Mine Doluca Dereli Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim

CANDIDA TÜRLERİNDE DİRENÇ EPİDEMİYOLOJİSİ Mine Doluca Dereli Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

İYİ Kİ DOĞDUNUZ MİNE HOCA

GİRİŞ İnvaziv fungal infeksiyonların ve antifungal sağaltıma direncin sıklığıartmakta Antifungal duyarlılık testleri Epidemiyolojik taramalar Candida türlerinin direnç epidemiyolojisi bilinmeli ve izlenmeli Çok merkezli ve uluslar arasıtarama programları ARTEMIS SENTRY

Amfoterisin B

Amfoterisin B Direnci Çoğu Candida türü duyarlı C. albicans ta direnç (>2 µg/ml) nadir Güney Afrika clade i C. glabrata ve C. krusei de azalmışduyarlılık C. lusitaniae de primer / sekonder direnç C. guilliermondii ve C. rugosa: dirençli suşlara bağlı klinik yanıtsızlık Çok az coğrafi farklılık söz konusu Üniversite ve devlet hastanesi suşlarıarasında fark yok

Amfoterisin B Direnci 5821 invasiv infeksiyonlardan soyutlanmışcandida suşu 41 merkez 2004-2007 Direnç oranları Candida spp: %2.3 C. albicans: %1.2 C. glabrata: %5.9 C. parapsilosis: %0.3 398 kan kültür izolatları 2004-2007 Direnç oranları C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis: 0 C. glabrata: %12.5 Lyon GM, et al. J Clin Microbiol 2010;48:1270 Gonzalez et al. J Clin Microbiol 2008;46:2902

Amfoterisin B Direnci FUNGEMYCA çalışması 2009-2010 44 Hastane 1377 fungemi etkeni Candida suşu Direnç oranları C. albicans: %0 C. glabrata: %0.6 C. parapsilosis: %0.3 C. tropicalis: %0.9 1060 kan kültür izolatı 2010-2011 Duyarlılık oranları C. albicans: %100 C. dubliniensis: %100 C. glabrata: %98.0 C. krusei: %73.1 C. parapsilosis: %100 C. tropicalis: %94.3 Peman, et al. J Antimicrob Chemother 2012;67:1181 Arendrup et al. Clin Microbiol Infect 2013;19:E343

Ülkemizde Amfoterisin B Direnci 139 kan kültür izolatında bir C. lusitaniae suşu dışı nda belirlenmemiş 2068 Candida suşu arasında sadece yedi C. krusei (%9.5) izolatında direnç saptanmış Yucesoy Doluca M ve ark. ECCMID 2008 Kiraz N, Oz Y. Med Mycol 2011;49:126

Amfoterisin B Direnci C. albicans % 0-1.2 C. parapsilosis %0-0.5 C. tropicalis %0-2.3 C. glabrata %0.6-12.5 C. krusei %9.5-26.9

11

Azol Grubu

Azol Direnci Flukonazol C. krusei intrinsik dirençli C. glabrata, C. guilliermondii, C. rugosa, C. famata C. inconspicua, C. norvegenesis Vorikonazol C. rugosa C. guilliermondii, C. inconspicua, C. norvegenesis duyarlı C. glabrata: çapraz direnç C. krusei de C. albicans ile karşılaştırıldığı nda azalmış duyarlılık (%7.8 e %1.2)

ARTEMİS DİSK Tarama Programı-Flukonazol Direnci C. albicans %0.8-1.5 C. tropicalis %3.0-6.6 C. parapsilosis %2.0-4.2 C. lusitaniae %1.6-6.6 C. kefyr %0-5.7 C. glabrata %14.3-22.8 C. guilliermondii %6.3-26.1 C. rugosa %14.3-66.0 C. famata %9.8-47.4 Pfaller MA, et al. Clin Microbiol Rev 2007;20:133

Candida Türlerinde Azol Direnci 2010-2011 yıllarındaki bir çalışmada tüm Candida türlerinde azol direnç oranları Flukonazol %33.3 Itrakonazol %30.4 Posakonazol %35.8 Vorikonazol %15.0 C. glabrata (%88.6) C. tropicalis (%43.9) suşlarındaki flukonazol direnci C. glabrata ve C. krusei suşlarındaki itrakonazol direnci (%84.6, %71.2) posakonazol direnci (%98, %96.7) vorikonazol direnci (%32.9, 88.5) Arendrup et al. Clin Microbiol Infect 2013;19:E343

Flukonazol / Vorikonazol Direnci İnvaziv infeksiyonlardan soyutlanmış5821 Candida suşu 41 merkez 2004-2007 Tüm Candida türlerinde direnç Flukonazol: % 2.3 Vorikonazol: % 1.1 Tür C. albicans C. glabrata C. parapsilosis C. tropicalis C. krusei C. lusitaniae Antifungal ilaç FLU VORI FLU VORI FLU VORI FLU VORI FLU Direnç Oranı (%) 1.2 1.2 5.9 2.1 0.3 0 0.5 0.6 VORI 1 FLU VORI 0 0 Lyon GM, et al. J Clin Microbiol 2010; 48:1270

Flukonazol / Vorikonazol Direnci 1239 Candida kan kültür izolatı Tür n C. albicans Antifungal ilaç FLU Direnç % 0 79 Merkez 620 C. glabrata VORI FLU 0 6.5 2008-2009 215 C. parapsilosis VORI FLU 3.7 4.2 215 VORI 0 C. tropicalis FLU 3.3 122 C. krusei 22 VORI 3.3 VORI 0 Pfaller MA, et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2010;68:278

Candida Türlerinin Azol Direnç Oranları Tür adı Direnç oranı (%) Flukonazol Vorikonazol Posakonazol Itrakonazol C. albicans 0.5-2.3 0.4-1.6 0.5-1.9 0.5-2.1 C. glabrata 2.8-40.0 1.2-32.9 3.3-98.0 24.1-84.6 C. parapsilosis 2.1-6.7 0.6-2.1 8.9 0.3-2.2 C. tropicalis 0.4-9.0 0.6-5.4 0.8-7.1 2.3-10.6 C. kefyr 2.7 0.9 C. krusei 0.9-7.6 96.2 21.9-81.5 C. guilliermondii 11.4 5.7 C. lusitaniae 5.4 2.0

ARTEMIS Tarama Programı Yıllara Göre Durum C. glabrata / flukonazol direnci 1992-2001 %9 2001-2007 %14 C. rugosa / vorikonazol direnci 2001 %3.1 2002-2003 %38.0

ARTEMIS Tarama Programı 1997-2007 Flukonazol direnci C. albicans, C. glabrata ve C. tropicalis: artışyok C. parapsilosis, C. guilliermondii ve C. lusitaniae: hafif artış C. kefyr, C. famata ve C. rugosa: azalma Vorikonazol direnci C. famata, C. norvegenesis, C. lipolytica ve C. pelliculosa: artış C. glabrata, C. krusei, C. guilliermondii, C. rugosa, C. inconspicua: artışyok Pfaller MA et al. J Clin Microbiol 2010;48:1366

SENTRY Tarama Programı Yaş Gruplarına Göre Durum 20-39 yaş grubunda C. glabrata için direnç Flukonazol: %16.7 Posakonazol: %5 Vorikonazol: %11 C. parapsilosis için direnç 20-39 yaş grubunda: %15.8 40-59 yaş grubunda: %10.0 60-79 yaş grubunda: %1.8 C. tropicalis için direnç 20-39 yaş grubunda: %16.7 60-79 yaş grubunda: %2.4 80-99 yaş grubunda: %25.0 2008-2009 yılları 79 merkez 1239 kan izolatı Candida Pfaller MA et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2010;68:278

Azol Direncinde Coğrafi Dağılım Candida türlerinin flukonazol ve vorikonazol duyarlılık oranlarıcoğrafi dağılım gösteriyor C. albicans ve C. glabrata için en yüksek direnç Kuzey Amerika kökenlerinde C. tropicalis açısından en dirençli Asya Pasifik suşları C. parapsilosis için en yüksek direnç %21, %15 oranlarında Güney Afrika suşlarında

Azol Direncinde Coğrafi Dağılım C. krusei ve vorikonazol için en dirençli Latin Amerika (Brezilya, Kolombiya, Meksika) kökenleri (%14) C. guilliermondii için en fazla direnç Asya Pasifik ve Avrupa kökenlerinde Pfaller MA et al. J Clin Microbiol 2010;48:1366

Azol Direncinde Coğrafi Dağılım En dirençli tür C. glabrata Flukonazol, posakonazol ve vorikonazol direnci en yüksek Kuzey Amerika kökenlerinde (%5.5-8.2) Tüm bölgelerde C. parapsilosis suşlarında flukonazol direnci; C. tropicalis suşlarında üçlü azol direnci (%0.9-3.2) ÇAPRAZ DİRENÇ Pfaller MA et al. J Clin Microbiol 2011;49:396

ARTEMIS Tarama Programı Yoğun Bakımlara Göre Durum Flukonazol direnci yoğun bakım suşlarında %5.0, yoğun bakım dışısuşlarda %4.4 Türlere göre bazıfarklılıklar söz konusu Pfaller MA et al. Int J Antimicrob Agents 2011;38:65

Toplum kökenli Candida suşlarında flukonazol direnci % 2.6; hastane kökenlilerde %5.8 Toplum kökenli C. albicans, C. tropicalis, C. krusei suşlarıher üç azole duyarlı C. glabrata C. tropicalis ve C. parapsilosis suşlarındaki C. parapsilosis suşlarında sadece flukonazol direnci %6.6 C. glabrata suşlarında her üç azol direnci %3.3 suşlarındaki çapraz direnç artış gösterebilecek flukonazol direnci Pfaller MA et al. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:561 Hastane kökenli C. albicans suşlarıazollere duyarlı C. krusei suşlarıposakonazol ve vorikonazole duyarlı C. parapsilosis suşlarında sadece flukonazol direnci %5.8 C. tropicalis izolatlarında flukonazole %3.3, vorikonazole %2.2 oranlarında direnç C. glabrata izolatlarında azollere %5.1-7.7 oranlarında direnç Toplum ve Hastane Kökenlilerde Azol Direnci

Vorikonazol Direnci 2005-2007 ARTEMIS verileri C. famata (%1.1 den %5.7 ye), C. norvegenesis (%0 dan %6.9 a), C. lipolytica (%0 dan %11 e) ve C. pelliculosa (%14.3 den %16.7 ye) türlerinde artan direnç oranları Flukonazol dirençli türlerde artan direnç söz konusu değil Rodloff AC et al. Eur J Med Res 2011;16:187

C. glabrata Çapraz direnç iyi tanımlanmış C. krusei de benzer durum yok Çoklu ilaç direnci (MDR) olan tabloların sağaltımı ciddi bir sorun

Türkiye Azol Direnci Verileri Hastane kökenli kandidemi izolatları C. albicans, C. tropicalis suşları flukonazole duyarlı C. parapsilosis ve C. glabrata suşlarında %2.6 ve %14.3 direnç Gürcüoğlu E et al. Epidemiol Infect 2010;138:1328

Flukonazol / İtrakonazol Direnci Kiraz N, Oz Y. Med Mycol 2011;49:126

Türkiye Azol Direnci Verileri Kan kültür izolatları Sadece C. parapsilosis suşlarında %4.2 flukonazol C. albicans suşlarında %1.5 vorikonazol C. tropicalis suşlarında (3/11) flukonazol, (2/11) vorikonazol direnci Tüm sistemik örneklerden soyutlanan C. albicans suşlarınde flukonazol direnci: %0.5 Yücesoy Doluca M et al. ECCMID 2008

5 Flusitozin

5 Flusitozin Direnci C. albicans: %0-0.6 Diğer Candida türleri: %0.6-6 Kan kültür izolatların=8803 1992-2001 C. krusei dışıcandida türleri için primer direnç <%1-7 C. krusei için direnç %28 azalmış C. krusei suşlarında duyarlılığa MİK90 16 µg/ml, duyarlılık %8 dikkat!!! Duyarlılık durumu yıllara ve coğrafik bölgeye göre değişmemekte

5 Flusitozin Direnci C. albicans: %0.7-1.4 C. tropicalis: %0-1.2 C. parapsilosis: %0-2.1 C. glabrata: direnç saptanmamış

5 Flusitozin Direnci 5 flusitozine direnç (>32 µg/ml) gösteren C. albicans suşlarının tümü clade I üyesi Clade I suşlarının %72 sinin, Clade I dışısuşların %2 sinin MİK değeri >0.5µg/ml 5 Flusitozin için clade özgün bir direnç Pfaller MA, et al. Clin Microbiol Rev 2007;20:133

Ekinokandin Grubu

Ekinokandin Direnci C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis suşlarına çok etkili C. rugosa, C. inconspicua gibi azol dirençli türlere etkili C. parapsilosis ve C. guilliermondii türleri yüksek MİK değerleri (1-4 µg/ml) ile azalmış duyarlılık göstermekte Tüm Candida türlerinde ekinokandin direnci %1 (Kaspofungin %0.2-0.4, Anidulofungin %0.8, Mikafungin %0.2-1.1)

Ekinokandin Direnci 4000 kan kültür suşu Pfaller MA, et al. Clin Microbiol Rev 2007;20:133

C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei ve C. kefyr her üç ekinokandine duyarlı C. parapsilosis, C. guilliermondii, C. famata (MİK90: 1-2 µg/ml), C. lusitaniae (MİK90:0.25-0.50 µg/ml) önemli derecede az duyarlı Yirmi adet az duyarlıtürler dışıcandida türlerinin etken olduğu kaspofungin dirençli infeksiyon önceden ilaç ile karşılaşma

Kaspofungin direnci C. dubliniensis, C. parapsilosis ve C. tropicalis suşlarında yok C. albicans, C. glabrata ve C. krusei suşlarında %0.4, %35 ve %82 oranlarında direnç Anidulofungin direnci C. albicans, C. dubliniensis, C. krusei suşlarında yok C. glabrata ve C. tropicalis suşlarında %0.7 ve 0.3 oranlarında Arendrup et al. Clin Microbiol Infect 2013;19:E343

Ekinokandin Direnci İnvaziv infeksiyonlardan soyutlanan 5821 Candida suşu 41 merkez 2004-2007 Tüm Candida türleri: Direnç oranı Kaspofungin: % 0.2 Mikafungin : % 0.15 Tür Antifungal ilaç C. albicans C. glabrata C. parapsilosis C. tropicalis C. krusei C. lusitaniae CASPO MICA CASPO MICA CASPO MICA CASPO MICA CASPO MICA CASPO MICA Direnç oranı (%) 0.2 0.1 0.3 0.1 0.1 0.1 0.2 0.2 0.9 0.9 0 0 Lyon GM, et al. J Clin Microbiol 2010; 48:1270

Ekinokandin Direnci 1239 Candida kan kültür izolatı 79 Merkez Tür n C. albicans 620 Antifungal ilaç CASPO MICA ANIDULA Direnç oranı (%) 0 0 0 2008-2009 C. glabrata 215 CASPO MICA ANIDULA 4.7 2.8 3.7 C. parapsilosis 215 CASPO MICA ANIDULA 0 0 0 Pfaller MA, et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2010; 68:278 C. tropicalis 122 C. krusei 22 CASPO MICA ANIDULA CASPO MICA ANIDULA 0 0 0 0.5 0 0

Candida Türlerinin Ekinokandin Direnç Oranları Tür adı Direnç oranı (%) Kaspofungin Micafungin Anidulofungin C. albicans 0.2-0.6 0.1-0.4 0.2-0.4 C. glabrata 0.3-4.7 0.1-2.8 0.6-3.7 C. parapsilosis 0.1-0.4 0.1-8.3 0.6-8.3 C. tropicalis 0.2-1.4 0.2-1.4 0.9 C. krusei 0.5-7.4 0.9-3.7 3.7

Ekinokandin Direnci: Yıllara ve Coğrafik Bölgelere Göre Durum Yıllara göre ekinokandin duyarlılıklarında bir değişim izlenmemiş Coğrafi bölgelere göre duyarlılıklarda bir fark yok 2008-2009 SENTRY verilerine göre C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei suşlarında Latin Amerika ve Asya Pasifik bölgesinde anidulofungin ve mikafungin direnci yok Avrupa C. albicans ve C. glabrata suşlarında %0.2 ve %1.5 anidulofungin, %0.2 ve %0.8 mikafungin direnci Kuzey Amerika C. glabrata suşlarında %3.2 ve %2.7 anidulofungin, mikafungin direnci, C. tropicalis suşlarında %0.1 oranında sadece anidulofungin direnci Pfaller MA, et al. J Clin Microbiol 2011;49:396

Ekinokandin Direnci Yaş Gruplarına Göre Durum SENTRY Verileri Tüm yaş gruplarında C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis suşlarında ekinokandin direnci yok En fazla ekinokandin direnci 20-39 yaş grubunda C. glabrata izolatlarında Ekinokandin+amfoterisin B+azol dirençli MDR C. glabrata suşları C. parapsilosis suşlarında ekinokandin direnci yok

Toplum ve Hastane Kökenlilerde Direnç Toplum kökenli C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei suşlarında ekinokandin direnci yok C. glabrata suşlarında %1.1 anidulofungin, %2.2 kaspofungin direnci Ekinokandin döneminde major terapötik sorun Hastane kökenli C. parapsilosis ve C. tropicalis suşlarında direnç yok C. albicans suşlarında %0.25 -%0.50 oranında ekinokandin direnci C. krusei suşlarında sadece %8.7 oranında kaspofungin direnci En yüksek direnç C. glabrata suşlarında %3.2-%5.1 oranında Pfaller MA et al. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:561

Ekinokandin Direnci Yoğun Bakımlara Göre Durum Her iki gruptaki C. parapsilosis ve C. tropicalis suşlarında ekinokandin direnci yok Yoğun bakım C. albicans ve C. glabrata suşlarında ekinokandin direnci %0.3 ve %2.2 Yoğun bakım dışıc. albicans C. krusei suşlarısadece kaspofungine %0.2 ve %5 oranlarında dirençli, C. glabrata suşlarındaki ekinokandin direnci %1.7-3.4 oranlarında Duyarlılık açısından Üniversite ve devlet hastaneleri arasında fark yok Pfaller MA et al. Int J Antimicrob Agents 2011;38:65

Sonuç Candida türlerinde izlenen antifungal direnç, hastanın sağaltıma yanıtsızlığı na, mortalitenin artmasına, ekonomik kayıplara ve antifungal sağaltım veya proflaksi esnasında breakthrough infeksiyonlara neden olmaktadır. Candida türlerindeki bu direnç bakterilerdeki kadar ciddi boyutlarda olmasa da yakından izlenmeli ve sağaltım stratejileri ile protokolleri elde edilen veriler doğrultusunda belirlenmelidir.

Teşekkürler