antisperm antikorların gelişmesi (8) gibi uzun dönem komplikasyonlar hasta ile tartışılmalıdır. Epididimal tüp yaralanması geneldir ve sonucunda sperm granülomu gelişir. Vazektomi, spermatogenezis ve leydig hücre fonksiyonunu önemli derecede değiştirmez. Ejakülat volümü değişmeden kalır. Aterosklerozisi içeren vazektominin potansiyel sistemik etkileri kanıtlanmamıştır ve vazektomi sonrası herhangi bir sistemik hastalık için önemli bir artış olduğuna dair bir kanıt yoktur. Bir meta-analizde Bernal Delgado ve arkadaşları, vazektomi uygulanan erkelerde prostat kanseri oranında herhangi bir artış tespit etmemişlerdir (9) Vazektomi başarısızlığı Vazektomi sonrası rekanalizasyon için risk oranı değişik teknikler arasında farklılık gösterir ancak % 2 den az olabilir (5). Rekanalizasyon nedeniyle babalık, vazektomiden sonra herhangi bir zamanda görülebilir ve cerrahi prosedüre dayalı gibi görünmemektedir. Vazektomiden 3 ay sonra herhangi bir motil spermatozoa tespit edilmemeli; varlığında ise bu durum erken rekanalizasyonun işareti olabilir. Eğer vazektomiden 3 ay sonra motil spermatozoa varsa, prosedür tekrarlanmalıdır. Vazektomiden sonra 1 yıla kadar non-motil spermatozoa sağlamaya devam eden erkeklere bir özel temizlenme verilebilir (10). Tüm hastalar, nadir olmasına rağmen uzun dönem rekanalizasyonun görülebileceğine dair preoperatif olarak bilgilendirilmelidir Öneri Vazektomi hakkında öneri olarak aşağıdaki maddeler belirtilmektedir: Geri dönüşümsüz olarak düşünülmelidir. Düşük bir komplikasyon oranına sahiptir. Var olan düşük bir başarısızlık oranına sahiptir. Azospermi elde edilene kadar çiftlerin kendi kontraseptif ölçümlerine devam etmelerine ihtiyaç vardır. 65

66 Geçerli olan tüm veriler, vazektominin güvenli olduğunu ve ciddi, uzun dönem yan etkilerle ilişkili olmadığını ortaya koymuştur. (Seviye A) 10.3 Vazektomi geri dönüşümü Vazektomiden sonra geçen zamana, vazektomi tipine (örn: açık sonlanan veya kapanan) geri döndürme tipine (vazovazostomi veya vazoepididimostomi) ve geri dönüşümün tek veya bilateral oluşuna bağlı olarak vazektominin geri dönüşümü için geniş bir aralıkta cerrahi başarı oranları bildirilmiştir (% 90 üzerinde). Makrocerrahi ile mikrocerrahiyi karşılaştıran randomize, kontrollü çalışmalar olmamasına rağmen, büyütme yardımıyla mikrocerrahi tekniklerin ve daha küçük sutür materyallerinin kullanılması gerektiğine dair ortak bir karar vardır (12) Vazektomiden sonra geçen zamanın uzunluğu Vazovazostomi sonuçları gebelik oranlarından daha yüksek vaz deferens devamlılık oranları (% 90 üzerinde) ortaya koymuştur. Vazektominin geri dönüşümüne kadar geçen uzun süre, düşük gebelik oranlarıyla birliktedir. Belker ve arkadaşları (13) 1469 adet mikrocerrahi vazektomi geri dönüşümü uygulanan erkeğin sonuçlarını bildirdiler. Vaz devamlılığı ve gebelik oranları sırasıyla şöyleydi: vazektomi sonrası 3 yıla kadar olan interval için % 97 ve % 76, 3-8 yıllık interval için % 88 ve % 53, 9-14 yıllık interval için % 79 ve % 44, 15 yıl ve üzeri interval için % 71 ve % Epididimovazostomi Vazektomi sonrası bazı vakalarda epididimovazostominin gerekliliği daha önce tartışılmıştır (obstrüktif azospermiye bakınız) Mikrocerrahi vazektomi geri dönüşümüne karşı, epididimal veya testiküler sperm geri elde edilmesi ve ICSI Her doğum için, vazektomi geri dönüşümü ile sperm geri elde edilmesi-icsi arasındaki maliyet hesaplamaları ilk görüşler altında şunu ortaya koymuştur; vazektomi geri dönüşümü her doğum başına önemli derecede düşük maliyet ve yüksek doğum oranları ile ilişkilidir (14,15). Son dönem hesaplamalar ise gösterdi ki, sperm geri elde edilmesi ve ICSI her siklusta % 81 lik bir gebelik oranı yakalama eğilimindedir ve vazektomi geri dönüşümü ile eşit maliyettedir SONUÇLAR Post-vazektomi infertilitenin en uygun maliyetli efektif tedavi yaklaşımı, mikrocerrahi geri dönüşümdür. Ayrıca bu yöntem en yüksek doğum şansına sahiptir. Multiple gebelik ve over hiperstimülasyonu riskleri ile ilişkili olan kadın partnerin hormonal tedavisi olmaksızın, başarılı bir vazektomi geri dönüşümünden sonra çiftler bir aileye sahip olabilir. MESA/TESE ve ICSI başarısız cerrahi için akılda tutulmalıdır YORUMLAR Kontrasepsiyonun bir parçası olan erkekler için sadece vazektomi yerleşmiş ve güvenli bir metoddur. (Grade B) 66

67 Konsültasyon cerrahi metod, yan etkiler ve komplikasyon oranları hakkındaki bilgileri içermelidir. Erkek kontrasepsiyonunun diğer metodları ya güvenli değildir ya da halen deneysel araştırma halindedir. (Hormonal yaklaşım) Mikrocerrahi vazektomi geri dönüşümü, fertilite restorasyonunun düşük riskli ve efektif bir metodudur. (Grade B) Prosedürün başarısı büyük ölçüde cerrahın cerrahi (mikro) yeteneklerine, vazektomi ile vazektomi geri dönüşümü arasındaki süreye ve kadın partnerin yaşına bağlıdır. (Grade B) Sperm aspirasyonu ile birlikte ICSI, seçilmiş vakalar ve başarısız vazo-vazostomi geçiren vakalarda ikinci basamak seçenektir KAYNAKLAR: 1. Griffin D, Ringheim K. Male hormonal contraception. What prospects exist and how acceptable are they? Plan Parent Chall 1996;2: & 44 UPDATE MARCH Weber RF, Dohle GR. Male contraception: mechanical, hormonal and non-hormonal methods. World J Urol 2003;21: & 3. Schlegel PN, Goldstein M. Vasectomy. In: Goldstein M (ed). Surgery of Male Infertility. Philadelphia: WB Saunders, 1995: Li SQ, Goldstein M, Zhu J, Huber D. The no-scalpel vasectomy. J Urol 1991;145: & 5. Labrecque M, Nazerali H, Mondor M, Fortin V, Nasution M. Effectiveness and complications associated with 2 vasectomy occlusion techniques. J Urol 2002;168: ; discussion & 6. Schwingl PJ, Guess HA. Safety and effectiveness of vasectomy. Fertil Steril 2000;73:

68 & 7. Christiansen CG, Sandlow JI. Testicular pain following vasectomy: a review of postvasectomy pain syndrome. J Androl 2003;24: & 8. Heidenreich A, Bonfig R, Wilbert DM, Strohmaier WL, Engelmann UH. Risk factors for antisperm antibodies in infertile men. Am J Reprod Immunol 1994;31: & 9. Bernal-Delgado E, Latour-Perez J, Pradas-Arnal F, Gomez-Lopez LI. The association between vasectomy and prostate cancer: a systematic review of the literature. Fertil Steril 1998;70: & 10. Davies AH, Sharp RJ, Cranston D, Mitchell RG. The long-term outcome following special clearance after vasectomy. Br J Urol 1990;66: & 11. Verhulst APM, Hoekstra JW. Paternity after bilateral vasectomy. BJU Int 1999;83: & 12. Schroeder-Printzen I, Diemer T, Weidner W. Vasovasostomy. Urol Int 2003;70: & 13. Belker AM, Thomas AJ Jr, Fuchs EF, Konnak JW, Sharlip ID. Results of 1,469 microsurgical vasectomy reversals by the Vasovasostomy Study Group. J Urol 1991;145: & 14. Pavlovich CP, Schlegel PN. Fertility options after vasectomy: a cost-effectiveness analysis. Fertil Steril 1997;67: & 15. Heidenreich A, Altmann P, Engelmann UH. 68

69 Microsurgical vasovasostomy versus microsurgical epididymal sperm aspiration/testicular extraction of sperm combined with intracytoplasmic sperm injection. A cost-benefit analysis. Eur Urol 2000;37: & UPDATE MARCH ERKEK AKSESUAR BEZ ENFEKSİYONLARI 11.1 Giriş Erkek ürogenital sistem enfeksiyonları potansiyel düzeltilebilir erkek infertilite nedenleri olarak kabul edilmiştir (1-3). Bu bağlamda üretrit ve prostatit, orşit ve epididimit DSÖ tarafından erkek aksesuar bez enfeksiyonları olarak tarif edilmiştir(2). Bununla birlikte bu hastalıkların sperm kalitesine üstüne negatif etkilerini doğrulayacak somut veriler yoktur Üretrit Enfeksiyoz üretrit cinsel yolla bulaşan çeşitli patojenler nedeniyle oluşabilir, klamidya trokhomatis, ureaplasma ürealticum ve neisseria gonore en sık etkenlerdir.(4) Alerjik reaksiyonlara bağlı irritasyonlar, travma ve girişimler non-enfeksiyoz üretrit nedenleridir. Üretral boşaltım ve mesane işeme zorlukları akut üretritin esas belirtileridir. Teşhis üretral sürüntü ve ilk idrarın incelenmesi ile konur. Üretral sürüntüde mikroskopik( x1000) alan başına 4 granülosit veya 3 ml VB 1 sedimentinin sürüntüsünde mikroskopik( x400) alan başına 15 granülosit görülmesi patognomonik olarak kabul edilmiştir (4). İnflamatuar akıntı ile belirlenen üretritte fertilite bozukluğunu araştırmak için yapılan inceleme anterior üretra uygun semen analizini zorlaştıran enfeksiyoz ve inflamatuar materyal ile dolu olduğundan güvenilir değildir(5). Ejekülatın üretradan inflamatuar materyalle kontamine olması sonucunda üretritin semen kalitesine ve fertiliteye etkisi tam olarak kanıtlanmamıştır. Cinsel yolla bulaşan mikroorganizmaların sperm fonksiyonlarını bozup bozmadığı konusu tartışmalıdır (1,6,7). Üretral darlıkların ve ejekülatuar bozuklukların ya klasik üretra darlığı ya da posterior üretrada verumontanum alanındaki lezyon nedeniyle obstrüksiyon oluşturarak erkek fertilitesini bozduğu iddia edilmektedir (8). Her iki lezyonda ejekülatuar bozukluğa neden olabilir(2). 69

70 Cinsel yolla bulaşan hastalıkların (CYBH) tedavisi Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi Atlanta, ABD tarafından kılavuzlarla standartize edilmiştir (9). Bir çok vakada teşhis anında akut üretritin etiyolojisi bilinmediğinden tek doz florokinolon ve devamında 2 haftalık doksisiklin ampirik tedavisi önerilir. Bu tedavi hem gonokokal hem de klamidyal/üreaplasmal (eş zamanlı bulunan)enfeksiyonlar için etkilidir Prostatit Prostatit 50 yaş altındaki erkeklerdeki en sık ürolojik teşhistir(10). Geleneksel olarak hastalık dört klinik antiteye ayrılmıştır: akut bakteriyel prostatit (ABP) ve ABP sonucunda oluşan prostat absesi kronik bakteriyel prostatit (KBP) non- veya abakteriel prostatit (NBP) prostatodinya (Pd) Sınıflama Prostatit tanımlamasını geliştirmek ve prostatit sendromunu anlamak için Diabet Sindirim Sistemi ve Böbrek Hastalıkları Ulusal Ensitüsü [National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases] (NIDDK) Washington DC, USA) tarfından yeni bir sınıflama sistemi önerilmiştir.(10) (Tablo 9). Table 9: Prostatit sendromunun yeni NIDDK sınıflaması (10) dan alınmıştır. Kategori(yeni) I Akut bakteriyel prostatit (ABP) II Kronik bakteriyel prostatit (KBP) III Kronik abakteriel prostatit/kronik pelvik ağrı sendromu(kpas) IIIA Inflamatuar kronik pelvik sendromu Tanım Prostat bezinin akut enfeksiyonu Prostatın rekürren enfeksiyonu Gösterilebilen enfeksiyon yok Semende lökosit mevcut,prostatik ağrı sekresyonu veya prostat masajı sonrası idrar IIIB Non- Inflamatuar kronik pelvik Semende lökosit yok, prostatik ağrı sendromu sekresyonu veya prostat masajı sonrası idrar IV Asemptomatik inflamatuar prostatit Subjektif semptom yok Inflamasyon prostat biyopsisi ya da diğer hastalıklar için yapılan değerlendirmeler sırasında EPS deki ve ya semendeki beyaz küre varlığı ile saptanır 70

71 Mikrobiyoloji Akut ve kronik bakteriyel prostatit ve daha ciddi bir tablo olan prostat absesi önemli ancak sık olmayan hastalıklardır. Bakteriel prostatitin en sık etiyolojik nedeni genellikle Escheria coli cinslerinin oluşturduğu gram negatif patojenlerdir(11). Gram pozitif bakterilerin prostatitlerdeki rolleri tartışmalıdır. Enterokoklar bakteriel prostatite neden olup ve rekürren idrar yolu enfeksiyonu ile ilişkili olsalar da (11), C.trachomatis, C.mikoplazma ve özellikle U.ürealitikum gibi diğer gram pozitif bakterilerin kronik prostatitteki önemi belirsizdir(11-15). Tipik bakteriyel enfeksiyonların saptanmadığı kronik idiyopatik prostatitli hastalarda gizli bakteriyel enfeksiyonlar etiyolojide yer alabilirler(16) Teşhis Semptomlar özellikle yeni Ulusal Sağlık Enstitüsü semptom skoru gibi standardize edilmiş skorlarla değerlendirilmelidir (17). Bakteriyel lokalizasyonu saptamak için yapılan dörtörnek testi kronik bakteriyel prostatitin daha ileri laboratuar teşhis yöntemidir (10,11). Üretra ve mesane idrarın ve prostatik sekresyonların ardışık kuantatif bakteriyolojik kültürlerini hem prostatik sekresyonda(eps) hem de prostatik masaj sonrasındaki idrarda yapmak prensibine dayanır (12). Basitleştirilmiş teknik prostatik masaj öncesinde ve sonrasında idrardaki bakteri ve lökosit sayılarını karşılaştırır(18). İşeme fonksiyonlarının incelenmesi ve prostat bezinin görüntüleme çalışmaları yapılması gereken klinik incelemelerdir. İnflamatuar ve noninflamatuar KPAS arasındaki ayırımı yaparken teşhisteki anahtar nokta EPS de, prostat masajı sonrasındaki idrarda ve/veya ejekülatta lökositin gösterilmesidir. Ejakülat analizi: Ejekülat analizi prostatın generalize aksesuar seks bez enfeksiyonlarının(erkek aksesuar bez enfeksiyonları) bir parçası olup olmadığını belirlemeye yardımcı olur ve semen kalitesi hakkında bilgi sağlar. Ayrıca lökosit analizi inflamatuar ve non-inflamatuar KPAS arasında ayrım yapmaya olanak sağlar. Mikrobiyolojik Bulgular: Üretrit ve mesane enfeksiyonunu ekarte ettikten sonra ml ejekülat başına 10 6 peroksidaz pozitif beyaz küre görülmesi inflamatuar süreci gösterir. Bu tür vakalarda sık görülen üriner sistem patojenleri özellikle de gram negatif bakteriler için kültür yapılmalıdır. Ejekülatta üriner sistem patojen konsantrasyonunu 10 3 cfu/ml olması anlamlı bakteriyospermi olarak kabul edilir. İnfertilite kliğinde görülen erkeklerin üriner sistemlerinden alınan örneklerde sıklıkla bir çok mikroorganizma ürer, bir çok vakada birden çok bakteri cinsi saptanır(1). Bununla birlikte örnek alma zamanı semendeki pozitif mikroorganizma oranını ve farklı türlerin izole edilme sıklığını etkiler (19). Bakteriyel bulgu saptanmamış prostatit semptomları olan erkeklerde özellikle sessiz C.trachomatis ve C.mikoplazma enfeksiyonları gibi gizli enfeksiyonların tanısını koymak hala zordur. Modern DNA belirleme yöntemlerine rağmen semendeki C.trachomatis için henüz kabul edilmiş ideal bir tanı testi yoktur(14). Kadınlardaki serolojik bulgulara karşın eğer tip spesifik yöntemler kullanılmaz ise seminal plazmada C.trachomatis için yapılan antikor 71

72 testleri belirleyici olmaz (14). C.mikoplazma ve U.ürealitikum sadece yüksek konsantrasyonlarda patojenik oluyor gibi görünmektedir ( cfu/ml ejekülatta). Bu sayıda bakteri üreaplazmalar için incelenen örneklerin yaklaşık %10 unundan fazlasında değildir (20). Üretratdaki normal kolonizasyon mikoplazma ilişkili ürogenital enfeksiyonları ejekülat gibi örnekler kullanılarak saptamayı zorlaştırır (15). Beyaz küre sayımı (BK): Ejekülatta artmış BK konsantrasyonun klinik önemi tartışmalıdır (21). Genel olarak sadece lökosit sayısındaki artış (özellikle nötrofilik granülositler) ve seminal sıvıya salgıladıkları ürünleri (örn. Lökosit elastaz) enfeksiyonun belirleçleri olarak kabul edilmiştir. Lökositlerin büyük çoğunluğu peroksidaz reaksiyonunun spesifik boyanması ile ortaya konduğu gibi nötrofilik granulositlerden oluşur. Bir çok yazar lökositospermiyi inflamasyonun bir işareti olarak kabul etse de bunun bakteriyel veya viral enfeksiyonla muhakkak ilişkili olması gerekmez (7). Daha önceki bulgulara uygun olarak artmış lökosit sayıları erkek infertilitesinin doğal nedeni değildir (22). DSÖ sınıflamasına göre, ml başına > 1x 10 6 BK lökositospermi olarak tanımlanmıştır. Kanıtlanmış prostatiti olan hastaların ejekülatındaki BK değişikleri sadece iki çalışmada incelenmiştir (23,24); her ikisinde de inflamasyon olmayan (KPAS,Tip III B) erkeklere göre daha yüksek sayıda lökosit varlığı gösterilmiştir. Sperm kalitesi: Kronik prostatitin sperm dansitesi,motilite ve morfolojisi üzerindeki kötü etkileri tartışmalıdır (1). Günümüzde araştırmacıların hepsi çelişkili sonuçlar bildirmişler ve kronik prostatitin bu parametrelerin değişimindeki kesin rolünü doğrulayamamışlardır. Seminal plazma değişikleri: Seminal plasma elastaz 600 ng/ml lik eşik değeri (1) ile ejekülattaki granulosit aktivasyonunun biyolojik belirteci olarak kabul edilmiştir(1,25,26). İnflamasyonla ilişkili bir çok sitokin vardır ve bunlar sperm fonksiyonlarını etkileyebilirler. Bu bağlamda birkaç çalışmada interlökin konsantrasyonu,lökosit ve sperm fonksiyonu arasındaki ilişki incelenmiştir (27-29). Tanımlanan alt gruplar arasında ileri hareketlilik, anormal şekil yüzdesi ve prostatit teşhisi açısından bir fark saptanmamıştır. Prostat seminal plazmadaki interlökin-6 ın (IL-6) ana kaynağı gibi görünmektedir. Sitokinlerin, özellikle de IL-6 nın erkek aksesuar bez inflamatuar sürecinde önemli rol oynadığı kabul edilse de(30), artmış sitokin düzeyleri EPS deki lökosit sayısına bağlı değildir(31). Glandüler sekresyon bozukluğu: Seks bezlerindeki enfeksiyonlar bunların salgılama fonksiyonlarını bozabilir. Sitrik asit, fosfataz, früktoz ve çinko düzeylerinde ve alfagulutamiltransferaz aktivitesindeki azalma bozulmuş prostat sekresyon parametreleri olarak değerlendirilmektedir (1), azalmış früktoz konsantrasyonu bozulmuş veziküler fonksiyonun bir göstergesidir(20,32). Sperm antikorları: Sperm antijenlerine karşı oluşan serum antikorları immün infertilite teşhisinde yararlı değildir. Daha önceki yayınlarda serum ve NBP de artmış sperm antikor düzeyleri arasındaki ilişki ortaya konmuştur(33,34) Bununla birlikte şüpheli klamidyal enfeksiyon vakaları(35) dışında sadece vazektomi öyküsü sperm antikoru oluşumu için bir prediktif değer gibi görünmektedir. 72

73 Reaktif oksijen türleri: Artmış lökosit sayısı ile ilişkili kronik ürogenital enfeksiyonlarda reaktif oksijen türlerinin artabileceği genel olarak kabul edilmiştir (37). Bununla birlikte bunların prostatitlerdeki biyolojik önemi açıklığa kavuşmamıştır (1) Tedavi Kronik prostatitin tedavisinde normal olarak semptomları gidermek hedeflenmiştir(10). Androlojik olarak, erkeklerdeki değişen semen kompozisyonu için tedavide amaç: Semendeki ve prostatik sekresyondaki mikroorganizmaları azaltmak veya eradike etmek. Lökositler veya sekratuar parametreler gibi inflamatuar parametrelerin normal hale getirilmesi Fertilite bozulmasını önlemek için sperm parametrelerinin düzeltilmesi (38). Antibiyotikler, anti-inflamatuar ilaçlar, cerrahi teknikler, idrar akımının normal hale getirilmesi, fizik tedavi, genel ve seksüel davranışlarda değişiklik yapmak tedaviler arasında yer alır. Kronik bakteriyel prostatitin sadece antibiyotik tedavisi semptomatik rahatlama sağlamada, mikroorganizmaların eradikasyonunda ve ürogenital sekresyonlarda sellüler ve humoral inflamatuar parametrelerin azalmasında etkilidir. Yukarda bahsedilen diğer tedavi programlarının hiçbiri aynı biçimde değerlendirilmemiştir. Antibiyotik tedavileri sperm kalitesini arttırsa da(38), tedavi her zaman konsepsiyon ihtimalini arttırmaz(1,39) 11.4 Orşit Orşit, testis içinde ağırlıklı lökositik eksuda ve dışında seminifer tübüllerde tübüler skleroza neden olan testisin inflamatuar lezyonudur. İnflamasyon ağrı ve şişliğe neden olur. Seminifer tübüllerdeki kronik inflamatuar değişikler spermatogenezisin normal sürecini bozar ve sperm sayısında ve kalitesinde değişikliğe neden olur(40). Orşit genel olarak geri dönüşümlü olabilen spermatogenetik duraklamanın önemli bir nedeni olarak kabul edilmektedir (41). Orşit sonrasında testiküler atrofi gelişir(41) Teşhis Epididimo-orşiti olan hastalar sıklıkla tek taraflı skrotal ağrı ile başvururlar(42) Teşhis tıbbi hikaye ve palpasyonla konur. Ultrasonografide şişmiş ve büyümüş testis saptanır. Dokunun ultrasonografik bulguları her hangi bir ayırıcı tanı yapmaya müsaade etmez (43). Lökosit analizini içeren ejekülat incelemesi inatçı inflamatuar aktiviteyi gösterir. Bir çok vakada özellikle akut epididimo-orşitte sperm sayılarında geçici düşüş ve ileri hareketlilikte azalma görülür(40). Komplet obstrüksiyona bağlı obstrüktif azoospermi nadir görülen bir komplikasyondur. Kabakulak orşiti bilateral testiküler atrofiye ve testiküler azoospermiye neden olabilir. Granulamatöz orşitte sperm bağlayıcı oto-antikorlar oluşabilir Tedavi Sadece akut bakteriyel epididimo-orşit ve spesifik granülomatoz orşit için standartize edilmiş tedavi vardır(41)(tablo 10) İnflamatuar lezyonları düzeltmek için birkaç tedavi rejimi ortaya konmuştur. Ne yazık ki diklofenak, indometazin ve asetil salisilik gibi kortikosteroid ve non steroidal antiinflamatuar maddelerin kullanıldığı tedavilerin androlojik sonuçları hakkında bir değerlendirme yapılmamıştır (43). İnflamasyonun spermatogenez üzerindeki zararlı 73

74 etkilerinden GnRH tedavisi ile korunma fikri temelinde ileri terapotik çalışma yapılmıştır(44)kabakulak orşitinde testiküler atrofiyi ve azoospermiyi önlemek için sistemik interferon alfa-2b tedavisi bildirilmiştir (45). İdiyopatik granulomatöz orşitte testisin cerrahi olarak çıkarılması tedavi seçeneklerinden biridir. Tablo 10. Epididmo-orşit tedavisi Durum Akut bakteriyel epididimo-orşit N. gonorrhoeae C. trachomatis E. coli, Enterobacteriaceae Kabakulak orşiti Non-spesifik kronik epididimo-orşit maddeler Granulomatöz (idiyopatik) orşit Spesifik orşit Tedavi Tetrasiklin Tetrasiklin Florokinolon Interferon alfa-2b Steroidal ve non-steroidal antiinflamatuar Semikastrasyan Altta yatan hastalığa göre tedavi 11.5 Epididimit Epididimlerin inflamasyonu sıklıkla tek taraflı ve akut olarak başlayan ağrı ve şişliğe neden olur. Bir çok vakada testiste inflamatuar sürece dahil olur ve epididimo-orşit adını alır. Seksüel olarak aktif 35 yaşından küçük erkelerde epididimit etkeni sıklıkla C.trakhomatis veya N.gonoredir(46,47) Cinsel yolla bulaşan epididimit sıklıkla üretrit ile birliktedir. Cinsel yolla bulaşmayan epididimit İYE ile işkilidir. Bu tip, sıklıkla 35 yaşın üstünde yakın zamanda üriner sistem enstrümasyonu veya cerrahisi geçirmiş ve anatomik bozukluğu olanlarda görülür (47) Teşhis Akut epididimitte inflamasyon ve şişlik sıklıkla epdidimin kuyruğunda başlar ve epidimin geri kalanına ve testise doğru yayılabilir (42). Cinsel yolla bulaşan mikroorganizmalara bağlı epididimiti olan erkeklerde her zaman bir seksüel aktivite hikayesi olsa da, maruz kalma başlangıçtan aylar önce olabilir. Epididimitin mikrobiyolojik etkeni üretrit için üretral sürüntünün ve gram negatif bakteriüri için orta akım idrarın gram boyanmasıyla sıklıkla kolayca belirlenebilir(46,47). Sürüntüdeki intrasellüler gram negatif diplokoklar N.gonore varlığını ortaya koyar. Üretral sürüntüde sadece beyaz kürelerin görülmesi non-gonokokal üretritin göstergesidir; C.trachomatis hastaların yaklaşık olarak üçte ikisinde izole edilir(48) Ejekülat analizi: Lökosit analizini içeren DSÖ kriterlerine göre yapılan ejekülat analizi inatçı inflamatuar aktiviteyi gösterebilir. Bir çok vakada sperm sayılarında ve ileri hareketlilikte geçici düşme görülür(42,46,49) Aynı taraftaki düşük-grade orşit (49,50) sperm kalitesindeki bu hafif bozulmanın nedeni olarak tartışılmıştır(tablo 11)(51) Bilateral epididimitlerin takibinde epididimal tüplerde darlık gelişmesi, sperm sayılarında azalma ve azoospermi daha önemlidir(bakınız obstrüktif azoospermi) Epididimit sonrasında gelişen gerçek azoospermi tablosu tam anlaşılamamıştır. 74

75 Table 11: Akut epididimit ve sperm parametrelerine etkisi Yazar Yan etkiler Dansite Motilite Morfoloji Yorum Ludwig & vakanın 19 unda piyospermi Haselberger (53) Berger ve ark. (46) + Weidner ve ark. (43) erkeğin 3 ünde azoospermi Haidl (54) + kronik enfeksiyon; artmış makrofajlar Cooper ve ark. (55) markerlardaazalma: alfa-glikosidaz, L-karnitin Epidimal Tedavi Kültür sonuçları alınmadan önce antibiyotik tedavisi endikasyonu vardır. Epididimit tedavisi ile şunlar sağlanır: Enfeksiyonun mikrobiyolojik kürü Belirti ve bulgularda düzelme Başkalarına bulaşmanın önlenmesi Potansiyel komplikasyonlarda azalma,örn. infertilite veya kronik ağrı. N.gonore veya C.trachomatis nedeniyle oluştuğu bilinen veya bundan şüphenilen epididimitli hastalar cinsel partnerlerini değerlendirilmesi ve tedavi edilmesi gerekliliği açısından bilgilendirilmelidir (56) Sonuç Üretrit ve prostatit her zaman erkek subfertilitesi veya infertilitesi ile ilişkili değildir(57).bir çok vakada temel ejekülat analizi aksesuar bez enfeksiyonu ile bozulmuş sperm özellikleri arsındaki ilişkiyi ortaya koymaz. Ayrıca antibiyotik tedavisi sıklıkla sadece mikroorganizmaları ortadan kaldırır; inflamatuar değişikler üstüne pozitif etkisi yoktur ve/veya fonksiyonel eksiklikleri ve anatomik bozuklukları düzeltemez ÖNERİLER Teşhis anında bir çok vakada akut üretritin etiyolojisi bilinmediğinden tek doz florokinolonu takiben iki hafta doksisiklinle yapılan ampirik tedavi önerilir.tedavi hem gonokokal hem de (beraber bulunan) klamidya/üreaplazma enfeksiyonları için etkilidir (Grade B öneri) Kronik bakteriyel prostatitte sadece antibiyotik tedavisinin semptomlarda rahatlamada,mikroorganizmaların ortadan kaldırılmasında ve ürogenital sekresyonda selüler 75

76 ve humoral inflamatuar parametreleri azaltmada etkiliği olduğu kanıtlanmıştır (58,59) (Grade B öneri) Erkek aksesuar bez enfeksiyonlarının antibiyotikle tedavisi sperm kalitesinde düzelmeye neden olabilse de, tedavi her zaman konsepsiyon ihtimalini arttırmaz (Grade B öneri) N.gonore veya C.trakhomatis nedeniyle oluştuğu bilinen veya bundan şüphenilen epididimitli hastalar cinsel partnerlerinin değerlendirilmesi ve tedavi edilmesi gerekliliği açısından bilgilendirilmelidir (grade A öneri) KAYNAKLAR: 1. Weidner W, Krause W, Ludwig M. Relevance of male accessory gland infection for subsequent fertility with special focus on prostatitis. Hum Reprod Update 1999;5: & 2. World Health Organization. WHO Manual for the Standardized Investigation, Diagnosis and Management of the Infertile Male. Cambridge: Cambridge University Press, Purvis K, Christiansen E. Infection in the male reproductive tract. Impact, diagnosis and treatment in relation to male infertility. Int J Androl 1993;16: & 4. Schiefer HG. Microbiology of male urethroadnexitis: diagnostic procedures and criteria for aetiologic classification. Andrologia 1998;30(Suppl 1): & 5. Chambers RM. The mechanism of infection in the urethra, prostate and epididymis. In: Keith LG,Berger GS, Edelmann DA eds. Infections in Reproductive Health: Common infections. Lancaster: MTP Press, pp Ness RB, Markovic N, Carlson CL, Coughlin MT. Do men become infertile after having sexually transmitted urethritis? An epidemiologic examination. Fertil Steril 1997;68: & 7. Trum JW, Mol BW, Pannekoek Y, Spanjaard L, Wertheim P, Bleker OP, van der Veen F. Value of detecting leukocytospermia in the diagnosis of genital tract infection in subfertile men. Fertil Steril 1998;70: & 8. Purvis K, Christiansen E. The impact of infection on sperm quality. J Br Fertil Soc 1995;1: Krieger JN. New sexually transmitted diseases treatment guidelines. J Urol 1995;154: = & 10. Nickel JC. Prostatitis: myths and realities. Urology 1998;51: & 11. Naber KG, Weidner W. Chronic prostatitis - an infectious disease? J Antimicrob Chemother 2000;46:

77 & 12. Weidner W, Schiefer HG, Krauss H, Jantos C, Friedrich HJ, Altmannsberger M. Chronic prostatitis: a thorough search for etiologically involved microorganisms in 1,461 patients. Infection 1991;19(Suppl3):S119-S & 13. Bruce AW, Reid G. Prostatitis associated with Chlamydia trachomatis in 6 patients. J Urol 1989;142: & 14. Taylor-Robinson D. Evaluation and comparison of tests to diagnose Chlamydia trachomatis genital infections. Hum Reprod 1997;12(11 Suppl): & 15. Taylor-Robinson D. Infections due to species of Mycoplasma and Ureaplasma: an update. Clin Infect Dis 1996;23: ; quiz & 16. Krieger JN, Riley DE, Roberts MC, Berger RE. Prokaryotic DNA sequences in patients with chronic idiopathic prostatitis. J Clin Microbiol 1996;34: & 17. Litwin MS, McNaughton-Collins M, Fowler FJ Jr, Nickel JC, Calhourn EA, Pontari MA, Alexander RB,Farrar JT, O Leary MP. The National Institutes of Health chronic prostatitis symptom index: development and validation of a new outcome measure. Chronic Prostatitis Collaboration Research Network. J Urol 1999;162: & 18. Ludwig M, Schroeder-Printzen I, Ludecke G, Weidner W. Comparison of expressed prostatic secretions with urine after prostatic massage - a means to diagnose chronic prostatitis/inflammatorychronic pelvic pain syndrome. Urology 2000;55: & 19. Liversedge NH, Jenkins JM, Keay SD, LcLaughlin EA, Al-Sufyan H, Maile LA, Joels LA, Hull MG.Antibiotic treatment based on seminal cultures from asymptomatic male partners in in-vitro fertilizationis unnecessary and may be detrimental. Hum Reprod 1996;11: & 20. Weidner W, Krause W, Schiefer HG, Brunner H, Friedrich HJ. Ureaplasmal infections of the maleurogenital tract, in particular prostatitis, and semen quality. Urol Int 1985;40: & 21. Aitken RJ, Baker HW. Seminal leukocytes: passengers, terrorists or good samaritans? Hum Reprod1995;10: & 77

78 22. Tomlinson MJ, Barratt CLR, Cooke ID. Prospective study of leukocytes and leukocyte subpopulationsin semen suggests they are not a cause of male infertility. Fertil Steril 1993;60(6): us&list_uids= &query_hl=48&itool=pubmed_docsum 23. Krieger JN, Berger RE, Ross SO, Rothman I, Muller CH. Seminal fluid findings in men with nonbacterialprostatitis and prostatodynia. J Androl 1996;17: & 24. Weidner W, Jantos C, Schiefer HG, Haidl G, Friedrich HJ. Semen parameters in men with and withoutproven chronic prostatitis. Arch Androl 1991;26: & 25. Wolff H, Bezold G, Zebhauser M, Meurer M. Impact of clinically silent inflammation on male genitaltract organs as reflected by biochemical markers in semen. J Androl 1991;12: & 26. Wolff H. The biologic significance of white blood cells in semen. Fertil Steril 1995;63: ds= & 27. Dousset B, Hussenet F, Daudin M, Bujan L, Foliguet B, Nabet P. Seminal cytokine concentrations (IL-1beta, IL-2, IL-6, sr IL-2, sr IL-6), semen parameters and blood hormonal status in male infertility.hum Reprod 1997;12: & 28. Huleihel M, Lunenfeld E, Levy A, Potashnik G, Glezerman M. Distinct expression levels of cytokinesand soluble cytokine receptors in seminal plasma of fertile and infertile men. Fertil Steril1996;66: & 29. Shimonovitz S, Barak V, Zacut D, Ever-Hadani P, Ben Chetrit A, Ron M. High concentration of soluble interleukin-2 receptors in ejaculate with low sperm motility. Hum Reprod 1994;9: & 30. Zalata A, Hafez T, van Hoecke MJ, Comhaire F. Evaluation of beta-endorphin and interleukin-6 in seminal plasma of patients with certain andrological diseases. Hum Reprod 1995;10: & 31. Alexander RB, Ponniah S, Hasday J, Hebel JR. Elevated levels of proinflammatory cytokines in the semen of patients with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Urology 1998;52: & 78

79 32. Comhaire F, Verschraegen G, Vermeulen L. Diagnosis of accessory gland infection and its possible role in male infertility. Int J Androl 1980;3: & 33. Jarow JP, Kirkland JA Jr, Assimos DG. Association of antisperm antibodies with chronic nonbacterialprostatitis. Urology 1990;36: & 34. Witkin SS, Zelikovsky G. Immunosuppression and sperm antibody formation in men with prostatitis.j Clin Lab Immunol 1986;21: & 35. Munoz MG, Witkin SS. Autoimmunity to spermatozoa, asymptomatic Chlamydia trachomatis genital tract infection and gamma delta T lymphocytes in seminal fluid from the male partners of couples with unexplained infertility. Hum Reprod 1995;10: & 36. Jarow JP, Sanzone JJ. Risk factors for male partner antisperm antibodies. J Urol 1992;148: & 37. Depuydt CE, Bosmans E, Zalata A, Schoonjans F, Comhaire FH. The relation between reactive oxygen species and cytokines in andrological patients with or without male accessory gland infection. J Androl 1996;17(6): us&list_uids= &query_hl=64&itool=pubmed_docsum 38. Weidner W, Ludwig M, Miller J. Therapy in male accessory gland infection - what is fact, what is fiction? Andrologia 1998;30(Suppl 1): & 39. Comhaire FH, Rowe PJ, Farley TM. The effect of doxycycline in infertile couples with male accessory gland infection: a double blind prospective study. Int J Androl 1986;9: & 40. Purvis K, Christiansen E. Infection in the male reproductive tract. Impact, diagnosis and treatment in relation to male infertility. Int J Androl 1993;16: & 41. Diemer T, Desjardins C. Disorders of Spermatogenesis. In: Knobil E, Neill JD eds. Encyclopedia ofreproduction. Vol 4. San Diego: Academic Press, 1999, pp (No authors listed.) National guideline for the management of epididymo-orchitis. Clinical Effectiveness Group (Association of Genitourinary Medicine and the Medical Society for the Study of Venereal Diseases). Sex Transm Infect 1999;75 (Suppl 1):S51-S Weidner W, Garbe C, Weissbach L, Harbrecht J, Kleinschmidt K, Schiefer HG, Friedrich HJ. (Initial therapy of acute unilateral epididymitis using ofloxacin. II. Andrological findings.) Urologe A 1990;29: (German) 79

80 & 44. Vicari E, Mongioi A. Effectiveness of long-acting gonadotrophin-releasing hormone agonist treatment in combination with conventional therapy on testicular outcome in human orchitis/epididymo-orchitis. Hum Reprod 1995;10: & 45. Ruther U, Stilz S, Rohl E, Nunnensiek C, Rassweiler J, Dorr U, Jipp P. Successful interferon-alpha 2, atherapy for a patient with acute mumps orchitis. Eur Urol 1995;27: us&list_uids= &query_hl=70&itool=pubmed_docsum 46. Berger RE, Alexander RE, Harnisch JP, Paulsen CA, Monda GD, Ansell J, Holmes KK. Etiology, manifestations and therapy of acute epididymitis: prospective study of 50 cases. J Urol 1979;121: & 47. Berger RE. Epididymitis. In: Holmes KK, Mardh PA, Sparling PF et al. eds. Sexually TransmittedDiseases. New York: McGraw-Hill, 1984, pp Weidner W, Schiefer HG, Garbe C. Acute nongonococcal epididymitis. Aetiological and therapeutic aspects. Drugs 1987;34 (Suppl 1): & 49. Weidner W, Krause W. Orchitis. In: Knobil E, Neill JD eds. Encyclopaedia of Reproduction. Vol 3.San Diego: Academic Press, pp Nilsson S, Obrant KO, Persson, PS. Changes in the testis parenchyma caused by acute nonspecific epididymitis. Fertil Steril 1968;19: & 51. Osegbe DN. Testicular function after unilateral bacterial epididymo-orchitis. Eur Urol 1991;19: & 52. Weidner W, Krause W, Ludwig M. Relevance of male accessory gland infection for subsequent fertility with special focus on prostatitis. Hum Reprod Update 1999;5: & 53. Ludwig G, Haselberger J. (Epididymitis and fertility. Treatment results in acute unspecific epididymitis.) Fortschr Med 1977;95: (German.) & 54. Haidl G. Macrophages in semen are indicative of chronic epididymal infection. Arch Androl 1990;25: & 80

81 55. Cooper TG, Weidner W, Nieschlag E. The influence of inflammation of the human genital tract on secretion of the seminal markers alpha-glucosidase, glycerophosphocholine, carnitine, fructose and citric acid. Int J Androl 1990;13: & 56. Robinson AJ, Grant JB, Spencer RC, Potter C, Kinghorn GR. Acute epididymitis: why patient and consort must be investigated. Br J Urol 1990;66: & 57. Krause W, Bohring C. Male infertility and genital chlamydial infection: victim or perpetrator? Andrologia 2003;35: & 58. Schneede P, Tenke P, Hofstetter AG. Urinary Tract Infection Working Group of the Health Care Office of the European Association of Urology. Sexually transmitted diseases (STDs) - a synoptic overview for urologists. Eur Urol 2003;44: & 59. Schaeffer AJ, Weidner W, Barbalias GA, Botto H, Bjerklung-Johansen TE, Hochreiter WW, Krieger JN, Lobel B, Naber KG, Nickel JC, Potts JM, Tenke P, Hart C. Summary consensus statement: diagnosisand management of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Eur Urol 2003;(Suppl 2):1-4. GERM HÜCRELİ KANSERLER VE TESTİKÜLER MİKROLİTİYAZİS 12.1 Germ hücreli kanserler ve erkek infertilitesi Son yıllarda Batı ülkelerinde testiküler kanserlerde saptanan artış; erkek üreme sağlığında gözlenen belirgin azalmanın en akla yatkın kanıtıdır (1). Güvenilir kanser kayıtları olan ülkelerin hemen hemen tamamında, testiküler kanser insidansı artmıştır (2). Ek olarak, kriptorşidizm ve/veya hipospadias olan hastalarda testiküler kansere daha sıklıkla rastlanması, bu hastalıkların artmış testiküler kanser riski ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Disgenetik testisler, erişkin çağda testiküler kanser gelişimi açısından artmış riske sahiptir. Bu kanserlerin pre-malignant gonosit ya da carcinoma in situ (CIS) hücrelerinden köken aldığı düşünülmektedir (3). Testiküler mikrolitiyazis (TM), testisin germ hücreli tümörleri ve CIS ile ilişkili olabilir Testiküler Mikrolitiyazis (TM) Testiküler ultrasonografi yapılan hastaların %0.6-9 unda mikrokalsifikasyonlara rastlanabilir (4-7). Genel populasyondaki gerçek insidansı bilinmemekle birlikte, TM muhtemelen nadir rastlanan bir antitedir. Bununla birlikte TM in ultrasonografi bulguları; germ hücreli tümör, kriptorşidizm, testiküler disgenezis, infertilite, testiküler torsiyon ve atrofi, Klinefelter Sendromu, hypogonadizm, erkek psödohermafrodizm, varikosel, epididimal kist, pulmoner mikrolitiyazis ve non-hogkin lenfoma olgularında daha sıklıkla görülmektedir. TM insidansının yüksek frekanslı ultrasonografi cihazlarının kullanımından sonra arttığı gözlenmiştir (8). 81

82 TM ve infertilite arasındaki ilişki tam olarak bilinmemekle birlikte; muhtemelen testisin disgenezisi ile ilişkilidir. Bu durum, obstrükte seminifer tubulus içinde dökülmüş dejenere hücre varlığı ve Sertoli hücresinin debrisi fagosite etme yeteneğindeki azalma ve sonrasında gelişen kalsifikasyon ile karekterize bir süreç olabilir. TM, malignite gelişim riski altındaki testiste saptanan bir durumdur. Germ hücreli tümör saptanan hastalarda TM insidansı %6-46 arasında değişmektedir (9-11). Bu bulgu, TM in premalign bir durum olarak algılanması gerektiği şeklindeki tezin doğmasına neden olmuştur. Bununla birlikte, TM in invazif testiküler germ hücreli tümör varlığından önce mevcut olup olmadığı, bundan dolayı da testiküler germ hücreli tümörlerin pre-invazif şekli olarak bilinen CIS açısından bir parametre olarak kabul edilip edilemeyeceği bilinmemektedir. TM li erkeklerde (özellikle bilateral olgularda) yapılan biyopsilerde CIS görülme sıklığı oldukça fazladır (12). Buna karşılık, benign testiküler lezyonu olan olgularda TM ile daha sıklıkla karşılaşılmakta ve bu olgularda mikrokalsifikasyonlar malign özellik göstermemektedir. Testiküler germ hücreli tümörler 15 ile 40 yaş arası beyaz erkeklerde en sık karşılaşılan maligniteler olup, subfertil erkeklerin yaklaşık olarak %1 inde görülmektedir. Genel olarak kabul gören bir görüş olarak; seminom ve non-seminomlar, CIS sonrası gelişmekte ve CIS tedavi edilmediği taktirde sonuç olarak invazif bir kansere dönüşmektedir (13,14). TM ve CIS arasındaki ilişkinin açıklanmasında; testiküler germ hücreli tümör bulgusu olmayan geniş serilerde yapılacak testis biyopsilerine gereksinim bulunmaktadır ÖNERİLER * TM li hastaların fizik muayene ve ultrasonografi ile yılda en az bir kez olmak üzere takip edilmesi gereklidir. Bununla birlikte germ hücreli testis tümörü gelişme riskini ortaya koyacak daha fazla sayıda çalışmaya ihtiyaç vardır. *Germ hücreli tümörlerin erken tanısını sağlayabileceğinden dolayı, hastaların kendi kendine muayene konusunda eğitilmesi ve cesaretlendirilmesi önem taşımaktadır. *Tek başına YM olan hastalarda; Biyokimyasal tümör göstergeleri, abdominal ve pelvik tomografi yada testis biyopsisinin rutin uygulanması uygun görünmemektedir. *Testiküler biyopsiyi de içeren cerrahi eksplorasyon; fizik muayene ya da ultrasonografik tetkikte şüpheli bulgular saptanan TM li hastalarda uygulanmalıdır. *İnfertil erkeklerde testiküler kanser prevalansının yüksekliğinden dolayı, infertil erkeklerin testisinde bilateral TM saptandığında, fizik muayene ve skrotal ultrasonografi ile takip yapılması önerilmektedir (12). KAYNAKLAR: 1. Jacobsen R, Bostofte E, Engholm G, Hansen J, Olsen JH, Skakkebaek NE, Moller H. Risk of testicular cancer in men with abnormal semen characteristics: cohort study. Br Med J 2000;321: & 2. Huyghe E, Matsuda T, Thonneau P. Increasing incidence of testicular cancer worldwide: a review. J Urol 2003;170: & 3. Giwercman A, Muller J, Skakkebaek NE. Carcinoma in situ of the undescended testis. Semin Urol 1988;6:

83 & 4. Parra BL, Venable DD, Gonzalez E, Eastham JA. Testicular microlithiasis as a predictor of intratubular germ cell neoplasia. Urology 1996;48: & 5. Peterson AC, Bauman JM, Light DE, McMann LP, Costabile RA. The prevalence of testicular microlithiasis in an asymptomatic population of men 18 to 35 years old. J Urol 2001;166: & 6. von Eckardstein S, Tsakmakidis G, Kamischke A, Rolf C, Nieschlag E. Sonographic testicular microlithiasis as an indicator of premalignant conditions in normal and infertile men. J Androl 2001;22: & 7. Thomas K, Wood SJ, Thompson AJ, Pilling D, Lewis-Jones DI. The incidence and significance of testicular microlithiasis in a subfertile population. Br J Radiol 2000;73: & 8. Pierik FH, Dohle GR, van Muiswinkel JM, Vreeburg JT, Weber RF. Is routine scrotal ultrasound advantageous in infertile men? J Urol 1999;162: & 9. Derogee M, Bevers RF, Prins HJ, Jonges TG, Elbers FH, Boon TA. Testicular microlithiasis, a premalignant condition: prevalence, histopathologic findings, and relation to testicular tumor. Urology 2001;57: & 10. Miller FN, Sidhu PS. Does testicular microlithiasis matter? A review. Clin Radiol 2002;57: & 11. Giwercman A, Muller J, Skakkebaek NE. Prevalence of carcinoma in situ and other histopathological abnormalities in testes from 399 men who died suddenly and unexpectedly. J Urol 1991;145: & 83

84 12. de Gouveia Brazao CA, Pierik FH, Oosterhuis JW, Dohle GR, Looijenga LH, Weber RF. Bilateral testicular microlithiasis predicts the presence of the precursor of testicular germ cell tumors in subfertile men. J Urol 2004;171: & 13. Bach AM, Hann LE, Shi W, Giess CS, Yoo HH, Sheinfeld J, Thaler HT. Is there an increased incidenceof contralateral testicular cancer in patients with intratesticular microlithiasis? AJR Am J Roentgenol2003;180: & 14. Dieckmann KP, Souchon R, Hahn E, Loy V. False-negative biopsies for testicular intraepithelial neoplasia. J Urol 1999;162: & 13. ENDOKRİN BOZUKLUKLAR 13.1 Giriş Bir çok hayvan türünde üreme fonksiyonları, endokrin sistem tarafından kontrol edilmektedir. Çevresel kimyasal maddeler endojen hormonları taklit etmek veya bloke etmek yoluyla, endokrin sistemin ince ayarını bozabilmektedir (1). Son yıllarda, insanlar ve vahşi hayvanların endokrin sistemlerinde bozulmalara yol açma potansiyeli olan çevresel maddelere olan ilgi giderek artış göstermiş bulunmaktadır. Şu ana kadar primer olarak ilgi odağı olan maddeler, daha çok östrojen aktivitesini taklit ederek endokrin sistemin normal aktivitesini bozan maddeler olmuştur. Vahşi yaşamda, özellikle endokrin-bozucu özellikleri olan bileşikler başta olmak üzere, çevresel kirlenmeye yol açan maddelerin üreme fonksiyonları üzerine olan olumsuz etkileri gösterilmiş bulunmaktadır. Son zamanlarda erkek üreme sisteminde testis kanseri, inmemiş testis ve hipospadias gibi patolojilerin insidansında görülen göreceli artışın intrauterin östrojen maruziyetine bağlı olduğu varsayılmaktadır(2). Fetüsün östrojen ve östrojen benzeri bileşiklere maruz kalması, disgenetik testise yol açabilir ve bu da inmemiş testis, erkek infertilitesi ve testis malinitelerinden sorumlu olabilir. Ancak çevresel östrojenlerin erkek üreme sisteminde önemli hastalıklara yol açıp açmadığı konusunda çelişkili görüşler devam etmektedir. Endokrin-bozucu bileşiklere, özellikle süt ve süt ürünleri, balık ve et, meyve ve sebze gibi gıdalar başta olmak üzere hemen daima diyet yoluyla maruz kalınmaktadır(3). Bugün için sorulan soru, çevremizde erkek genital sisteminde yan etkilere yol açabilecek miktarda endokrin-bozucu maddelerin bulunup bulunmadığı konusudur. Son zamanlarda, semen kalitesinde bozulma, inmemiş testis, hipospadias ve testis kanserinin testiküler disgenezis sendromu (TDS) olarak bilinen patolojinin birer semptomu olarak değerlendirilmesi gerektiği önerilmektedir (4). TDS, genetik ve çevresel faktörlerden veya her ikisinden birlikte kaynaklanabilir. Klinik belirtiler postnatal dönemde ortaya çıkmasına rağmen, nedenin erken fetal gelişim dönemindeki geriye dönüşsüz testiküler disgenezis olduğu sanılmaktadır. TDS, germ hücre farklılaşmasında azalma ve bunun sonucunda semen kalitesinde bozulma, CIS ve testis kanserine neden olabilecek Sertoli-hücre fonksiyonu bozukluğuna yol açabilmektedir (5). 84

85 Carlsen ve ark yıllarını içeren bir peryodu ele alarak 1992 de yapmış oldukları bir metaanalizde sperm konsantrasyonu ve semen volümünde önemli derece azalma, inmemiş testis, hipospadias ve testis kanseri insidansında ise önemli bir artış olduğunu yayımlamışlardır (6). Bu çalışma, bir çok araştırıcının kendi datalarındaki semen kalitelerini yeniden gözden geçirmelerine yol açmıştır. Auger ve ark (7). ile Irvine ve ark (8). nın çalışmaları sperm konsantrasyonu ve total motil sperm sayısında azalmalar olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, diğer çalışmalar geçen yıllık dönemde semen kalitesinin azaldığı görüşüne karşı görüşler bildirmişlerdir (9-11). Semen analizi sonuçlarını bir çok faktör etkileyebilmektedir ve bu da yayımlanmış çalışmalar arasındaki farklılıkları açıklayabilmektedir (Tablo 12). Üstelik, sperm konsantrasyonunda azalma olduğunun bildirilmesi, erkek infertilitesinde herhangi kayda değer bir artışın olmaması nedeniyle çelişkili bir konu olarak durmaktadır. Tablo 12: Semen analizi sonuçlarını etkileme olasılığı olan faktörlerin özeti. Weber ve ark. (12) ndan alınmıştır. Semen analizi metodolojisi Sperm toplamada standardizasyonun olmayışı Laboratuvar prosedürlerinde standardizasyon olmayışı Komplike edici faktörler Örnekleme zamanı Yaşam tarzı Meslek Hastalıklar Kullanılan ilaçlar Stres Yaş Eğilimler Boy uzunluğu ile birlikte varikosel prevalansında artış trendi olması Yaşam tarzı ile ilgili değişiklikler Çevresel değişiklikler Mesleki aktivitelerdeki değişiklikler Yıl içerisindeki dalgalanmalar Mevsimsel değişiklikler Coğrafik bölgenin etkisi Irk 85

86 Fertilite durumu Çalışma grubunu oluşturan Fertilite ile ilgili kliniklere başvuran popülasyonun farklı popülasyonun etkisi özellikler taşıması Yaşanılan yer Çevresel kimyasal bileşiklerin majör etkileme yolunun diyet, hava ve su kirliliğinden kaynaklanan çevresel faktörler, yaşanılan yer ve meslek olduğu düşünülmektedir. Ancak östrojenik etki gösteren bileşiklerin üreme fonksiyonlarında bozulmaya yol açabileceği görüşüne ait tüm kanıtlar, yalnızca vahşi yaşam ile ilgili yapılmış olan araştırmalara dayanmaktadır ÖNERİ Gelecek araştırmalar, endokrin bozukluklar ve testiküler disgenezis sendromu (TDS) na yol açan çevresel maddeler üzerine odaklanmalıdır KAYNAKLAR 1. Colborn Th, Dumanoski D, Peterson Meyers J. Our stolen future: are we threatening our fertility, intelligence, and survival? A scientific detective story. Dutton Books, New York, 1996; Press: Baltimore, MD, Kogevinas M. Human health effects of dioxins: cancer, reproductive and endocrine system effects. Hum Reprod Update 2001;7: & 3. Sharpe RM, Skakkebaek NS. Are oestrogens involved in falling sperm counts and disorders of the male reproductive tract? Lancet 1993;341: & 4. Skakkebaek NS, Rajpert-De Meyts E, Main KM. Testicular dysgenesis syndrome; an increasingly common developmental disorder with environmental aspects. Hum Reprod 2001;16: & 5. Moller H. Trends in incidence of testicular cancer and prostate cancer in Denmark. Hum Reprod Update 2001;16: & 6. Carlsen E, Giwercman A, Keiding N, Skakkebaek NE. Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years. Br Med J 1992;305: & 86

87 7. Auger J, Kunstmann JM, Czyglik F, Jouannet P. Decline in semen quality among fertile men in Paris during the past 20 years. N Engl J Med 1995;332: & 8. Irvine S, Cawood E, Richardson D, MacDonald E, Aitken J.Evidence of deteriorating semen quality in the United Kingdom: birth cohort study in 577 men in Scotland over 11 years.br Med J 1996;312: & 9. Vierula M, Niemi M, Keiski A, Saaranen M, Saarikoski S, Suominen J. High and unchanged sperm counts of Finnish men. Int J Androl 1996;19: & 10. Berling S, Wolner-Hanssen P. No evidence of deterioriating semen quality among men in infertile relationships during the last decade: a study of males from Southern Sweden. Hum Reprod 1997;12: & 11. Fisch H, Goluboff ET, Olson JH, Feldshuh J, Broder SJ, Barad DH. Semen analyses in 1,283 men from the United States over a 25-year period: no decline in quality. Fertil Steril 1996;65: & 12. Weber RF, Pierik FH, Dohle GR, Burdorf A. Environmental influences on male reproduction. BJU Int 2002 Jan;89: & 14. EJAKÜLASYON BOZUKLUKLARI 14.1 Tanım Ejakülasyon bozuklukları nadir görülmelerine rağmen erkek infertilitesinin önemli nedenleri arasındadırlar. Bu grup içinde, fonksiyonel veya organik olabilen değişik kökenli disfonksiyonlar bulunur Sınıflama ve etyoloji Anejakülasyon Normal antegrad veya retrograd ejakülasyonun olmamasıdır. Seminal keseler, prostat ve ejakülatör kanallar aracılığı ile semenin üretra içerisine iletilememesi nedeni ile oluşur (1). 87

88 Gerçek anekülasyonda normal orgazm duyusu mevcuttur. Nadir olarak (kısmi spinal kord lezyonlarında olduğu gibi) orgazm hissi de bozulmuş veya azalmış olabilir. Gerçek anejakülasyon her zaman ilaçlar ve merkezi veya periferal sinir sistemi hastalıkları ile ilişkilidir (2) (Tablo 13). Tablo 13: Anejakülasyon nedenleri Nörojenik sebepler Spinal kordon hasarı Kauda ekina lezyonu Retroperitoneal lenfadenektomi Aortoiliak veya atnalı böbrek cerrahisi Kolorektal cerrahi Multipl skleroz Parkinson hastalığı Otonomik nöropatiler (diabetes mellitus) İlaçlar Antihipertansifler Antipsikotikler Antidepresanlar Alkol Anorgazmi Orgazm duyusuna ulaşamama olarak adlandırılır ve bu durum anejakülasyona neden olabilir. Ekseriyetle psikojenik kökenlidir ve primer bir durumdur. Nadiren bazı olgular, seksüel aktivite ile ilişkili olmayan ve uyku esnasında duyusal uyarımlar ile oluşan nokturnal emisyon veya ejakülasyon tarif edebilirler(3) Gecikmiş ejakülasyon Ejakülasyon ve orgazma ulaşabilmek için, erekte penisin normalin çok üzerinde bir stimülasyona ihtiyaç duymasıdır(1). Anorgazminin hafif bir formu olarak da düşünülebilir ve her iki durum beraber de bulunabilir. Gecikmiş ejakülasyon psikojenik veya kısmi spinal kordon hasarı (3), iyatrojenik penil sinir hasarı (4) ve ilaçlar ( antidepresanlar, antihipertansifler, antipsikotikler) gibi organik nedenler ile oluşabilir Retrograd ejakülasyon Retrograd ejakülasyon, semenin tamamının veya bir kısmının mesane boynu yolu ile retrograd olarak mesane içine girmesidir. Paraplejik hastalar dışındaki olgular normal veya azalmış bir orgazm duyusu tarif ederler. Bulbo-üretral bezlerin salgısı parsiyel antegrad ejakülasyon ile karıştırılmamalıdır. Retrograd ejakülasyonun nedenleri tablo 14 te gösterilmiştir. 88

89 Tablo 14: Retrograd ejakülasyon nedenleri Nörojenik Farmakolojik Spinal kordon hasarı Antihipertansifler Kauda ekina lezyonları Alfa-1 adrenoseptör antagonistleri Multipl skleroz Antipsikotikler Otonomik nöropati (juvenil diabet) Antidepresanlar Retroperitoneal lenfadenektomi Sempatektomi Mesane boynu yetersizliği Kolorektal ve anal cerrahi Konjenital hemitrigon defektleri Üretral Konjenital hemitrigon disfonksiyonu Ektopik üreterosel Mesane ekstrofisi Üretral darlık Mesane boynu rezeksiyonu Üretral valvler veya veru hipertrofisi Prostatektomi Konjenital dopamin beta-hidroksilaz defekti Astenik-Zayıf Ejakülasyon Parsiyel ejakülasyon yetersizliği olarak da adlandırılır (5) ve emisyon fazının normal olmasına karşın kontraksiyon fazının bozulmuş olması ile karakterizedir. Orgazm hissi azalmıştır ve ejakülasyon ile birlikte oluşan ritmik kontraksiyonlar yoktur. Üretral obstrüksiyona bağlı olan astenik ejakülasyonda ise bu kontraksiyonlar mevcuttur. Astenik ejakülasyon genellikle tablo 14 te listelenen nörojenik ve üretral patolojiler sonucu oluşmaktadır. Astenik ejakülasyon semende kalitatif bir değişime sebep olmamaktadır Prematür-Erken Ejakülasyon Prematür ejakülasyon, vaginal penetrasyon süresince ejakülasyonu yeterli veya uygun bir zaman dilimi için kontrol edememe olarak tanımlanır. Bu zaman diliminin ne olduğu konusunda henüz ortak bir karar bulunmamakla birlikte, bazı hastalar vaginal penetrasyondan veya birkaç intravaginal hareketten hemen sonra ejakülasyonu daha fazla geciktiremezler. Prematür ejakülasyon, tamamiyle organik (prostatit vs.) veya psikojenik (nörobiyolojik temelli) kökenli, primer veya edinsel, partnere bağlı veya non-selektif olabilmekte ve erektil disfonksiyon ile beraber görülebilmektedir. İntravaginal ejakülasyonun olmadığı durumlarda fertiliteyi de olumsuz yönde etkilemektedir Ağrılı Ejakülasyon Ağrılı ejakülasyon çoğu kez alt üriner sistem semptomları ile birlikte olan (6) edinsel bir durumdur ve bazen orta derecede seksüel fonksiyon bozukluğuna neden olabilir. Ağrı perine, 89

90 üretra veya üretra ağzında hissedilebilir (7). Ejakülatör kanal tıkanıklıkları, kronik prostatit/ kronik pelvik ağrı sendromu nun tüm tipleri, üretrit, üretrosel, antidepresan ilaçlar ve psikojenik problemler ağrılı ejakülasyona neden olabilirler Tanı Klinik anamnez Diabet, travma, ürogenital infeksiyon, geçirilmiş cerrahi operasyonlar ve kullanılan ilaçlar açısından ayrıntılı anamnez alınmalıdır. Ereksiyon ve ejakülasyona ait ayrıntılar (gece ereksiyonları, değişik ortamlarda ejakülasyon kabiliyeti, problemin primer veya kazanılmış olması) ile birlikte kişinin mevcut psikoseksüel durumu da ( eğitimi, ilişkileri, psikolojik travmaları, önceki psikolojik tedaviler) özellikle sorgulanmalıdır Fizik muayene Genital sistem muayenesi ve rektal muayene ile prostat, bulbokavernöz refleks ve anal sfinkter tonusu incelenir. Minimal nörolojik testler olarak: Skrotum, testis ve perine duyarlılığı Kremaster ve karın cildi refleksi Osteotendinöz ve plantar refleksler araştırılır Ejakülasyon sonrası idrar analizi Total veya parsiyel retrograd ejakülasyonun varlığını belirler Mikrobiyolojik inceleme İlk ve orta kısım idrar örneği ile prostat masajı sonrasında elde edilen prostat salgısı ve/veya idrarın kültürü yapılarak prostat enfeksiyonu araştırılır. Semende yüksek oranda lökosit mevcut ise, semen kültürü de yapılmalıdır (8) Opsiyonel tanısal araştırma Aşağıdaki incelemeleri içerir: Nörofizyolojik testler ( Bulbokavernöz uyartılmış yanıt ve dorsal sinir somatosensorial uyarılmış potansiyeller ) Otonomik nöropati için testler ( Ayakların ısı regülasyonunun değerlendirilmesi ) Psikoseksüel değerlendirme 90

91 Videosistometri Sistoskopi Transrektal ultrasonografi İdrar akım hızı ölçümü Penisin vibrasyon ile uyarılması 14.4 Tedavi Ejakülasyon bozukluklarına bağlı olarakgelişen infertilitenin tedavisi nadiren sebebe yönelik olup, çoğunlukla yardımcı üreme teknikleri için kullanılmak üzere uygun spermatozoanın elde edilmesi prensibine dayanır. Tedavi yöntemine karar verirken aşağıdaki hususlar göz önünde bulundurulmalıdır: Hasta ve partner yaşı Hasta ve partnerinin psikolojik problemleri Çiftin farklı üreme tetkikleri hakkındaki kabul ve isteklilikleri Eşlik eden patolojiler Psikoseksüel danışma 14.5 Nedene yönelik tedavi Eğer mümkün ise ilk aşamada ejakülasyonu etkileyebilecek ilaçların kullanımı sonlandırılmalıdır. Antidepresan tedavi esnasında tamsulosin verilebilir (9). Ağrılı ejakülasyon olgularında ürogenital enfeksiyonun tedavisi yapılmalıdır. Serotonin düzeyi ile ilişkili olduğu düşünülen prematür ejakülasyon olgularında, selektif olarak serotoninin geri alımını engelleyen ilaçlar ( selektif re-uptake inhibitörleri, SSRIs ) kullanılmalıdır (10). Mümkün ise altta yatan üretral patoloji veya diabet gibi metabolik hastalıklar tedavi edilmelidir. Psikoterapi genellikle çok etkili değildir Semptomatik tedavi Prematür ejakülasyon İntravajinal ejakülasyon oluşma süresini uzatmak için lokal anestezik kremler veya paroksetin ve fluoksetin gibi serotonin geri alım inhibitörleri kullanılır Retrograd ejakülasyon Spinal kord hasarı, üretranın anatomik anomalileri ve farmakolojik ajanlara bağlı olan olgular dışındaki olgularda antegrad ejakülasyonu oluşturabilmek için medikal tedavi verilmelidir 91

92 (Tablo 15). Alternatif olarak, mesane boynunun daha güçlü kapanmasını sağlamak amacı ile mesane dolu iken ejakülasyon uygulaması önerilebilir (11). Tablo 15: Retrograd ejakülasyonda ilaç tedavisi Efedrin sülfat, mg günde 4 kez (12) Midodrin, 5 mg günde 3 kez (13) Bromfeniramin maleat, 8 mg günde 2 kez (14) İmipramin, mg günde 3 kez (15) Desipramin, 50 mg 2 gün ara ile (16) Aşağıdaki durumlarda ise orgazm sonrası idrar örneğinden yardımcı üreme teknikleri için sperm toplanması önerilir: İlaç tedavisi etkisiz veya yan etkileri nedeni ile sürdürülemiyor ise Hastada spinal kordon hasarı mevcut ise Retrograd ejakülasyona neden ilaçları kesmek mümkün değil ise Sperm toplama işlemi partnerin yumurtlama dönemine uygun olarak ayarlanır. İdrar alkalen hale getirilmeli (ph ) ve osmolaritesi mosmol/kg olmalıdır. Bunu takiben koitus veya masturbasyon ile ejakülasyon oluşturulur ve 10 dakika içinde miksiyon ile elde edilen idrar santrifüje edilir. Pellet, 0.5 ml Tyrode veya Ham s F-10 solüsyonu ile muamele edilerek hemen insemine edilir (17). Alternatif olarak mesaneye konan bir kateter ile mesane içine ml Tyrode veya Ham s F-10 solüsyonu verilir. Bunu takiben ejakülasyon sonrası hemen tekrar bir kateterizasyon yapılarak sperm toplanır. Bu ikinci yöntem spermatozoa nın idrar ile temasını en az düzeye indirir (18). Eğer biyolojik sperm hazırlama işlemi uterus içine aşılama için yeterli kalitede değil ise, taze veya dondurulmuş sperm kullanılarak ICSI gibi in-vitro üreme işlemlerine çiftler yönlendirilmelidir Anejakülasyon Lenfadenektomi veya nöropati nedeni ile oluşan anejakülasyonda ilaç tedavisi çok etkili değildir. Aynı şekilde, anorgazmik olgularda psikoseksüel tedavi de çoğu kez etkisizdir. Tüm bu olgular ve spinal kordon lezyonu bulunan erkeklerde ilk tedavi seçeneği penise vibratör uygulayarak yapılan vibro-stimülasyondur. Anejakülasyonda vibro-stimülasyon ejakülasyon refleksini uyarır (19). Bunun için lumbosakral spinal segmentin sağlam olması gerekir, komplet hasar veya T10 üzerindeki lezyonlarda vibro-stimülasyona cevap çok daha iyidir. Bu yöntemin etkinlik ve güvenilirliği tayin edildikten sonra, hastalar kendi evlerinde de uygulama yapabilirler. Yumurtlama esnasında 10 ml lik bir enjektör ile intravaginal inseminasyon uygulanabilir. Eğer semen kalitesi yetersiz veya ejakülasyon retrograd ise çiftler IVF programına alınır. Vibrostimülasyon başarısız olur ise, elektro-ejakülasyon tercih edilen tedavi yöntemidir (20). 92

93 Elektro-ejakülasyon, rektuma yerleştirilen bir prob vasıtası ile periprostatik sinirlerin elektriksel olarak uyarılması esasına dayanmakta ve refleks arkın bütünlüğünden etkilenmemektedir. Komplet spinal kord hasarı bulunan olgular dışındaki olgularda anestezi gereksinimi vardır. Olguların % 90 ında elektrostimülasyon ile ejakülasyon oluşturulur ve bunların üçte birinde ejakülasyon retrogradtır. Bu olgularda semen kalitesi genellikle yetersizdir ve çoğu kez çiftler IVF programlarına ihtiyaç duyarlar (21). Eğer elektro-ejakülasyon başarısız veya uygulanamıyor ise, vas deferenslerden sperm aspirasyonu yolu ile sperm toplanabilir (22) (bak: obstrüktif azoospermi). Bu yöntemler ile de sperm elde edilemiyor ise, epididimal obstrüksiyon veya testiküler yetersizlik düşünülmelidir. Bu durumda TESE uygulanabilir (8, 24 ). Testis tümörü cerrahisinde monolateral lenfadenektomi ve total mezorektal eksizyonda ise otozomik sinir korunması uygulanarak post-operatif anejakülasyon gelişimi önlenebilir (24) SONUÇLAR Ejakülasyon bozuklukları birçok değişik ilaç ve fiziksel stimülasyon yöntemi kullanılarak yüksek oranda bir etkinlikle tedavi edilebilirler ÖNERİLER Eğer mevcut ise ilkönce, sperm toplama ve yardımcı üreme teknikleri uygulaması öncesinde ejakülasyon bozukluğunun nedene yönelik tedavisi yapılmalıdır. Prematür ejakülasyon, lokal anestezik kremler veya SSRIs grubu ilaçlarla başarılı bir şekilde tedavi edilebilir. Hem vibro-stimülasyon hem de elektro-ejakülasyon, spinal kord lezyonu bulunan erkeklerde sperm elde edilmesi için etkili yöntemlerdir REFERANSLAR 1. Buvat J. Glossaire. [Les perturbations de l éjaculation.] In: Buvat J, Jouannet P eds. L éjaculation et ses perturbations. Lyon-Villeurbanne: SIMEP, 1984:9. [French] 2. Wang R, Monga M, Hellstrom WJG. Ejaculatory dysfunction. In: Comhaire FH ed. Male infertility: 93

94 Clinical Investigation. Cause, Evaluation and Treatment. London: Chapman Hall, 1996, pp Pryor JP. Erectile and ejaculatory problems in infertility. In: Hargreave TB ed. Male infertility. Berlin: Springer-Verlag, 1997, pp Yachia D. Our experience with penile deformations: incidence, operative techniques, and results. J Androl 1994;15(suppl):63S-68S & 5. Chapelle PA. Séquelles génito-sexuelles du paraplégique. 2-Neuro-physiologie. Tempo Medical 1982;103: Vallancien G, Emberton M, Harving N, van Moorselaar RJ; Alf-One Study Group. Sexual dysfunction in 1,274 European men suffering from lower urinary tract symptoms. J Urol 2003;169: & 7. Hermabessiere J, Bouquet de la Joliniere J, Buvat J. [L éjaculation douloureuse. Recherche de causes organiques.] In: Buvat J, Jouannet P eds. L éjaculation et ses perturbations. Lyon- Villeurbanne: SIMEP, 1984, pp [French] 8. Abdel-Hamid IA, El Naggar EA, El Gilany AH. Assessment of as needed use of pharmacotherapy and the pause-squeeze technique in premature ejaculation. Int J Impot Res 2001;13: & 94

95 9. Perimenis P, Gyftopoulos K, Ravazoula P, Athanassopoulos A, Barbalias G. Excessive verumontanum hyperplasia causing infertility. Urol Int 2001;67: & 10. Demyttenaere K, Huygens R. Painful ejaculation and urinary hesitancy in association with antidepressant therapy: relief with tamsulosin. Eur Neuropsychopharmacol 2002;12: & 11. Crich JP, Jequier AM. Infertility in men with retrograde ejaculation: the action of urine on sperm motility, and a simple method for achieving antegrade ejaculation. Fertil Steril 1978;30: & 12. Gilja I, Parazajder J, Radej M, Cvitkovic P, Kovacic M. Retrograde ejaculation and loss of emission: possibilities of conservative treatment. Eur Urol 1994;25: & 13. Jonas D, Linzbach P, Weber W. The use of Midodrin in the treatment of ejaculation disorders following retroperitoneal lymphadenectomy. Eur Urol 1979;5: & 14. Schill WB. Pregnancy after brompheniramine treatment of a diabetic with incomplete emission failure. Arch Androl 1990;25:

96 & 15. Brooks ME, Berezin M, Braf Z. Treatment of retrograde ejaculation with imipramine. Urology 1980;15: & 16. Hendry WF. Disorders of ejaculation: congenital, acquired and functional. Br J Urol 1998;82: & 17. Schill WB. Diagnosis and treatment of ejaculatory sterility. In: Paulson JD, Nigro-Vilar A, Lucena E and Martini L eds. Andrology. Male Fertility and Sterility. Orlando: Academic Press, 1986, pp Hotchkiss RS, Pinto AB, Kleegman S. Artificial insemination with semen recovered from the bladder. Fertil Steril 1954;6: & 19. Brindley GS. Reflex ejaculation under vibratory stimulation in paraplegic men. Paraplegia 1981;19: & 20. Elliott S, Rainsbury PA. Treatment of anejaculation. In: Colpi GM and Balerna M eds. Treating Male Infertility: New Possibilities. Basel:Karger, 1994, pp

97 21. Denil J, Kuczyk MA, Schultheiss D, Jibril S, Kupker W, Fischer R, Jonas U, Schlosser HW, Diedrich K. Use of assisted reproductive techniques for treatment of ejaculatory disorders. Andrologia 1996;28(Suppl 1): & 22. Waldinger MD. The neurobiological approach to premature ejaculation. J Urol 2002;168: & 23. Jankowicz E, Drozdowski W, Pogumirski J. (Idiopathic autonomic neuropathy (pandysautonomia).) Neurol Neurochir Pol 2001;35: (Polish) & 24. Maurer CA, Z Graggen K, Renzulli P, Schilling MK, Netzer P, Buchler MW. Total mesorectal excision preserves male genital function compared with conventional rectal cancer surgery. Br J Surg 2001;88: & 15. SEMEN KRİYOPREZERVASYONU 15.1 Tanım 97

98 Kriyoprezervasyon, kriyobyolojinin ultra- düşük derecelerde dondurma yöntemi ile uzun süre depolanabilen hücre ve doku süspansiyonları ile çalışan bir dalıdır. Kriyoprezervasyon moleküler olayları durdurur ve hücre metabolizmasındaki biyokimyasal olaylar engellenir Giriş Kriyoprezervasyonun etkili olabilmesi için biyokimyasal siste normal derecelere döndüğünde hücre ölümüne neden olabilecek yapısal veya biyokimyasal bir hasarın olmaması gerekir. Bütün aktiviteleri durdurmak için gerekli derecelere ulaşmada günümüzde sıvı azot kullanılır. Kriyoprezerve semenden ilk olarak 1954 yılında gebelik elde edilmiştir (1). Dondurulmadan önce semen kriyoprotektanlarla karıştırılmalıdır. Klinik pratikte kullanılmadan önce donmuş materyal eritilmeli ve işlemden geçirilmelidir. Kriyoprezervasyon yöntemi ardışık 3 aşama içerir: -Dondurma -Depolama -Eritme 15.3 Dondurma ve Eritme Aşağıdaki yöntemler uygulanabilir: -Sherman tarafından önerilen hızlı yöntem (2): örnek 10 dakika boyunca nitrojen gazına, daha sonra da onun likit fazdaki immersiyon formuna maruz bırakılır -Behrman ve Sawada (3) tarafından önerilen yavaş yöntem: örnek toplamda 40 dakika olacak şekilde aşamalı olarak gazlara maruz bırakılır. -Yavaş bilgisayarlı metod: bilgisayarlı biyolojik dondurucularla oluşturulan 1 C - 10 C / dk. soğutma yöntemi Kriyoprezervasyon Tekniği Seminal sıvı rutinde paylette kriyoprezerve edilir. Seminal sıvının ciddi biçimde değişime uğradığı vakalarda ( sayım çemberinde nadir spermatozoanın olduğu) pellet formuna dondurma tekniği uygulanabilir. Bu teknik eritme esnasında spermatozoa araştırmasının daha hızlı olmasına olanak tanır. Cerrahi ile elde edilen örneklerin dondurulmasında, örneğin optimal koşullarda güvenle saklanmasında en iyi yöntem olan biyopsi örneğinin uygun şekilde ayrıştırılması gereklidir (4). Literatürde bazı otörler testiküler dokuyu küçük parçalar halinde dondurma yöntemini (5), diğerleri yalnızca izole seminifer tübül dondurulmasını kullanmışlardır (6). Depolamak için sıkıca tasnif edilmiş özel kriyojenik veya kriyobiyolojik konteynırlar kullanılmaktadır. Spermin yaşam süresi özellikle oda sıcaklığına tekrarlayan maruziyetlerde depolama zamanı uzadıkça azalır. İdeal depolama zamanı 10 yılı geçmeyen zaman periyodularıyla sınırlandırılmalıdır (7) Eritme Tekniği Üç farklı metod uygulanmaktadır. - oda sıcaklığında 10 dakikayı takiben 37 C deki termostat içinde 10 dakika - termostatı 37 C ye ayarlanmış Ben Mari içinde 10 dakika - Oda sıcaklığında (22 C) yaklaşık 15 dakika 98

99 Olası Kriyoprezervasyon Problemleri Kriyoprezervasyon ile ilişkili olası problemler: -Kristalizasyona bağlı hasar (geri dönüşsüz hücre hasarı, hücre zarı geçirgenliğinin değişmesi) -Dehidratasyona bağlı hasar ( kriyoprotektant ile korunan hücre hasarı) -Kontaminasyona bağlı hasar ( mikro-organizmalar ve oksijen) (8) 15.4 Endikasyonlar Sperm Kriyoprezervasyonu için ana endikasyonlar olasılıkla anejekülasyona neden olan kemoterapi, radyoterapi veya cerrahi operasyon gerektiren malign ve otoimmün hastalıklardır (9). Bu terapötik prosedürlerden herhangi birine maruz kalmadan önce hastanın ejakülat örnekleri kriyoprezerve edilmelidir. Diğer endikasyonlar ise: -Semen kalitesinde; takip eden azoospermi riskinin eşlik ettiği hastalıklara (hipofiz makroadenomları, kraniofaringioma) bağlı progresif azalma -Boş sella sendromu -Kronik nefropatiler ( Kontrolsüz Diyabetes Mellitus, Multipl Sklerozis) -Yardımcı üreme sırasında tekrarlayan ejakülasyon güçlüğünün olduğu psikojenik anejakülasyonlu hastalar -Spermlerin cerrahi ile testisten (TESE), epididimden (MESA) veya distal seminal trakttan elde edildiği obstrüktif azospermi -Non obstrüktif azospermi: mikrocerrahi (mikrotese) veya geleneksel cerrahi (TESE) ile testislerden elde edilmiş spermatozoa veya spermatidler -artifisyel heterolog inseminasyon için bağışlanmış sperm 15.5 Öneriler İnsandan elde edilen materyal kriyoprezerve edilmeden önce, kriyodepolama ünitesine bulaşa neden olabilecek viral enfeksiyonlar (hepatit, HIV) ve cinsel yolla bulaşan hastalıklar (C. trachomatis, gonore, sifiliz) açısından değerlendirilmelidir Biyolojik Yönler Kriyoprezervasyon seminal kalitede bozulmaya neden olur. Örnekler eritildikten sonra,mitokondriyal akrosomal ve sperm kuyruk hasarını içeren motilite (10) ve morfolojide (11) bozulmalar meydana gelir (12).Son çalışmalarşu parametreler arasında korelasyon olduğunu göstermektedir: Sperm dondurulması motiliteyi %31, morfolojiyi % 37 ve mitokondriyal aktiviteyi %36 oranında azaltmaktadır (13). Eritilmiş örnekteki motilite IVF kapasitesi ile korelasyon gösteren en güçlü faktör olarak görülmektedir. Son dönemde, semen örneğinin tamamının değil sadece en iyi parçasının dondurulması önerilmektedir SONUÇLAR -Sperm kriyoprezervasyonun amacı yardımcı üreme tekniklerinin kullanıldığı ileriki gebelikleri güvence altına almaktır. 99

100 -Uygulanacak prosedür hastaya daima açıklanmalıdır ve spesifik patolojinin eşlik ettiği vakalarda veya reprodüktif bütünlüğünü bozabilecek cerrahi, kemoterapi veya radyoterapi uygulamalarına girmeden önce önerilmelidir ÖNERİLER -Semen, epididimal sıvı veya testiküler doku kriyoprezervasyonu, spermatogenezi engelleyen veya ejakülasyon bozukluklarına neden olabilecek kemoterapi, radyasyon veya cerrahi uygulama adaylarına önerilmelidir. -Kriyoprezervasyon öncesi, hasta kriyodepolama ünitesinin kontaminasyonunu engellemek için viral enfeksiyonlar (hepatit,hiv ve cinsel yolla bulaşan hastalıklar) açısından araştırılmalıdır KAYNAKLAR 1. Bunge RG, Keettel WC, Sherman JK. Clinical use of frozen semen. Fertil Steril 1954;5: & 2. Sherman JK, Bunge RG. Observations on preservation of human spermatozoa at low temperatures. Proc Soc Exp Biol Med 1953;82: & 3. Behrman SJ, Sawada Y. Heterologous and homologous inseminations with human semen frozen and stored in a liquid-nitrogen refrigerator. Fertil Steril 1966;17: & 4. Crabbe E,Verheyen G, Tournaye H, Van Steirteghem A. Freezing of testicular tissue as a minced suspension preserves sperm quality better than whole-biopsy freezing when glycerol is used as cryoprotectant. Int J Androl 1999;22: & 5. Salzbrunn A, Benson DM, Holstein AF, Schulze W. A new concept for the extraction of testicular spermatozoa as a tool for assisted fertilization (ICSI). Hum Reprod 1996;11: & 6. Allan JA, Cotman AS. A new method for freezing testicular biopsy sperm: three pregnancies with 100

101 sperm extracted from cryopreserved sections of seminiferous tubule. Fertil Steril 1997;68: & 7. Smith KD, Steinberger E. Survival of spermatozoa in a human sperm bank. Effects of longterm storage in liquid nitrogen. J Am Med Assoc 1973;223(7): us&list_ uids= &query_hl=133&itool=pubmed_docsum 8. Clarke GN. Sperm cryopreservation: is there a significant risk of cross-contamination? Hum Reprod 1999;14: & 9. Bahadur G, Ling KL, Hart R, Ralph D, Wafa R, Ashraf A, Jaman N, Mahmud S, Oyede AW. Semen quality and cryopreservation in adolescent cancer patients. Hum Reprod 2002;17: & 62 UPDATE MARCH Henry MA, Noiles EE, Gao D, Mazur P, Critser JK. Cryopreservation of human spermatozoa. IV. The effects of cooling rate and warming rate on the mantainance of motility, plasma membrane integrity, and mitochondrial function. Fertil Steril 1993;60: & 11. Watson PF. Recent developments and concepts in the cryopreservation of spermatozoa and the assessment of their post-thawing function. Reprod Fertil Dev 1995;7: & 12. Wooley DM, Richardson DW. Ultrastructural injury to human spermatozoa after freezing and thawing. J.Reprod Fertil 1978;53: & 13. Connell M, McClure N, Lewis SE. The effects of cryopreservation on sperm morphology, motility and mitochondrial function. Hum Reprod 2002;17: & 101

102 Guidelinedaki önerilerin gradeleri Derecelendirme düzeyleri A. İyi kalitedeki klinik çalışmalarda belirtilmiş ve spesifik önerilerin tutarlı belirtildiği ve en az bir randomize çalışma içeren B. İyi dökümante edilmiş ancak randomize klinik çalışmalardan yoksun çalışmalara dayalı C. İyi kalitede direk uygulanabilir klinik çalışmalardan yoksun olmasına rağmen yapılmış 1. Agency for Health Care Policy and Research. Clinical Practice Guidelines Development, Methodological Perspectives. US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Washington DC,1992, pp BİLDİRİ İnfertilitede Genetik Bozukluklar daki bölüm Ch. Gosk, Dept of Urology, Western General Hospital, Edinburgh, UK. tarafından düzenlenmiştir. 102