Helicobacter pylori Tanı ve Tedavisi: Evrensel Bir Fikir Birliği Olmaması Daha mı İyi? Moderatör: Marc Roger Couturier 1,2* Uzmanlar: Barry J. Marshall 3, Karen J. Goodman 4, Francis Mégraud 5 1 Yardımcı Doçent, Patoloji Bölümü, Utah Üniversitesi, Salt Lake City, UT; 2 Tıbbi Direktör, Birleşik Bölge ve Üniversite Patologları (ARUP) Laboratuvarları, Klinik ve Deneysel Patoloji Enstitüsü, Salt Lake City, UT; 3 Nobel Ödüllü Batı Avustralya Yaşam Bilimleri Elçisi ve Klinik Profesör, Patoloji ve Tıbbi Laboratuvar Fakültesi, Batı Avustralya Üniversitesi, Nedlands, Batı Avustralya, Avustralya; 4 Epidemiyoloji Profesörü, Tıp ve Toplum Sağlığı Bölümleri, Alberta Üniversitesi, Edmonton, Alberta, Kanada; 5 Ulusal Sağlık ve Tıbbi Araştırma Enstitüsü U853, Bordeaux Segalen Üniversitesi, Bordeaux, Fransa. Bu yazarın iletişim bilgileri: ARUP Laboratories, 500 Chipeta Way, Salt Lake City, UT 84108. Faks 801-584-5207; e-posta marc.couturier@aruplab.com. Helicobacter pylori incelemesi ve tedavisi son yıllarda laboratuvar bilimcileri ve klinisyenler arasında yoğun tartışmalar yaşanmasına neden olmuştur. Gastrik bir patojen olan H. pylori enfeksiyonunun dünya nüfusunun neredeyse yarısını etkilediğine inanılmaktadır, ancak tanısı konusunda da bazı soru işaretleri vardır. Yeni test araçları piyasaya verilmiş olmasına rağmen tanı ve tedavi konusunda henüz evrensel bir yaklaşım yoktur. Dünya üzerinde bu kronik enfeksiyondan tamamen korunmuş bir popülasyon yoktur, ancak prevalans ve bağlantılı hastalığın düzeyi açısından bölgesel farklılıklar bulunmaktadır. Beklendiği gibi, bu hastaların tanısı, tedavisi ve izlenmesi hususlarında da bölgesel farklılıklar vardır. Bu soru-yanıt bölümünde üç farklı kıtadan (Avustralya, Avrupa ve Kuzey Amerika) üç uzmanın H. pylori konusundaki görüşlerini sunuyoruz. H. pylori enfeksiyonlarının tanısı ve tedavisi için pek çok kılavuz bulunmakta. Bu kılavuzlarla ilgili tartışmalı noktalar sizce hangileridir? Barry Marshall: H. pylori enfeksiyonlarının tedavi kılavuzlarında en az %85 düzeyinde bir tedavi oranı elde edilmesi hedeflenmiştir. Son 10 yılda makrolidlere karşı direncin kademeli olarak artmasıyla başarılı ve yaygın bir tedavi modeli olan proton pompa inhibitörü (PPI), klaritromisin ve amoksisilin bileşiminin etkisi %85 düzeyinden, uzun etkili makrolidlerin 10 yıl ya da daha uzun süredir kullanımda olduğu bazı alanlarda %70-80 düzeyine gerilemiştir. Bu gerçek araştırmaların daha çok direnç oluşturmadan H. pylori eradikasyonunu sağlaması umut edilen
ekstra antibiyotiklerden oluşan yeni ve daha yoğun tedavi yaklaşımları üzerine yönlenmesini sağlamıştır. Daha kısa ve daha yoğun tedavi yaklaşımları denenmiş ve bir bölümü daha ileri değerlendirmelere değer bulunmuştur. Bazıları beş gün içinde yüksek tedavi oranları sağlamıştır. Olguların çoğunda en az yedi günlük bir tedavi önerilmektedir ve Birleşik Krallık ile Avustralya da yürütülen ileriye dönük çalışmalarda yukarıda bahsedilen üçlü tedavinin bir hafta uygulanması ile 10 ya da 14 günden farklı olmayan başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Bu nedenle, Avustralya da yedi günlük bir tedavi rejimi önerilmektedir. Ancak ABD de yapılan çalışmalarda tedavi süresinin yedi ya da 10 gün olması arasında belirgin bir fark bulunmuş, 10 ya da 14 gün olması arasında bir fark gösterilmemiştir. Benim görüşüme göre en uygun sürede en fazla sayıda hastada en yüksek başarı oranı sağlayan tedavi seçeneği tercih edilmelidir. Benim tercih ettiğim tedavi süresi 10 gündür. Uzun süre yüksek doz antibiyotiklerin bir arada kullanılmasını önlemek için sıralı tedavi yaklaşımı geliştirilmiştir. Burada iki strateji bulunmaktadır. Birincisinde tedavinin ilk yarısında belli antibakteriyel ajanlar kullanılırken, ikinci yarısında başka ajanlara geçilmektedir. İlk beş gün PPI ile birlikte amoksisilin, sonraki beş gün gene PPI ile birlikte klaritromisin ve metronidazol verilmektedir. Bu yaklaşım yüksek bir başarı oranına sahiptir ve maliyet etkinliği yüksek gibi görünmektedir. Bu planın pek çok varyasyonu geliştirilmiştir. Amoksisilinin yan etkileri göreceli olarak az olduğundan biz kliniğimizde 10 gün süreyle PPI ile amoksisilin veriyor, son beş gün genellikle siprofloksasin ve ribafutin ekliyoruz. Böylece daha önce H. pylori eradikasyonu gerçekleştirilememiş olgularda %99 başarı oranı yakalıyoruz. Daha önce tedavi kullanmış, ancak başarı sağlanamamış hastalarda sıralı ve karmaşık tedavi şekillerini uygulamanın bazı zorlukları vardır. Öncelikle tedavinin hastanın daha önce kullandığı başarısız olmuş tedavi şekline göre ayarlanması gerekir. Ayrıca hastaların tedaviye uyum için motive edilmeye gereksinimi vardır. Belki de en uygunu bu hastaları bu alanda uzmanlaşmış özel kliniklere göndermektir. Avustralya da bu sorun böyle egzotik ilaç kombinasyonlarının doğrudan hükümet tarafından sağlanması ile çözülmüştür. Böylece neredeyse tüm H. pylori hastalarının başarıyla tedavi edilmesi mümkün olmaktadır. Mevcut kılavuzlarla ilgili tartışmalar farklı ülkelerde farklı antibiyotiklerin kullanılmasının öncesi ve sonrası ile hastanın hekiminin tedavi kararını endoskopik biyopsi ile elde edilen numunede yapılacak antibiyotik duyarlık testine dayandırmak istemesi üzerine yoğunlaşmıştır. Bence en duğrusu tedavi kararını elindeki imkanlara dayanarak klinisyenin kendisinin vermesidir. Karen Goodman: Kılavuzlar klinik çalışmaların yayınlanmış sonuçlarına dayalıdır. Coğrafi ya da sosyoekonomik durum gibi değişkenlere bağlı farklılıkların bulunması normaldir. Kılavuzlar geliştiren uzmanların, hatta politikaları belirleyenlerin yaşadıkları bölgeleri yansıtıyor olabilir. Bölgesel farklılıklar yalnızca gelişimiş ve gelişmekte olan ya da Doğu ve Batı şeklinde yapılan ayrımlardan çok daha karmaşık olabilir. Mükemmel olmamakla beraber daha doğrusu popülasyonları H. pylori prevalansı düşük ya da yüksek diye ayırmaktır. Örneğin benim Kanada nın Kuzey bölgelerinde, bazı arkadaşlarımın Alaska da yaptığı çalışmalarda gelişmiş ülkelerde yüksek prevalanslı popülasyonlarda uygulanan tedavi ve kontrol parametrelerinin gelişmekte olan ülkelerde uygulananlara benzer olduğu saptanmıştır. Ancak bakteri zincirlerinin tedaviye duyarlılığı, hastaların karmaşık tedavilere uyum düzeyi, tedavinin etkinliğini
belirleyen konakçıya ait diğer faktörler, tedavi görmeyenlerdeki peptik ülser hastalığı ve mide kanseri oranları, önlemlerin maliyeti ve önlem alınmadığı takdirde ortaya çıkan hastalıkların maliyeti gibi değişkenlerle ilişkili olarak farklı klinik yaklaşımların maliyet etkinliği de farklı olacaktır. Klinik çalışmalar sistemik olarak tarandığında klaritromisin içeren üçlü tedavilerin bizzat önerinin yapıldığı bölgede bile yeterli performans sağlamadığı görülebilir. Sonuç olarak bu tür taramaları yapan yazarlar klinisyenleri kendi hasta popülasyonlarına yönelik yerel tedavi rejimleri uygulamaları yönünde cesaretlendirir. Eldeki kanıta dayalı uygulamalar yerel gereksinimlere cevap vermiyor olabilir. Kanada da geçtiğimiz 10 yıl içinde Kanada Helicobacter Çalışma Grubu tarafından oluşturulan kılavuzlar ülke genelindeki hekimlik uygulamalarını etkilemiştir. Yeni hekimler bu kılavuzlar doğrultusunda eğitilmiş, bölgesel sağlık otoriteleri H. pylori ile ilgili politikalarını bu kılavuzlar doğrultusunda düzenlemiştir. Benim de kurucularından biri olduğum ve 2007 yılında Kuzeybatı bölgelerinde toplum temelli H. pylori araştırmaları yapmayı hedefleyen Kanada Kuzey H. pylori (CANHelp) Çalışma Grubu nun temel yola çıkış noktalarından biri hekimlerin ve hastaların bu enfeksiyonun bu bölgede yaşayanlarda sık görülen gastrik kanser riskini arttırdığı konusunda bilgi sahibi olmamasıdır. Yukon ve Kuzeybatı bölgelerinde yürüttüğümüz şimdiki çalışmamızbölgedeki yasa koyuculara H. pylori enfeksiyonu ve bağlantılı hastalıklar konusunda veri sağlamaktır. Kuzey bölgelerde yaşayanlarda H. pylori enfeksiyonu prevalansının yüksek olduğu ile ilgili ilk veriler Alaska da yürütülen CDC araştırma programlarında farkedilmiştir. Daha sonra Grönlend, Kanada ve Sibirya dan da benzer veriler gelmiştir. Bu alanlarda çalışan araştırmacılar Kutup Çevresi H. pylori Çalışma Grubu adı altında birleşmişlerdir ve ben de bu grupta Kanada yı temsil etmekteyim. Alaska Sağlık Bakanlığı ndan Brian McMahon önderliğinde bu grup yüksek prevalanslı toplumlarda H. pylori tedavisi ile ilgili kılavuzlar hazırlamıştır ve yakın bir gelecekte yayınlanması beklenmektedir. Alaska daki CDC birimi tarafından geliştirilen ve ABD de eğitilen, ancak Alaska da çalışan hekimlere yönelik hazırlanan kılavuzlar, Kanada ve diğer Batı ülkelerinde uygulananlardan biraz farklıdır. Bu kılavuzlarda dispepsi ile başvuran hastalara önce test yapılması, ardından tedavi uygulanması önerilmektedir. Bu önerinin nedenleri Alaska yerlilerinde H. pylori prevalansının yüksek (yaklaşık %80), tedavi etki oranlarının düşük ve tekrar enfeksiyon oranlarının yüksek olmasıdır. Kutup çevresi grubunun içinde bile H. pylori prevalansı, antibiyotik duyarlılığı ve tekrar enfeksiyon oranlarında bölgesel değişiklikler görüldüğü belirlenmiştir. Bu nedenle, yerel farklılıklara göre yerel öneriler geliştirmeye çalışıyoruz. Kılavuzlar ve pek çok sağlık sigortası tersini söylese de serolojik testler ABD de H. pylori tanısında yaygın olarak kullanılmaya devam etmektedir. Serolojik test niye standart test yöntemi olarak kalmaya devam etmektedir ve H. pylori enfeksiyonlarının tanısındaki rolü nedir? Barry Marshall: H. pylori için serolojik test duyarlıdır, ancak nefes testi ya da biyopsi kadar özgün değildir. Serolojik incelemede kandaki IgG düzeyi ölçülür, dolayısıyla H. pylori enfeksiyonunun geçmişte ya da şu anda bulunduğunu gösterir. IgG H. pylori eradike edildikten yıllar sonra bile düşük konsantrasyonlarda veya 1-2 yıl içinde tedavi edildikten aylar sonra orta derecede konsantrasyonlarda saptanabilir. Bu bilgi önemlidir, çünkü ilk kez H. pylori için test edilen ve daha önce özgün antibiyotik tedavisi kullanmamış bir hastada serolojik testin pozitif bulunması muhtemel bir H. pylori enfeksiyonunu gösterir ve hekim yalnızca bu teste dayanarak tedavi başlamayı planlayabilir. Ancak hasta daha önce H. pylori için tedavi kullandıysa serolojik testin pozitif olması pek
bir anlam ifade etmez, çünkü büyük olasılıkla yalancı pozitiflik söz konusudur. Batı toplumlarında H. pylori tedavisinin popülerliği ve pek çok kuvvetli antibiyotiğin kullanımının yaygın olması nedeniyle antikoru pozitif olan, ama bilerek ya da tesadüfen H. pylori eradikasyonu sağlanmış olan çok sayıda hasta vardır. Bu hastalar serolojisi pozitif olanların yaklaşık %15 ini oluşturur. Serolojik testlerin %15 inin yalancı pozitif olduğu göz önüne alınırsa H. pylori prevalansının düşük olduğu ülkelerde (örneğin Avustralya da %20 dir) tanı için yalnızca seroloji kullanıldığında hastaların en azından 1/3 ünün gereksiz yere tedavi alacağı hesaplanabilir. İzlem için üre nefes testi (UBT), dışkıda antijen testi (SAT), ya da eğer biyopsi planlanıyorsa patolojik inceleme kullanılmalıdır. Francis Mégraud: Serolojik testler dolaylı yöntemlerdir ve ileri yaş ya da immün yetmezlik nedeniyle bağışıklık yanıtının zayıf olduğu durumlarda yalancı negatif sonuçlar görülebilir. Dahası, çapraz reaksiyon gösteren antijenlerin varlığında ya da immünglobülinlerin yarılanma ömrü göz önüne alınırsa yakın geçmişte eradikasyon sağlandığında yalancı pozitif sonuçlar da görülebilir. Piyasada farklı doğruluk oranlarına sahip çok sayıda kit bulunmaktadır. Farlı etnik gruplardaki zincirlerin antijenisitesi de farklın olabilir. Serolojik testlerin doğruluğu referans testlerle karşılaştırılarak belirlenir. Örneğin, referans testin duyarlılığı düşükse, karşılaştırılan testin özgünlüğü yanıltıcı olarak düşük bulunabilir. Bütün çalışmalar gözden geçirildiğinde, kitin türü ve referans yöntemin hesaba katılmadığı çalışmalar da araya karışacağından, varılan sonuç ta yetersiz olacaktır. Seroloji uygulanması kolay non-invaziv bir yöntem olma avantajına sahiptir. Son yıllarda dispepsi yakınması olan hastalar gittikçe daha yükselen oranlarda reçetesiz satılan proton pompa inhibitörleri kullanmakta ve ancak belirtileri düzelmezse hekime başvurmaktadır. Proton pompa inhibitörleri H. pylori bakterisini eradike etmez, ancak bakteriyel yükü önemli oranda azaltarak dğrudan teşhis yöntemlerinin duyarlığını düşürür ve serolojik testleri tek geçerli yöntem haline getirir. Son kılavuzlarda da belirtildiği gibi, seroloji tedavi öncesi H. pylori tanısı için hala geçerli bir yöntemdir, ancak antikorların aylarca, hatta yıllarca kalabilmesi nedeniyle izlem amacıyla kullanılmamalıdır. Atrofi, mukoza ile ilişkili lenfoid doku lenfoması ve gastrik karsinom gibi bakterilerin diğer yöntemlerle saptanabilecek eşiğin altında kaldığı durumlarda da serolojiden yararlanılabilir. Ancak son yayınlarda da belirtildiği gibi testler ileri derecede değişkenlik gösterdiğinden, en doğru sonuçları sağlayanların kullanılması önemlidir. Karen Goodman: Tüm sağlık sigortalarının serolojik testlerin kullanılmasına karşı olduğu doğru değil. Örneğin, Yukon bölgesinde H.pylori için kapsam dahilinde olan tek inceleme serolojik testtir. Kanada nın bazı başka bölgelerinde de bu durumun geçerli olduğunu biliyorum. Yakın bir geçmişe kadar diğer yöntemler zaten yaygın değildi. Pek çok yerde dışkı testi yapılamamakta. Alberta ve Kuzeybatı bölgelerinde soluk testi yapılabilen tek bir laboratuvar vardır. Bu laboratuvarda beş yaş altındaki çocuklara test uygulanmamaktadır. Oysa bu yaş grubunda soluk testi H.pylori tanısı konması için serolojik testlere göre çok daha güvenilirdir. Serolojik testlerin halen kullanılmasında diğer yöntemlerin her yerde bulunmaması kadar, maliyetlerinin daha düşük olmasının da etkili olduğunu düşünüyorum. Ayrıca numunelerin elde
edilmesi ve analizi için gerekli altyapı, serolojik testler için ortalama kliniklerde mevcuttur; ancak dışkı ve soluk numuneleri için aynı durumdan bahsetmek olanaksızdır. Tüm bu nedenlerden dolayı serolojik testler klinik uygulamalarda diğerlerinden daha uygun gibi görünmektedir. Ayrıca, H.pylori ile uğraşan uzmanların çoğu, yakın bir geçmişte özgün H.pylori tedavisi almamış büyük çocuklar ve erişkinler için serolojik testlerin yeterli bir tanı yöntemi olduğuna inanmaktadır. Bu inanış büyük ölçüde aktif enfeksiyon belirteçleri ile seropozitiflik arasında kuvvetli bir bağlantı bulunduğunun gösterildiği eski H.pylori çalışmalarından kaynaklanmaktadır. Bu çalışmaların büyük bölümü H.pylori enfeksiyonunun doğrudan bir tedavi hedefi olmadığı on yıllar boyunca bakteri ile enfekte olmuş erişkinlerde yürütülmüştür. Daha yeni çalışmalarda aktif enfeksiyon belirtileri göstermeyen seropozitif bireylerin bulunduğuna dair veriler elde edilmiştir, ancak bildiğim kadarı ile bugüne kadar bu konuda yayınlanmış sistematik bir gözden geçirme yoktur. Bazı çalışmalarda UBT ile fekal antijen ELİSA testinin benzer performansa sahip olduğu gösterilmiştir, ancak belli popülasyonlarda birinin diğerine üstün olduğuna dair veriler de bulunmaktadır. Bu testler birbirinin yerine kullanılabilir mi? Francis Mégraud: UBT H.pylori tanısı için neredeyse referans yöntem haline gelmiştir. Kültüre göre nakil koşullarından bağımsız olma, histoloji ya da hızlı üreaz testine göre kişisel yorumlardan etkilenmeme avantajlarına sahiptir. İmmünkromatografik yöntemin tersine bir monoklonal antikor ve ELISA formatının kullanıldığı dışkı testinin de soluk testine yakın bir doğruluk oranı vardır. Bu testlerden hangisinin kullanılacağı daha çok bulunabilirlik, uygunluk ve maliyetle ilişkilidir. Erişkin hastaların çoğu dılkı numunesi vermektense soluk numunesi vermeyi tercih eder. Çocuklarda ise durum farklıdır; çocuğu bir tüpün içine üfletmek zor olabilir, ancak ana-babası dışkı numunesini kolayca eldeedebilir. Yaşlılarda ise kabızlık sorunu nedeniyle dışkı testinin duyarlılığı değişebilir. Sonuç olarak, çok ileri yaşlar dışında birinin yerine diğerinin kullanılabileceğini söylemek mümkündür. Karen Goodman: Bu testlerin her toplumda aynı sonuçları vermemesi, midedeki H.pylori enfeksiyonunu göstermede eşdeğer ölçütler olmadıkları anlamına gelmektedir. H.pylori bakterilerinin midede kolonize olmadan sindirim sistemine geçtiği, dolayısıyla SAT pozitifken UBT yönteminin negatif sonuç verdiği olguları açıklayabilen durumlar söz konusu olabilir. Ayrıca,midede kolonize olan H.pylori bakterileri sürekli olarak bağırsağa geçmiyor olabilir; bu durum da UBT pozitifken dışkı testinin negatif çıkmasını açıklayabilir. Tetkikler arasında uyuşmazlık olması beklenmedik bir durum değildir; çünkü soluk testi bakterinin doğal ortamında saptanmasını sağlarken, dışkı testi konakçıyı terkederken belirlenmesine yöneliktir. Ayrıca, soluk testinin pozitif çıkması için bakterinin canlı olması gereklidir; dışkı testi için bu durum şart değildir. Hangi testin kullanılacağına karar verirken lojistik faktörlerin göz önünde bulundurulması gereklidir. Bazı uzmanlar bebekler ve okul öncesi çocuklar için dışkı testinin daha güvenilir olduğunu düşünür ve bu yaş grubunda tercihini bu yönde kullanır. Ben sahada dışkı numunesi elde etmenin daha zor olduğu düşüncesiyle toplum çalışmalarında soluk testini tercih ediyorum. Her yöntemin kendine özgü kuvvetli ve zayıf yönleri bulunduğundan, birden fazlasının kullanılması ya da birinin birkaç kez tekrarlanması önerilmektedir. Hangi test ya da test birleşimi kullanılırsa kullanılsın, sonuçlar yorumlanırken yapılan testin gerçekte neyi gösterdiği akıldan çıkarılmamalıdır (örneğin, canlı bakterilerin üreaz salgılaması bakterinin midede bulunduğu anlamına gelmez; dışkıda antijen saptanması bakterinin canlı ya da midede kolonize olduğu anlamına gelmez).
Barry Marshall: UBT mide mukozasındaki üreaz enzimini ölçtüğünden oldukça özgün bir testtir. Negatif (sıfıra yakın) ve pozitif (işaretli CO 2 ekskresyonu için çok yüksek) sonuçlar arasındaki fark çok belirgindir. Dışkı testi de sonucu negatif ya da pozitif olarak verir, fakat midenin metrelerce altındaki çıktıyı ölçer. Negatif bir hasta ile pozitif bir hastanın antijen sinyalleri arasındaki fark daha az belirgindir. Dışkı testinde bu nedenle çok sayıda hastadan elde edilen verilere dayanarak bir eşik değer belirlenmiştir, ancak bu değer de beslenme ile ilgili faktörlere dayalı olarak hastadan hastaya farklılık gösterebilir. Karşılaştırma yapmak gerekirse, yüksek özgünlük düzeyine sahip soluk testinin doğruluk oranı %95, dışkı testinin doğruluk oranı %90-95 tir. Bu testler çoğunlukla birbirinin yerine kullanılabilir, ancak benim kişisel deneyimime göre erişkin hastalar soluk testini tercih etmektedir. Çocuklarda kapsül, tablet ya da sitrat içeren bir sıvı içmenin zor olabileceği düşünülürse, dışkı testinin kullanılması daha akılcı olabilir. Keza bebeklerde de numune daha kolay elde edilebildiğinden dışkı testi daha doğru bir yaklaşım gibi görünmektedir. Özellikle standart üçlü ya da dörtlü tedavilerde kullanılan makrolidler ve metronidazol gibi ilaçlara dirençli H. pylori konusu gittikçe daha çok ilgi çekmektedir. Bu direnç nereden kaynaklanmaktadır? Görünür başka tedavi seçenekleri var mıdır? Francis Mégraud: Başta makrolidler ve florokinolonlar olmak üzere bazı antibiyotiklere karşı direnç gelişiminin mekanizması anlaşılmıştır,ancak bu durum metronidazol direnci için geçerli değildir. Direnç gelişimi hareketli ögelerin kazanımı yoluyla değil, nokta mutasyonlarla ortaya çıkmaktadır. Bu nokta mutasyonların kendiliğinden oluştuğu, sonradan bakteri antibiyotikle karşılaştığında seçildiği düşünülmektedir. Midedeki global H.pylori popülasyonunun bir bölümü makrolide dirençli bakterilerden oluşabilir. Bu popoülasyon makrolid grubu bir antibiyotikle karşılaşırsa, duyarlı mikroorganizmalar ortadan kalkar, dirençli olanlar çoğalmaya devam edeceğinden tüm popülasyon dirençli hale gelir. Aynı durum florokinolonlar için de geçerlidir, ancak etkilenen gen farklıdır. H.pylori tedavisinde tercih edilen florokinolon levofloksasindir. Kinolonlarda dirençli mutasyonların seçilmesi daha kolaydır, çünkü mutasyon sıklığı daha yüksektir. Her iki durumda da dirençli mutantların vahşi tiplere göre farklı bir uyum göstermesi muhtemeldir. Bir başka deyişle, eğer direnci devam ettirmek mikroorganizma için zorsa, selektif ajan ortamdan yok olduğunda dirençli mutantlar da kaybolabilir. Ancak bakterinin genomun başka bölgelerinde karşılayıcı mutasyonlar geliştirerek mutasyonu koruması da mümkündür. Makrolidlerde durum budur. Makrolidler ya da florokinolonlar tek başlarına solunum ya da idrar yolu enfeksiyonlarında kullanıldıklarında mide mukozasında oluşan sub-inhibitör konsantrasyonlar dirençli mutantların seçilmesi için en uygun ortamı sağlamaktadır. Metronidazol için durum farklıdır. Öncelikle, bu ilacın in vitro testi aynı laboratuvarda bile tekrarlanabilir değildir. Bunun nedeni, ön ilaç olan metronidazolün hidroksilamine indirgenme aşamasının kontrol edilememesi olabilir. İkincisi, gözlenen minimum inhibitör konsantrasyon ile klinik sonuçlar arasında bir uyumsuzluk vardır. Sıklıkla ve minimum inhibitör konsantrasyonun yüksek olmasına rağmen H.pylori eradikasyonu gerçekleşir. Bu durum diğer antibiyotiğin sinerjik etkisi ve uzun süreli tedaviye bağlı olarak mukozadaki konsantrasyonun yükselmesi ile ilişkili olabilir. Bu nedenlerle metronidazol direnç testinin yapılması artık önerilmemektedir.
Önerilen iki temel seçenek mevcuttur. İlki, antibiyotikleri ardışık şekilde kullanmaktır. Beş günlük PPIamoksisilin tedavisinden sonra üçlü tedavi (PPI-klaritromisin-metrpnidazol) uygulanmasının klaritromisin dirençli zincirlerin çoğunu ortadan kaldırdığı gösterilmiştir. İlk tedavi dirençli bakteriler de dahil olmak üzere bakteriyel yükü önemli ölçüde azaltmakta, böylece ikinci tedavi daha etkili olmaktadır. İkincisi, direnç problemi bulunmayan, yani bizmut bazlı dörtlü tedavi bileşimi kullanılmasıdır. Bizmut tuzları, tetrasiklin ve metronidazol içeren Pylera adlı ilacın 10 gün süreyle bir PPI ile birlikte kullanılmasının in vitro olaak metronidazol direnci bulunduğu gösterilse bile yüksek eradikasyon oranları sağladığı gösterilmiştir. Barry Marshall: Metronidazol, makrolidler ve kinolonlar gibi antibiyotiklerin H.pylori tedavisinde yaygın olarak kullanılmasının sonucu olarak kademeli olarak bir direnç gelişimi oluştuğunu görüyoruz. Ne mutlu ki, amoksisilin, bizmut, furazolidon ve neredeyse her zaman tetrasiklin duyarlılığı ise devam ediyor. Bu kurallar anlaşıldıktan sonra uygulanan tedavi başarısız kaldığı takdirde H.pylori eradikasyonunda kullanılabilecek pek çok tedavi seçeneği bulunduğu söylenebilir. Yukarıda sayılan dört antibakteriyel, genellikle bir PPI ile birlikte, baskılayıcı olarak farklı kombinasyonlarda kullanılabilir. Bu baskılayıcı tedaviye ek olarak, mutasyonlar nedeniyle direnç geliştiği bilinen bir ya da daha fazla antibiyotik kalan H.pylori zincirlerini temizlemek için verilebilir. Penisilin alerjisi olan kişilerde PPI, bizmut, tetrasiklin ve metronidazolden oluşan bir tedavi özellikle etkili ve yararlıdır. Bunun yerine, PPI ile amoksisilinden oluşan baskılayıcı tedaviye siprofloksasin ve ribafutin gibi iki ekstra ilaç eklenerek makul maliyetle yüksek iyileşme oranları elde edilebilir. Direnç olasılıkla H.pylori bakterilerini öldürmeye yetmeyen kuvvetli antibiyotiklerin toplumda yaygın olarak kullanılması tarafından tetiklenmektedir. Penisilin alerjisi bulunanlarda bile %80 gibi yüksek tedavi oranlarına ulaşan üç ya dört farklı seçenek mevcuttur. Tedavi kılavuzlarına bağlı kalmak kaydı ile iyimser olmamak için hiçbir neden yoktur. Yazar Katkıları: Tüm yazarlar bu makalenin bilimsel içeriğine katkıda bulunduklarını ve şu üç gereksinimi yerine getirdiklerini ifade eder: (a) kavram ve tasarıma, verilerin toplanmasına veya analiz edilmesi ve yorumlanmasına anlamlı katkı; (b) makalenin bilimsel içerik açısından hazırlanması ve gözden geçirilmesi; ve (c) yayımlanma için nihai onay. Yazarların Olası Çıkar Çatışması Beyanları: Makalenin gönderilmesi aşamasında tüm yazarlar Olası Çıkar Çatışması Beyan Formu nu doldurmuştur. Olası çıkar çatışmaları: İstihdam veya Yöneticilik: B. J. Marshall, Tri-Med Distributor (Avustralya). Danışmanlık: Bildirilmemiştir. Hissedarlık: Bildirilmemiştir. Onursal Ücretler: Bildirilmemiştir. Araştırma Desteği: B.J. Marshall, National Health and Medical Research Council (Avustralya) ve University of Western Australia Uzman Tanıklığı: Bildirilmemiştir.
Patentler: Bildirilmemiştir. Diğer Ücretler: K.J. Goodman, Nisan 2012 de Seattle da düzenlenen çocukluk çağında H.pylori enfeksiyonu konulu bir toplantıya katılmak üzere Amerikan Gastroenteroloji Derneği nden destek almıştır.