Relaps Olgularında Antitüberküloz İlaçlarına Dirençlilik Durumu

Relaps Olgularında Antitüberküloz İlaçlarına Dirençlilik Durumu Haluk C. ÇALIŞIR*, Ahmet S. YURDAKUL*, Mihriban ÖĞRETENSOY* * Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Merkezi, ANKARA ÖZET Kliniğimize 1996-1998 yılları arasında yatan ve relaps tanısı alan hastalarda, antitüberküloz ilaç direnci araştırılmıştır. Yayma pozitif akciğer tüberkülozu tanısı ile yatan ve anamnezinde en az 6 ay izoniasid (H), rifampisin (R), pirazinamid (Z) ve etambutol (E) veya streptomisin (S) içeren düzenli bir tedavi rejiminden sonra iyileşme öyküsü olan hastalar relaps olarak değerlendirildi. Bu kritere uyan 34 erkek hastanın, yaş ortalamaları 38.7 ± 14.3 idi. İlk hastalık ile ilgili tedavinin bitimi ile yayma pozitif olarak kliniğimize başvurma arasında geçen süre ortalama 9.04 ± 7.5 yıldı. Direnç testi yapılan 30 hastanın %43.3 ü tüm ilaçlara duyarlı, %10 u çok ilaca dirençli tüberküloz, %26.7 sinde streptomisin, %10 unda izoniasid, %6.7 sinde rifampisin, %3.3 ünde ise rifampisin ve streptomisin direnci saptandı. Beş ilaçtan oluşan Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) nün Kategori II rejimi uygulanan hastalarda bakteriyolojik konversiyon birinci ayda %47, ikinci ayda %82.3 ve üçüncü ayda ise %88.3 idi. Dört hastanın kontrollere gelmedikleri için akibetleri bilinmemektedir. Bu hastalar dışında kalan hastalarda 3. ayda konversiyon %100 dür. Duyarlı grupta konversiyon ortalama 1.63 ± 0.7; direnç saptanan grupta ise 1.53 ± 0.5 ayda gerçekleşmiştir. Dirençlilik ile konversiyon süresi arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır (p> 0.05). Dirençli olma ile relaps süresi arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptanmamıştır (p> 0.05). Dirençli grup içerisinde rifampisin direncinin eşlik etmesiyle relaps süresi arasında ilişki saptanmamıştır (p> 0.05). Anahtar Kelimeler: Tüberküloz, relaps, ilaç direnci, kategori II. SUMMARY Resistance to Antituberculosis Drugs in Relaps Cases In patients who are diagnosed and treated with relapsed smear positive pulmonary tuberculosis cases in our clinic between 1996-1998 years. We have investigated resistance to antituberculosis drugs of isolated mycobacteria from cases and its relationship with relaps time and treatment responce. The patients who were smear positive pulmonary tuberculosis and cured after a regular treatment regimen that include isoniazid (H), rifampicin (R), pyrazinamide (Z), ethambutol (E) and streptomycin (S) for 6 months are identified as relaps. 34 male patients that have these criterias, main age is 38.7 ± 14.3 years. The time between initial treatment and aplied to our clinic as smear positive pulmonary tuberculosis is 9.04 ± 7.5 years. In 30 patients that have made the resistance tests, 43.3% patients are sensitive to all drugs, 10% of patients were multidrug resistance tuberculosis, 26.7% of patients were resistance to streptomycin, 10% of patients were resistance to isoniazid, 6.7% of patients were resistance to rifampicin and 3.3% of patients were resistance to rifampicin and streptomycin. In the patients that are treated with five drugs which have been in category 2 regimen of WHO, at first month the rate of bacteriologic conversion is 47%, at second month is 82.3% and at third month is 88.3%. It is not known the result of four patients who are defaulted. Excluding 4 defaulted cases, bacteriologic conversion time is determined (mean ± standart deviation) 1.53 ± 0.5 months. There was no statistically importance between resistance to tuberculosis drugs and the conversion time (p> 0.05) and relasp time (p> 0.05) Among cases with drug resistance, there was no statistically important relationship regarding to relaps time and having resistance to rifampisin or not (p> 0.05). Key Words: Tuberculosis, relaps, drug resistance, category II. 119 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(1): 119-123

Relaps Olgularında Antitüberküloz İlaçlarına Dirençlilik Durumu Relaps, daha önce tüberküloz tanısı ile tam süre tüberküloz tedavisi alan ve kür olduğu saptanan hastanın yeniden yayma pozitif hale gelmesidir (1,2). İsoniazid, rifampisin, pirazinamid ve dördüncü ilaç olarak etambutol ya da streptomisin içeren kısa süreli kemoterapi (Short Course Chemotherapy) rejimlerinde %0-3 oranında relaps görülmektedir (3-6). Relaps ile ilgili veriler genellikle büyük olgu serilerinin, tedavi sonuçlarının raporlanması sırasında sunulmaktadır. Relaps gelişim mekanizmaları konusunda çok az sayıda yayın bulunmaktadır. Kısa süreli tedavi rejimleri öncesinde, standart tedavi rejimleri ile yapılan bir çalışmada, relaps gelişmesinde yetersiz tedavi, hasta kompliyansının iyi olmaması gibi faktörlerin rol oynadığı ileri sürülmektedir (7). Relaps olan hastalarda ortaya çıkan hastalık genellikle ilaca duyarlı basillerle olmaktadır ve birinci sıra ilaçlar ile tedavi edilebilirler (8). Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) nde yayımladığı tedavi rehberinde, relaps olan hastaları Kategori II olgular olarak değerlendirerek birinci sıra ilaçlar ile tedavi edilmelerini önermektedir (9). Bazı yayınlarda ise özellikle rifampisine dirençli mikroorganizmalarla ortaya çıkan hastalıkta daha yüksek oranda relaps olduğu ileri sürülmektedir (10). Relaps gelişiminde rol alan faktörleri incelemek amacıyla, kliniğimizde relaps tanısı ile tedaviye alınan hastalardan izole edilen mikroorganizmaların ilaç duyarlılıkları, relaps süreleri ve tedaviye verdikleri cevaplar incelenmiştir. MATERYAL ve METOD 1996-1998 yılları içerisinde kliniğimizde saptanan relaps tanımına uyan hastaların yaş dağılımı, daha önceki hastalık öyküleri, ilk hastalık ile relaps arasında geçen süre, kliniğimizde izole edilen tüberküloz basilinde saptanan ilaç dirençliliği, uygulanan tedavi ile balgam konversiyon ayları ve tedavi durumları ve dirençliliğin bu faktörler ile ilişkisi, tıbbi kayıtlar ve hastaların kendilerinden alınan anamnez ile birleştirilerek araştırılmıştır. Tanı, Tedavi ve Takip Protokolleri Relaps: Yayma pozitif akciğer tüberkülozu tanısı ile yatan ve anamnezinde, en az 6 ay HRZ ve E veya S içeren düzenli bir tedavi rejiminden sonra iyileşme öyküsü olan hastalar. Tedavi: İki ay günlük isoniazid + rifampisin + pirazinamid + etambutol + streptomisin; 1 ay günlük isoniazid + rifampisin + pirazinamid + etambutol ve 5 ay süreyle günlük isoniazid + rifampisin + etambutol verildi (DSÖ Kategori II; 2 HRZES/1 HRZE/5 HRE). Takip: Hastaların tedavi takipleri, aylık balgam bakısı, röntgen, laboratuvar ve klinik olarak yapıldı. İstatistiksel analizler: Student t-testi kullanılmıştır. BULGULAR Relaps kriterlerine uyan 34 erkek hastanın yaş ortalamaları ve standart sapması 38.7 ± 14.3 idi. Yaş dağılımı Şekil 1 de izlenmektedir. İlk hastalık nedeniyle yapılmış tedavinin bitimi ve yayma pozitif olarak kliniğimize başvurma arasında geçen süre ortalama 9.04 ± 7.5 yıldı (1-16 yıl). Yayma pozitif olarak kliniğimize başvuran hastaların ilk balgam örneklerinin tümünün kültürleri pozitifti. Otuz hastada direnç testi yapılabildi, koloni düzeyinde üreme olan 4 kültürde direnç testi yapılamadı. Yapılan direnç testlerinin 13 ünde (%43.3) direnç saptanmadı, 17 olguda ise bir ve birden fazla tüberküloz ilacına karşı direnç vardı. Direnç saptanan hasta grubunda saptanan ilaç direnci dağılımı Tablo 1 de izlenmektedir. Otuzdört hastadan 11 inde kür sağlanarak tedavisi sonlandırılmış, 4 hasta kontrollere gelmemiş ve takipten kaybedilmiş, 19 hasta ise halen tedavimiz altında olup, tümünde balgam konversiyonu sağlanan bu hastalar 3.5 ± 1.5 aydır tedavi altındadırlar. Tablo 1. İlaç direnci saptanan hasta grubunda direncin dağılımı. İlaç direnci n % İsoniazid 3 %10 Rifampisin 2 %6.7 Streptomisin 8 %26.7 Çok ilaca dirençli Tbc 3 %10 Rifampisin + SM 1 %3.3 Toplam 17 %56.7 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(1): 119-123 120

Çalışır HC, Yurdakul AS, Öğretensoy M. 7 6 5 4 3 2 1 0 20-25 26-30 31-35 36-40 41-45 46-50 51-55 56-60 61-65 65 ve üstü Şekil 1. Kliniğimizde izlediğimiz relaps olgularının yaş dağılımı. Olguların tümünde balgam konversiyonu kümülatif olarak değerlendirildiğinde birinci ayda %47, ikinci ayda %82.3, üçüncü ayda %88.3 olarak gerçekleşti. Takipten çıkan 4 hasta dışında kalan 30 hastada konversiyon değerlendirildiğinde ise birinci ayda %53.3, ikinci ayda %93.3 ve üçüncü ayda %100 olguda konversiyon sağlanmıştı (Şekil 2). Olgular duyarlı ve dirençli olmak üzere iki gruba ayrılarak irdelendiğinde, duyarlı grupta relaps süresi 7.03 ± 4.82 yıl, dirençli grupta ise 6.53 ± 5.2 yıl idi. Arada istatistiksel anlamlılık bulunamadı (p> 0.05). Dirençli gruptaki relaps süresi rifampisin rezistansının olduğu 6 hastada 5.41 ± 5.95 yıl, rifampisin rezistansı olmayan 11 hastada ise 7.45 ± 4.62 yıl idi. Her iki grup arasında istatistiksel anlamlılık saptanmadı (p> 0.05). Tedavi ile ortalama balgam konversiyon süresi duyarlı grupta ortalama ± standart sapma 1.63 ± 0.7. ay, dirençli grupta ortalama ± standart sapma 1.53 ± 0.5. ay; genel olarak ise 1.53 ± 0.6. ayda gerçekleşmişti. İstatistiksel anlamlılık saptanamadı (p> 0.05). TARTIŞMA Tüberküloz uygun antitüberküloz ilaç rejimleri ile tedavi edildiğinde kür ile sonuçlanan bir hastalıktır, ancak kullanılan rejimlere, tedavi süresine göre değişmekle birlikte, %1 ile %20 oranında, kür sağlandıktan bir süre sonra hastalık tekrar ortaya çıkmaktadır. Bir başka bakış açısı ile relaps olguları, kitlesel tedavi perspektifi ile bakıldığında olguların az bir kısmını oluşturmaktadır. Ancak yayma pozitif olmaları nedeniyle hastalığın yayılmasında yine de önemli rol oynamaktadırlar. Özellikle kısa süreli tedavi öncesi kullanılan standart tedavi rejimlerinde relaps oranı daha yüksekken, kısa süreli tedavi rejimleri ile relaps oranları oldukça azalmıştır. Bu azalmadan sterilizan etkileri belirgin olan rifampisin ve pirazinamidin sorumlu olduğu ileri sürülmektedir. Relaps nedeni ile ilgili çok az sayıda yayın bulunmaktadır. Genel olarak kabul edilen görüş, relaps olan hastalarda, aynı ilaç rejimi ile tedavinin sağlanabildiğidir. Kliniğimizde saptadığımız relaps olgularının relaps olma süreleri 1 ile 16 yıl arasında değişmekte idi (ortalama 9.04 ± 7.5 yıl). Oldukça geniş bir zaman dilimi sonucunda hastalığın yeniden ortaya çıktığı bu grubun yaş dağılımına bakıldığında 25 ile 40 yaş arasında bir kümelenmenin olduğu gözlenmektedir. Bu durum ülke çapında saptanan tüm tüberküloz olgularının yaş dağılımı ile uyumluluk göstermektedir (11). Relaps gelişiminde ileri sürülen savlardan birisi de, dirençli mikroorganizmalar ile hastalığın gelişmesidir. Çalışma grubunu oluşturan hastaların tedavileri başlangıcında alınan balgam örnekle- 121 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(1): 119-123

Relaps Olgularında Antitüberküloz İlaçlarına Dirençlilik Durumu %100 %80 %60 %40 %20 %0 1. ay 53.3 2. ay 93.3 3. ay 100 Konversiyon sağlanan hasta yüzdesi Şekil 2. Kliniğimizde izlenen 30 relaps olgusunda, aylara göre balgam konversiyonu (kümülatif). rinden yapılan ilaç duyarlılık testlerinin, hastanın daha önce hastalandığı mikroorganizmanın direnç paterni hakkında bilgi vereceği düşüncesinden yola çıkılarak bu sonuçlar değerlendirilmiş ve hastaların balgamlarından izole edilen mikroorganizmaların %43.3 ünde direnç saptanmazken, geri kalanlarda (%56.7) en az bir ya da daha fazla ilaca direnç saptanmıştır. Bu durum hastanemizde daha önce yapılan çalışmalarda bulunan rakamlarla uyumluluk göstermektedir. Altınbaş daha önce tedavi öyküsü olan hastalarda %60 oranında, Çoban ise %68.5 oranında direnç saptamıştır (12,13). Hastalara DSÖ tarafından önerilen Kategori II tedavi rejimi uygulanmış ve takipte kalan 30 hasta incelendiğinde ikinci ayda %93.3 ünde, üçüncü ayda ise hepsinde balgam konversiyonu sağlanmıştır. Çin de 57629 relaps ve yeniden tedavi olgusunda ikinci ayda konversiyon oranı %75, üçüncü ayda %83 olarak bulunmuştur (14). Tedaviye yanıt dirençlilik açısından değerlendirildiğinde dirençli basil ile hastalanmayla, duyarlı basil ile hastalanma arasında balgam konversiyonu açısından fark saptanmamıştır (15). Dirençli grupta konversiyon ortalama 1.53 ± 0.5 ay sürerken, duyarlı grupta 1.63 ± 0.7 ay sürmüştür. Arada istatistiksel bir farklılık saptanmamıştır. Relaps olma süreleri açısından dirençli basil ile hastalanmanın etkisi araştırıldığında, dirençli grupta 6.53 ± 5.2 yıl, duyarlı grupta 7.03 ± 4.82 yıl idi. İstatistiksel anlamlılık saptanamadı. Relaps olma süresi ile dirençli basil ile hastalanma arasında ilişki olmadığı kanısına varıldı. Daha önce tarafımızdan yapılan bir çalışmada, laboratuvarda rifampisin ve izoniasid direnci saptanan olgulara 3 yıl sonra mektupla ulaşılmış ve o anki hastalık durumları soruşturulmuştur. İzoniasid direnci olanlardan tedavide olan hasta yokken, rifampisin direnci olanlardan %38.5 inin tedavi almadığı, %46.1 inin halen tedavide olduğu, %15.4 ünün eksitus olduğu öğrenilmiş ve rifampisin direncinin hastalığın prognozunu olumsuz olarak etkilediği düşünülmüştür (16). Bu ön bilgi doğrultusunda dirençli olgularda rifampisin direncinin eşlik edip etmemesinin relaps süresine etkisi araştırıldığında, rifampisin direnci olan olgularda 5.41 ± 5.95 yılda relaps gerçekleşirken, rifampisin dışında diğer ilaçlara direnci olan hastalarda 7.45 ± 4.62 yılda relaps gerçekleşmişti. Süre olarak rifampisin direnci olan olgularda relapsın daha önce ortaya çıktığı gözlenmesine karşın arada istatistiksel bir farklılık saptanmamıştır (p> 0.05). Bir önceki çalışma ile birlikte değerlendirildiğinde, ilk çalışmada hastalar ve klinisyenleri bu hastalarda ilaç direnci olduğu bilgisine sahiplerdi ve bu hastalarda tedavi modifikasyonları yapılmıştı. Sonuç olarakta hastalarda tedavi yetmezliği gelişmiş ve hastalar kronik tüberküloz tanımına kadar gitmişlerdi. Son yapılan çalışmada ise hastaların ilk hastalıklarına ait bilgi kendilerinde ve tedavilerini yapan hekimler- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(1): 119-123 122

Çalışır HC, Yurdakul AS, Öğretensoy M. de bulunmamakta idi. Bu sonuçlar, bizim tarafımızdan yapılan testlerde elde edinilmişti. Bu hastalara direnç testleri gözönüne alınmadan DSÖ Kategori II rejimi uygulanmış ve tümünde konversiyon sağlanmış, 11/34 ünde tedavi tamamlanmış, kalan 19 unda tedavisi devam etmekte olan hastalardı. Bu hasta grubunda elde olunan sonuçlar ile ilgili olarak değerlendirme için en az 3 yıl gibi bir sürenin geçmesi doğru olacaktır. Ancak bu çalışmadan elde olunan verilerle, relaps olgularında direnç saptansa bile DSÖ Kategori II rejimi ile sonuç alınabildiği kanısına varılmıştır. Mitchison ve Nunn, 8212 olguyu inceledikleri seride 11 rifampisin dirençli olgunun 3 ünde relaps, 5 inde tedavi başarısızlığı geliştiğini bildirmişledir (15). Ancak bu çalışmadaki hastalar detaylı olarak incelendiğinde, 11 rifampisin dirençli hastanın 8 inin çok ilaca dirençli tüberküloz olduğu ve sadece rifampisin direnci olan 2 hastaya ise yetersiz tedavi uygulandığı görülebilir. Yine bu olguların bir özelliği de bir kohort oluşturmadıklarıdır. Rifampisin direncinin eşlik ettiği olgulardan oluşmuş bir kohortun tedavi sonuçlarını bildiren bir araştırma bulunmamaktadır. Elde olunan az sayıdaki veriler ise değişik tedavi raporlarındaki olgular ile ilgilidir. Bu çalışmada relaps süresi rifampisin dirençli olgularda daha az olarak görülmesine karşın istatistiksel olarak anlamlılık saptanamamıştır. Ancak genel olarak rifampisin direncinin prognoza olumsuz etkisi olduğu yolundaki verilerin daha fazla olmasına karşın, daha gerçekçi sonuçlara varmak için, rifampisin direncinin eşlik ettiği olgulardan oluşan kohortların tedavi sonuçlarının incelenmesi gerekmektedir. Bu alanda standartlaştırılmış protokollerin kullanıldığı çok merkezli çalışmalara gereksinim olduğu açıktır. TEŞEKKÜR Çalışmanın istatistiksel analizlerini yapan Doç. Dr. Serdar KILIÇKAPLAN a katkılarından dolayı teşekkür ederiz. KAYNAKLAR 1. Treatment of tuberculosis. Guidelines for national programmes. World Health Organization. 2 nd ed. Geneva 1997. 2. Tuberculosis guide for low income countries. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. 4 th ed. 1996. 3. Clinical trial of three 6-months regimens of chemotherapy given intermittently in the continuation phase in the treatment of pulmonary tuberculosis. Singapore tuberculosis service/british medical research council. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 374-8. 4. Clinical trial of six-month and four-month regimens of chemotherapy in the treatment of pulmonary tuberculosis. Singapore tuberculosis service/british medical research council. Am Rev Respir Dis 1979; 119: 579-85. 5. Controlled trial of 2, 4, and 6 months of pyrazinamide in 6-month, three-times-weekly regimens for smear-positive pulmonary tuberculosis, including an assessment of a combined preparation of isoniazid,rifampin and pyrazinamide. Result at 30 months. Hong Kong chest service/british medical research council. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 700-6. 6. Houston S, Fanning A. Current and potential treatment of tuberculosis. Drugs 1994; 48: 689-708. 7. Guernsey BG, Alexander MR. Tuberculosis: Review of treatment failure, relaps and drug resistance. Am J Hosp Pharm 1978; 35: 690-8. 8. Crofton J, Horne N, Miller F. Clinical Tuberculosis Mac- Millan Education 1992: 180. 9. Treatment of tuberculosis. Guidelines for national programmes. World health organization. Geneva 1997. 10. Mitchison DA, Nunn AJ. Influence of initial drug resistance on the response to short-course chemotherapy of pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1996; 133: 423-30. 11. T.C. Sağlık Bakanlığı Verem Savaşı Daire Başkanlığı verileri 1997. 12. Altınbaş H. Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Merkezi nde 1995 yılında tüberküloz duyarlılık testi yapılan hastalarda direnç oranları ve bunların çeşitli hasta özellikleri ile ilişkisi. Uzmanlık Tezi. Ankara 1996. 13. Çoban G. Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Merkezi nde 1997 yılında tüberküloz duyarlılık testi yapılan ve yeniden tedavi rejimi gerektiren hastalarda direnç oranları. Uzmanlık Tezi. Ankara 1998. 14. Chine Tuberculosis Control Collaboration. Results of directly observed short-course chemotherapy in 112842 chinese patients with smear positive tuberculosis. The lancet 1996; 347: 358-62. 15. Mitchison DA, Nunn AJ. Influence of initial drug resistance on the response to short-course chemotherapy of pulmonary tuberculosis. Am Rev respir Dis 1986; 133: 423-30. 16. Çalışır HC, Yılmaz H, Sarıoğlu N ve ark. Tüberkülozda inisiyal isoniazid ve rifampisin dirençlerinin prognoza etkileri. Solunum Hastalıkları 1997; 8: 217-24. Yazışma Adresi: Dr. Haluk C. ÇALIŞIR Bülbülderesi Caddesi No: 77/2 06660, Küçükesat, ANKARA 123 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(1): 119-123