B.) KISA ÜRÜN BİLGİLERİ

B.) KISA ÜRÜN BİLGİLERİ 1. Tıbbi Farmasötik Ürünün Adı: HIBOR 5.000 IU / 0.2 ml Kullanıma Hazır Enjektör Subkutan kullanım için 2. Kalitatif ve Kantitatif Terkibi: Her 1 ml kullanıma hazır solüsyonda: Bemiparin sodyum (anti Faktör Xa*): 25.000 IU Enjeksiyonluk su.y.m. 1 ml *Potens WHO nun 1. Uluslararası Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin Referansı nın Uluslararası anti-faktör Xa aktivite birimi (IU) olarak verilmiştir. 3. Farmasötik Formu: Kullanıma hazır enjektörde enjektabl solüsyon (renksiz, gözle görülebilir partikül içermeyen, berrak solüsyon). 1

4. Klinik Bilgiler: 4.1. Terapötik Endikasyonu Aşağıdaki durumlarda endikedir: -Derin ven trombozunun tedavisi, -Pulmoner emboli ile beraber derin ven trombozu tedavisi. 4.2. Kontrendikasyonları HIBOR; bemiparin sodyuma, heparine karşı aşırı duyarlılık durumlarında; doğrulanmış ya da şüphenilen, immün kaynaklı, heparin ile indüklenen trombositopeni öyküsü varlığında; hemostazın bozulmasına bağlı kanama riskinde artış ya da aktif hemoraji varlığında; karaciğer ve pankreasın ciddi rahatsızlıklarında; son iki ay içinde geçirilmiş santral sinir sistemi, göz ve kulak yaralanmaları ya da ameliyatlarında; heparine ile indüklenen trombositopeniye bağlı Yaygın Damariçi Koagülasyon Bozukluğu (DIC) varlığında; akut bakteriyel endokarditi olanlarda ve kanama riski yüksek organik lezyon (örn. aktif peptik ülser, hemorajik inme, serebral anevrizma ya da serebral neoplazm) bulunması durumlarında kontrendikedir. Hematom riski nedeniyle, kas içine enjekte edilmesinden kaçınılmalıdır. Karaciğer ya da böbrek yetmezliği, kontrol edilemeyen arteriyel hipertansiyon, gastroduodenal ülser, trombositopeni, nefrolithiyazis ve/veya üretrolithiyazis anamnezi olanlarda, koroid ve retinanın vasküler rahatsızlıkları veya kanama komplikasyonu riski artmış herhangi bir organik lezyonu olan hastalarda ya da spinal veya epidural anestezi yapılan ve/veya lumbal ponksiyon yapılan hastalarda dikkatli kullanımı gerekir. Diğer düşük molekül ağırlıklı heparinler gibi HIBOR da böbreküstü bezinden aldosteron salgılanmasını baskılayarak, özellikle diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, daha önceden varolan metabolik asidoz, plazma potasyumunu arttıran ya da potasyum destekleyici ilaç alan hastalarda olduğu gibi, hiperkalemiye yol açabilir. Hiperkalemi riski, 2

tedavi süresiyle artsa da ilacın kesilmesiyle bu etki geri dönebilir. Risk altındaki hastalarda bemiparin tedavisine başlamadan önce serum elektrolitleri ölçülmeli ve özellikle tedavi 7 günü aşarsa düzenli olarak takip edilmelidir. Heparini profilaksi yerine tedavi için alan hastalarda, elektif cerrahi durumlarda rejyonal anestezi kontrendikedir. 4.3. Posoloji ve Kullanım Şekli: UYARI: Farklı düşük molekül ağırlıklı heparinlerin birbirine eşdeğer olması gerekmez. Bu nedenle, dozaj programına ve bu ürünlerin her birinin kendine özgü kullanım yöntemine uyulması gerekmektedir. Yetişkinler: HIBOR subkutan yoldan 115 IU anti-xa/kg günde bir kez uygulanır. Tavsiye edilen tedavi süresi 7 2 gündür. Günlük doz vücut ağırlığına göre belirlenmesine rağmen pratik olarak 50 kg dan zayıf olan hastalar için Hibor 5.000 IU / 0,2 ml tek dozda kullanılır. 50-70 kg arasındaki hastalar için Hibor 7.500 IU / 0,3 ml ve 70 kg üzerindeki hastalarda Hibor 10.000 IU / 0,4 ml tek dozda kullanılır. 100 kg vücut ağırlığından daha ağır hastalarda doz 115 IU anti-xa/kg/gün baz alınarak hesaplanmalıdır. Kontrendikasyon bulunmuyor ise, HIBOR un ilk uygulamasından 3-5 gün sonra oral antikoagülan başlanmalıdır ve INR (uluslararası normalleştirilmiş oran) değeri kontrol değerinin 2-3 misli aralığında olana kadar ayarlanmalıdır. Bemiparin uygulaması belirtilen INR değerine ulaşılır ulaşılmaz sonlandırılabilir. Oral antikoagülasyon en az 3 ay sürdürülmelidir. 3

Çocuklar: Çocuklarda bemiparin kullanımının güvenliği ve etkinliği henüz kanıtlanmadığından, çocuklarda kullanılması önerilmez. Yaşlılar: Doz ayarı gerekmez. Uygulama yöntemi: Subkutan enjeksiyonla uygulanır. Kullanıma hazır enjektörler subkutan enjeksiyon öncesi boşaltılmamalıdır. Enjeksiyon subkutan olarak uygulandığında, karın bölgesinin anterolateral ya da posterolateral kısımlarındaki subkutan hücre dokusuna, sol ve sağ taraflara dönüşümlü olarak yapılmalıdır. İğne başparmak ve işaret parmağının arasında tutulan deri katmanının kalın kısmına dikey olarak iyice batırılmalı, deri tüm enjeksiyon boyunca parmaklar arasında tutulmalıdır. Enjeksiyon bölgesi ovuşturulmamalıdır. Kullanımla ilgili diğer bilgiler: Preparat tek dozluk ambalajlarda sunulduğundan, kullanımdan sonra arta kalan ürün ve enjeksiyon iğnesi tıbbi atık yönetmeliklerine uygun olarak uzaklaştırılmalıdır. Koruyucu ambalaj açılmış veya zarar görmüşse kullanılmamalıdır. Sadece görünür partikül içermeyen, berrak, renksiz veya hafif sarımsı solüsyonlar kullanılmalıdır. 4.4. Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri: İntravenöz ve intramüsküler yoldan uygulanmamalıdır. Bazen tedavi başlangıcında geçici trombosit aktivasyonu nedeniyle trombosit sayımı 100.000/mm 3 ile 150.000/mm 3 arasında seyreden hafif geçici trombositopeni (tip I) gözlenmektedir. Bu durum bir komplikasyon oluşturmadığında tedaviye devam edilebilir. Nadiren trombosit sayımının net bir şekilde 100.000/mm 3 ün altında seyrettiği, antikor aracılı trombositopeniye (tip II) rastlanmaktadır. Bu etki genelde tedavinin başlangıcından 5-20 gün sonra ortaya çıkar; heparinden kaynaklanan trombositopeni öyküsü olan hastalarda bu etki daha erken görülebilir. Bemiparin uygulamasından önce, tedavinin ilk gününde, her 3-4 günde bir ve bemiparin tedavisinin sonunda trombosit sayımı yapılması önerilir. Uygulama sırasında, bemiparin veya başka LMWH ve/veya heparine kullanıldığında in-vitro testlerde anti-trombosit 4

antikorlarının pozitif sonuçlarıyla birlikte trombosit sayımında önemli oranda azalma gözlenirse (% 30-50 arası) tedavi hemen bırakılmalı ve alternatif bir tedavi başlatılmalıdır. Diğer heparinlerle olduğu gibi, bemiparinle de bazen, öncesinde purpura ya da ağrı veren eritematöz lekeler görülen deri nekrozu olguları bildirilmektedir. Bu tür olgularda tedavinin hemen sonlandırılması gerekir. Epidural ya da spinal anestezi ya da lumbal ponksiyon yapılan hastalarda heparinin profilaksi amacıyla kullanımı çok nadiren epidural ya da spinal hematoma neden olarak, uzun ya da kalıcı paraliziyle sonuçlanabilir. Anestezi için epidural ya da spinal kateter kullanımı, non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİ ilaçlar), trombosit inhibitörleri ya da antikoagülanlar gibi hemostazı etkileyen ilaçların eş-zamanlı kullanımı ve travmatik ya da tekrarlanan sıvı çekilmesi durumunda risk artar. Profilaktik dozlarda son heparin uygulaması ile epidural ya da spinal bir kateterin yerleştirilmesi ya da alınması arasındaki zaman konusunda karar verirken, ürünün özellikleri ve hasta profili göz önüne alınmalıdır. LMWH için en az 12 saat geçmesi gerekir. Bir sonraki bemiparin dozu kateterin alınmasının üstünden en az dört saat geçinceye kadar verilmemeli ve cerrahi işlem tamamlanıncaya kadar geciktirilmelidir. Eğer hekim epidural ya da spinal anestezi kapsamında antikoagülasyon tedavisi uygulama kararı verirse, sırt ağrısı, duyu ve motor sisteminde kusurlar (bacaklarda uyuşukluk ve güçsüzlük), barsak ya da safrada fonksiyon bozukluğu gibi herhangi bir nörolojik hasar belirtisi ya da semptomları tespit etmek için çok dikkatli olunmalı ve sık takip yapılmalıdır. Hastalarda bu semptomların herhangi birinin oluşması durumunda doktoruna haber verilmelidir. Eğer epidural ya da spinal hematom belirtisi ya da semptomlarından şüphelenilirse, spinal dekompresyon da dahil gerekli acil tanı ve tedavi başlatılmalıdır. Osteoporozun uzun süreli heparine tedavisiyle bağlantılı olduğu bilindiğinden bu konuda dikkatli olunmalıdır. Gebelik ve laktasyonda kullanımı (Gebelik kategorisi-c) : Gebelik: : Bemiparin ile ürogenital toksisite çalışması yapılmamıştır. Her ne kadar hayvanlarla yapılan çalışmalarda düşük molekül ağırlıklı heparin kullanımıyla teratojenik etki ilişkilendirilmemişse de, gebe kadınlarda bemiparinin olası teratojen ya da fetusa toksik etkisini değerlendiren veri olmadığından, gerekli olmadığı sürece hamilelikte kullanılması tavsiye edilmez. Bemiparinin plasenta bariyerini geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirme: Bemiparinin anne sütüne geçip geçmediği konusunda yeterince bilgi yoktur. Bu nedenle, emziren annelerde kullanılması gerektiğinde annelere bebeklerini emzirmemeleri konusunda uyarıda bulunulmalıdır. 5

Araç ve Makine Kullanma Yeteneği Üzerine Etkisi: Bemiparinin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine bilinen bir etkisi yoktur. 4.5. Yan Etkiler/Advers Etkiler: Bemiparinle yaşandığı bildirilen advers etkilerin sıklığı diğer düşük molekül ağırlıklı heparinlerle bildirilenlere benzer. En çok bildirilen advers reaksiyon, ilacı kullanan hastaların neredeyse %15 inde görülen, enjeksiyon noktasında ekimoz ve/veya hematomdur. % 10 dan fazla görülen advers etkiler: -Enjeksiyon noktasında ekimoz. % 1-10 arası sıklıkta görülen advers etkiler: -Enjeksiyon bölgesinde hematom ve ağrı, -Kanama komplikasyonları (deri, mukoz membranlar, yaralar, gastrointestinal sistem, ürogenital sistem), -Transminaz (AST, ALT) ve gamma-gt seviyelerinde hafif ve geçici yükselmeler. % 0.1-1 arası sıklıkta görülen advers etkiler: -Deride alerjik reaksiyonlar (ürtiker, kaşıntı), -Hafif ve geçici trombositopeni (tip I). % 0.1 den az görülen advers etkiler: -Anafilaktik reaksiyonlar (bulantı, kusma, ateş, dispne, bronkospazm, glottiste ödem, hipotansiyon, ürtiker, kaşıntı), -Şiddetli trombositopeni (tip II), -Enjeksiyon bölgesinde deri nekrozu, -Epidural ve spinal anestezi veya lumbal ponksiyonu takiben epidural ve spinal hematom (Bu hematomlar uzamış ya da kalıcı paralizi de dahil çeşitli derecelerde nörolojik hasara neden olmuştur). İlaç Etkileşmeleri: Bemiparinin K vitamini antagonistleri ve diğer antikogülanlar, asetil salisilik asit ve diğer salisilatlar ve NSAİ ilaçlar, tiklopidin, klopidogrel ve diğer trombosit inhibitörleri, sistemik 6

glukokortikoidler ve dekstran ile eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez. Bu ilaçların hepsi bemiparinin koagülasyon ve/veya trombosit fonksiyonu üzerindeki etkisine müdahele edip, kanama riskini artırarak bemiparinin farmakolojik etkisini artırır. Eğer birlikte kullanım kaçınılmazsa, dikkatli bir klinik ve laboratuar takibi ile kullanılması gerekir. Serum potasyum konsantrasyonunu artıran tıbbi ürünler, sadece özenli ve dikkatli tıbbi gözetim altında eş zamanlı olarak kullanılmalıdır. Heparinin intravenöz nitrogliserinle etkileşimi (etkinlikte azalmayla sonuçlanabilir) bemiparin için de geçerlidir. 4.6.Doz Aşımı: Aşırı doz durumunda ana semptom olarak kanama görülür. Hemorajinin şiddetine ve tromboz riskine bağlı olarak bemiparin uygulamasına son verilmesi gerekebilir. Hafif hemorajiler nadiren özel tedavi gerektirir. Şiddetli hemoraji durumunda protamin sülfat kullanılması gerekebilir. Bemiparinin protamin sülfatla nötralizasyonu, anti-xa aktivitesindeki azalma ve aptt üzerindeki etkisini gözlemleme amacıyla in-vitro ve in-vivo olarak çalışılmıştır. Protamin sülfat, uygulanan her 100 IU anti-xa da 1.4 mg protamin sülfat dozunda, intravenöz uygulamadan 2 saat sonra anti-xa aktivitesi üzerinde kısmi bir artış yaratır. 4.7. Farmakolojik Özellikler: -Farmakodinamik özellikler: Bemiparin, heparin sodyumun depolimerizasyonu yoluyla elde edilen düşük molekül ağırlıklı bir heparindir. Ortalama molekül ağırlığı yaklaşık 3.600 daltondur. Molekül ağırlığı 2.000 daltondan daha az olan zincirler %35 den azdır. Zincirlerin %50-75 inin molekül ağırlığı 2.000 ile 6.000 dalton arasındadır. Molekül ağırlığı 6.000 daltondan fazla olan zincirler % 15 den daha azdır. Anti-Xa aktivitesi mg başına 80-120 anti-xa IU arasında değişirken, kuru maddeye göre hesaplanan anti-iia aktivitesi mg başına 5-20 anti-iia IU arasında değişim gösterir. Anti-Xa/anti-IIa oranı yaklaşık 8 dir. İnsanlarda bemiparinin antitrombotik etkinliği doğrulanmıştır ve tavsiye edilen dozlarda genel pıhtılaşma testlerini önemli oranda etkilemez. -Farmakokinetik özellikler: 7

Bemiparinin farmakokinetik özellikleri amidolitik yöntem yoluyla plazma anti-xa aktivitesini ölçerek saptanmıştır: WHO nun İlk Uluslararası Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin Referansı Standardına (NIBSC) dayalıdır. Emilme ve vücuttan atılma işlemleri birinci derece kinetiğine uyar. Emilim: Bemiparin sodyum subkutan enjeksiyon sonrasında hızla emilir, biyoyararlanım oranı %96 civarındadır. 2.500 IU ve 3.500 IU luk profilaktik dozlarda maksimum plazma anti-xa etkisi bemiparin subkutan olarak enjekte edildikten 2-3 saat sonra oluşur, tepe noktası aktivitelerine sırasıyla 0.34 0.08 ve 0.45 0.07 IU anti-xa/ml düzeyinde ulaşılır. Anti-IIa aktivitesi bu dozlarda tespit edilmemiştir. 5.000 IU, 7.500 IU, 10.000 IU ve 12.500 IU tedavi dozlarında maksimum plazma anti-xa etkisi, bemiparin subkutan olarak enjekte edildikten 3-4 saat sonra oluşur, tepe noktası aktivitelerine sırasıyla 0.54 0.06, 1.22 0.27, 1.42 0.19 ve 2.03 0.25 IU anti-xa/ml düzeyinde ulaşılır. 7.500 IU, 10.000 IU ve 12.500 IU dozlarında 0.01 IU/ml lik anti-iia aktivitesi tespit edilmiştir. Atılım: 2.500 12.500 IU doz aralığında uygulanan bemiparinin yaklaşık 5-6 saat arası bir yarı-ömrü vardır, bu yüzden de günde bir kez uygulanmalıdır. Bemiparinin insanlarda plazma proteinlerine bağlanma, metabolizması ve vücuttan atılmasına dair bir veri bulunmamaktadır. -Preklinik Emniyet Verileri Bemiparinle ilgili olarak klinik öncesi veriler, güvenlik farmakolojisi, tek ve tekrarlanan doz ve gen toksisitesi konusunda yapılan klasik çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Bemiparinin hayvanlarda subkutan uygulaması sonrası yapılan akut ve tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, enjeksiyon noktalarında, doğrudan doza bağımlı olan, hemorajik lezyonlarda değişiklikler olduğunu ortaya koymuştur. Her ne kadar bu hayvan türleri için farmakokinetik veriler elde edilmemiş olsa da, kaydedilen değişikliklerin toksik bir eylem yerine farmakolojik etkileriyle ilgili olduğu düşünülebilir. Bemiparinle herhangi bir ürogenital toksisite ya da kanserojen etki çalışması yapılmamıştır. 8

5. Farmasötik Bilgiler; 5.1.Yardımcı Maddelerin Kalitatif ve Kantitatif Miktarı : Enjeksiyonluk su...y.m... 1.0 ml 5.2.Üretimdeki Temel Proseslerin Tanımı: Üretim prosesi aşağıdaki safhalardan oluşmuştur ; Hammaddelerin tartımı Solüsyonların hazırlanması Filtrasyon sterilizasyonu Steril dolum Etiketleme Ambalajlama Blisterlerin ambalajlanması Karton kutuların ambalajlanması 9

Step 1: TARTMA Bemiparin Donanım Yazıcıyla ölçekler Uyarılar - Tartım işlemi laminar akım altında gerçekleştirilir. - Ölçeklerin kalibre edildiği kontrol edilir ve maksimum kalibrasyon periyodu geçmemeli. - Tartımda steril eldiven ve maske kullanılır. - Hammaddeler polietilen torbada toplanır.ikinci bir polietilen torbaya yerleştirilip kapatılır. - Çevre kontrolü için petri çanağı Mikrobiyoloji bölümüne verilir. Prosedür 1) Laminar akımı prosedüre göre bağlanır ve hava stabilizasyonu için 10 dakika beklenir. Basınç ( 8.0 dan 16.0 a mmca) 2) Kullanılan ölçeklerin numaraları not edilir. 3) Mikrobiyolojiye verilen iki Petri çanağı laminar akım altındaki alanlardan ön ve arkaya yerleştirilir. 4) Bemiparin hammaddesi tartılır. 5) Laminar akım basıncı not edilir ve bağlantı kesilir. 6) Tamamlanmış tanıtım kartıyla hammadde torbaya koyulur. 7) Ölçülen miktarlarla ölçekler,hamadde analiz numarası,operatörün adı,tarih,zaman tıbbi ürünün seri numarasının yayımlandığı etiket dosya içine konur. 10

Step 2 : SOLÜSYONLARIN HAZIRLANMASI Solüsyonlar temiz bir alanda hazırlanır. Tartılan bemparinin enjeksiyonluk suda çözünmesi. Donanım 95 litrelik paslanmaz çelik tank 0.22 µ millipak filtre Uyarılar -Solüsyonun hazırlanması ve dolumu arasındaki süre 48 saatten fazla olmamalıdır. -Nitrojen gazından arındırılmış 25 C de enjeksiyonluk su kullanılır ve enjeksiyonluk su, üretim gününde toplanmalıdır. -Solüsyon nitrojen altında hazırlanır. -Tüm hazırlık çalışmaları laminar akım altında yapılır. -Oksimetrenin kalibrasyonu kontrol edilir ve maksimum kalibrasyon periyodunu geçmemelidir. -Çevre kontrolü için petri çanağı Mikrobiyoloji bölümüne verilir. Prosedür 1) Hazırlama alanında başka malzemeler olmadığı kontrol edilir. 2) Hammaddelerin tam olarak tanımlanmış olduğu kontrol edilir.( isim,kod,miktar ve analiz numarası) 3) Hazırlanma alanında bulunan laminar akım bağlanır ve stabilizasyon için en az 10 dakika beklenir. Basınç (8.0 dan 16.0 a mmca). 4) Hazırlama tankının temiz ve steril olduğu kontrol edilir.durulama ve sterilizasyon etiketleri dosyaya konur.sterilizasyon ve temizleme arasındaki süre 6 saatten fazla olmamalı. 11

5) Hazırlamaya başlamadan önce enjeksiyonluk sudan örnek alınır. Eğer daha önce alınmamışsa fiziksel-kimyasal analiz için Kalite kontrole gönderilir. 6) Hazırlama tankı parçalara ayrılır ve darası alınır. 7) 20-25 C deki enjeksiyonluk su hazırlanma tankında toplanır. 8) Suyun sıcaklığı ölçülür. Teorik olarak sıcaklık 20-25 C dir. 9) Üretim protokolüne göre, hazırlanma tankındaki sudan bakteriyel endotoksin testi yapılmak üzere Mikrobiyoloji bölümüne numune verilir. Kabul edilebilir limit 0.250 EU/ml dir. 10) Belirlenen miktara kadar hacim enjeksiyonluk suyla tamamlanır. 11) Bakteriyel endotoksin testi uygun olana kadar beklenir analiz numarası karta işlenir.eğer test uygun çıkmazsa hazırlanan seri devam etmez. 12) 15-20 dakika nitrojen gazı altında hava sudan uzaklaştırılır. 13) Oksimetreyle enjeksiyonluk sudaki oksijen miktarı kontrol edilir. Kullanımdan önce almaç suyla çalkalanır.oksijen değeri elde edilir.(teorik olarak <0.3 ppm) Eğer teorik değeri aşarsa,uydun değer elde edilene kadar kabarcıklaştırma devam eder.tüm hazırlama nitrojen gazı altında yapılır. 14) Karıştırılarak tartılan Bemiparin eklenir Tanka tartım etiketi yapıştırılır. 15) ph 6.0±0.1 ve 7.5 ±0.1 arasında olmalıdır. 16) 20-25 C deki enjeksiyonluk su son hacme ulaşana kadar eklenir.tartım etiketi tanka yapıştırılır. 17) Oksimetre almaçı tankın içine sokulur. 18) Oksijen miktarı <0.3 ppm olana kadar nitrojen gazı uygulanarak karıştırılır. 19) Seri hacmi son hacme ayarlanır. 20) Serinin son hacmi not edilir ve tartım etiketi yapıştırılır. 21) Solüsyonu hazırlama safhalarının tamamlanma tarihi ve zamanı not edilir. 12

Kontroller Filtrasyon yapmadan önce Mikrobiyel yükleme ölçümü için 100 ml örnek solüsyon alınır. Filtrasyon yapmadan önce ph (6.0±0.1 ve 7.5 ±0.1) ve spektrofotometrik çalışma ( maks. 230-235 nm) için 30 ml solüsyon numunesi alınır. Step 3: STERİLİZASYON FİLTRASYONU Sterilizasyon filtrasyonu Millipak 0.22 filtre Uyarılar - Hazırlanma ve dolum arasındaki zaman 48 saati geçmemelidir. - Solüsyon nitrojen altında hazılanır ve alınır. - Tüm filtreleme işlemi laminar akım altında yapılır. - Fitreleme işleminin başlama ve bitme süresi 3 saatten fazla olmamalıldır. Prosedür 1) Tankın temiz ve steril olduğu kontrol edilmeli.yıkama ve sterilizasyon kartları dosyaya takılır. 2) Filtrasyon için kullanılan filtreye bütünlük testinin uygulandığı kontrol edilmelidir. 3) Hazırlama filtresinin 121 C de 30 dakika steril edildiği kontrol edilir.filtrenin kimyasal sterilizasyon kontrolleri yapılır.dosyaya sterilizasyon ve kimyasal sterilizasyon kontrol kartları takılır. 4) Alıcı tankın darası alınır. 5) Filtre alıcı ve hazırlama tanklarına bağlanır. Filtre etmeden önce Mikrobiyel yükleme ölçümü için 100 ml ve ph (6.0±0.1 ve 7.5 ±0.1) ve spektrofotometrik çalışma ( maks. 230-235 nm) için 30 ml solüsyon numunesi alınır. 13

6) Solüsyon hazırlama tankına transfer edilir, filtrenin hazırlanması boyunca alıcı tankındaki zaman 3 saatten az olmalıdır. 7) Alıcı tankı, tıbbi ürün,seri numarası,prosesin son bulma tarihi,ağırlık ve içeriğinin son validasyon tarihi bilgileri ile etiketlenir. 8) Filtrasyonda kullanılan filtreye bütünlük testi uygulanır. Kabarcıklanma noktsı( teorik olarak 3,450 mb) 9) Ambalajda kullanılacak filtreye bütünlük testi uygulandığı kontrol edilmelidir. 10) Ambalajlama filtresinin 121 C de 30 dakika steril edildiği kontrol edilir. Dosyaya sterilizasyon ve kimyasal sterilizasyon kontrol kartları takılır. Kontroller Filtrasyondan önce hazırlama filtresinin bütünlük testi. Kabarcıklanma noktası : 3,450 mb Filtrasyondan sonra hazırlama filtresinin bütünlük testi. Kabarcıklanma noktası : 3,450 mb Step 4: ASEPTİK DOLUM Şırınga ambalajlama Ambalajlama temiz alanda gerçekleşir. Donanım Multipak hattı 1 veya 2 Groninger FSE 6000 dolum hattı yada Groninger DFVK-6000S dolum hattı. 0.22 µ Millipak filtre 14

Step 5: BİRİNCİL AMBALAJLAMA MALZEMESİ Şırınga ve steril piston tapası Uyarılar - Şırınga başlangıç alanınında önceki üretimlere ait malzeme olmadığı kontrol edilmelidir. - Steril şırıngalar ve steril tapalar isim,kod,miktar ve analiz numarası ile tanımlanmadır. - Steril tapaların torbaları öncede %0.5 lik klorhekzidin alkol solüsyonuyla spreylenmiş olarak laminar akım altında yerleştirilir. - Doz makinasının önceden 30 dakika 121 C de Fedegari otoklavında steril edildiği kontrol edilmelidir. - Laminar akımın bağlanmış Multipak hattı üzerinde yerleştiği kontrol edilir. Diferansiyel basınç (8.0 dan 16.0 a mmca). Prosedür Not: Dolum proses validasyonu boyunca solüsyon numuneleri başlangıç,orta ve bitiş zamanlarında analiz edilir.sonuç olarak proses boyunca solüsyon homojen kalmıştır ve bundan dolayı şırıngalara dolum işlemi sürekli karışım altında yapılmamıştır. 1) Groninger ambalajlama hattının boş oldğunu kontrol ediniz. 2) Mikrobiyoloji bölümünün Petri çanaklarını ambalajlama süresince çevre kontrolülü için aldığını kontrol ediniz. 3) Laminar akım Groninger dozlama makinasının üzerine bağlanır ve havastabilizasyonu için 10 dakika beklenir.diferansiyel basınç (8.0 dan 16.0 a mmca). 4) Groninger dozlama makinasına ambalajlanacak bölümleri birleştirilir. 5) Ambalajlama filtresi alıcı tanka bağlanır. 15

6) Temizleme görevlisi Multipak hattı boyunca şırıngalamanın başlaması için bilgilendirilir. 7) Hazne tapalarla beslenir. 8) Groninger makinası nitrojenle beslenir.basınç (0.7 kg/cm²±0.2). 9) Yardımcı tanktaki sıvı seviyesini korumak için steril solüsyon içeren tank nitrojenle beslenir.basınç (0.2 kg/cm²±0.2). 10) İlk 50 adet dolu şırınga alınır ve çember ve ağırlık kontrolleri yapılır.hibor 3,500 IU: 0.236g 11) Ambalajlama başlar. 12) Ambalajlama işlemi bitince hat ve Groninger doz makinası temizlenir.ambalajlama işlemi için bütünlük testi uygulanır.kabarcıklanma noktası : 3,450 mb Kontroller Ambalajlamada kullanılan filtreler için kullanmadan önce ve sonra bütünlük testi uygulanır. Ambalajlama süresince mikrobiyolojik kontroller:<1 CFU/ plaka Çevresel mikrobiyolojik kontrol B derecesi :<5 CFU/ plaka İş elbiselerinin mikrobiyolojik kontrolleri: <5 CFU/ plaka Eldivenlerin mikrobiyolojik kontrolleri: <5 CFU/ plaka Dolum ağırlığı : 0.236 g T1 ± %3.5, T2 %4.6 Şırınganın odası ( sıvı ile conta arasındaki boşluk):5-7mm. 16

Step 6: PİSTON ÇUBUĞUNU YERLEŞTİRME VE ETİKETLEME Bu safha yüksek basınçlı uygun bir alanda gerçekleştirilir. Donanım Groninger SMKE 6000 veya Groniger SMKE-12001 etiketleme hattı. Malzemeler Piston çubukları ve etiketler Prosedür 1) Etiketleme alanının temiz olduğu kontrol edilir. 2) Etiketler ve piston çubukları tamamen tanımlanmış olduğu kontrol edilmelidir. 3) İlgili seri numarası ve son kullanma tarihi göstergeye yerleştirilir. 4) Groninger makinası çalıştırılır. 5) Seri numarası ve son kullanma tarihinin etikete doğru yazıldığı kontrol edilir. 6) Kalite Kontrol etiket onayını verir.onaydan sonra kalite kontrol kartı dosyaya yerleştirilir. 7) Etiketleme başlar ve piston çubuklu ve etiketli olan şırınglar elle toplanır.etiketli şırıngalar tepsilerde kronolojik numaralandırma için toplanır. 8) Groninger makinası temizlenir ve alanın temiz ve düzenli olduğu kontrol edilir. 17

Step 7: SON AMBALAJLAMA Blisterdeki ambalajlama Önceden etiketlenmiş şırıngaların blisterlenmesini kapsar. Donanım FAMAR blisterleme hattı. İkincil ambalajma malzemesi PVC katlı kağıt Prosedür 1) Famar hattının temiz olduğu kontrol edilir. 2) Tüm ambalajlama malzemelerinin seri numaralarının tanımlı olduğu kontrol edilir. 3) PVC ve katlı kağıtlarla beslenmiş Famar hattı işleme hazırlanır 4) Ürünsüz olarak blisterleme işlemi başlatılır ve Kalite kontrol blisterlemeyi onaylaması için bilgilendirilir. 5) Hazne şırıngalarla doldurulur ve işlem kartındaki seri numaraları ve son kullanma tarihleri kontrol edilir. 6) Blisterleme işlemi başlar blisterli şırıngalar makinanın sonunda toplanır. 7) Famar makinası temizlenir. Kartonların serilenmesi Donanım Serileme makinası 18

Prosedür 1) Serileme makinasının temiz olduğu kontrol edilir 2) Ambalaj malzemelerinin tanımlı olduğu kontrol edilir. 3) Göstergeye ilgili bilgiler yerleştirilir. 4) Serileme makinası çalıştırılır. 5) Seri numarası,son kullanma tarihi ve diğer bilgilerin kartona yazıldığı kontrol edilir. 6) Kalite Kontrol den karton için onay alınır. 7) Kartonlar serilenir ve kutularda saklanır. 8) Makine temizlenir. Kartonların ambalajlanması Donanım CAM kartonlama hattı. İkincil ambalaj malzemesi Kartonlar ve kullanma talimatları Prosedür 1) CAM paketleme hattının temiz olduğu kontrol edilir. 2) Paketleme için ilgili seriye ait tüm malzemelerin tanımlı olduğu kontrol edilir. 3) Kartonlarda seri numarası,son kullanma tarihi ve fiyatın yazıldığı kontrol edilir. 4) Göstergeye tıbbi ürünün adı,seri numarası,son kullanma tarihi,kutudaki ürün miktarı bilgileri yerleştirilir. 5) Kutuların serileri Kalite Kontrol tarafından onaylanır. 6) Kutular 3. Basamaktaki gibi serilenir. 7) Son paketleme işlemi için etiketlenmiş kutular CAM makinasına yerleştirilir. 8) Son paketleme için Kalite Kntrol den onay alınır. 19

9) Her kartonda iki şırınga ve kullanma talimatı olacak şekilde son ambalajlama başlatılır.her kutuda 100 karton bulunur. 10) Kalite Kontrol onay verene kadar işlem etiketli her palet tanımlanır. 11) Onaylanana kadar karantinada bekletilir. 12) CAM makinası temizlenir. 20

5.3. Bitmiş Ürün Spesifikasyonları : Test Spesifikasyonlar Solüsyonun görünüşü Berrak, renksiz veya hafif sarı (Sınıf 4 ten az) Dolum hacmi 0.215 ml Hacim tekdüzeliği 0.205-0.225 ml Protamin çökeltisi Protamin sülfat ile reaksiyonu beyaz çökelti oluşturur Ultraviyole spektrum Maksimum 230-235 te görülür Ortalama molekül ağırlığı 3,000-4,200 dalton Moleküler kütle dağılımı <2,000 dalton <%35 2,000-6,000 dalton %50-75 >6,000 dalton >%15 Sodyum tanıma Pozitif ph (25 C) 5.0-7.5 Sterilite Steril Endotoksinler <0.01 EU/IU anti Faktör-Xa Anti F-Xa etkinliği 4,500-5,500 IU/0.2 ml Anti F-IIa etkinliği 200-1,250 IU/0.2 ml 21

5.4. Geçimsizlik : HIBOR diğer enjeksiyonluk ilaç ve infüzyon solüsyonlarıyla karıştırılmamalıdır. 5.5. Raf Ömrü ve İlk açılıştan Sonraki Saklama Şartları ve Süresi: 24 aydır. İlk açıldığında hemen kullanılması gerekir. 5.6. Özel Muhafaza Şartları: 25 C nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Preparat dondurulmamalıdır. 5.7. Ambalajın Türü ve Yapısı : Kullanıma hazır enjektörde (Tip I cam) 0.2 ml solüsyon, kauçuk piston kolu (polipropilen), kauçuk piston durdurucu (klorobütil) ve enjeksiyon iğnesi (paslanmaz çelik). 2, 10, 30 ve 100 enjektörlük ambalajlar halinde. 5.8. Kullanma Talimatı : Tek dozluk ambalajdır. Kullanılmayan içeriği atınız. Koruyucu ambalaj açılmış veya zarar görmüşse kullanmayınız. Sadece görünür partikül içermeyen, berrak, renksiz veya hafif sarımsı solüsyonlar kullanılmalıdır. Arta kalan ürün ve enjeksiyon iğnesi tıbbi atık yönetmeliklerine uygun olarak uzaklaştırılmalıdır. 22

5.9. Reçeteli-Reçetesiz Satış Şekli : Reçeteli 5.10. Ruhsat Sahibinin; -Adı : -Adresi : Dem Medikal ve Ecza Deposu Tic. Ltd. Şti. İkbaliye Mah. Acıbadem Cad. No.56 Kadıköy-İstanbul -Tlf No : 0.216. 4284029 -Fax No : 0.216. 4284069 5.12. Üreticinin; -Adı : -Adresi : Laboratorios Farmaceuticos ROVI,S.A. Julian Camarillo,35-Madrid/İspanya -Tlf No : +34 91 375 62 30 -Fax No : +34 91 304 78 81 5.11. Ruhsat Tarih ve No: 23