HELICOBACTER PYLORI Helikobakter pilori nin (Helicobacter pylori) gastrit, peptik ülser ve gastrik malignitelerden sorumlu olan bir patojendir. Bu bakteriyi ünlü yapan özellikleriyse; neredeyse dünya nüfusunun yarısının bu patojenle enfekte durumda olması, ülserden kansere birçok hastalığa sebep olması ve belki de en önemlisi bakterinin basit bir tedavi ile eradike edilebilmesi, eredikasyonun malignitelerde bile tam kür sağlamasıyla büyük bir ilgiyi hakeden ender bakterilerden birisidir. Mikrobiyoloji Helikobakter pilori ilk kez 1982 yılında Avusturyalı gastrolog Marshall ve patolog Warren tarafından gastritli olguların antral biyopsilerinden izole edilen gram (-) spiral bakterilerdir. Şimdiye kadar birçok Helikobakter türü izole edilmiş olsa da bunlardan sadece Helikobakter pilorinin insanlar için en önemli patojen olduğunu bilmekteyiz. Helikobakter pilori şimdiye kadar sadece insan midesi ve bazı maymunlarda saptanmıştır (1,2). Helicobacter pylori küçük (0.5-3 μm), gram-negatif, spiral, kıvrımlı, 4-6 flagellası olan hareketli bir bakteridir. Mikro-aerofilik ortamda 37o C de ürer. Üreaz, katalaz ve oksidaz pozitiftir. Bakterinin biyokimyasal özellikleri değişmez olmakla birlikte, gelişen nokta mutasyonlar nedeniyle genetik olarak oldukça polimorfiktirler. Yapılan çalışmalarda bir kişinin farklı H. pylori suşları ile infekte olabileceği gösterilmiştir (3). Epidemiyoloji Bugün dünya nüfusunun yarısının H. pylori ile enfekte olduğu kabul edilmektedir. Bazı ırk ve etnik gruplarda prevelansın değişiklik göstermesi genetik yatkınlığın olabileceğini düşündürmektedir. Fakat en önemli faktör ise sosyo-ekonomik koşullardır. Bunu düşündüren ise ikinci dünya savaşından sonra sosyo-ekonomik koşullarını geliştiren batı toplumunda H. pylori görülme sıklığı ve neden olduğu hastalıkların prevevlansları gitgide azaldığı için bunu düşünmekteyiz (4,5,6). Japonya ve Güney Amerika da prevalansı %80 in üzerinde iken İngiltere de %40, İskandinavya da %20 civarındadır. Türkiye de 1992 yılında yapılmış bir çalışmada 18 24 yaşları arasındaki asemptomatik bireylerde H. pylori sıklığı %76,8 bulunmuştur. İki bin üç yılında kan donörlerinde yapılan bir başka çalışmada ise bu oran 20 29 yaş grubunda %85,9, 60 69 yaş grubunda ise %88,6 olarak bulunmuştur (7). Bulaş yolları; Bazı primatlarda izole edilmiş olsa da onların rezervuar olmasıyla ilgili hiçbir bulguya rastlanmamıştır. Bulaş yolu kesin olarak netleşmemekle beraber fekal-oral geçişli olduğunu bilmekteyiz ve en önemli faktörlerden birisi hijyendir. Hijyenik koşulların sosyo-ekonomik koşullarla beraber korelasyon göstermesi, hijyenik koşulların kötü olduğu toplu yaşam alanlarında da prevelansın yüksek olması bulaşın fekal-oral olduğunu güçlendirmektedir. Dental plaklarda ve tükrükten PCR (polimeraz zincir reaksiyonu) elde edilen genetik materyallerin gösterilmesi oral-oral geçişi de düşündürmektedir. İnsandan insana geçişler,
iatrojenik olarak iyi temizlenmeyen endoskopik cihazlarla bulaştığı bildirilmiştir (4,6,8,9). Peru da 48 farklı içme suyu kaynağından alınan örneklerle yapılan bir araştırmada PCR da genetik materyalin izole edilmesi sonucunda, bulaşın Peru gibi sosyo-ekonomik koşulların kötü olduğu bölgelerde içme suyundan da bulaşabileceği bildirilmiştir. (10) Patogenez; Patogenezinde temel sorun infekte olan herkesin kesinlikle gastirit olmaktadır fakat bu hastaların bir kısmı ülsere dönüşürken bir kısmı kansere dönüşmekteyken neden bir kısmı hayatı boyunca asemptomatik kaldığı bilinmektedir bu yüzdende kişi özel genetik, immünolojik ve kişinin çevresel faktörlerinin de hastalığın gelişiminde etkisinin olacağı düşünülmektedir. Çevresel faktörler içerisinde; sigara, alkol gibi alışkanlıklar, tuzlu diyet, tütsülenmiş besinlerin diyette bulunması, diyete ait olarak çinko, selenyum gibi element eksiklikleri, C,A ve E vitamin eksiklikleri çevresel faktörlerdendir. Gastro-intestinal sistemin herhangi bir bölgesine yerleşebilir, en sık tutulum ise midedir. Normalde mide mukozası bakterilere karşı oldukça korunaklı bir organdır. Bu korumada en önemli faktör yoğun asidik sekresyonlardır. H. pylori mideye yerleşebilir demek bakterinin aside dayanıklı olduğunu göstermez tam aksine H. pylori aside oldukça duyarlı bir bakteridir. Midenin korpus ve fundus bölümlerinde asidite daha yüksek olduğu için bakteri genellikle mide antrumuna yerleşir. Bunun yanı sıra asiditenin düşütüğü durumlarda (viral enfeksiyon, ateşli hastalıklar, asit sekresyonunun azaldığı durumlarda) bakterinin kolonizasyonu daha kolay olabilmektedir. H. pylori nin asidik ortamda üreyebilmesi onun aside direncinden dolayı değil, patogenez faktörlerinin bu şekilde geliştiği için uyum sağlamaktadır. Bakterinin sahip olduğu üreaz aktivietsi sayesinde asiditeye karşı gelebilmektedir. Üreaz enzimi üreyi parçalayarak amonyak ve karbondioksite dönüştürür, amonyak asidik ortamda amonyuma dönüşür. Oluşan bu amonyum mukus tabakasında bakterinin yaşayabileceği bir ortam sağlama açısından oldukça önemlidir. Bakterinin sahip olduğu spiral morfoloji ve kamçıları sayesinde mukus tabakası içerisinde hareket edebilmektedir ve mide epiteline tutunabilir. İnvazif bir bakteri olmadığı için epitel altına geçmez ve ekstrasellüler ortamda kolonize olur (11,1,2,12). Helikobakter in mide mukozasına yapışmasında rol oynayan adezin molekülleri tanımlanmıştır. Tanımlanan en önemli adezini Bab-A proteini (Blood Group Antigen-Binding Adhesin), epiteldeki Lewis B kan grubu antijenlerine bağlanmaktadır. Bakterinin ürettiği müsinaz enzimi ise mukus tabakası eritir, doku hasarı oluşur ve açığa çıkan fosfolipaz A2 de mukus tabakası altında bulunan fosfolipit yapıya hasar vererek bakterinin epitele daha iyi temasta bulunmasını sağlar.
Yapışma sonrası bu bölgede bulunan mikrovillüslar kaybolur, bakteriyel sitotoksik faktörler olan VacA, CagA ve IceA gibi faktörler, epitel yıkımına yol açar, açığa çıkan ürünler ise lamina propriada inflamatuvar yanıtın başlamasına neden olur (13) H. pylori ile ilişkili klinik tablolar; Akut infeksiyon; Genelde asemptomatik seyreder. Bazı hastalarda bulantı, kusma, üst karın bölgesinde ağrı, şişkinlik, ağrı gibi semptomlarla karakterize üst gastro-intestinal sisteme bağlı müphem semptomlardır(3). Gastrit; Eğer bir birey H. pylori ile infekteyse bu kişide mutlaka gastrit gelişecektir. Gastrit progresyon göstererek derecesine göre; duedonum ülseri, gastrik ülser, atrofik gastrit, mide kanseri, MALT gibi patolojilere neden olabilmektedir. Asit sekresyonunun fazla olması nedeniyle antral bölgede oluşacak bir gastritin duedonal ülsere dönüşme riski yüksektir. Diğer patolojiler genellikle korpus bölgesinde gelişmektedir (11,1,14). Gastrik ülser; Gastrik ülserin en sık nedeni NSAID (Non steroidal anti inflamatuar drugs) lardır. H. pylori ikinci sıklıkta gastrik ülsere neden olmaktadır. Duedonal ülser; peptik ülser olarakta adlandırılan duedonal ülser, genellikle duedonumun başlangıç bölgesi olan bulbusta kolonizasyon söz konusudur. Genellikle (%90) H. pylori ile ilişkilidir (15). Peptik ülser uzun yıllar ataklarla seyreden kronik bir hastalıktır. Mide bölgesinde ağrının olması en karekteristik semptomudur. Bu ağrının karekteri ise; açlıkla artan, uykudan uyandıran gece ağrıları, bir şey yemek anti asitlerle ağrının azalmasıyla karekterizedir. Kanam ve perforasyon gibi komplikasyonlar gelişebilir, bu komplikasyonlar yaşlılarda ölümcül seyredebilmektedir (16,17). Mide kanseri (Gastrik karsinoma); dünya genelinde mide kanseri en çok görülen solit tümörlar arasında ikinci sıklıkta görülen bir malignitedir. Uluslararası Kanser Çalışma Grubu 1994 de H. pylori yi grup 1 karsinojenik olarak bildirmiştir(3). Yapılan çalışmalar H. pylori li hastalarda mide kanseri gelişme riskinin dört kat arttığını göstermektedir. Son yıllarda H. pylori nin eradikasyonundaki başarılar nedeniyle, antrum ve korpus bölgelerinde kanser görülme sıklığı azalmıştır (18,19). Gastrik lenfoma; MALT (mucosa associated lymphoid tumors) gastrik karsinoma göre H. pylori ile olan ilişkisi daha belirgin olmakla beraber belki de en dikkat çekici bulgu H. pylori eradikasyonundan sonra olguların %70-80 inde gerileme olduğu gözlenmiştir (20). Gastro-özofegal reflü hastalığı (GÖRH); ilginçtir ki son yüz yılda H. pylori nin prevelansının azalmasıyla birlikte, GÖRH ve ilişkili hastalıkların (Barret özefagusu, özefagus adenokanseri) görülme sıklıklarının giderek arttığı görülmektedir. H. pylori eradikasyonundan sonra GÖRH görülme oranının iki kat arttığı belirlenmiştir. Bu konuda ilişkinin kanıtlanması içini ileri çalışmaların yapılması gerekmektedir (1,14,21). Mide dışı hastalıklar: Helicobacter pylori nin diğer hastalıklarla ilişkisine yönelik yapılmış pek çok çalışma olmakla birlikte, kesin kanıtlar bulunamamıştır. Koroner kalp hastalığı, demir eksikliği anemisi, pernisiyöz anemi, oto-immün trombositopenik anemi, ürtiker, skleroderma, rozasea, Raynaud fenomeni, migren, gıda allerjisi, diabetes mellitus, tiroidit H. pylori ile ilişkili olduğu ileri sürülen, ancak aralarındaki ilişki tam olarak açıklanamamış hastalıklardır (3). Mevcut tanı yöntemleri;
Tanı yöntemleri invazif ve invazif olmayan şeklinde iki ana grup vardır. İnvazif yöntemler; endoskopik olarak alınan materyalin kültürü, histopatolojik incelemesi, PCR ve üreaz testlerini içermektedir. İnvazif olmayan yöntemlerde ise üreaz ağız nefest testi, serolojik incelemeler ve dışkıda antijen araştırma gibi çeşitli yöntemler mevcuttur. İnvazif yöntemler; Kültür; Dirençli suşların belirlenmesinde altın standart bakterinin kültürüdür. Kültür için en iyi materyal ise biyopsidir. Fakat hasta biyopsiden önce iki hafta boyunca PPI (proton pompa inhibitörleri) kullanmamış olmalıdır. PPI lar kolonizasyonu azaltmaktadır. Optimum bir kültür için antrumdan iki ve anteriordan ve posterior korpuslardan da birer adet olmak üzere toplamda dört adet biyopsi örneği alınması önerilir(22). Histopatolojik tanı; hem bakteri hemde oluşan doku hasarı konusuda önemli bilgiler vermektedir. İnflamasyon ve metaplazinin derecesi, malignite açısından araştırılması açısından önemli bir yöntemdir. (3) Üreaz testi; hızlı, kolay, ucuz ve her yerde yapılabilecek bir testtir. Bakterinin patogenezinde kullandığı üreaz aktivitesi sonucu ortamda ki üre karbondiyoksit ve amonyağa dönüşür ve besi yerinin ph ı artar ve ph indikatörü ile renk değişimi araştırlır. Kolay olmasına rağmen en önemli dezavantajı, uzun inkübasyon sonucu fazla bakterinin üremesi veya yaşlılarda yalancı pozitiflik söz konusudur (1,21,23). PCR; çok küçük materyallerde eğer bir tane bile H. pylori varsa bunu tespit edecek özelliktedir. İnvazif olmayan yöntemler; Üre nefes testi; Üreaz aktivitesini saptamaya yönelik bir yöntemdir. Aç gelen hastaya karbon izotoplarıyla işaretli bir kapsül verilir. Üreaz aktivasyonunda ortaya çıkan karbondiyoksit kana absorbe edilir ve 10-20 dk içinde solunumla atılır. Bir tüpte toplanılan bu nefes örneği spektrometrik veya radyoaktif olarak ölçülür. Aktif infeksiyonu göstermek ve tedaviye yanıtı değerlendirmede önemli bir testtir (22,29). Fakat özel bir ekipman gerektirdiği için hem pahalıdır hem de her merkezde yapılamamaktadır. Serolojik testler; testler hızlı, basit, kolay ulaşılabilir, ucuz ve kantitatif testlerdir. Ağır komplikasyonlu enfeksiyona neden olan suşun araştırılmasında kullanılabilmektedir. En iyi avantajı kullanılan ilaç nedeniyle yalıncı negatiflik olması söz konusu değildir. Tedavi sonrası değerlendirmede yetersiz olabilmektedir(23,24,25). Dışkıda antijen araştırma; son yıllarda ELISA yöntemiyle dışkıda H. pyloriye ait antijenlerin araştılması gündemdedir. Tedavi yanıtının incelenmesinde duyarlı ve özgül bir testtir, ancak bağırsakta bulunan diğer helicobacter türleri ile çapraz reaksiyona girebilir (26). Güncel yaklaşımlar; Son dönemlerde endositoskopi ve lazer endomikroskopi teknikleri ile topikal akrflavin ve intravenöz floresan kullanılarak bakteri kümelenmeleri ve hatta tek tek bakterilerin endoskopist tarafından direk olarak görünebilmektedir (27). Tedavi protokolleri; Günümüzde eradikasyon amaçlı pek çok yaklaşım bulunmaktadır. PPI ve tekli antibiyotikli yaklaşım eradikasyon için genellikle yetersiz kalmıştır günümüzde. Klaritromisin, PPI ve amoksisilin ya da metronidazolden oluşan üçlü tedavi ile 1993 te çok iyi sonuçlar elde edilmiştir ve bu tarihten sonra üçlü tedavi rejimi tüm dünyada kullanılan en sık rejim olmuştur (28). Çalışmalarda PPI türlerinin birbirileri arasında üstünlük saptanmamıştır, ancak günde iki PPI kullanımı günde bir PPI kullanımına göre daha üstün olduğu saptanmıştır (7). Üçlü tedavinin süresi ile ilgili de pek çok çalışmalar yapılmıştır. Son kılavuzlarda tedavi süresi 14 gün olarak önerilmektedir (29). Üçlü tedavinin başarısız olduğu durumlarda veya klaritromisin direnci olan bölgelerde dörtlü tedaviye geçilir. Dörtlü tedavi rejimi PPI, bizmut salisilat, metronidazol ve tetrasiklin içermektedir ve eradikasyon oranının %80 zerinde olduğu tespit edilmiştir (30).
Son yıllarda H. pylori eradikasyonu için, ilk beş gün PPI ve amoksisilin, sonraki beş günde de PPI, klaritromisin ve nitroimidazolden oluşan ardışık tedavi protokolü gündemdedir. Eradikasyon oranları klaritromisin dirençli gruplarda %88,9, klaritromisin direnci olmayan gruplarda %94 oranlarda eradikasyon başarısı gösterdiğini tespit eden tek geniş çaplı bir araştırma vardır(31). İZZET TÜRKALP AKBAŞLI İNÖNÜ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DÖNEM 4 izzetakbasli@gmail.com KAYNAKLAR; 1. Blaser MJ. Helicobacter pylori and other gastric Helicobacter species. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas and Bennett s Principles of Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005: 2557-67. 2. Koneman EW, Allen SD, Janda WM, Schreckenberger PC, Winn WC. Color Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997: 321-61. 3. TÜNGER Ö, Helicobacter pylori infeksiyonları. İnfeksiyon Dergisi (Turkish Journal of Infection) 2008; 22 (2): 107-115 4. Taylor DN, Blaser MJ. The epidemiology of Helicobacter pylori infections. Epidemiol Rev 1991; 13: 42-59. 5. Graham DY, Malaty HM, Evans DG, Evans DJ Jr., Klein PD, Adam E. Epidemiology of Helicobacter pylori in an asymptomatic population in the United States. Effect of age, race, and socioeconomic status. Gastroenterology 1991; 100: 1495-501. 6. Lehours P, Yilmaz O. Epidemiology Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2007; 12 (Suppl 1): 1-3. 7. Kasapoğlu B, Türkay C. Helicobacter pylori de tedavi ve direnç. Güncel gastroenteroloji. 2008; 12/3 8. De Schryver A, Van Winckel M, Cornelis K, Moens G, Devlies G, De Backer G. Helicobacter pylori infection: further evidence for the role of feco-oral transmission. Helicobacter 2006; 11: 523-8. 9. Azevedo NF, Guimaraes N, Figueiredo C, Keevil CW, Vieira MJ. A new model for the transmission of Helicobacter pylori: role of environmental reservoirs as gene pools to increase strain diversity. Crit Rev Microbiol 2007; 33: 157-69. 10. Hulten K, Han SW, Enroth H, Klein PD, Opekun AR, Gilman RH, Evans DG, Engstrasn L, Graham DY, El-Zaatari FA, Helicobacter pylori in the drinking water in Peru Gastroenterology 1996 Apr;110(4):1031-5 11. Dunn BE, Cohen H, Blaser MJ. Helicobacter pylori. Clin Microbiol Rev 1997; 10: 720-41. 12.Brooks GF, Butel JS, Morse SA. Jawetz Melnick and Adelberg s Medical Microbiology. 21st ed. Connecticut: Appeleton and Lange, 1998: 543-65. 13. Van-Doorn L-J, Figueiredo C, Sanna R, et al. Clinical relevance of the caga, vaca, and icea status of Helicobacter pylori. Gastroenterology 1998; 115: 58-66. 14. Makola Di Peura DA, Crowe SE. Helicobacter pylori infection and related gastrointestinal diseases. J Clin Gastroenterol 2007; 41: 548-58. 15. Forbes GM, Glaser ME, Cullen DJ, et al. Duodenal ulcer treated with Helicobacter pylori eradication: seven-year follow-up. Lancet 1994; 343: 258-60. 16.Peterson WL. Helicobacter pylori and peptic ulcer disease. N Engl J Med 1991; 324: 1043-8. 17. Guslandi M. Helicobacter pylori and peptic ulcer recurrence. Gut 1992; 33: 1293. 18. Eslick GD. Helicobacter pylori infection causes gastric cancer? A review of the epidemiological, meta-analytic, and experimental evidence. World J Gastroenterol 2006; 12: 2991-9. 19. Yang KC, Chu A, Liao CS, Lin YM, Wang GM. Evaluation of the role of H. pylori infection in pathogenesis of gastric cancer by immunoblot assay. World J Gastroenterol 2006; 12: 7029-32. 20. Parsonnet J, Hansen S, Rodriguez L, et al. Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma. N Engl J Med 1994; 330: 1267-71. 21. Sandıkçı M. Gastrit, peptik ülser ve H. pylori. Willke AT, Söyletir G, Doğanay M, eds. İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi de. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2002: 787-92. 22. Bayerdorffer, E., H. Oertel, N. Lehn, G. Kasper, G. A. Mannes, T. Sauerbruch, and M. Stolte. 1989. Topographic association between active gastritis and Campylobacter pylori colonisation. J. Clin. Pathol. 42.834 839. 23. Megraud F. How should Helicobacter pylori infection be diagnosed? Gastroenterology 1997; 113 (Suppl 6): S93-8. 24. Pérez-Pérez GI, Cutler AF, Blaser MJ. Value of serology as a non-invasive method to evaluate the efficacy of treatment in Helicobacter pylori infection. Clin Infect Dis 1997; 25: 1038-43. 25. Erzin Y, Altun S, Dobrucali A, et al. Analysis of serum antibody profile against H. pylori VacA and CagA antigens in Turkish patients with duodenal ulcer. World J Gastroenterol 2006; 12: 6869-73. 26. Stray-Pedersen A, Gaustad P, Stray-Pedersen B, Rognum TO. Detection rate of Helicobacter pylori stool antigen in newborn infants and small children. J Perinat Med 2007; 35: 155-8. 27. Kiesslich, R., M. Goetz, J. Burg, M. Stolte, E. Siegel, M. J. Maeurer, S. Thomas, D. Strand, P. R. Galle, and M. F. Neurath. Diagnosing Helicobacter pylori in vivo by confocal laser endoscopy. Gastroenterology 2005; 128:2119 2123. 28. Bazzoli F, Zagari RM, Fossi S, Pozzato P, Roda A, Roda E. Short-term lowdose triple therapy for the eradication of Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:773-7. 29. Malfertheiner P, Megraud F, O Morain C, Bazzoli F, El-Omar E, Graham D, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III consensus report. Gut 2007;56: 772 81. 30. Fischbach L, Evans EL. Meta-analysis: the effect of antibiotic resistance status on the efficacy of triple and quadruple first-line therapies for Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2007;26.343 57. 31. Vaira D, Zullo A, Vakil N, Gatta L, Ricci C, Perna F, et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:556 63.