Gelecek Influenza Sezonuna İlişkin Tahminler
Şubat 2010 da Pandemi... Avrupa da / Amerika da salgın sönme sürecinde ABD ve Kanada da grip aktivitesi mevsimsel olağan seyrine geçmiştir Kuzey Afrika ülkelerinde aktivite sürüyor Afrika da Moritanya ve Çad ilk olgularını geçen hafta bildirdi. G Doğu Asya ülkeleri dışında Asya kıtasında azalma var ARTIK: Pandemi ile ilgili dersler çıkarma zamanı
Aktivite Şiddeti 50. hafta 4. hafta
Türkiye Avrupa
2010 da ABD de durum
2010 da AVRUPA da durum
Kuzey yarımküre için Sürveyans Bulgıları (17.hafta - 4. hafta)
Sürdürülen Çalışmalar 48. haftadan itibaren tanı yerine sentinel sürveyans çalışmalarına geçiş Yöntemlerin karşılaştırılması -Hızlı testlerin duyarlığı Muay. Mad. ait çalışmalar - ÜSY/ASY örnekleri Mutasyon analizleri / direnç Serolojik çalışmalar
İstanbul Tıp Fakültesi-Sürveyans Çalışması: Etkenlerin dağılımı (2009-2010 sezonu)
H1N1-Tanı yöntemleri -Direkt antijen saptama testleri * RIDT (hızlı testler) * DFA -Hücre kültüründe virüs üretimi -Influenza-RNA saptama (RT-PCR) -Serolojik testler
Bir özel hastanede H1N1 tanısı için izlenen algoritm
H1N1-Tanısında hızlı testler - RT-PCR ile (+) bulunan 104 örnek - 4 farklı hızlı test ile incelendi: Coris (Belçika) SD (Kore) BD (ABD) Quickvue (ABD) %31,2 %33,3 %50 %47,9 En duyarlı hızlı test ile gerçek olguların %50 si atlanmakta
Swine-origine Influenza A virus (H1N1) Matriks 2 protein karşılaştırılması NCBI GenBankta yayınlanan genler Influenza A virus A/Istanbul/30/2009(H1N1) Hemaglütinin (HA), Nöraminidaz (NA) ve Matriks (MP) genleri
VİRÜLANSLA İLİNTİLİ MUTASYONLAR HA-222/5 * PB1-F2 * PB2-627 * NS1-92 * NA-275 Ayrıca hibrid suş oluşum riski: 1- Mevsimsel grip etkeni H1N1 ile harmanlanma * Oseltamivir direnç sorunu 2- H5N1 suşları ile harmanlanma * Yüksek patojenite özelliği kazanma riski
Örnek (s) Direnç (%) Türkiye 30 20 Norveç >100 67 Fransa >100 46.24 Çin >100 14.6 Hollanda >100 30 Japonya >100 1.6 Italya <10 0.9 Kanada >100 26 ABD >100 10.9
Serolojik çalışma-ön bulgular (HA-I testi ile Anti-H1N1 araştırması; s: 136) Gruplar <1/8 1/8 1/16 1/32 1/64 1/128 Temaslı (s:43) 13 7 12 7 3 1 Aşılı (s: 51) 26 9 7 7 1 1 Enf geç. (s:15) 3 3 6 2-1 Kontrol gr. (s:27 ) 24 2-1 - -?
Avrupa Konseyi Aile ve Sağlık Komisyonu Başkanının açıklaması - Gereksiz panik ve sahte salgın yaratılarak aşı firmalarına para kazandırılmıştır... * Avrupa Konseyi Parlamenterler Meclisi Sağlık Alt Komisyonu Başkanıdır * Resmi yönetsel görevi olmayan bir kurul * Aşı karşıtı bir kişi * Grip aşısı KANSER yapar dedi * Teklifte 2 türk parlamenterin de imzası var... * Savları 25-28 Ocak 2010 da görüşülecek
26 Ocak 2010 Toplantısı Konuşmacılar: - W WODARG. Pandemi tanımı değiştirilmiştir. Aşılardaki adjuvanların olumsuzlukları - U KEIL. Kardiyovasküler ve diğer kronik hast önemi. Yeni bir virüs değil - L HESSEL. EVM nin görüşleri - K FUKUDA. Pandeminin bilimsel gerekçeleri. Etken yeni bir virüs. Mevsimsel gripden farkları Söz konusu olan GERÇEK bir PANDEMİ midir? EVET DSÖ, PANDEMİ tanımını değiştirmiş midir? HAYIR DSÖ, pandemiyi olduğundan daha önemli mi göstermiştir? HAYIR DSÖ, ilaç/aşı endüstrisi tarafından yönlendirilmiş midir? HAYIR
PANDEMİ NEDİR? - Belli bir coğrafi bölgede ortaya çıkan enfeksiyon salgını dünya ölçeğinde yayılacak - Çok sayıda birey enfekte olacak ve mortalite yükselecek - Salgına, hemen öncesinde varolan Influenza A virüslerindekinden farklı bir HA sahip subtip neden olacak; mutasyonlu virüslerden kaynaklanmayacak - Yeni bir alt-tip ve bu nedenle insanlar arasında bağışıklık yok / çok az
Pandeminin Özellikleri * Geniş alanlara yayılma * Kolay bulaş özelliği * Patlar tarzda yüksek atak hızı * Yeni etken - toplumda bağışıklık yok/az * Seyrinin öngörülemez olması * Hastalığın şiddeti!!!!! (Pandemi tanımı için hastalığın şiddeti hiç bir zaman kriter olarak kabul edilmedi) * BİLİNMEZLİĞİ * Virüsün değişimi salgın sırasında devam eder...
Pandemilerin Evrimi Dolaşımdaki aşırı virüs yükü nedeniyle yeni varyantların oluşum olasılığı yüksektir Bağışık kişilerin sayısı arttıkça yaygınlaşma azalır ancak mutant oluşum riski artar Salgın sırasında hastalığın klinik şiddetinde değişme olur Coğrafi bölge farkına bağlı olarak etkilenme oranı farklı olabilir Pandemi şiddetinin: bağışıklık oranı, iklim koşulları, duyarlı yaş grubu ve sosyal faktörler etkiler Pandemi sonrası etken suş, mevsimsel grip etkeni olur
Pandemik-Mevsimsel Grip: Özellikleri-I Özellik Pandemik grip Mevsimsel grip Mevsim Her mevsim Soğuk mevsim Dalga sayısı Birden fazla Bir Atak hızı Yüksek (%20-60) Düşük (%5-30) Yaş grubu Tüm yaşlar Çocuklar Mortalite oranı* Yüksek (%0,2-20) Düşük (%0,003-0,03) Kaybedilen yaş gr. Genç erişkin Yaşlılar (Pandemik gripte konfirme sayılar-mevsimsel gripte oranlar üzerinden hesaplama)
Pandemik-Mevsimsel Grip: Özellikleri-II Özellik Pandemik grip Mevsimsel grip Virüs replikasyonu İmmün sistem aktivasyonu Sitokin/kemokin yanıtı Yüksek Özellikle doğal direnç hiperaktif Aşırı ve kalıcı Kısıtlı Normal düzeyde Geçici süre Klinik bulgular Ağır Hafif/Orta
İnsan Influenza virüsleri Tip A sub-tip H1N1 sub-tip H3N2 Sub-tip H1N2 Tip B Tip C
Influenza A virüsleri HA M1 NA M2 NP ARNv PA PB1 PB2 9 NA 16 HA H1N1 H2N2 H3N2 PB2 PB1 PB1-F2 PA HA NP NA M1 NS1 M2 NEP. after Hatta et al., 2002 Tip A ve B: 8 segment; 2 glikoprotein HA & NA Tip C : 7 segment; 1 glikoprotein HE
Influenza A yüzey antijenleri ve türlerdeki dağılımı Hemaglütinin tipleri 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 İnsan X X X! Domuz X X At X X Kuş X X X X X X X X X X X X X X X X İnsan X X Domuz X X Nöraminidaz tipleri 1 2 3 4 5 6 7 8 9 At X X Kuş X X X X X X X X X
Influenza virüslerinin türler arası bulaş modelleri Direkt bulaş? İnsan virüsü İndirekt bulaş Reassortment
İnsanda yeni tip virüs nasıl ortaya çıkar? Kanatlı ve İnsan Influenza virüsleri bir ara konakda harmanlanır ve yeni bir tip ortaya çıkar İnsandaki Influenza virüslerinde minor değişimler sonucu yeni bir tip ortaya çıkar Kanatlı Influenza virüsleri direkt olarak insana bulaşır
Ne zaman ve nerede ortaya çıkacağı Öngörülebilir mi?: HAYIR... Özellikleri, şiddeti, nasıl seyredeceği Öngörülebilir mi?: HAYIR...
Grip Pandemileri
31 21 8 41 17 1- Aradaki süreler farklı 42 29 38 11 9 >28 1729 1732-33 1760-62 1781-82 1789-90 1830-33 1847-51 1889-93 1918-19 1957-58 1968-69 1977-78* Pandemiler arası evreler, yıl olarak 1600 1620 1640 1660 1680 1700 1720 1740 1760 1780 1800 1820 1840 1860 1880 1900 1920 1940 1960 1980 2000 1697-99 1737-38 1756-58 1800-08 1857-58 1873-75
2- Etkilenen yaş grupları farklı % with clinical disease 60% 50% 40% 30% 1957 Kansas City 1957 S Wales 1957 SE London 1968 Kansas City 1918 New York State 1918 Manchester 1918 Leicester 1918 Warrington & Wigan 20% 10% 0% 0 20 40 60 80 Age (midpoint of age class) With thanks to Peter Grove, Department of Health, London, UK
3- Mortalite oranları farklı Yıl Subtip Milyon ölü Coğrafi bölge 1889 H2N2 6 Avrupa 1898 H3N2 0,5 Avrupa 1918 H1N1 40 Avrupa 1957 H2N2 4 Asya 1968 H3N2 2 Asya 1977 H1N1? Asya Influenza A pandemics of the 20th century with special reference to 1918: virology, pathology and epidemiology, Rev Med. Virol., J. S. Oxford*
20. Yüzyılın GRİP Pandemileri 1918: İspanyol gribi 20-40 milyon ölüm A(H1N1) 1957: Asya gribi 1-44 milyon ölüm A(H2N2) 1968: Hong Kong gribi 1-4 milyon ölüm A(H3N2)
1918 Pandemisi-Bilinmeyenler Etken Influenza A/H1N1 Kökeni:? Büyük olasılıkla kanatlılardan (?) Neden sağlıklı genç popülasyonda ölüm fazla? Neden 3 dalga görüldü? Aynı suşlar mı etken? Patojenitesinin nedeni?
1918 de insanlar neden öldü? Pandemi etkeninin virülansımı çok yüksek? Yoksa... Gözlemler: - Grip insidansı artarken, invaziv pnömokok ve meningokok enfeksiyonları insidansı da artıyor - Grip = septisemi ve meninjit için kofaktör Influenza virüslerinin fizyopatolojik etkileri, koenfeksiyon etkenlerinin davranışlarını değişime uğratıyor
Bu durumda 1918 pandemisine ayrıntılı bakmak gerekir...
ABD de askerler arasında 1918 grip pandemisi......the influenza paves the way for the pneumonia, if it does not actually produce it
- 1941: ABD-Boston da stafilokok/pnömokok pnömoni olgularının % 41-78 inde Influenza A antikorları - 1957: Asya gribi sırasında ABD de hastaneye kaldırılan/ölen olgular da S. pneumoniae, S.aureus, H.influenzae pnömonisi - 1968: Hong Kong gribi: S.aureus pnömonisi-influenza birlikteliği. (Grip predispozan faktör!)
1. Örnek: Çinçilia modelinde deneysel OM Çinçiliaların IN enfeksiyonu: -Inf A ile inoküle edilenlerin % 4 ü -S.pneumoniae ile inoküle edilenlerin % 21 i -Koenfekte edilenlerin % 67 si OM geliştiriyor. Nature Rev Microbiol 2004; 2: 552
2. Örnek: Gelincik modelinde deneysel OM - Pnömokok ve meningokoklara dirençli deney hayvanları, sub-letal Inf.A inokülasyonunun 7. günü, bakterilere duyarlı hale geçiyor - Influenza A subtiplerinden H3N2 nin etkisi daha güçlü Infect Immunity 2006; 74:2562
Söz konusu işbirliğinin mekanizması! 1- Influenza nın yol açtığı epitel hasar, bakterilerin bağlanma bölgelerinin sayısını arttırıyor (PR8 ile) 2- Solunum yolları fonksiyonlarında değişime neden olarak bakteri yerleşimini kolaylaştırırlar 3- Influenza nın bakterilere ait reseptörleri açığa çıkartma özelliği var (PAF-R gibi) 4- Influenza nın yol açtığı aşırı proinflamatuar sitokin (özellikle IFN), kemokin üretimi 5- Influenza nın immünosüpresif etkisi (hem doğal direnç, hem özgül bağışıklık parametrelerine etki)
J Leuko Biol 2001;69: 50
Blood 1999;93: 2395
Sitokin Bombardımanı Virüsün neden olacağı patolojilerden daha ağır hasarı, pülmoner filtratlarda saptanan inflamatuar sitokinler gerçekleştiriyor. Hayvan modellerinde 1918 suşunun yüksek titrede sitokin/kemokin salımına neden olduğu gösterilmiş Aşırı inflamatuar anti-viral aktivite yarardan çok zarara yol açar! H5N1 enfeksiyonu sırasında 150 den fazla inflamatuvar mediyatörün oluştuğu bildirilmektedir.
Nature Med 2006;12: 1203
Virüsün neden olduğu İmmünosüpresyon Örnek: Viral patogenezde IFN antagonisti olan NS1 proteininin rolü Palese P, et al. Nature Medicine 8; 927 (2002)
Influenza virüslerinin replikasyon aşamaları Curr Opinion Microbiol 2002; 5: 414
21. yüzyılın olası Pandemilerinin Avantajları Geçmiş pandemilere oranla Dezavantajları Antiviral ve antibiyotikler Aşı Gelişmiş laboratuvar şartları Yoğun bakım koşulları Yaygın iletişim araçları Ülke hazırlıklarının daha iyi olması Pandemiye yol açan virüsün ölüme yol açıcı özelliğinin yüksek olmaması Nüfus yoğunluğu Ülkeler arası yoğun yolcu trafiği Zaman zaman panik oluşturan veya yanlış bilgi veren haberler Yaşlı ve kronik hastalığı olanlar Grip virüsünde oluşabilecek mutasyonlar Olası mutasyonun ilaç direncine de yol açma riski
Gelecekteki Pandemi(ler) için öngörülebilen ve öngörülemeyenler Neleri biliyoruz - Bulaş yolları - İnkübasyon süresi - Enfeksiyöz dönem - Hijyen-önlemler - Mevsimsel özellik Neleri bilmiyoruz - Antijenik tip/fenotip - Direnç durumu - Etkilenecek yaş grubu - Atak hızı - Patojenite - Şiddeti -Çeşitli özellikleri (Ro..) - Olgu tanımı -Dalgaların özellikleri - Süperenfeksiyon olasılığı - Önlemlerin etkinliği - İLETİŞİM SORUNU