Human Papillomavirus (HPV) Aşıları Prof.Dr. İsmail Mete İtil EÜTF Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
Zarfsız DNA virüsü. >100 değişik tip Human Papillomavirus ~40 tipi cinsel yolla bulaşıyor.. düşük risk (6,11, 42, 43, 44 ) yüksek risk (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58.)
İnfeksiyöz HPV Partikülü Dış Kapsid proteinleri leri: L1 L2 Viral DNA İç
HPV DNA sı L1: Virüsün kılıfı L2: Virüs kılıfının bir kısmı E6 E7: Konak hücresinde kontrolsüz hücre bölünmesi LCR: DNA replikasyonu başlangıç noktası.
İnsan Vücudu ve HPV 1. HPV hasarlı alandan girer. 2. İnfekte hücre bölündükçe, E6 ve E7 oluşturur. 3. E6 E7 kontrolsüz çoğalmaya neden olur. 4. Hiperplazi Siğil 5. HPV DNA sı kopyalanır. 6. HPV L1 ve L2 üretilir. 7. Viral partiküller üretilir ve salınır.
Mukozal (~40 tip) yüksek riskli Tipler (16-18) düşük grade servikal anomaliler yüksek grade anomaliler / cancer prekürsörleri anogenital kanserler >100 HPV tipi düşük riskli Tipler (6-11) düşük grade servikal anomaliler genital siğiller laringeal papillomlar Kutanöz (~60 tip) sık rastlanan siğiller (eller/ayaklar)
Genital HPV Enfeksiyonu HPV ABD de en sık rastlanan cinsel yolla bulaşan hastalıktır.. İlk enfeksiyon korunmasız cinsel ilişki sonrası başlar. Birden fazla tiple enfekte olmak mümkündür.. Enfeksiyon genel olarak geçicidir ve % 90 ı 2 yıl içinde temizlenir. Persistent HPV enfeksiyonu servikal kanser başta olmak üzere anogenital kanserlere yol açar..
Kadınlarda yaş gruplarına göre invaziv kanser insidansı, A.B.D, 2000 Breast Lung & Bronchus Colon & Rectum Corpus & Uterus, NOS Ovary Non-Hodgkin Lymphoma Melanomas of the Skin Thyroid Urinary Bladder Pancreas Cervix Uteri Leukemias Kidney & Renal Pelvis Oral Cavity & Pharynx Brain & CNS 8,7 8,4 6,0 5,5 10,7 9,8 9,5 9,2 23,5 15,8 15,4 12,4 United States Cancer Statistics: 2000 Incidence; NPCR 47,0 52,5 128,9 0 20 40 60 80 100 120 140 Rate per 100,000
HPV İLE İLİŞKİLİ HASTALIKLARIN DAĞILIMI, A.B.D Servikal kanser: 9,710 vaka & 3,700 ölüm (2006 tahmini) % 70 i 16,18 tiplerinden kaynaklanıyor Pap testi: 50 milyon; 2.8 milyonu anormal sonuç Genital siğiller: 0.5-1 milyon arası % 90 ı, 6-11 tiplerinden kaynaklanıyor.. Recurrent laringeal papillomatosis (nadir) % 90 ı, 6-11 tiplerinden kaynaklanıyor.. Diğer anogenital kanserler: (anal, penile, vaginal, vulvar)
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Adolesanlarda vaginal seks oranları, cins ve yaşa göre, National Survey of Family Growth (NSFG), 2002 26 25 40 37 49 46 Mosher et al., 2005; Vital and Health Statistics: No. 362 70 62 15 16 17 18 19 Age 77 69 kız erkek
Yüksek Risk HPV Prevalansı, yaş gruplarında, A.B.D. 2003-2004 (N=5555) % 50 40 30 20 10 0 CDC, unpublished data 14-19 20-29 30-39 40-49 50-65 Age in years
Liseli kız öğrencilerde,ilk seksüel ilişkiden sonraki kümülatif HPV enfeksiyonu oranları Winer et al. Am J Epidemiol 2003;157 4 yıl, > 50%
20 milyon kişi enfekte HPV Prevalansı Nüfus tahminleri, A.B.D. 15-49 yaş arası nüfusun 15% i enfekte Her yıl 6.2 million yeni enfeksiyon Seksüel aktif kadın ve erkeklerin > % 50 HPV enfeksiyonuna yakalanıyor. Cates, STD 1999; Weinstock, Perspectives on Sexual and Reproductive Health 2004; Koutsky Am J Med 1997
Servikal Kanser 2002 14,670 5,796 ABD / Kanada 17,165 8,124 Orta Amerika 48,328 21,402 Güney Amerika 59,929 29,814 Avrupa 78,896 61,670 Afrika Vaka Sayıları ve Mortalite Hızları 157,759 86,708 Orta/Güney Asya 42,538 22,594 61,132 31,314 Doğu Asya Güneydoğu Asya 1,063 330 Avustralya/ Yeni Zellanda
Kanser Türü Türkiye Verileri % Göreceli Sıklık Meme kanseri 31,7 Kolorektal 8,2 Diğer cilt 5,9 Korpus Uteri 5,7 Akciğer 4,6 Serviks Uteri 4,5 Over 4 2000 YILI VERİLERİ
Türkiye Verileri İZMİR (1995-96) ASR 1. Meme 26.5 2. Kolorektal 6.4 3. Serviks 5.7 4. Over 5.5 5. Uterus 5.4 6. Akciğer 4.3 7. Mide 3.6 Total 96.2
Hacettepe Verileri 1968 1990 yılları arasındaki CIN ve Kanser vakalarından retrospektif inceleme. 100 randomize doku örneği İmmünohistokimyasal yöntem ve İn situ hibridizasyon HPV varlığı %65: %71,2 HPV-18 (42 olgu) %23,7 HPV-16 (14 olgu) Sungur A. 1994 Proje No: TAG-1009
Ankara Üniversitesi Verileri Eylül 2005 Mart 2006 dönemi Kadın Doğum Polikliniğine başvuran toplam 501 kadın HPV pozitifliği: %4.2
HPV nin Ekonomik Yükü Ortalama yaş 1998 ABD kadın nüfusuna uyarlanmış ve maliyet 2002 USD üzerinden hesaplanmıştır. ASC: Atipik Skuamöz Hücre; AGC: Atipik Glandüler Hücre Insinga RP ve ark. Am J Obstet Gynecol 2004
HPV Enfeksiyonu ve Servikal İlk HPV enfeksiyonu Kanserin Doğal Seyri 1 yıl 5 yıla kadar Persistent HPV Enfeksiyonu CIN* 1 GEÇİRİLMİŞ HPV ENFEKSİYONU *servical intraepithelial neoplazi 20 yıla kadar CIN* 2/3 KANSER
Tarama/Tanı/Tedavi/Takip Pap smear Kolposkopi LEEP HPV DNA sının saptanması: PCR. Virüs varlığı. Anti-HPV antikor aranması: Geçirilmiş HPV inf.
Rutin Tarama: Pap-Smear Rutin pap-smear gelişmiş ülkelerde servikal kanseri %75 azaltmıştır. Bazı smear testlerinde durum atlanabilir: Yetersiz hücre sayısı. Kontamine örnek. (Kan) Az sayıda atipik hücre oluşturan lezyon. İnsani hata.
İmmunizasyon için kullanılan antijen virüsün HPV L1 major capsid proteinidir.. L1 protein ekspresyonunda recombinant teknoloji kullanılmıştır.. HPV VLP Aşıları L1 proteinleri virüs partikülleri (virus-like particles (VLP) ) şeklinde biraraya toplanmıştır.. HPV VLP
GARDASİL Kuadrivalan HPV (6, 11, 16, 18) L1 virüs-benzeri partikül (VLP) VLP ler S cerevisiae den üretilir. Adjuvant: Al 225 μg/doz 0.5 ml injeksiyon hacmi
Niye Kuadrivalan HPV Aşısı? Tip Kadın Erkek 6/11 16/18 %90: Genital siğiller %90: Genital siğiller %5-25: Düşük Dereceli Servikal Lezyon Kadınlara bulaştırma %25: Düşük Dereceli Servikal Lezyon %70: Yüksek Dereceli Servikal Lezyon %70: AIN 2/3 %70: Anal Kanser %70: Servikal Kanser Kadınlara bulaştırma %70: Diğer Genital Kanserler
L1 Proteinleri (5) GARDASİL in Yapısı L1 Pentameri Virüs-Benzeri Partikül (VLP)
Aşıdaki VLP ler Makrofajlar antikor kaplı virüsleri yok eder. GARDASİL Nasıl Koruyor? Antigen presenting cell Yardımcı T Hücresi Sitokinler Nötralizan antikorlar HPV infeksiyonundan korur B Hücresi Antikorlar virüse bağlanır Servikal epitelyum Plazma Hücresi Anti-HPV Nötralizan antikorlar
GARDASİL Endikasyon HPV 16 ve 18 kaynaklı aşağıdaki durumların engellenmesi: Servikal kanser Servikal adenokarsinoma insitu (AIS) CIN 2/3 VIN 2/3 VaIN 2/3
GARDASİL Endikasyon HPV 6, 11, 16 ve 18 kaynaklı aşağıdaki durumların önlenmesi: CIN1 Genital Siğiller Kondiloma VIN1 VaIN1 HPV İnfeksiyonu
GARDASİL Etkinlik 9 26 yaş arası serokonversiyon: %99 (3. doz sonrası) Aşılama sonunda tüm olguların %90 saptanabilir anti-hpv antikorları
GARDASİL Dozaj 3 doz: 0, 2. ay ve 6. ay Her biri 0,5 ml
GARDASİL Kontrendikasyon ve Önlemler İçeriğindeki aktif maddelere duyarlı ise. Bir doz sonrası aşırı duyarlılık geliştiyse. Aşılama döneminde gebelikten kaçınılmalı. 9 yaş ve 26 yaş veya HIV (+) değerlendirilmemiştir.
GARDASİL Etkileşimler Hepatit B aşıları ile aynı anda kullanılabilir; ancak farklı aşılama bölgesi uygulanmalı. Analjezik, antiinflamatuar, antibiyotik, vitamin veya steroidlerden etkilenmez. İmmün yanıt oluşumu kontrasepsiyondan etkilenmemekte.
Pireksi: %10 GARDASİL Tolerabilite İnjeksiyon bölgesinde hafif-orta reaksiyon: %10
GARDASİL Klinik Çalışmaları
Başlangıç HPV İnfeksiyonu Çalışma Sonlanım Noktası 0-1 Yıl 0-5 Yıl 20 Yıla Kadar Süren İnfeksiyon CIN 1 CIN 2/3 HPV İnfeksiyonunun Temizlenmesi Pagliusi ve Aguado (WHO) Vaccine 2004 Servikal Kanser
Faz II P005 (N=2392) 1 Proof of Principle 16-23 yaş kadınlar Faz II P007 (N=1158) 2 Doz Belirleme 16-23 yaş kadınlar Faz III FUTURE I CIN/EGL (N=5455) 3 16-24 yaş kadınlar Faz III FUTURE II CIN 2/3 (N=12,167) 4 15-26 yaş kadınlar Faz III P016, P018 (N=4836) Güvenilirlik / İmmünojenisite 9-15 yaş erkek ve kızlar 5,6 Ocak 2003 Ocak 2004 Yıl 5İmmün Hafıza Yanıtı Değerlendirmesi Ocak 2005 Klinik Program 45 yaşa kadar kadınlarda etkinlik 6 16-26 yaş erkeklerde etkinlik 6 Etkinlik Kayıt Çalışması Süresi Kuzey Baltık Bölgesi / Nordic Region Norveç HPV Takip ve Hastalık Yükü/Nüfus Etkinlik Çalışması Ocak 2006 Ocak 2007 ~33,000 kişi Çok Uluslu Ocak 2008 Ocak 2009 1. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM et al. N Engl J Med. 2002;347:1645 1651. 2. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271 278. 3. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Submitted. 2006 4. FUTURE II study group. Submitted. 2006. 5. Block SL, Nolan T, Sattler C, et al. Submitted. 2006. 6. Data on file, MSD. Ocak 2010
GARDASİL Çalışmalar Mao ve ark. Obstetrics & Gynecology 2006; HPV 16 aşısının servikal intraepitelyal neoplaziden korunmadaki etkinliği: Randomize kontrollü bir çalışma. 2391 Kadın. Doğrulanmış persistan HPV infeksiyonunda ve CIN 2/3 te etkinlik %100. Villa ve ark. Lancet Oncology 2005 Genç kadınlarda profilaktik kuadrivalan HPV (tip 6,11,16 ve 18) L1 VLP aşısı: Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli faz II etkinlik çalışması. FUTURE-I NEJM yayına hazırlanıyor. FUTURE-II NEJM yayına hazırlanıyor.
HPV 16 L1 VLP aşısı doğal infeksiyondan daha yüksek anti-hpv antikor seviyeleri oluşturur Serum cria Nötralizan Antikorlar GMT, mmu/ml 5000 3000 1000 100 10 1 Aşılama HPV 16 L1 VLP (40 μg) HPV 16 Seropozitif ve PCR-Negatif (Plasebo Grubu) Per-Protokol Plasebo 0 7 12 18 30 42 48 Ay cria = Competitive radioimmunoassay Mao C ve ark. Obstet Gynecol. 2006;107:18 27. Adapte edilmiştir.
GARDASİL FUTURE-I Çalışması 5455 Kadın Randomize, 16 23 yaş, Hamilelik (-), Önceden anormal pap (-) <5 partner Kuadrivalan Aşı (n=2261) Primer Son Noktalar: HPV 6,11,16,18 IM injeksiyon 0, 2.ay ve 6.ay Plasebo (n=2279) CIN/AIS/Kanser Genital Siğil VIN/VaIN Likid bazlı sitoloji; eksternal genital/servikal HPV testleri; HPV serolojisi; Kolposkopi; Her 6 ayda bir vizit ve takip süresi 48 ay. Sattler ve ark nın sunumu. ICAAC 2005
GARDASİL FUTURE-I Çalışması Etkinlik sonuçları: 7. ayda serokonversiyon %99,4 %100 etkinlik: HPV 6/11/16/18 e bağlı genital siğil HPV 6/11/16/18 e bağlı VIN/VaIN HPV 6/11/16/18 e bağlı CIN Aşı alan grupta servikal kanser görülmedi.
GARDASİL FUTURE-I Çalışması Aşı Plasebo Etkinlik n Vaka n Vaka % %95 GA >CIN 2240 0 2258 37 100 87 100 Genital siğil; VIN, VaIN 2261 0 2279 40 100 88 100
GARDASİL FUTURE-II Çalışması 12167 Kadın Randomize, Kuadrivalan Aşı (n=6082) 13 Ülke ve 90 Primer Son Noktalar: Merkez, 16 26 yaş, IM injeksiyon 0, 2.ay ve 6.ay HPV 6,11,16,18 CIN/AIS/Kanser Hamilelik (-), Önceden Plasebo anormal pap (-) (n=6075) <5 partner Likid bazlı sitoloji; eksternal genital/servikal HPV testleri; HPV serolojisi; Kolposkopi; Her 12 ayda bir vizit ve takip süresi 48 ay. Skjeldestad ve ark nın sunumu. IDSA 2005
GARDASİL FUTURE-II Çalışması Primer Sonlanım Noktası HPV 16/18/6/11 e bağlı CIN 1, 2/3 ve AIS HPV 16/18 e bağlı CIN 2/3 ve AIS Aşı Plasebo Etkinlik (%) 0 37 100 0 21 100
HPV 6, 11, 16, 18 Persistan İnfeksiyon Kuadrivalan Aşı Plasebo N Vaka N Vaka Etkinlik (%) %95 GA 235 2* 233 45 96 83 100 Hastalık 235 0 233 6 100 12 100 CIN 1, 2, 3 235 0 233 3 100 <0 100 Vulvar/vaginal neoplazma veya genital siğil 5 Yıllık Veriler 235 0 233 3 100 <0 100 Villa et al., B J Cancer, Nov 2006
08.Haz.2006 FDA Onayı
29.Haz.2006 ACIP Tavsiyesi www.cdc.gov
ACIP ( Advisory Committee on Immunization Practices) Önerileri 11-12 yaşlarda rutin aşılama yapılmalı. (Aşılamaya 9 yaşından itibaren başlanabilir[fda]) Catch-up aşılama 13-26 yaşlar arasında. 0, 2 ve 6.aylarda 3 doz aşılama yapılmalı. Diğer aşılarla birlikte aynı gün yapılabilir. Aşılanan bireylerde servikal kanser tarama programı aynen sürdürülmeli.
5.Ocak.2007 MMWR
FIGO ACCELERATING GLOBAL ACCESS TO HPV VACCINES 13 DECEMBER 2006 create awareness and demand ensure affordability and financing support rapid prequalification build partnerships maximize effective delivery
48 Ülkede Onaylanmış Durumda Kuzey Amerika: Kanada Meksika ABD Güney Amerika: Arjantin Brezilya Peru Avrupa (EU): Avusturya, Belçika, Estonya, Finlandiya, Fransa, Güney Kıbrıs, Çek Cumhuriyeti, Danimarka, Almanya, Yunanistan, Macaristan, İrlanda, İtalya, Letonya, Litvanya, Lüksemburg, Malta, Hollanda, Polonya, Portekiz, Slovakya, Slovenya, İspanya, İsveç, İsviçre, İngiltere Avrupa (non-eu): Norveç, Sırbistan, Türkiye Orta Doğu ve Afrika: Çad Fas Togo BAE Asya Pasifik: Avustralya, Hong Kong, Makau, Malezya, Yeni Zellanda, Filipinler, Tayvan, Singapur
Meksika Ruhsat Onayı: Avustralya Ruhsat Onayı: A.B.D. FDA Onayı: Avrupa Birliği Onayı: Son Durum Kanada Ruhsat Onayı: Türkiye - Ruhsat Onayı: 01.Haziran.2006 08.Haziran.2006 08.Haziran.2006 18.Temmuz.2006 22.Eylül.2006 15.Ocak.2007