T.C. ERCİYES ÜİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ BEZİMİDAZOL İLE İMİDAZOLTRİAZEPİ BİLEŞİKLERİİ GEEL ÖZELLİKLERİ VE BEZİMİDAZOLTRİAZEPİ TÜREVLERİİ SETEZ ÇALIŞMALARI Hazırlayan Hüseyin BAK Danışman Öğr. Gör. Dr. Şengül Dilem DOĞA Bitirme Ödevi Haziran 2014 KAYSERİ
ii BİLİMSEL ETİĞE UYGULUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Hüseyin BAK
iii Benzimidazol İle İmidazoltriazepin Bileşiklerinin Genel Özellikleri ve Benzimidazoltriazepin Türevlerinin Sentez Çalışmaları adlı bitirme ödevi, Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmıştır ve Temel Bilimler Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Hazırlayan Hüseyin Bak Danışman Öğr. Gör. Dr. Şengül Dilem DOĞA Temel Bilimler ABD Başkanı Doç. Dr. efise alan İMAMOĞLU ŞİRVALI OAY: Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın.. tarih ve sayılı kararı ile onaylanmıştır. /../.. Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan
iv TEŞEKKÜR Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi öğrencisi olarak Temel Bilimler Anabilin Dalında yaptığım bitirme ödevime adaptasyonumda, çalışmalarımı yönlendirmesinde, araştırmalarımın her aşamasında bilgi, öneri ve yardımlarını esirgemeyerek akademik ortamda olduğu kadar insani ilişkilerde sonsuz desteğiyle gelişmeme katkıda bulunan danışmam hocam sayın Öğr. Gör. Dr. Dilem Doğan a çalışmalarım süresince birçok fedakarlıklar gösterip beni destekleyerek her an yanımda olan ve yaşamımın her döneminde bana duydukları güven için aileme en derin duygularla teşekkür ederim. Hüseyin Bak Haziran 2014, KAYSERİ
v BEZİMİDAZOL İLE İMİDAZOLTRİAZEPİ BİLEŞİKLERİİ GEEL ÖZELLİKLERİ VE BEZİMİDAZOLTRİAZEPİ TÜREVLERİİ SETEZ ÇALIŞMALARI Hüseyin BAK Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Temel Bilimler Anabilim Dalı Bitirme Ödevi, Haziran 2014 Danışman: Öğr. Gör. Dr. Şengül Dilem DOĞA ÖZET Bu çalışmada benzimidazol ve benzimidazoltriazepin yapılarının biyolojik aktiviteleri, genel özellikleri ve sentez yöntemleri; pratik kısımda ise benzimidazoltriazepin türevlerinin sentez çalışmaları üzerine bilgi verilmektedir. Benzimidazol ve benzimidazoltriazepin yapıları yeni türevler elde etmede önemli bir yapıdır ve bu konuda önemli çalışmalar yapılmaktadır. Benzimidazol türevlerinin antioksidan, antimikrobial, anthelmintik, analjezik, antiprotozoal, antiülser, antiviral, antikanser, antihipertansif, antineoplastik, antiinflamatuar, antifungal ve diüretik aktivite gibi birçok aktivitesi vardır. İmidazoltriazepin bileşiklerinin ise ADE inhibitörü, hipoksantin analoğu ve antiviral aktivitesi bulunmaktadır. Anahtar Kelimeler: benzimidazol, benzimidazoltriazepin, imidazoltriazepin, sentez, antiviral
vi GEERAL FEATURES OF THE COMPOUDS OF BEZIMIDAZOLE WITH IMIDAZOLTRIAZEPIE DERIVATIVES AD STUDIES OF BEZIMDAZOLTRIAZEPIE SYTHESIS Hüseyin BAK University of Erciyes, Faculty of Pharmacy Department of Pharmaceutical Chemistry Final Project, June 2014 Supervisor: Öğr. Gör. Dr. Şengül Dilem DOĞA ABSTRACT In this study, the biological activity of the structures of benzimidazoltriazepine and benzimidazole, general properties and synthesis methods; In the practical part, derivatives of benzimidazoltriazep on the studies synthesis is given. Benzimidazole and benzimidazoltriazepine structures is an important structure to obtain new derivatives and important work is done in this subject. Benzimidazole derivatives have many activities. For example; antioxidants, antimicrobials, anthelmintics, analgesics, antiprotozoal, antiulcer, antiviral, anticancer, antihypertensive, antineoplastic, antiinflammatory, antifungal activity and diuretic activity. Imidazoltriazepine the ACE inhibitor of the compounds, and antiviral activity include hypoxanthine analog. Key words: benzimidazole, synthesis, benzimidazoltriazepine, antiviral
vii İÇİDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGULUK... ii KABUL OAY... iii TEŞEKKÜR... iv ÖZET... v ABSTRACT... vi İÇİDEKİLER... vii KISALTMALAR... x ŞEKİLLER LİSTESİ... xi 1. GİRİŞ VE AMAÇ... 1 2. BEZİMİDAZOLLERİ BİYOLOJİK ÖEMİ... 1 2.1. BEZİMİDAZOLLERİ BİYOLOJİK AKTİVİTESİ... 1 2.1.1. Antimikrobiyal Aktivite... 1 2.1.2. Antiülser Aktivite... 6 2.1.3. Antiviral Aktivite... 8 2.1.5. Analjezik Aktivite... 11 2.1.6. Antikanser Aktivite... 12 2.1.7. Diüretik Aktivite... 15 2.1.8. Antiprotozoal Aktivite... 16 2.1.9. Antihipertansif Aktivite... 20 2.1.10. Antiallerjik Aktivite... 21 2.1.11. Androjen Reseptör Antagonist Aktivitesi... 21 2.1.12.Koloretik Etkisi... 22 2.1.13.Antioksidan Etkili Benzimidazol Türevleri... 22 2.1.14.Antiinflamatuar Aktive... 26 2.1.15.Melatonin Reseptör Ligantları... 27 2.2. İLAÇ OLARAK KULLAILA BEZİMİDAZOL TÜREVLERİ... 27
viii 3.BEZİMİDAZOLLER HAKKIDA GEEL BİLGİLER... 35 3.1. Benzimidazollerin Kimyasal Özellikleri... 35 3.2. Benzimidazol Ligand Özelliği... 36 3.3. Benzimidazol Tautomerik Karakter... 37 3.4. Erime oktaları, Kaynama oktaları ve Asosiasyon Derecesi... 40 3.5.Psödoasidik Karakter... 40 3.6. Bazik Güç ve Elektronik Yapı... 41 3.7. Spektral Özellikler... 42 3.8. Benzimidazollerin Genel Sentez Yöntemleri... 43 3.8.1 Açillenmiş o-nitroarilaminlerden hareketle;... 43 3.8.1.1. o-itroarilamin türevlerinden hareketle... 43 3.8.1.2. Dinitrobenzen türevlerinden hareketle... 43 3.8.2. o-fenilendiaminlerden hareketle;... 44 3.8.2.1. Karboksilik asitlerle reaksiyonuyla;... 44 3.8.2.2. itriller Reaksiyonuyla 2-alkilsübstitüebenzimidazol Sentezi;... 45 3.8.2.3. İminoeterler veya iminotiyo eterler ile reaksiyonuyla;... 45 3.8.3. Aldehit ya da ketonlar ile reaksiyonuyla:... 46 3.8.4. 2-Metiltiyopsödoüre sülfat ile Reaksiyonuyla 1H-benzimidazol-2- karbamatlar Sentezi... 48 3.8.5. Siyanojenbromür ile Reaksiyonuyla 2 amino 5(6) benzoil-1hbenzimidazol Sentezi... 48 4. İMİDAZOLTRİAZEPİ YAPILARI VE BİYOLOJİK AKTİVİTELERİ... 49 5. GEREÇ, YÖTEM VE BULGULAR... 51 5.1. 2-(dietoksimetil)-1H-benzo[d]imidazol Sentezi... 51 5.2. 1-allil-2-dietoksimetil-1H-benzimidazol Eldesi... 52 5.3. 1-(prop-2-in-1-il)-1H-benzo [d] imidazol-2-karbaldehit Eldesi... 52 5.4. Yapılan Türevlendirmeler... 54 5.4.1. Doğrudan Hidrazin Monohidrat ile Reaksiyon... 54
ix 5.4.2. Doğrudan HCI ile Reaksiyon... 55 5.4.3. ah ile Reaksiyon... 55 6. TARTIŞMA VE SOUÇ... 57 KAYAKLAR... 59 ÖZGEÇMİŞ... 64
x ATCC 25177 ATP BHT BZ, BZI DPPH EMLP EROD HCMV HCV KISALTMALAR : M. tüberküloz H37Ra suşu : Adenozintrifosfat : Bütilhidroksitoluen : Benzimidazol : 1,1-difenil-2pikrilhidrazil : Eritrosit membran lipid peroksidasyonu : Etoksirezorufin o-deetilaz : İnsan sitomegalovirüsü : Hepatit C virüsü MDA-MB-231 : Göğüs adenokarsinomu MDR-MTB PRSV RSV SAR : Çok ilaca dirençli tüberküloz : Papaya ringspot virüs : Solunum sinsityal virüsü : Yapı-aktivite ilişkisi
xi ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil 1: Benzimidazollerin tautomerik karakteri Şekil 2: Benzimidazollerin tautomerik karakteri Şekil 3: Benzimidazollerin tautomerik karakteri Şekil 4: Benzimidazollerin tautomerik karakteri Şekil 5: Benzimidazollerin bazik güç ve elektronik yapı Şekil 6: Benzimidazollerin bazik güç ve elektronik yapı Şekil 7: Benzimidazollerin spektral özellikleri Şekil 8: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 9: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 10: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 11: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 12: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 13: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 14: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 15: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 16: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 17: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 18: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 19: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 20: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 21: Benzimidazoltriazepin sentez yöntemleri Şekil 22: 2-(dietoksimetil)-1H-benzo[d]imidazol sentezi Şekil 23: 1-allil-2-dietoksimetil-1H-benzimidazol eldesi Şekil 24: 1-(prop-2-in-1-il)-1H-benzo [d] imidazol-2-karbaldehit Eldesi Şekil 25: 88 in 1 H-MR ve 12 C-MR Şekil 26: Benzimidazoltriazepin sentez yöntemleri
xii Şekil 27: Benzimidazoltriazepin sentez yöntemleri Şekil 28: Benzimidazoltriazepin sentez yöntemleri Şekil 29: Benzimidazoltriazepin sentez yöntemleri Şekil 30: Benzimidazoltriazepin sentez yöntemleri
1. GİRİŞ VE AMAÇ Benzimidazoller, günümüzde ilaç etken maddesi olarak kullanılan ve heterosiklik yapı taşıyan moleküllerin bir grubunu oluşturmaktadırlar. Birçok doğal bileşiğin yapısında İmidazol ve benzimidazol yapılarına oldukça sık rastlanmaktadır. Bunların bir kısmı ve sentetik türevlerinin terapötik etkileri bilinmektedir. Bu etkiler arasında antihelmintik, antifungal, antibakteriyel, antiviral, H2 reseptör blokeri, proton pompası inhibitörü ve antikanser aktiviteler sayılabilir. Ayrıca, benzimidazol türevlerinin bir kısmı, bitkilerde canlı hastalık etmenlerini yok etmede ve veteriner ilaç olarak hayvanların tedavisinde yaygın bir şekilde kullanılmaktadırlar. Benzimidazol halkasının heterosiklik kısmı glioksalin; imidazol; 1,3 diazol ve imidazole olarak ifade edilmektedir. İmidazol 5 halkalı heterosiklik bir yapı olup yapısında imino ve ter- grubu içerir. İmidazol iskeleti birçok doğal olarak bilinen bileşiğin yapısında bulunmaktadır. Buna örnek olarak aminoasit, histidin, histamin, pürin ve biotin BZ halka sisteminde benzen halkası imidazol halkasını 4,5 pozisyonlarına bağlanmasıyla oluşur (1) ve birçok alanda pratik uygulama alanları bulunmaktadır. BZ yerine 1,3-Benzodiazol, benziminazol, benzoglioksalin, 1,3-diazainden, 3 azaindol, azindol, BZI, benzoimidazol,,'-metenilo-fenilendiamin, SC 759, o-benzimidazol literatürde kullanılmaktadır. Vitamin B12 nin bir parçası olan 5,6 dimetil-il-(a-d-ribofranosil) benzimidazol yapısının bulunmasıyla BZ ün nükleosit ve nükleotidlere olan ilgisini arttırmıştır 1. H 1 Bu çalışmada amacımız benzimidazol yapısına genel bakış, benzimidazol çekirdeği taşıyan ilaçlar üzerine yapılan çalışmaları bir araya getirmek ve farklı bir benzimidazol
2 bileşiği sentezlemektir. Laboratuarda yaptığımız çalışmamızda asıl olarak sentez yapmak istediğimiz bileşik benzimidazoltriazepin yapısına sahip 2 nolu bileşiktir.
2. BEZİMİDAZOLLERİ BİYOLOJİK ÖEMİ 2.1. BEZİMİDAZOLLERİ BİYOLOJİK AKTİVİTESİ Benzimidazol çekirdeği biyolojik olarak önemli olan ve önemli biyolojik aktiviteler gösteren bir yapıya sahiptir. Pek çok farmakolojik etkisiyle ilaç alanında önemli bir farmakor yapısına sahiptir. Son yapılan çalışmalarda benzimidazolün sentezi ve biyolojik aktivitesini incelenmektedir 2. Benzimidazol ve onun türevleri antimikrobiyal, antiviral, antidiyabetik ve antikanser aktivite gibi çok sayıda farmakolojik aktivitesi ile tıp alanında önemli rol oynamaktadır. Bununla beraber antioksidan, antimikrobial, anthelmintik, analjezik, antiprotozoal, antiülser, antiviral, antikanser, antihipertansif, antineoplastik, antiinflamatuar, antifungal ve diüretik aktiviteler gibi biyolojik aktiviteler benzimidazol türevleri için incelenmiştir 3. 2.1.1. Antimikrobiyal Aktivite Benzimidazol bakteri nükleik asit ve protein sentezini inhibe ederek antibakteriyel aktivite gösterir. Benzimidazolün bu özelliği pürin ile yapısal benzerliğinden kaynaklanmaktadır. 2-sübstitüe benzimidazol türevlerinin farmakolojik açıdan modeli ve sentezi ve potansiyel araştırma alanı daha etkili bulunmuştur. 2 - {2 - (5-fenil-1Htetrazol-1-il)fenil}-1H-benzo[d]imidazol (3) bileşiğinin antimikrobiyal aktivitesi Staphylococcus aureus ve Escherichia coli üzeride test edilmiştir. Sonuç bileşiğin standart maddeye göre mikroorganizmalara karşı daha aktif olduğu bulunmuştur 4.
4 Kazimierczuk ve grubunun yaptığı çalışmaya göre Stenotrophomonas malthophilia nın nozokomiyal türlerine karşı 2-tiyoalkil ve tiyoaril sübstitüe benzimidazol (4), 5,6- dinitrobenzimidazol (5) bileşiklerinin antimikrobiyal aktivitesi incelenmiştir. Ansari and Lal ın çalışmasının raporlarına göre yeni azetidin-2-one (6) sentezlenmiş ve Bacillus subtilis, Escherichia coli, Candida albicans, Aspergillus niger ve Aspergillus flavus a karşı antibakteriyel aktivitesi değerlendirilmiştir. Test edilen bileşikler gram (+) bakterilere karşı daha etkilidir. Molekülünün güçlü lipofilik karakteri antimikrobiyal etkiler göstermesinde önemli rol oynar.
5 Yine Ansari and Lal verilerine göre gram (+) ve gram (-) bakterilere karşı nükleofilik olarak sübstitüe edilmiş 2-sübstitüe-1-[{(5-sübstitüe-alkil/aril)-1, 3, 4-oksadiazolil-2-il}] (7) bileşikleri antimikrobiyal aktivite açısından değerlendirilmiştir. Sentezlenen bazı bileşikler mantarlara karşı orta derecede aktivite göstermiştir. Gupta and Rani raporlarına göre sentezlenen 2-merkaptobenzimidazol (8) türevlerinin spor çimlenmesi yöntemi ile Helmithosporium sativum, A. niger ve Fusarium oxysporum türlerinin antifungal aktivitesi test edilmiştir ve sporların inhibisyon yüzdesi 10 ppm olarak bulunmuştur. 8 H R= 2,4-DP, 2,6-DP, 2,4,6-TP, 2-kloro 4,6-DP, 2-metil- 4,6-DP, 2-kloro-4-bromo-3,5-DP(DP= dinitrofenil, TP= trinitrofenil) SR Gowda ve arkadaşlarınn yaptığı çalışmanın raporuna göre yeni bir seri 2-sübstitüe-1- [(5-sübstitüe-fenil-1, 3, 4-oksadiazol-2-il) metil-1h-benzimidazol (9) türevleri sentezlenmiştir. Yeni sentezlenmiş bileşiklerin antibakteriyel aktivitesi (MIC µg/ml) in vitro ortamda seyreltme yöntemi kullanılarak gram (+) bakterilerden E. coli, S. aureus, gram negatif bakterilerden Pseudomonas aeruginosa ya karşı değerlendirilmiştir.
6 Bishnoi ve grubu tarafından yapılan çalışmanın raporuna göre 10-(a-p-benzimidazolil aminobenzil) fenotiazin (10) bileşiklerinin Fusarium solani ye karşı antifungal etkinlikleri değerlendirilmiştir. Diğer bir çalışmada bazı yeni farklı olan elektrofilik tipteki 2-(6-flurokroman-2-il)-1- alkil/açil/aril-1-h-benzimidazol (11) türevleri sentezlenmiştir. Bileşiklerden bazıları Salmonella typhimurium a karşı iyi bir antbakteriyal aktivite gösterirken Staphylococcus aureus da zayıf bir antibakteriyal aktivite sergilemiştir. 2.1.2. Antiülser Aktivite Asit varlığı gastrik ve duodenal ülser, reflü-özefajit ve steroid olmayan anti-enflamator ilaç kaynaklı lezyonların patojenezinde rol oynayan temel bir faktördür. Peptik ve duodenum ülseri, gastroözofagal reflü hastalığı, Zolinger-ellision sendromu ve gastrit
7 gibi birçok sorun lokal mukozadaki dengesizlikten sorumludur. Bu hastalık mevcut durum içinde olan sağlık bozukluklarında çok öneli bir paya sahiptir. Ülser hastalığının tedavisi belirgin agresif faktörlerin (asit, pepsin, H.pylori enfeksiyon gibi) azaltılması ve mide ve duodenumdeki mukozal savunmanın(bikarbonatlar, mukus ve prostaglandin salgılanması) güçlendirilmesi üzerine odaklanılmıştır. Keiji Kubo raporlarına göre 2-[(3-metil, 4-trifloro-etoksi)2-piridil)metil, sülfinil] benzimidazol (12) sentezlenmiş ve antisekretuar, anti-ülser, hücre koruyucu aktivite göstermiştir. Farmakolojik ve toksikolojik özelliklerinin incelenmesinden sonra lansoprazol gelecek vaat eden bir anti-ülser ajan olarak seçilmiştir. Brumagniez raporlarına göre 2-(tiopropil)-5-(imidazol -1-il) benzimidazol (13) sentezlendi ve farelerde ağızdan kullanımdan sonra anti-enflamatuvar ajanlar tarafından indüklendiği ülsere karşı orta düzeyde antiülser aktivite göstermiştir. Minoru Uchida ve grubunun yaptığı çalışmanın raporlarına göre 2 - [[(1-etil, 4 - - metil- - (1-propen) 1, 2, 3, 4-tetrahidro kinolin-8 il) metil sülfinil] 5 - fluoro, 6 - metoksi-benzimidazol (14) sentezlendi ve yüksek aktivite gösterdi. Bu sonuçlara göre temel amino grubunun varlığı molekülün aktivitesi önemli bir faktör olabilir 6.
8 Patil, Ganguly ve Surana raporlarına göre benzimidazol sülfonil metil piridin H + / K + ATPaz inhibitörleri arasında iyi bilinen bir sınıftır ve ülserin akut ve kronik durumlarında kullanılır. Benzimidazol sülfonil metil piridin bileşiğinde piridin kısmı yerine pirimidin halkasının getirilmesiyle antiülser aktivitede bir artış meydana geldi. Sübstitüe benzimidazoller pariyetal hücre proton pompası inhibitörü, H + / K + ATPaz inhibitörü ve bazı uyaranlara tepki olarak gastrik asit salgılanmasını engelleyen etkilere sahiptir. Sülfoksit ve metilen grubunun getirilmesi önemli bir heterosiklik bir aktivite sağlar. Bir dizi 2-[5-sübstüe-1H-benzo(d)imidazol-2-il sülfinil] metil-3-sübstüe kunazolin-4-(3h)-one (15) bileşiği sentezlendi ve aspirin ile etanolün neden olduğu ülsere karşı aktivitesi test edildi. Bileşiklerden bazıları omeprazole göre daha yüksek antiülser aktivite gösterdiğini bildirmişlerdir 7. 2.1.3. Antiviral Aktivite HCV siroz ve hepatosellüler karsinom kronik enfeksiyon gelişimi için önemli bir risk faktörüdür. Dünya çapında nüfusun yaklaşık % 3 üne kronik olarak HCV bulaşmıştır. Bir koruyucu aşı geliştirilememiştir ve mevcut tedavilerin sınırları genellikle % 50 kalıcı virolojik yanıt oranı ile 48 hafta süren ciddi yan etkileri tedavi sayılabilir. Son zamanlarda önemli bir ilerleme fulminan hepatit olan bir hastadan izole edilen genomik HCV RA (JFH1) insan hepatoma hücrelerinin transfeksiyonuna göre bulaşıcı bir virüs
9 sisteminin geliştirilmesidir. Bu hücre kültürü modeli, HCV yaşam döngüsünün tüm aşamaları incelenecek ortam sağlar. Çeşitli benzimidazol türevlerinin antiviral özellikleri, HCMV, insan immunodefisien-cy virüsü ve hepatit B ve C virüsü kullanılarak çeşitli çalışmalar bildirilmiştir. Aynı zamanda, bis (5-amidino-2- benzimidazolil) metan (BABIM) gibi benzimidazoller, solunum sinsitiyal (RS) virüsü kaynaklı hücre kaynaşmasını bloke etme yeteneğini göstermiştir. Buna ek olarak, benzimidazol halkasına amidino grubu bağlanarak yapılan çalışmada kuvvetli antimikrobik ve antiprotozoal aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. Liu ve arkadaşları bulaşıcı HCV hücre kültürü sistemleri geliştirme konusunda büyük ilerleme yapıldığını bildirmişlerdir. Starcevic benzimidazol halkasının C-5 de amino sübsitüent taşıyan, C-2 de çeşitli hetero-siklik bir çekirdek (piridin, -metil-pirol ya da imidazol) taşıyan sübsitüent getirilerek bir takım heterosiklik benzimidazol türevleri elde etmiş ve bunların ve anti-tümör ve anti-viral aktiviteleri değerlendirilmiştir. Yadav ve arkadaşlarının raporlarına göre 4 - [1 - (sübstitüe aril / alkil-karbonil)- benzoimidazol-2-il]-benzen sülfonik asidin bir dizi sentezi olan 4 - [1 - (4-nitrobenzoil)- 1 H-benzoimid-azol-2-il] benzen sülfonik asit ve 4 - (1-oktadek-9-enoil-1 H- benzoimidazol-2-il)-benzensülfonik asit bileşikleri sentezlenmiştir. Bu bileşiklerin antifungal aktivitesi değerlendirilmiştir ve en aktif olanlar olduğu bulunmuştur. Gupta ve arkadaşları o-penildiamin ve karboksilik asit reflux ederek elde edilen benzimidazol sentezi Chenopodiun amranti-cular bitkisinin üzerindeki PRSV ye karşı antiviral etkinliği değerlendirilmiştir. Vitale ve arkadaşlarının verilerine göre 2- arilbenzimidazol yeni serisinin antiviral aktivite ve ayrıca antiproliferativ aktiviteleri değerlendirilmiştir.15a, 15b ve 15c, bileşikleri sadece Yellow Fever Virüs karşı yapılan deneylerde orta derecede aktivite ile sonuçlanmıştır. Yu ve arkadaşlarının verilerinde RSV enfeksiyonu küçük bir partikül aerosolü şekilde uygulanmasından sonra pamuk fare modelinde in vivo anti-viral etkinliği olan suda çözünen benzimidazol-2-one türevleri uygulanmıştır. Asidik bileşikler, 16a, 16b, 16c, 16d, 16e ve 16f hücre kültüründe güçlü bir antiviral etkinlik göstermiştir 8.
10 R' R H R 2 o. R R 1 R 2 15a CH 3 CH 3 H 15b Cl H H 2 15c Cl Cl H 2 15 2.1.4. Antitüberküloz Aktivite Camacho ve arkadaşlarının elde ettiği verilere göre alkil sülfonil benzimidazol türevi sentezlendi ve antitüberküloz aktivitesi ATCC 25177 suşları kullanılarak Middlebrook 7H9 ortamında Disk Difüzyon Yöntemi ve seri dilüsyon yöntemiyle değerlendirilmiştir. Bunların büyük bölümü iyi antitüberküloz aktivite gösterdi. '-sübstitüe-2-(5-nitrofuran
11 veya 5-nitrotiyofen-2-il)-3H-benzo[d]imidazol-5-karbohidrazid (17) türevleri ilaca dirençli MDR-MTB suşlarına karşı rifampin ile karşılaştırıldığında daha iyi bir antitüberküloz aktivite göstermiştir 9. H 2 H O H R S + O - O 17 2.1.5. Analjezik Aktivite Sondhia ve grubunun yaptığı çalışmaya göre 1-asetil-2-alkiltio-1, 2, 4-triazolo [2,3-a] benzimidazol (18) bileşiği sentezlendi ve analjezik etkisinin indometazin e kıyasla en güçlü olduğu bulunmuştur. 1,2,5-trisübstitüe benzimidazole türevlerinin analjezik aktivitesi KOSTER TESTİ kullanılarak incelenmiştir. Sentezlenen bileşikleri arasında, (1- dietilaminometil)-2-(p-klorofenil)-5-nitro benzimidazol hidroklorür) asetilsalisilik asit ve indometazin e göre yüksek aktivite göstermiştir. Yeni bir seri olan -(akridin-9-il) - 4 - (benzo [d] imidazol/oksazol-2-il) benzamidler bileşiği 9-aminoakridin türevlerinin benzimidazole veya benzoksazol türevleri ile birlikte kondenzasyonu ile elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin iyi analjezik aktiviteye sahip oldukları bulunmuştur 10.
12 2.1.6. Antikanser Aktivite Hranjec ve grubunun yaptığı çalışmanın raporlarına göre benzimidazolün yeni bir serisi olan sübstitüe Schiff bazları (19) aromatik aldehitlerin reaksiyonu ile sentezlenen 2- aminobenzimidazol e karşılık gelmektedir. Sentezlenen Schiff bazlarının, in vitro olarak çoğalmayı önleyici aktivitesi ve non-spesifik antiproliferatif etkisi en yüksek konsantrasyonda bir dizi hücre üzerinde test edilmiştir. Gellis ve arkadaşlarının raporlarına göre 2. konumda sübsitüe edilmiş benzimidazole- 4,7-dion, 2-klorometil-1, 5, 6-trimetil-1H-benzimidazol-4,7-dione kullanarak bir mikrodalga destekli reaksiyon yoluyla sentezlendi. Bu maddelerin antikanser aktivitesi meme ve akciğerdeki kanserli hücreler üzerinde değerlendirildi. Bu sentezlenen 2,20- bis(klorometil)-1,10-dimetil-5,50-bi(1h-benzimidazol)-4, 40, 7, 70-tetraon (20) maddesi ile mitomisin c arasında kıyaslanabilir iyi sitotoksisite sahip olduğu gösterilmiştir.
13 Sondhi ve arkadaşlarının yaptığı çalışmanın raporuna göre çeşitli heterosiklik benzimidazol türevleri (21-24) süksinik asit, homofentalik asit ve 2,3- pirazindikarboksilik asit ve çeşitli sübsitüe diaminlerin mikrodalga ışınların altında kondenzasyonu ile elde edilmiştir. Bütün bu bileşikler ağızdan 50 mg/kg verildiğinde yumurtalık (IGROV-1), meme (MCF-7) ve merkezi sinir sistemi (SF-295) indeki insan kanser hücresi türlerine karşı iyi bir antikanser aktivite sergilemiştir. Demirayak ve arkadaşlarının raporlarına göre bazı 1-metilen-2,3-diaril-1,2- dihidropirazino[1,2-a]benzimidazol (25) ve 1-2 aril-fenil-3-arilpirazino [1,2-a] benzimidazol(26) türevleri sentezlenmiştir ve bunların anti-kanser aktivitesi bildirilmiştir. Melfalan standart bir kemoterapötik olarak cis-diaminodikloroplatinum kullandığında bütün bu bileşiklerinin log 10 GI 50 değerleri -4 ün altında bulunmuştur.
14 Refaat ın raporlarına göre benzimidazolün bazı serisinin sentezi: 2-[(4-oksotiyazolidin- 2-iliden)-metil] (27) ve (4-amino-2-tiyaoksotiyazol-5-il)benzimidazol (28), 2-[(4- fluorobenziliden ve sikloalkiliden)-siyanometil] benzimidazol (29) gibi gerçekleştirilmiştir. Bütün bu sentezlenmiş bileşikler insan kanser türünün üç yaygın formu olan karaciğer hücresi karsinomu (HEPG2), insan göğüs adenokarsinomu hücre dizisi (MCF7) ve kolon karsinomu hücre dizisine (HCT 116) uygulanarak değerlendirilmiştir.
15 Shaharyar ve grubu Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü 60 hücre panelinde tek bir yüksek doz(10 µm) uygulayarak antikanser aktivitesi değerlendirilmiştir. Seçilen bileşikler arasında 2-[5-(3,4-dimetoksifenil)-1-fenil-4,5-dihidro-1H-3-pirazolil]-1Hbenzimidazol(30) serinin en aktif bileşiği olarak bulunmuştur. Thimmegowda ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada yeni bir seri olan trisübsitüe benzimidazol ve onun öncüleri sentezlenmiştir. Başlıkta adı geçen bileşikler için, MDA- MB-231 göğüs kanseri hücre çoğalmasına karşı inhibisyonu değerlendirilmiştir. Edilen sonuçlar -(4-siyano-3-(triflorometil) fenil)-4-floro-3-nitrobenzamit (31) bileşiğinin güçlü bir inhibitör olduğu bildirilmiştir 11. 2.1.7. Diüretik Aktivite 3 - (2-metil-1, 2-dihidro-(1,2-c)-benzimidazol-1-tionil) -6,8 - dibromo-2-sübsitüe-3hkinazolin-4-on (32) sentezlenmiştir ve orta derecede diüretik aktivite gösterdiği Srinivasan ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir 12.
16 2.1.8. Antiprotozoal Aktivite Mavrova ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmanın raporlarına göre benzimidazol-2-iletil-tiyo ve benzimidazol-2-il-metantiyol kısımlarını içeren tiyeno [2,3-d]pirimidin- 4(3H)-on bileşikleri sentezlendi ve antitrichinellosis e karşı antiprotozoal etkisi tespit edildi. Tiyeno [2,3-d] pirimidin-4-(3h)-one benzimidazol türevleri, albendazole göre Trichinella spiralis e karşı in vitro ortamda daha yüksek aktivite gösterdi. 2-[2-(5-nitro- 1H-benzimidazol-1-il)etil]-5, 6, 7, 8-tetrahidro[1] benzotiyeno[2,3-d]pirimidin-4(3h)- one (33) bileşiği en aktif bileşik olup 5 mg/kg'lık bir dozda % 95 aktivite gösterdi. Elde edilen 2-{2-[(5(6)-nitro-1H-benzimidazol-2-il)tiyo]etil}-5, 6, 7, 8-tetrahidro[1]- benzotiyeno[2,3-d]pirimidin-4(3h)-one bileşiği % 90 etkinlik gösterdi. Gomez ve arkadaşlarının raporlarına göre çeşitli benzimidazol türevleri ve pentamidinin hibridizasyonuyla (34) ile yeni bir seri hazırlanmıştır ve Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Leishmania mexicana, ve Plasmodium berghei e karşı in vitro olarak test edilmiştir. Elde edilen bileşikler pentamidin ve metronidazol ile karşılaştırılarak test edildi.
17 Kopanska ve arkadaşlarının verilerine göre farklı kloro-, bromo ve metil-analogları kullanılarak 1H-benzimidazol(35-38) 1H-benzotriazol ve -alkil (39-42) türevleri sentezlenmiştir ve Acanthamoe bacastellanii ye karşı test edildi.
18 Yine aynı çalışmada 5,6-dimetil-1H-benzotriazol(43) ve 5,6-dibromo-1Hbenzotriazol(44) antiprotozoal madde klorheksidin göre daha yüksek etkinliğe sahip olduğu bulunmuştur. Vazquez ve grubunun yaptığı çalışmada 2-(trifluorometil)benzimidazol ( 45) türevinin 1-,5-, 6. konumdan sübstisyonu yapıldı ve G. lamblia, E. histolytica ve parazit T. Spiralis e karşı iv vitro ortamda aktivitesi test edilmiştir. Test edilen bileşikler, albendazol ve metronidazol gibi antiprotozoal bileşiklerden daha aktiftir. Bileşik 45a T. Spinalis e karşı albendazol kadar etkili olduğu bildirilmiştir.
19 Valdez ve grubunun elde ettiği verilere göre çeşitli 1-H-benzimidazoller (46) sentez edilmiş ve protozoa G. lamblia, E. Histolytica ve parazit T. spiralis karşı in vitro olarak test edilmiştir. Bu bileşikler ayrıca fare beyin tübülin polimerizasyonu engellenmesi için test edilmiş ve standart ilaç ile karşılaştırılmıştır. Test edilen bileşiklerin çoğu, metranidazol ve albendazolden daha aktif olarak bulunmuştur. Vazquez ve gurubunun yaptığı çalışmanın raporlarına göre 2-(trifluorometil)-1Hbenzimidazol (47) bileşiği çeşitli biyoizosterik sübstitüentler (-Cl,-F,-CF3,-C) ile birlikte hazırlanarak G. intestinalis ve T. Vaginalis e karşı albendazol ve metronidazol ile karşılaştırılarak in vitro olarak test edildi. Bazı bileşiklerin IC 50 değerlerinin 1 µm nin altında olması standart maddeye göre daha etkili olduğunu göstermektedir. R 1 5 6 R 2 CF 3 R1= 5(6)-H, 5(6)-Cl, 5(6)-F, 5(6)-CF 3, 5(6)-C, 5-CF 3, 6-CF 3 R 2 = H, CH 3 47
20 Kazimierczuk ve grubunun verilerine göre benzimidazolün tiyo-alkillenmiş ve tiyoarillenmiş bazı türevleri (48) sentezlendi ve S. Malthophilia nın nozokomiyal suşlarına karşı metronidazol standart alınarak antiprotozoal etkinliği değerlendirildi. 4,6,-dikloro- 2-(4-nitrobenziltiyo)-benzimidazol bileşiği en iyi aktiviteyi göstermiştir 13. 2.1.9. Antihipertansif Aktivite Patsak ve grubunun yaptığı çalışmaya göre 5-sübsitüe(amino)-2-fenil-1-(2'- karboksibifenil-4-il)benzimidazol (49) bileşikleri ağızdan verildiği zaman güçlü hipertansif etki yapar. Bu bileşikler peptit yapıda olmayan angiotensin (II) reseptör antagonistidir. Aktivite için 2. Konumda bifenil yapısı zorunludur. AT (II) reseptörlerine yüksek afiniteye sahip olması hem de orto sübsitüe asit yapısı oral antihipertansif etkiyi sağlar. Yine aynı çalışmada (2 - {6-Kloro-5-nitro-1-[2-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-imletil]-1-Hbenzoimidazol-2-il}-fenil) - (sübsitüe-bensiliden)amin türevleri sentezlendi ve antihipertansif etkileri süzgeçten geçirilmiştir. Sentezlenen tüm bileşikler önemli antihipertansif etkinlik göstermiştir. Ayrıca 5-sübsitüe aril ya da alkilkarboksamid türevleri sentezlendi ve Angiotensin-II ve Angiotensin-1 reseptör antagonist aktiviteleri rapor edilmiştir 14.
21 2.1.10. Antiallerjik Aktivite Hiroyuki ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmanın raporlarına göre 1-[2-{2-(4-hidroksi-2, 3, 5-trimetilfenoksi)etoksi}etil]-2- (4-metil-1-homo piperazino) benzimidazol (50) türevi fare peritoneal mast hücrelerinde antijen-antikor reaksiyonu ile oluşan histamin salgılanmamasını güçlü bir şekilde bastırır. 1 - [2 - {2 - (4-Hidroksi-2, 3, 5- trimetilfenoksi) etoksi} etil] -2 - (4-metil-1-homopiperazino) -1 H- benzimidazoldifumarat ve trimetilhidrokinon türevleriyle hibridizasyonu antialerjik farmakolojik aktivite gösterir 15. 2.1.11. Androjen Reseptör Antagonist Aktivitesi Guan ve arkadaşlarının yaptığı çalışmanın raporlarına göre oksobenzimidazol, yapıesaslı ilaç tasarımı tarafından yönlendirilen de novo tasarımı sayesinde elde edilmiştir ve bu androjen reseptör antagonistleri için yeni bir seridir. SAR çalışmaları 4-bromobenzil benzimidazol (51) bileşiğinin elde edilmesiyle fare prostatında güçlü androjen reseptör antagonist etkisinin keşfini sağlamıştır 16.
22 2.1.12.Koloretik Etkisi Guissepe ve arkadaşları benzimidazol butanoik asit yapısında sentezledikleri türevleri(52) i.v. olarak 0,5 mmol/kg dozda farelere uyguladıklarında genel olarak ilk 4 saat içinde safra hacminin %80' den daha yüksek oranda arttırdığını gözlediklerini bildirmişlerdir 17. 2.1.13.Antioksidan Etkili Benzimidazol Türevleri Kerimov ve grubunun yaptığı bir çalışmanın raporlarına göre benzimidazoltiyosemikarbazit taşıyan türevlerin(53) lipid peroksidasyonu inhibe edici etkileri % 80-100 aralığında, tiyosemikarbazit tiyadiazoilmetilbenzimidazol türevlerin(54) ise EROD aktivitesini %98-%100 aralığında inhibe edildiği bulunmuştur. Aril halkasında mkloro/bromo sübstitüenti taşıyan tiyosemikarbazit, tiyadiazol türevlerin en aktif bileşikler olduğu bulunmuştur. O S H H H R 53 54 H R S R: Cl F Br
23 Kus ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmanın raporlarına göre ayrıca yapılan bir çalışmada benzimidazoltiyosemikarbazit (55) türevlerinin DPPH radikalini yakalamada da 1, 3, 4-tiyadiazol ve 2H-1, 2, 4-triazol-3(4H)-tiyon türevlerinden daha iyi aktivite gösterdikleri bildirilmiştir. Büyükbingöl ve grubunun yaptığı çalışmaya göre 2-(5, 5, 8, 8-tetrametil-4a, 5, 6, 7, 8, 8a-heksahidronaftalen-2-il)-1H-benzo[d]imidazol (56) türevlerinin süper oksit radikalini süpürücü etkinliğinin %19 olduğu rapor edilmiştir. H 3 C CH 3 R 1 H 3 C CH 3 R= -O 2 R 1 = -H 56 Ateş-Alagöz ve gurubunun yaptığı çalışmanın verilerine göre sübstitüe indol ya da 1, 1, 4, 4-tetrametil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen ve benzimidazol halkalarını aynı molekül üzerinde birleştirerek sentezledikleri bileşiklerin (57-58) süperoksit radikalini süpürücü etkilerini %98-81 aralığında bulmuşlardır.
24 Gürer-Orhan ve grubunun yaptığı bir çalışmanın verilerine göre bir seri melatonin analogu 2-(2-sikloheksilenetil)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilik asit (59) bileşiği in vitro ortamda H 2 O 2 indüksiyonlu EMLP yi en yüksek değerle inhibe ettiği bildirilmiştir. Dianov bir seri 3-aminoalkil-sübstitüetiyazolobenzimidazol (60) türevi yeni bileşikler sentezlenmiş ve bu bileşiğin in vitro ortamda yapılan antioksidan aktivite çalışmaları sonucunda ile gösterilen bileşikler askorbik asite ve bemetile yakın yada daha az antioksidan aktivite gösterdiği bildirilmiştir.
25 Yine Kus ve grubunun yaptığı bir çalışmanın raporlarına göre benzimidazol halkası taşıyan bir seri yeni bileşik (61) sentezlendi ve bu bileşiklerin antioksidan özelliklerini, DPPH radikali inhibisyonu, süperoksit anyonu inhibisyonu, lipid peroksidasyonu ve EROD inhibisyonu düzeylerini incelenmiştir. -Metil-tiyosemikarbazit taşıyan türevlerin DPPH radikalini yakalamada BHT ile karsılaştırıldığında iyi aktivite göstermiş; fakat süperoksit radikalini yakalamada iyi etki gösterememiştir. Anisimova ve gurubunun yaptığı bir çalışmaya göre yeni bir seri imidazo[1,2- a]benzimidazol ve dihidro-imidazo[1,2-a]benzimidazol türevi bileşikler sentezlenmiştir. Sübstitüe 1-metilbenzimidazol-2-il (62) taşıyan bileşiklerin in vitro ortamda yapılan antioksidan aktivite çalışmaları sonucunda askorbat bağımlı lipid peroksidasyon inhibisyon düzeyleri araştırıldığında referans antioksidan ionolden daha iyi aktivite sergilemiştir. Sübstitüe 2-furil taşıyan bileşikler (63) ionole yakın ve sübstitüe 4- metoksifenil ve 3-metoksifenil taşıyan bileşiklerin ise, referans antioksidan dibunol(ionol) ile karşılaştırılabilir etki gösterdikleri bildirilmiştir 18.
26 2.1.14.Antiinflamatuar Aktive Leonardo ve grubunun yaptığı çalışmanın raporlarına göre fenilbenzimidazol türevlerinin antiinflamatuvar aktivitesini bildirilmiştir. Bileşikler 64a, 64b, 64c ve 64d, anti-inflamatuar aktivite açısından taranmıştır ve bu bileşiklerin 50 mg/kg dozdaki inhibisyon yüzdeleri (%22,1, %52,2, %54,6 ve %49,6) olarak bulunmuştur. Bu değerlere göre bileşik 64c en iyi aktiviteyi gösteriştir 19.
27 2.1.15.Melatonin Reseptör Ligantları Melatonin, (-asetil-5-metoksitriptamin) üzerinde yapılan son çalışmalar düzensiz uyuyup-uyanma döngüsü, mevsimsel düzensizlikler ve depresyon gibi biyolojik ritim bozukluklarında etkili olabileceği düşünülen bir nörohormondur. Aynı zamanda dejeneratif proseslerde de rol oynuyor olması ve yaşa bağlı olarak melatonin sentezinin azalması, oldukça kısa yan ömre sahip olması ve hedef yörelerde selektiviteden yoksun olması nedeniyle; melatonin'in indol halkasını naftalen, benzotiyofen, benzofuran ya da benzimidazol halka sistemleri ile yer değiştirerek sentezlenmiştir ve bu türevlerin reseptör ilgileri incelenmiştir. Depreux ve grubunun yaptığı bir çalışmada -(2-(6-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etil)asetamid (65) bileşiği zayıf bir ligant olarak bildirilirken diğer halka sistemlerini taşıyan türevler ise daha iyi olarak nitelendirilmiştir 20. H 3 C O H C CH 3 O 65 2.2. İLAÇ OLARAK KULLAILA BEZİMİDAZOL TÜREVLERİ Günümüzde ilaç olarak kullanılan benzimidazol türevleri şunlardır; Tiyabendazol (66) oral olarak kullanılan geniş spektrumlu bir antihelmintiktir. Aynı zamanda, in vitro olarak mantarlara karşı oldukça aktiftir. Tiyabendazol, akut farmakolojik etkileri söz konusu olduğunda şimdiye kadar etkisiz olduğu görülmektedir 21. H 66 S Kambendazol (67) hayvanlarda sağaltımda kullanılan bezimidazol türevidir 22.
28 O C i-pro H H S 67 Mebendazol (68) barsak parazitlerinin tedavisi amacıyla kullanıma sunulan ilk benzimidazol türevidir. Mebendazol suda, alkolde hiç çözülmeyen, dayanıklı beyaz sarı renkli bir tozdur. Oral verildiğinde ilacın ancak %2-10 u absorbe olmaktadır 23. O 68 H H O OMe Bezitramid (69) narkotik analjezik etkili bir ilaçtır. Ana metaboliti olan des-propionil bezitramid mide-bağırsak kanalından kolayca hidroliz edilir. Bezitramid 1961'de Janssen Pharmaceutica tarafından keşfedildi. Burgodin ticari ismi altında pazarlanmaktadır 24. O CEt O 69 CH 2 CH 2 C(C)Ph 2
29 Imet 3393 (70) itrojen mustard içinde kronik lenfositik löseminin tedavisinde kullanılır. Bu alkilleyici ajanlar adı verilen ilaç grubuna aittir. Ayrıca sarkoma tedavisi için de üzerinde çalışılmaktadır 25. CH 3 H 2 ICH 2 CH 2 C (CH 2 ) 3 CO 2 H CH 2 CH 2 Cl 70 1948 yılından bu yana kullanılan diabazol (71) ilk Sovyetler Birliği'nde sentezlendi. B. A. Poray-Koshits, L. S. Efros, F. Ginzburg tarafından diğer benzimidazol türevlerinden elde edildi. D. S. Paskov tarafından deneysel olarak hipotansif ve spazmolitik özellikleri keşfedilmiştir 26. H CH 2 Ph(HCl) 71 Astemizol (72), merkezi sinir sitemini etkilemeyen, sedatif ve antikolinerjik etkilere yol açmayan güçlü ve uzun etkili bir histamin H1-antagonistidir. Etkisinin uzun süre devam etmesi nedeniyle günde tek doz alınması alerjik reaksiyonların 24 saat boyunca önlenmesi için yeterlidir. İnsanlar üzerinde yapılan farmakokinetik araştırmalar, astemizolün hızla emildiğini ve 1-2 saat içinde kandaki en yüksek düzeylerine ulaştığını göstermiştir. Astemizol, büyük oranda ilk geçiş metabolizmasına uğrar ve dokulara önemli ölçüde dağılır. Sürekli kullanımda, astemizol ile metaboliti olan demetilastemizolün ortalama en yüksek plazma düzeyi 3-5 ng/ml'dir. Astemizolün terminal yarılanma süresi 1-2 gün, demetilastemizolün 9-13 gündür. Astemizol temel olarak safra ile metabolitleri şeklinde atılır. Reseptöre bağlanma konusunda yapılan araştırmalarda, farmakolojik dozlarda kullanılan astemizolün periferik H1-reseptörlerine
30 tamamen bağlandığı ve kan-beyin engelini geçmediğinden beyindeki H1-reseptörlerine ulaşamadığı gösterilmiştir 27. H OCH 3 F 72 Klemizol ün (73) bronkospazma karşı güçlü histamin antagonist aktivitesi vardır 28. CH 2 CH 2 Cl 73 Benperidol (74) çok güçlü bir büturofenon türevi olan bir ilaçtır. Haloperidal ile karşılaştırıldığında 150 dozu %200 lük bir etki ile Avrupa piyasasında güçlü bir nöroleptik ilaçtır. Şizofreni tedavisi için kullanılabilecek anti-psikotik bir ilaçtır fakat öncelikle antisosyal hiperseksual davranışını kontrol etmek için kullanılır 29. H O (CH 2 ) 3 CO 74 F
31 Droperidol ün (75) etki mekanizması histamin, serotonin ve α adrenerjik reseptör inhibisyonu yapar. Başlangıçta nöroleptik analjenin bir komponenti iken sonraları antiemetik olarak 30 yıl yaygın kullanılmıştır 30. H O (CH 2 ) 3 CO 75 F Antisekratuar ilaç grupları içinde en etkin olanlar proton pompa inhibitörleridir. Omeprazol (76) K+, H+ ATPaz enziminin sülfidril gruplarına irreversibl bağlanır. Zayıf bazdır. Barsakta açılan kaplamalı granüllerle doldurulmuş kapsül şeklinde verilir 31. H 3 CO H S O H 3 C O 76 CH 3 Lansaprazol (77) Helicobacter pylori nin mide mukozasında çoğalmasını ve bu bakterinin üreaz etkinliğini azaltır 32.
32 H S O H 3 C O CF 3 77 Rabeprazol (78) antikolinerjik ya da H2 reseptörü antagonisti özellikler göstermeyen ancak H+/K+-ATPaz enziminin (asit ya da proton pompası) spesifik inhibisyonu yoluyla mide asidi salgısını baskılayan salgıyı azaltıcı bileşikler sınıfından sübsitüe benzimidazollere ait bir moleküldür. Etkisi doza bağımlı olup hem bazal hem de stimulus tipinden bağımsız olarak uyarılmış asit sekresyonunun inhibisyonuna yol açar. Aktif duodenal ülser, aktif benign mide ülseri ve semptomatik eroziv ya da ülseratif gastroözofajiyal reflü hastalığında endikedir 33. H S O H 3 C O CH 2 CH 2 OCH 3 78 Pantoprazol (79), bir sübstitüye benzimidazol olup, selektif proton pompası inhibitörüdür. Pariyetal hücrelerin proton pompalarına spesifik etkisi ile midede hidroklorik asit salgılanmasını inhibe eder. İlaçlarda pantoprazol sodyum halinde kullanılır 34. F 2 HCO H O S H 3 CO O 79
33 Benomil (80) parazit solucanları yıkıcı ajandır. İnsan ve hayvanda helmintiyasis tedavisinde de terapötik olarak kullanılır. Ayrıca tarım uygulamaları, ağaç, plastik veya diğer malzemelerde, yüzme havuzlarında mantarların büyümesini önlemek ve öldürmek amacıyla kullanılır 35. O O H H O 80
3.BEZİMİDAZOLLER HAKKIDA GEEL BİLGİLER 3.1. Benzimidazollerin Kimyasal Özellikleri Benzimidazol (81) heterosiklik aromatik bir bileşiktir. Bu bisiklik bileşik benzen ve imidazol halkalarının birleşmesiyle oluşan bir ürünü olup, imidazol halkası benzene 4. ve 5. konumlarından kaynaşmıştır. Benzimidazol, imidazol sisteminin bir uzantısı olarak, olmuştur ve -heterosiklik Karbenlerin için karbon iskeletlerinde kullanılır 36. İlaç etken maddelerinin bazılarının yapılarında genellikle, 1H ve 2H türevleri olarak yer alırlar. İmidazol halkası bazik karakter taşımasına rağmen, benzimidazol halkası taşımış olduğu benzen halkasından dolayı, imidazole göre daha zayıf bazik özellik göstermektedir. Benzimidazol halkasının numaralandırılmasına, hidrojen taşıyan azottan başlanmakta ve 3 numara diğer azota verilecek şekilde devam edilmektedir. Serbest imino hidrojenine sahip benzimidazoller tautomerik karakter gösterirler. Bu serbest hidrojenin sübsitüsyonu tautomerizm olasılığını ortadan kaldırır ve kesin yapıyı tanımlamak mümkün olur. Böyle bir durumda numaralandırma sübstitüe azot üzerinden başlayarak yapılır. Benzimidazollerin en belirgin özelliklerinden biri kimyasal dayanırlıklarıdır. Asitler ve bazlarla en etkin şekilde etkileştirmelere bile direnç gösterirler. İmidazol halkası çoğu
35 yükseltgenlere karşı dirençlidir. Benzimidazol potasyum permanganatla etkin şekilde etkileştirildiğinde benzen halkası yükseltgenerek parçalanır ve 4,5- imidazoldikarboksilik asit oluşur. 2-metilbenzimidazolün permanganatla yükseltgenmesiyle ise karşılık gelen 2-benzimidazolkarboksilik asit oluşur. Benzimidazoldeki imidazol halkası indirgenmeye karşı da çok dirençlidir. Benzimidazoller nikel ve hidrojenle indirgenemezken, l-metil-2-etil ve 1,2- dimetilbenzimidazol buzlu asetik asit içinde platin oksit üzerinde hidrojenlendiği zaman karşılık gelen tetrahidro türevlerine dönüşür. 2-fenilbenzimidazol bu koşullarda 2- sikloheksil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzimidazole dönüşür. Benzimidazoller katı beyaz maddelerdir; erime noktası 172 0 C ve kaynama noktası ise 360 0 C dir. Çözünürlüğüne bakıldığı zaman etanol de tam çözünür suda ise az çözünen bir özelliğe sahiptir. Benzimidazolün 2. numaralı konumuna hidrojen, metil, 2-piridil, 4-piridil, 2-kinolil ve 4-kinolil yapılar getirilip pka değerlerini incelediklerinde, 2-piridil türevinin en yüksek pka değerine sahip olduğunu gözlemiştir. Bunun nedeninin piridin azotu ile benzimidazolün imino hidrojeninin, hidrojen bağı yapması olduğunu ileri sürülmüştür 37 (82). Benzimidazoller, amfoterik bileşikler oldukları için metallerle tuz oluştururlar. Kaynar sudaki benzimidazol çözeltisine AgO 3 ilavesi ile suda az çözünen gümüş tuzu oluşur. Bu tuz seyreltik mineral asitlerde ve asetik asitte çözünür. Benzimidollerin asidik karakterlerinin bir diğer göstergesi ise Grignard bileşikleri ile reaksiyona girerek - magnezyum halojenürleri vermesidir. Benzimidazollerin imino hidrojeninin sübsitüsyonu psödo-asidik karakteri ortadan kaldırır. Elektronegatif gruplar
36 benzimidazollerin asidik karakterlerini artırırlar. Örneğin; nitrobenzimidazoller, a 2 CO 3 veya sulu amonyak çözeltileri ile tuz oluşturacak kadar asidiktir. Benzimidazoller, aynı zamanda asitlerle tuz oluşturma kabiliyetine sahip bazik bileşiklerdir. Rogers ve Clayton, floresans dalga boylarının farklı olması ile benzimidazol halkasının asitlerle protonlandığını ispatlamışlardır. Protonlanan benzimidazoller 365 nm de floresans verirken, protonlanmamış türevleri 305 nm de floresans vermektedir. Bazik karakterleri piridin azotunun proton yakalama kabiliyetinden kaynaklanmaktadır. Benzimidazol (pka 5,5), imidazolden (pka 7.0) daha zayıf bir bazdır. Bisiklik bileşikteki bu farklılık imidazol ve benzen halkaları arasındaki konjugasyondan kaynaklanmaktadır. Konjugasyondan dolayı rezonans nedeniyle halka dayanıklığı artmakta ve böylece piridin azotunun proton yakalama kabiliyeti azalmaktadır. Benzimidazoller, asitler ve bazlara karşı oldukça dayanıklıdırlar ve oksitleyici bileşiklerden kolay etkilenmezler. Metilbenzimidazollerin permanganat ile oksidasyonu, benzimidazol karboksilik asitleri verir. Ancak permanganat ile yapılan kuvvetli oksidasyon, benzimidazolün 4,5-imidazoldikarboksilik aside dönmesine neden olur 38. 3.2. Benzimidazol Ligand Özelliği Benzimidazoller ile çeşitli metal tuzları nötrale yakın ortamda uygun çözeltiler içerisinde, benzimidazol-metal komplekslerini meydana getirirler. Bu özelliklerini, bazik karakterdeki piridin azot unun taşıdığı ortaklanmamış elektron çifti aracılığı ile ligand olarak etki ederek gösterirler. Sonuç olarak metal ile benzimidazol halkası arasında metal-ligand koordinasyon bağı oluşur. Benzimidazol halkasının 1 numaralı konumundaki pirol azot unun ortaklanmamış elektronları, aromatik halkanın π sistemi ile delokalize olduğu için, bu konum üzerinde koordinasyon bağı oluşumu olanaksızdır. Zayıf özellikte olan imino hidrojen inin asit özelliği benzimidazol halkasının metalle koordinasyon bağı oluşturmasından sonra artar. Koordinasyon bileşiklerinde merkez atomuna (metal) bağlı olan ve merkez atomuna elektron çiftleri verebilen yüklü veya yüksüz gruplara ligand denir. Yüksüz ligandlar polar moleküllerdir. Bu moleküllerin en az bir yerinde (atomda) öteki yerlerine göre, negatif yük yoğunluğu, fazlalığı vardır. Başka bir deyişle böyle moleküller dipoldür.
37 egatif yük yoğunluğu fazlalığı bir ortaklanmamış elektron çiftinden gelebildiği gibi bir çifte bağdan da gelebilir. Benzimidazol halkası da 3 numaralı konumda bulunan piridin azotunun taşıdığı ortaklanmamış elektron çifti nedeniyle ligand olarak komplekslerin yapısında yer almaktadır. Benzimidazol türevleri ile çeşitli metallerin kompleks oluşumu reaksiyonları sırasında oluşacak ürünün yapısının belirlenmesinde, ligand ve metalin yapısal özelliklerinin yanı sıra çözücü, ph, ısı, derişim gibi ortam koşulları ve kullanılan metal: ligand oranının önemli rolü vardır. Benzimidazol ve özellikle 2-sübstitüe benzimidazollerin çeşitli metaller ile oluşturdukları kompleksler üzerinde yapılmış pek çok çalışma vardır. Benzimidazol türevlerinin, sadece 3 numaralı konumdaki tersiyer azot atomu üzerinden metallerle koordinasyon bağı yaparak tek dişli ya da özellikle 2. konumda koordinasyon bağı oluşturabilecek bir başka grubun bulunması halinde, iki dişli veya yine özellikle bisbenzimidazol türevlerinde yapıya bağlı olarak üç dişli ya da dört dişli ligand davranışı gösterdikleri görülmektedir 39. 3.3. Benzimidazol Tautomerik Karakter Serbest imino hidrojeni içeren benzimidazoller, tautomerik sistemlerdir. Benzimidazollerin tautomerik karakteri nedeniyle aşağıda da gösterildiği gibi 3- nitro-4-asetamidobenzoik (83) asit ve 4-nitro-3-asetamidobenzoik asitin (84) redüksiyonu ile aynı benzimidazol türevi (85) elde edilmiştir (Şekil 1). Şekil 1
38 Benzimidazolün tautomerizmi, nötral şartlarda da oluşmaktadır. 2,5- Dimetilbenzimidazol (86), metiliyodür ile reaksiyona sokulduğunda 1, 2, 5,- trimetilbenzimidazol (87) ve 1, 2, 6-trimetilbenzimidazol (88), ayrı ayrı elde edilmekte ve her iki izomer tekrar metil iyodür ile kuaternize edildiğinde tek bir bileşiğe 1, 2, 6- tetrametilbenzimidazol (89) bileşiğine ulaşılmaktadır (Şekil 2). Şekil 2 Ayrıca, 1H-MR spektroskopisi ile 2. numaralı konumda, heteroatom üzerindeki hidrojen ile intramoleküler hidrojen bağı yapabilen bir sübsitüentin bulunması halinde, proton değişme hızının yavaşladığını kanıtlamışlardır. Aynı zamanda ortama konsantre H 2 SO 4 ilavesi ile benzimidazolium iyonu oluşturarak da bu süreç büyük ölçüde yavaşlatılabilmiştir. Zira bu esnada 2. konumdaki hidrojen atomu azot atomları üzerindeki her bir hidrojen ile etkileşerek triplet vermektedir. 5(6)-metilbenzimidazol gibi simetri düzlemi içermeyen türevlerin iki farklı izomer formuna sahip olması imino azotunun mevcudiyetinden kaynaklanmaktadır (Şekil 3). Bu tip bileşiklerde kesin yapıyı tanımlamak mümkün olmayabilir. Aşağıda görüldüğü gibi 5-metilbenzimidazol (90), 6-metilbenzimidazolün (91) tautomerik formudur (Şekil 3). Aynı durum 4(7)- sübstitüe benzimidazoller ile de örneklenebilir. Şekil 3
39 Benzimidazol ve simetri düzlemi içeren türevlerin tautomerik formları ise birbirinin aynıdır ve kesin bir yapı belirlemek mümkündür. Örneğin: 2-metil,5,6-dimetil ve 4,7- dimetil benzimidazol simetri düzlemine sahiptir. Benzimidazolün, benzen halkası üzerinde simetri düzlemini bozacak şekilde sübsitüent taşıması halinde imino hidrojeni sübstitüe edilecek olursa, iki farklı izomer karışımı elde edilmektedir. Benzen üzerindeki sübsitüentin karakteri azot üzerinden sübstitüsyonu etkilemekte ve genellikle farklı verimlerde izomerlerin elde edilmesine neden olmaktadır. 4. umaralı konum sübstitüentleri, önemli ölçüde elektrostatik, termodinamik ve sterik etkilere sahipken, 5. numaralı konumdaki sübstitüentlerde bu etkilerin yeterince baskın olmaması nedeniyle izomer oluşum oranının bu etkilere bağlı olarak değiştiği de bildirilmiştir. Benzimidazolün 5(6). numaralı konum sübstitüentlerin intautomerik denge üzerinde az bir etkisi olması nedeni ile bu tip sübstitüentler varlığında, hemen hemen eşdeğer miktarda regioizomerlerin oluştuğu bildirilmiştir. 2-Furil ya da tiyenilsübstitüebenzimidazol türevleri ile DMSO içinde tautomerizm gözlenirken, 2- fenilbenzimidazolde gözlenememesinin, molekülde, heteroaril gruplar varlığında H asiditesinin artmasına bağlı olabileceği bildirilmiştir. Iemura ve grubunun yaptığı çalışmanın raporlarına göre 2-kloro-4- metoksibenzimidazolün (92), imino hidrojeninin sübstitüsyonu ile 2-kloro-1-(2- etoksietil)-4-metoksi-1h-benzimidazol (93) ve 2-kloro-1-(2-etoksietil)-7-metoksi-1Hbenzimidazol (94) yapıları elde edilmiş ve bu izomerler kolon kromotografisi ile ayrılmıştır (Şekil 4). Şekil 4 5-nitrobenzimidazol bileşiği 3-metoksi-4-bromometilmetilbenzoat ile 1. numaralı konumdan alkillediklerinde elde ettikleri izomer karışımını kolon kromotografisi ile ayrılmıştır. Diğer bir çalışmada ise, 1-(p-fluorobenzil)-2-(4-metilpiperidin-1-il)metil-5
40 ve 6-kloro-1H-benzimidazol izomer karışımının kolon kromatografisi ile ayrılabildiği bildirilmiştir. 2, 4, 6-trifenilpiridinyum benzimidazolat (iç tuz) ile metiliyodürden hareketle elde ettikleri izomer karışımı kristalizasyon ile ayırma işleminde, 6-metoksi izomerini saf olarak elde edilebilmiştir ancak 5-metoksi izomeri için bunun mümkün olmadığını bildirilmiştir. Yine aynı araştırmacı grubu, yukarıda verilen çalışmalarına benzer olarak elde ettikleri izomer karışımını kristalizasyon tekniği ile ayrı ayrı saf olarak elde etmişlerdir. Arnau ve grubunun yaptığı çalışmada ise sentez sonucu elde ettikleri izomer karışımını ancak preparatif ince tabaka kromatografisi ile ayırabildiklerini bildirmişlerdir. Katritzky ve Rachwal, normal alkilasyon şartlarında karşılaşılan izomer sorununu çözümlemek üzere, 5-nitrobenzimidazol üzerinden selektif alkilasyon ile 1-metil-5-nitrobenzimidazol ve 1-metil-6-nitrobenzimidazol regioizomerlerin ayrı ayrı elde edilebileceğini bildirmişlerdir 40. 3.4. Erime oktaları, Kaynama oktaları ve Asosiasyon Derecesi Benzimidazoller genel olarak kristal yapılı, yüksek erime ve kaynama noktasına sahip katı bileşiklerdir. Polar çözücülerde çözünürler fakat apolar çözücülerdeki çözünürlükleri çok azdır. Bazı örnekler sudan kristallendirilebilirse de suda basit imidazollerden çok daha az çözünürler. Benzimidazoller apolar çözücüler içinde yüksek derecede asosiye halde bulunan bir serbest imino hidrojeni taşırlar. Asosiasyonun bir moleküldeki imino grubu ile bir başka moleküldeki tersiyer azot arasında hidrojen bağlarının oluşması olduğuna inanılmaktadır. -sübstitüe benzimidazoller İmino hidrojeninin sübstitüsyonu ile oluştuklarından asosiasyon yapamazlar bu nedenle erime ve kaynama noktalarının düşük olduğu görülür 41. 3.5.Psödoasidik Karakter Benzimidazolün birçok türevinin psödoasidik karakteri, metallerle tuz oluşturma yeteneği ile kendini gösterir. Bunlar içinde en önemlisi benzimidazolün kaynar sudaki çözeltisine gümüş nitrat çözeltisi katıldığı zaman az çözünen gümüş tuzunun oluşmasıdır. Benzer şekilde bakır, kobalt, kadmiyum ve çinko iyonlarının amonyaklı