Primer İmmün Yetmezlik Hastalıklarına Yaklaşım Dr. Suna Asilsoy
Sunu Planı Olgu sunuları Kimler immünolojik açıdan değerlendirilmeli Klinik prezentasyona göre olası immün yetmezlik tipleri Tanıda izlenmesi önerilen algoritim
6 aylık erkek Öksürük, ağız içinde geçmeyen pamukcuk, cilltte döküntü, radyolojik olarak düzelmeyen pnömoni Anne-baba akraba 3kardeş 5-6 aylık iken enfeksiyonlar sonrası ex Aşıları yaşına uygun yapılmış Ağız içinde monilyal plaklar, cilltte makülopapüler döküntüler Hemogram, BK:2910 /mm³ İmmunglobulinler :IgA: <5 mg/dl, IgG: 5.3 mg/dl, IgM: <25 mg/dl, IgE:<0.1,
HIV:NEGATİF Lenfosit paneli; CD45:%30, CD3:%6,CD19:%1,CD4:%1.7,CD8:%3.9, TH/TS:0.4, CD16:%80 Akciğer grafisi: sol akciğerde homojen dansite artımı TANI:SCID (T-B-NK+)
8 AYLIK,KIZ Boyunda şişlik 3 aylık iken başlamış, cilde fistülize olmuş İki kez drene edilmiş İlk yatış 4 aylık iken s. Pneumonia ve koagülaz negatif staf üremesi var Ab le gerileme var 2 ay sonra tekrar cilde açılmış ve boynun sol tarafında çene altında LAP oluşmuş Anne-baba akraba Ailede bilinen IY yok 4 yaşında kız kardeşi sağlıklı
ağız çevresinde eritemli zeminde papüloveziküler lezyonları mevcuttu, sağ servikal 4x5 cm lik kitle, cilde fistülize, ayrıca sol servikal ve submandibular en büyüğü 2x2 cm lenf nodları Hb: 9.4 gr/dl BK:10000/mm 3, CRP:23 mg/dl, Sedim:36mm/h, Immunglobulinler (mg/dl); IgA:36, IgG:1192, IgM:203, IgE:36 Boyun USG de her iki servikalde multiple ağırlıklı olarak hipoekoik bazıları kistik dejenere lenf nodları
Akciğer grafisinde hiler LAP yok Abdominal USG normal NBT normal Lenf bezi eksizyonu patoloji raporu:kazeifiye granülomatöz lenfadenit Doku Kültürü : M. Tbc Lenfosit paneli N IL12RB1 ekspresyonu düşük Anti tbc tedavi
İmmün yetmezlikli olgular; Enfeksiyonlara artmış duyarlılık Otoimmun/inflamatuar hastalık eğilim Malignite gelişimine eğilim Sendrom kompleksi
İmmün yetmezlikli olgularda; Klinik bulgular her yaşta başlayabilir Klinik bulguların ağırlığı değişkendir Erken tanı konarak sekel gelişmeksizin tedaviye başlanması hedeflenmektedir. Aileye genetik danışma verilmesi mümkün olabilmektedir.
İngitere de İY de tanı geçikmesi; 1989-1995 arasında tanı alanlarda mean 6.2 yıl median 3.5 yıl 1996-2002 arasında tanı alanlarda mean 3.5 yıl median 1 yıl Seymour B etal. JClin Pathol 2005;58:546-7. Ülkemizde yapılan bir çalışmada pulmoner komplikasyon gelişmiş primer İY li olgularda; semptomların başlama yaşı 3 ± 1.03 yaş PİY tanı yaşı 8.03 ± 3.09 yaş Gülle S ve ark. Çocuk Solunum Dergisi 2006; 1:27-31.
Kimler immünolojik açıdan değerlendirilmeli? İyi bir öykü ve fizik muayene ile ipuçları yakalanarak tetkiklere gidilmeli Enfeksiyonlar Aile öyküsü Primer immün yetmezliği düşündüren bulgular
Semptomların başlangıç yaşı; Agammaglobulinemi ikinci 6 ay SCID yaşamın erken döneminde Diger kombine immun yetmezlikler, fagositer sistem bozuklukları ve bazı C eksiklikleri erken çocukluk döneminde CVID 2 yaş sonrası herhangi bir dönemde
İmmün yetmezlikli olgularda Enfeksiyonlar
Humoral immün yetmezliklerde enfeksiyon ajanları Bakteriyel etkenler S. Aureus Sreptococcus H.influenza Enterovirüsler Polio, echo
Hücresel IY İntraselüler bakteriler:mikobakteri türleri, Listeria Virüsler Funguslar: P. Jiroveci, candida
Kombine immün yetmezliklerde enfeksiyon ajanları Bakteriler Funguslar: P. Jiroveci, candida Virüsler: CMV, HSV, Measles Parazitler: Crytococcus, crytosporodium
Fagosit işlev bozukluklarında enfeksiyon ajanları Bakteriler: S. Aureus, salmonella Nocardia, mikobakteri türleri, Funguslar: Aspergillus
Doğal İmmunite Defektleri Bakteriler: S. Aureus, Mikobakteri, HPV
Kompleman eksikliklerinde enfeksiyon ajanları
Aile Öyküsü; Akrabalık Açıklanamayan erken çocukluk yaş grubu ölümleri Ailede olası immün yetersizlik öyküsü
Primer İmmün yetmezliği düşündüren bulgular Anormal saç Parsiyel albinizm İri melanin granülleri
Anjioödem (ürtikersiz)
Ataksi Telenjiektazi
Kanamaya eğilim, trombositopeni, küçük trombositler Wiskott-Aldrich Sendromu
Jinjivostomatit (ağır), yineleyen aftlar Chediak Higashi sendromu Nötropeni Kr granülomatöz hastalık CHS WHIM send (Warts-hipogammaglobulinemiinfeksiyon-myelokateksis)
Süt dişlerinin geç dökülmesi ve buna bağlı kalıcı dişlerde maloklüzyon Süt dişlerinin ve kalıcı dişlerin bir arada bulunması Hiper IgE send. Alt primer molar dişlerde retansiyon
İmmün sistem ile ilişkili dokuların yokluğu; Timus hipoplazisi, lenf nodlarının ve tonsillerin yokluğu Lenfadenopati (Belirgin) Organomegali (Karaciğer, dalak) Timoma
Otoimmünite (pernisyöz anemi, otoimmün hemolitik anemi, İTP, SLE, tiroidit, kr aktif hepatit, inflamatuar bağırsak hast.) Ailede çok sayıda bireyde otoimmün hastalık varlığı Vaskülit CVID, IgA eksikliği Kompleman eksikliği (Klasik yolun erken komponentleri) Defektif hücresel immünite ile seyreden WAS, CMC Apoptoz defekti: caspase 8/10, FAS/FASL Poliendokrinopati+CMC (APECED; Otoimmün endokrinopati-kandidiazis-ektodermal distrofi; AIRE geni), enteropati ile (IPEX; FOXP3 geni)
Otoimmüniteye eğilim nedenleri Enfeksiyonların yeterli temizlenememesi nedeniyle persistan bakteriyel veya viral enfeksiyon Apoptotik hücrelerin veya immün komplekslerin fagositozunda yetersizlik C sistem defektleri Lenfosit homeostazında disregulasyon İPEX-immün disregulasyon,poliendokrinopati, enteropati, X-linked ALPS, CHS, WAS, HIGM tip I
Konjenital kardiak anomaliler Kronik diyare (malabsorbsiyon, pankreatik yetmezlik)
Göbek kordonunun geç düşmesi (>4 hf) Büyüme ve gelişme geriliği Çomak parmak LAD
Dismorfizm Di George send; Karakteristik fasiyal anormallikler (düşük kulak, balık ağız, hipertelorizm, mikrognati, antimongoloid göz yapısı ) olabilir.
Ekzema, dermatit (ağır) Hiper IgE WAS Netherton send IPEX Hiper IgM tipii Yüz anormallikleri Job Sendromu
Chediak- Higashi Send. Fagositlerde dev granüllerin varlığı Eozinofili (açıklanamayan) Lenfositopeni Hiper IgE WAS GVHD Omenn send P.Carinii enf Parazitik enf.
Malignite ( En sık AT, NBS, WAS) Nedenleri Defektif immünolojik denetim Onkojenik virüslere defektif immün yanıt Antijenler ile kronik ve aşırı stimülasyon Kromozomal instabilite varlığı A-T
Mikrosefali Nijmegen Breakage sendromu
Neonatal eksudatif eritrodermi Omenn syndrome
Yara iyileşmesinde gecikme Kosta anomalileri Disproporsiyonel büyüme
Kan transfüzyonu sonrası veya anneden bebeğe transfüzyona bağlı graft versus host reaksiyonu
Hipokalsemik konvulziyon Açıklanamayan bronşektazi, pnömatosel, interstisyel akciğer hastalığı Sağaltıma güç yanıt veren obstruktif akciğer hastalığı
Canlı aşılardan sonra ciddi kompikasyonların görülmesi
Workshop summary Primary immunodeficiency diseases: An update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee. (J Allergy Clin Immunol 2007;120:776-94.)
Sınıflama Kombine T hücre ve B hücre Yetersizlikleri Predominant Antikor Eksikliği Diğer iyi tanımlanmış İY İmmun disregülasyon Fagosit, sayı, fonksiyon ve ya herikisini de etkileyen konjenital defektler Doğal immunite defektleri Otoinflamatuar hastalıklar Kompleman eksiklikleri
Klinik prezentasyon; Yineleyen solunum yolu enfeksiyonları AYIRICI TANI Sık enfeksiyona yol açan immün yetmezlik dışı nedenler İntestinal veya renal protein kaybı
Klinik prezentasyon; Erken infantil dönemden itibaren büyüme-gelişme geriliği Spesifik Bulgular: İnatçı ishal Alışılmışın dışında enfeksiyon ve ağır gidiş GVHD (maternal veya kan transfüzyonu) Egzema Ayırıcı tanı: GİS, Renal, kardiopulmoner, endokrin, nörolojik, metabolik nedenler Malignite Kronik kurşun zehirlenmesi Perinatal enfeksiyonlar
Klinik prezentasyon; Yineleyen pyojenik Spesifik Bulgular: Vücut yüzeylerinde (deri, ağız, müköz membranlar) İnternal organ (Akciğer, kc, lenf nodu) Kemik enfeksiyonları Açıklanamayan granülomatöz inflamasyon Yara iyileşmesinde gecikme enfeksiyonlar Ayırıcı tanı: İatrojenik, hematolojik, malignite, aplastik anemi ilişkili nötropeni Cilt bütünlüğünde bozulmaya yol açan nedenler (egzema, yanık)
Yineleyen solunum yolu Enfeksiyonları Antikor ve Kompleman eks Büyüme gelişme-geriliği Kr. İshal Fırsatçı enfeksiyonlar T hücre veya kombine İY Pyojenik bakteri veya mantar enfeksiyonları Granülosit/monosit Fonksiyon bzk Aynı tip patojen ile yineleyen Enfeksiyonlar ve diğerleri
Tanıda İzlenmesi Önerilen Algoritim
Öykü, aile öyküsü, fizik muayene lökosit, trombosit, retikülosit sayımı, lökosit morfolojisi, kültür Hemolitik anemi Anormal nöt. Granül+albi Anormal nöt. Granülleri Howell-jolly cisimcikleri Trmpeni+egzema Nötrofil<1500 G6PD eksikliği CHGS Spesifik granül eks. Fonksiyonel aspleni WAS Nötropeni, siklik nötropeni Normal ise
IgG,M,A,E düzeyleri antikor düzeyleri Düşük Ig Düzeyleri: XLA, CVI, IgA eksikliği, IgG alt grup eksikliği, antikor eksikliği. Geç aşırı deri duyarlılık testleri (kandida, ppd gb) Total T hücreleri, CD4+,CD8+, CD4/CD8 Hücresel IY: Kombine İY, Timik hipoplazi/aplazi,mukokutanöz kandidiyasiz, Was, A-T Normal ise NK hücre sayısı, NK sitotoksisitesi Düşük: yenileyen Herpes enfeksiyonları, neoplastik tm
Normal ise CH50 Düşük: Hipokomplementemi sendromları Normal ise Başlangıç nötrofil fksnlar incelenmesi NBT Süperoksit incelemeleri Kemotaksi incelemeleri Anormal NBT ;KGH Anormal kemotaksi; kompleman eksikliği, LAD, CHS, Spesifik ab eksikliği
Normal ise Opsonizasyon: ileri nötrofil fonksiyon incelemeleri Myeloperoksidaz boyaması Nötrofil yüzeyinde CD11/CD18, L- selektin Myeloperoksidaz yok: myeloperosidaz eks. Düşük opsonizasyon:opsonin defekti CD11/18 yok: LAD
Flow sitometride lenfosit alt gruplarının tayinide sık kullanılan monoklonal antikorlar
Jeffrey Modell vakfı Primer İY hastalıklarının 10 uyarıcı belirtisi 1. Bir yılda 8 den fazla enfeksiyon 2. Bir yılda 2 den fazla ciddi sinüs enfeksiyonu 3. İki aydan uzun süren etkisiz antibiyotik kullanımı 4. Bir yılda 2 den fazla pnömoni 5. Büyüme ve gelişme geriliği 6. Yineleyen derin doku veya organ apseleri 7. Bir yaşından sonra ağızda veya ciltte süregen mantar enfeksiyonu 8. Enfeksiyonu iyileştirmek için damar içi antibiotik kullanımı gereksinimi 9. İkiden fazla derin doku yerleşimli enfeksiyon 10. Ailede primer immün yetersizlik öyküsü
Sekonder immün yetmezlikle ilişkili durumlar
Think CRUISE Chronic Recurrent Unusual Invasive SEvere