TÜBERKÜLOZ MENENJİT TANISI: HAYDARPAŞA-1 ÇALIŞMASININ SONUÇLARI

TÜBERKÜLOZ MENENJİT TANISI: HAYDARPAŞA-1 ÇALIŞMASININ SONUÇLARI

Hakan Erdem, Derya Ozturk-Engin, Serda Gulsun, Gonul Sengoz, Alexandru Crisan, Isik Somuncu- Johansen, Mihai Nechifor, Akram Al-Mahdawi, Rok Civljak, Muge Ozguler, Branislava Savic, Nurgul Ceran, Asuman Inan, Bruno Cacopardo, Ayse Seza Inal, Mustafa Namiduru, Saim Dayan, Uner Kayabas, Emine Parlak, Ahmad Khalifa, Ebru Kursun, Oğuz Resat Sipahi, Mucahit Yemisen, Nazif Elaldi, Ayhan Akbulut, Mehmet Bitirgen, Olga Dulovic, Bahar Kandemir, Catalina Luca, Mehmet Parlak, Jean-Paul Stahl, Filiz Pehlivanoglu Soline Simeon, Aysegul Ulu-Kilic, Kadriye Yasar, Gulden Yilmaz, Emel Yilmaz, Bojana Beovic, Melanie Catroux, Botond Lakatos, Mustafa Sunbul, Oral Oncul, Selma Alabay, Sukran Kose, Ghaydaa Shehata, Katell Andre, Gorana Ćosić, Hanefi Cem Gul, Ahmet Karakas, Stéphane Chadapaud, Yves Hansmann, Arjan Harxi, Valerija Kirova, Isabelle Masse- Chabredier, Serkan Oncu, Alper Sener, Recep Tek, Ozcan Deveci, Oguz Karabay, Salih Hosoglu

Tüberküloz menenjit (TBM), tüberkülozun en ciddi, morbidite ve mortalitesi en yüksek formudur. Erken tedavi hastalığın prognozunu olumlu yönde etkilemesine rağmen, hastalığın tanısı oldukça güçtür.

Direkt mikroskopi ve moleküler yöntemlerin duyarlılığı düşük, kültürde etkenin üreme süresi uzundur. TBM tanısında kullanılan yöntemlerin duyarlılığını belirlemek ve üreyen M. tuberculosis suşlarında tüberküloz ilaçlarına direnci saptamak amacıyla bu çalışma yapıldı.

Katılımcı Ülkeler Türkiye Fransa İtalya Danimarka Slovenya Macaristan Hırvatistan Sırbistan Arnavutluk Kosova Romanya Suriye Irak Mısır

Materyal-Metod Çalışmaya 2000-2012 yılları arasında takip edilen 14 yaşındaki vakalar alındı. Hastalara ait demografik, klinik ve laboratuvar verileri, retrospektif olarak değerlendirildi.

Materyal-Metod Menenjit ve/veya meningoensefalit ile uyumlu klinik bulguları ve tipik beyin omurilik sıvısı (BOS) bulguları olan hastalar içinde; BOS kültüründe M.tuberculosis üremesi ve/veya BOS ta ARB pozitifliği ve/veya BOS ta PCR pozitifliği olanlar

Sonuçlar-I Çalışmaya 14 ülkeden 44 merkez katıldı. Beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesinde mikrobiyolojik konfirmasyon yapılan 507 TBM olgusu bu çalışmaya dahil edildi.

Sonuçlar-II Olgular: 240 kadın, 267 erkek Yaş ortalaması 39,69 ± 18,42 idi. 456 BOS örneğinin 132 sinde (%29) ARB pozitifliği saptandı. 497 BOS örneğinin 382 sinde (%77) M.tuberculosis üredi. 130 BOS örneğinin 89 unda (%68) PCR pozitifliği saptandı.

29% 71% ARB pozitif ARB negatif % 23 % 77 Kültür pozitif Kültür negatif

Tablo 1. BOS ta üreyen mikobakteri identifikasyonu için kullanılan yöntemler (430 olgu) Mikobakteri identifikasyonu n % Klasik biyokimyasal yöntem 172 52 Moleküler yöntem 55 17 Otomatize yöntem 40 12 Yöntemi bilinmiyor 31 9 Klasik biyokimyasal + moleküler yöntem 22 7 Klasik biyokimyasal +otomatize yöntem 5 2 Otomatize yöntem + moleküler yöntem 8 2

Tablo 2. Tüberküloz menenjit olgularında BOS için kullanılan kültür yöntemleri ve üreme oranları n,toplam % ARB birlikteliği % Kullanılan yöntem n Klasik/konvansiyonel besiyeri 358/452 79 55 15 Yumurta bazlı besiyeri Löwenstein-Jensen besiyeri 351/439 80 51 15 Agar bazlı besiyeri Middle brook 7H10 4/4 100 0 0 Middle brook 7H11 4/10 40 4 40 Seçici besiyeri LJ Gruft 2/2 100 0 0 Mycobactosel LJ 0/1 0 0 0 BioFM sıvı besiyeri 4/4 100 0 0 Tam otomatize hızlı kültür yöntemi 149/187 80 24 16 MGIT 960 120/149 81 19 16 BACTEC 9000 MB 22/30 73 4 18 MB/BacT Alert 7/8 88 1 14 Yarı otomatize hızlı kültür yöntemi 18/23 78 3 17 Manuel hızlı kültür (MGIT) 6/14 43 0 0

Sonuçlar-III BOS dışı organlarında ARB ve/veya kültür pozitifliği, 71 (%14) olguda belirlendi.

Tablo 3. BOS dışı organlarda kültür, ARB pozitifliği Organ Kültür (+) ARB(+) Akciğer 35 22 Plevra 6 4 Mide sıvısı 6 4 Kemik 2 4 Lenf bezi 2 4 İdrar 1 2 Periton 1 2

Sonuçlar-IV Beyin veya beyin dışı dokulardan alınan materyalin histopatolojik inceleme sonucu 25 (%5) olguda tüberküloz ile uyumlu idi. 55 olgunun 32 sinde (%58) mikobakteriyel antijen, 53 olgunun 28 inde (%53) mikobakteriyel antikor pozitifti.

Tablo 4. Histopatolojik inceleme sonuçları, 25 olgu Histopatolojik inceleme n % Beyin 5 20 Beyin dışı 21 84 Beyin+Beyin dışı 1 4 Histopaatolojik incelemenin yapıldığı yer Kemik 9 36 Lenf nodu 5 20 Beyin 5 20 Akciğer 4 16 Karaciğer 1 4 Over 1 4 Dalak 1 4 Plevra 1 4

Sonuçlar-V BOS ta M. tuberculosis için duyarlılık testi yapılan 158 örnekten 22 sinde (%14) en az bir antibiyotiğe direnç saptandı.

Tablo 5. Tüberküloz ilaçlarına direnç oranları (158 olgu) Tüberküloz ilaçları n % INH 19 12 RİF 6 4 PYZ 1 1 ETAM 6 4 Streptomisin 7 4 INH+RİF 2 1 INH+STREP 2 1 INH+RİF+ETAM 1 1 INH+ETAM+STREP 1 1 INH+RİF+STREP+ETAM 2 1 INH+RİF+ETAM+PYZ 1 1 Toplam direnç 22 14 INH: İsoniazid, RİF: Rifampisin, PYZ: Pirazinamid, ETAM: Etambutol

n (%) Tablo 6. Karşılaştırmalar Sonuç L-J (+) LJ (-) p değeri Odds R (95%CI) PCR pozitif 39 (53.4) 15 (75) 0.124 0.382 (0.126-1.162) negatif 34 (46.6) 5 (25) PPD pozitif 23 (32.4) 17 (58.6) 0.024 0.338 (0.139-0.824) negatif 48 (67.6) 12 (41.4) QTN Pozitif 33 (66) 1 (7.1) 0.0001 25.24 (3.038-209.6) negatif 17 (34) 13 (92.9) ADA pozitif 9 (15.3) 5 (25) 0.75 0.72 (0.215-2.415) negatif 50 (84.7) 20 (75)

Tablo 7. Karşılaştırmalar L-J (+) (n=223) L-J (-) (n=59) P- value PCR (+) (n=118) PCR (-) (n=88) P- value Hastalığın başlangıcı ile tedaviye başlama süresi, mean±sd (d) 30.54±37.47 42.05±96.42 0.51* * 32.49±74.12 32.65±73.18 0.82 ** Geçirilmiş tüberküloz öyküsü olanlar, n (%) 26 (8.9) 5 (8.5) 0.64 8 (6.8) 12 (13.6) 0.15 İmmunsüpresyon, n (%) * 28 (12.6) 5 (8.5) 0.49 26 (22) 13 (14.8) 0.21 Evre 1, n (%) 81 (36.3) 28 (47.5) 0.13 40 (33.9) 22 (25) 0.22 Evre 2, n (%) 110 (49.4) 22 (37.3) 0.11 57 (48.3) 45 (51.1) 0.78 Evre 3, n (%) 32 (14.3) 9 (15.2) 0.84 21 (17.8) 21 (3.9) 0.30 *İmmunosupresyon: DM, HIV/AIDS, kemoterapi, KRY, alkol, malignite, sarkoidoz, SLE, steroid, solid organ transplantasyonu, **Mann-Whitney U test, *** Student t test (Çünkü veri dağılımı normal) Kategorik değerler Fisher Exact test ile karşılaştırıldı.

Tablo 8. Karşılaştırmalar L-J (+) (n=223) L-J (-) (n=59) P- value PCR (+) (n=118) PCR (-) (n=88) P- value Ksantokromi n (%) 70 (31.4) 22 (37.3) 0.44 23 (19.5) 33 (37.5) 0.0046 Hücre mean±sd 259.4±357.3 648.5±772.7 <0.0001 ** 295.3±456.4 251.6±323.5 0.81** Mononükleer (%) 71.06±25.68 67.46±31.86 0.85** 71.09±27.08 71.80±26.59 0.92** Protein mean±sd (mg/dl) 380.9±604.9 147.3±136.9 <0.0001* * 240.2±305.7 230.9±165.2 0.21** BOS/Kan glukozu, mean±sd (%) 26.48±15.89 28.86±11.91 0.069** 29.78±15.22 24.42±12.29 0.016** * Fibrin n (%) 26 (1.7) 9 (15.3) 0.50 18 (15.3) 5 (5.7) 0.043

Tablo 9. Karşılaştırmalar PPD (+) (n=97) PPD (-) (n=113) P QNT(+) (n=56) QNT (-) (n=35) P ADA (+) (n=41) ADA (-) (n=96) P Hastalığın başlangıcı ile tedaviye başlama süresi, mean±sd (d) 35.29±59. 99 31.41±52.97 0.21 ** 17.83±11. 02 46.02±123. 9 0.69** 85.36±163. 7 23.44±26. 27 0.18** Geçirilmiş tüberküloz öyküsü olanlar, n (%) 12 (12.4) 9 (7.9) 0.36 5 (8.9) 4 (11.4) 0.73 6 (14.6) 14 (14.6) 1.0 İmmunsüpresyon, n (%) * 13 (13.4) 24 (21.2) 0.15 7 (12.5) 9 (25.7) 0.16 8 (19.5) 12 (12.5) 0.3 Evre 1, n (%) 32 (33) 25 (22.1) 0.09 24 (42.9) 10 (28.6) 0.19 9 (21.9) 35 (36.5) 0.11 Evre 2, n (%) 44 (45.4) 67 (59.3) 0.053 23 (41.1) 14 (40) 1.0 18 (43.9) 46 (47.9) 0.71 Evre 3, n (%) 21 (21.6) 21 (18.6) 0.61 9 (16) 11 (31.4) 0.12 14 (34.2) 15 (15.6) 0.022 *İmmunosupresyon: DM, HIV/AIDS, kemoterapi, KRY, alkol, malignite, sarkoidoz, SLE, steroid, solid organ transplantasyonu, **Mann-Whitney U test, *** Student t test (Çünkü veri dağılımı normal), Kategorik değerler Fisher Exact test ile karşılaştırıldı.

Tablo 10. Karşılaştırmalar PPD (+) (n=97) PPD (-) (n=113) P QNT (+) (n=56) QNT (-) (n=35) P ADA (+) (n=41) ADA (-) (n=96) P Ksantokromi n (%) 38 (39.2) 43 (38.1) 0.89 9 (16) 12 (34.3) 0.07 22 (53.7) 35 (36.5) 0.09 Hücre sayısı, mean±sd 363.3±542.1 364.9±417.5 0.59 ** 188.4±173.8 600.5±826.6 0.01 ** 398.9±568.8 470.5±656.3 0.22 ** Mononükleer hücre (%) 65.65±27.94 66.79±26.14 0.86 ** 81.88±18.99 70.26±18.96 0.14 ** 70.06±26.25 67.64±26.70 0.59 ** Protein mean±sd 211.6±201.4 286.3±439.6 0.387 ** 391.9±644.6 191.7±195.6 0.016 ** 308.4±423.2 613.0±870.8 0.136 ** BOS/kan glukoz, mean±sd 27.03±14.02 29.87±16.92 0.25 *** 38.64±19.43 28.25±15.65 0.028 *** 28.34±12.31 29.87±15.32 0.59** * Fibrin ağı, n (%) 7 (7.2) 30 (26.5) 0.0002 9 (16) 5 (14.3) 1.0 6 (14.6) 18 (18.8) 0.63

Tartışma TBM nin ayırıcı tanısı geniş, klinik özellikleri non-spesifiktir. Yüksek mortalite oranları nedeniyle, hızlı ve etkili tanının erken dönemde yapılması hayat kurtarıcıdır.