HELİKOBAKTER PYLORİ VE PANKREAS KANSERİ İLİŞKİSİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 2.İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ Şef. Doç.Dr. Refik DEMİRTUNÇ HELİKOBAKTER PYLORİ VE PANKREAS KANSERİ İLİŞKİSİ UZMANLIK TEZİ Dr. Fatih SARITAŞ İSTANBUL 2009

2 İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ... 4 GİRİŞ... 5 GENEL BİLGİLER... 8 H.P NİN KEŞİF SERÜVENİ... 8 MİKROBİYOLOJİ... 9 Taksonomi... 9 Morfoloji... 9 Fizyolojik ve Biyokimyasal Özellikleri Genetik Diğer Helicobacterler EPİDEMİYOLOJİ VE BULAŞMA YOLLARI PATOGENEZ Kolonizasyondan Sorumlu Olan Virulans Faktörleri: Doku Hasarlanmasından Sorumlu Olan Virulans Faktörleri: H.P. nin Flagellası Aracılığıyla Motilitesi Gastrik Mukus Tabakası H.P. nin Üreaz Aktivitesi Adherans Faktörleri Lipopolisakkaridler Lökosit Çağırıcı ve Aktive Edici Faktörler VacA (vacuolating cytotoxin) CagA (cytotoxin-associated antigen) OipA (outer membrane inflammatory protein) HspA ve HspB (heat shock protein leri) H.P YE KARŞI OLUŞAN KONAK CEVABI H.P ENFEKSİYONUNUN KLİNİK SONUÇLARI AKUT GASTRİT KRONİK NONATROFİK YÜZEYEL GASTRİT KRONİK ATROFİK GASTRİT GASTRİK ÜLSER NON-ÜLSER DİSPEPSİ GASTRO-ÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞI GASTRİK ADENOKANSER GASTRİK LENFOMA H.P. YE BAĞLI OLARAK GELİŞTİĞİ DÜŞÜNÜLEN EKSTRAİNTESTİNAL HASTALIKLAR TEŞHİSE YÖNELİK TESTLER ÜREAZ TESTLERİ Üreaz Enziminin Fizyolojik ve Biyokimyasal Özellikleri ÜRE NEFES TESTLERİ Substrat ve Substrat Hidrolizi Solunum Örneklerinin Alınması CO 2 in Tespiti Test Yemekleri C-işaretli Üre Nefes Test Sonuçlarını Etkileyen Durumlar HIZLI ÜREAZ TESTLERİ Hızlı Üreaz Testinin Duyarlılığını Etkileyebilen Faktörler GAYTADA H.P. ANTİJEN TAYİN TESTLERİ

3 SEROLOJİK TESTLER H.P. ye Karşı Gelişen Normal İmmün Cevap Testler HİSTOLOJİK İNCELEME H.P. KÜLTÜRÜ VE ANTİBİYOTİK REZİSTANS TESTLERİ H.P ENFEKSİYONUNUN TEDAVİSİ H.P. Tedavi Klavuzlarında Yer Alan Antibiyotikler Amoksisilin Klaritromisin Metronidazol Bizmut Bileşikleri Furazolidon İlk Basamak Sağlık Hizmetlerinde Önerilen Tedavi Yaklaşımı H.P. Eradikasyon Tedavi Endikasyonları Kimler Tedavi Edilmelidir? Endikasyonlar Destekleyici bulguların gücü H.P. İle İlişkili Olduğu Düşünülen Diğer Hastalıklar Primer Tedavi ve Dirençli Vakaların Tedavisi Anti-H.P. Aşıları HELİCOBAKTER PYLORİ VE GASTROİNTESTİNAL MALİGNİTELER ARASINDAKİ İLİŞKİ GASTRİK KANSER H.P. NİN KARSİNOGENEZDEKİ ROLÜ Nötrofil Aktivasyonu Hipoklorhidri ve Askorbik Asit H.P. Farklı Suşları Apopitotik Yollar Sitokin Polimorfizmi Diğer Faktörlerin Önemi Aile Hikâyesinin Rolü Tedavi Gastrik Kanser Riskini Azaltır Mı? Gastrik Lenfoma H.P.Enfeksiyonu ve MALToma Anti H pylori Terapisinin Etkinliği KOLON KANSERİ PANKREAS KANSERİ ÖZET PANKREAS KANSERİ Epidemiyoloji Patobiyoloji Klinik Tanı Görüntüleme Tedavi ve Prognoz MATERYAL METOD OLGU SEÇİMİ İMMÜNOHİSTOKİMYASAL İNCELEME İSTATİSTİKSEL İNCELEMELER BULGULAR TARTIŞMA Kolonizasyondan Sorumlu Olan Virulans Faktörleri: Doku Hasarlanmasından Sorumlu Olan Virulans Faktörleri: SONUÇ REFERANSLAR

4 ÖNSÖZ Asistanlığım süresince değerli bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, devamlı ilgi, destek ve katkılarını gördüğüm değerli hocalarım Sayın Doç. Dr. Refik DEMİRTUNÇ a, Sayın Uzm. Dr. YILDIZ BARUT a, Sayın Doç. Dr. H. Mehmet SÖKMEN e, 5 yıllık asistanlık eğitimim süresince her türlü mesleki eğitim ve hayat tecrübesiyle her zaman yanımızda olan bizlere her zaman bilgi ve birikimini aktaran Sayın Doç.Dr. Ali ÖZDEMİR e, kısa bir süre önce kliniğimiz başasistanlığı görevinden ayrılan Sayın Uzm. Dr. A. Tayfun KESKİN e, kliniğimiz Uzmanı Sayın Uzm. Dr. Cumali KARATOPRAK a, Çalışmam boyunca her zaman destek olan ve yardımını esirgemeyen Sayın Uzm. Dr. Bülent YAŞAR a, Tezimin ve çalışmanın oluşumuna büyük emeği geçen patolojiden Sayın Uzm. Dr. Pembegül GÜNEŞ e ve Asistan Dr. Pelin DEMİRTÜRK e, Daha önce mezun olarak kliniğimizden ayrılmış ve halen görevlerine devam etmekte olan tüm asistan arkadaşlarıma, büyük bir özveri ile çalışan ve bize yardımcı olan servis hemşire ve çalışanlarına sonsuz teşekkür ederim. Dr.Fatih SARITAŞ 4

5 GİRİŞ Helicobacter pylori (H.P.) gastrik mukus tabakası altında, epitelle mukus arasında yaşayan, kendine özgü kemotaktik özellikleri olan, flagellalı, spiral görünümde, mikroaerofilik, gram-negatif bir bakteridir 1. H.P. nin gastrik kolonizasyonuna bağlı olarak gelişen gastrit tablosu, dünyada en sık karşılaşılan kronik enfeksiyondur ve insanların %50 sinde bu kronik enfeksiyon bulunmaktadır 2. H.P. gastritinin peptik ülser 3, atrofik gastrit 4, mide adenokanseri ve lenfoma gelişiminde 5 etyolojik bir ajan olduğu bilinmektedir. H.P., Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından 1. derecede karsinojenler arasında kabul edilmiştir 6. Batı toplumlarında H.P. prevalansı düşmekte iken, gelişmekte olan ülkelerde yüksek prevalans ile sorun olmaya devam etmektedir 7. Asid baskılayıcı ve antibiyotik tedavisi ile eradike edilebilir ve yol açacağı komplikasyonlar önlenebilir olan H.P. enfeksiyonunda, tedaviye direnç önemli bir sorun oluşturmaktadır ve tüm dünyada H.P. eradikasyon tedavisine cevap oranlarının azaldığı yönünde görüşbirliği mevcuttur 8. Diğer bakteriyel enfeksiyonlarda olduğu gibi, H.P. enfeksiyonun tedavisinde de antimikrobiyal ajanlar başlıca kullanılması gereken tedavi yöntemidir. H.P. nin keşfedildiği ilk yıllarda tedavi yönünden yapılan çalışmalarda, bir antibiyotiğin tek başına kullanılmasının yeterli eradikasyon oranı sağlayamadığı, ancak iki farklı antibiyotiğin birlikte kullanılması durumunda eradikasyon başarı oranı artarken dirençli suşların meydana gelme olasılığının da azaldığı görülmüştür. Ayrıca, H.P. ye karşı etkili olan antibiyotiklerin bir kısmının etkinliğinin midedeki asidik ortamda önemli oranda azalması nedeniyle, istenen etkinliği gösterebilmeleri amacıyla antibiyotiklerin proton pompa inhibitörleri veya ranitidin bismut sitrat ile birlikte kullanmaları gerekmektedir. Eradikasyon tedavisinde en etkin olarak bulunan ve üzerinde en çok çalışma yapılan 3 antibiyotik; klaritromisin, amoksisilin ve metronidazol dür. H.P.nin 1980 lerde bulunmasından beri, bu gram negatif spiral bakteri ve neden olduğu hastalıklarla ilgili pek çok şey öğrenilmiştir.1994 yılında NIH Konsensus Konferansı H. P. yi gastrik ve dudonal ülser sebebi olarak tanımlamıştır. Son yıllarda Uluslar arası Kanser Araştırma Ajansı(IARC) H.P. yi Gastrik Adenokanser için Grup 5

6 1 insan karsinojeni olarak tanımlamıştır. H.P.nin Gastrik Mukoza İlişkili Lenfoma(MALT Lenfoma)için risk faktörü olduğu yönünde de kanıtlar vardır. Gastrik kanser tüm dünyadaki kansere bağlı ölümlerin 2. en sık sebebidir. H.P. karsinogenezin erken basamakları olan kronik aktif gastrit ve atrofik gastrit gelişmine neden olabilmektedir. Hayvan modellerinde H.P. enfeksiyonu ile gastrik adenokanser gelişimi gösterilmiştir. Dolayısıyla H.P. enfeksiyonu ile gastrik adenokanser gelişimi arasındaki açık ilişki pek çok çalışmayla gösterilmiştir. Bu ilişki hem intestinal hem diffüz tipte adenokanser için ortaya konmuştur. H.P. ve gastrik kanser riskini gösteren en büyük prospektif çalışmalardan biri 1246 tanesi H.P. ile enfekte, 1526 Japon hasta ile yapılmıştır. Hastalar başlangıçta 1 yıl ve 3 er yıllık aralarla endoskopi ve biopsiyle takip edilmiştir. Ortalama 7.8 yıllık takip döneminde 36 hastada gastrik kanser gelişimi gözlenmiştir.(%2.9) ve bu hastaların tamamı H.P. ile enfekte hastalardır. H.P. ile enfekte olmayan hastaların hiçbirinde gastrik kanser gelişmemiştir. IARC gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerdeki gastrik kanser vakalarının %36 ve %47 sinin, H.P. ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu da yılda yaklaşık vakadır. H.P. nin karsinogenezdeki rolünü açıklamaya çalışan birçok hipotez olmasına karşın gerçek mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır. Bu mekanizmalar ilerleyen bölümlerde ayrıntılı olarak anlatılmıştır. Etkili tedavi hücre proliferasyonunun azalmasına ve askorbik asit ve hidroklorik asit üretiminin artışına neden olmaktadır. Diğer bulgular H.P. eradikasyonundan sonra inflamatuar sürecin gerilediğini, hiperplastik poliplerin kaybolduğunu, apopitotik oranın normale geldiğini, glanduler atrofi ve intestinal metaplazinin gerilediğini göstermiştir. Bu etkiler gastrik kanser riskini azaltmak için bakteryal eradikasyonun stratejik önemini ortaya koymaktadır. Primer gastrik lenfoma, gastrik neoplazmların % 3 ünü ve lenfomaların % 10 unu oluşturmaktadır. Mide, ekstranodal yerleşimli lenfomanın en sık görüldüğü yerdir. Lenfoma, lenf nodlarından veya mukozadan kaynaklanabilir. Mukoza ilişkili lenfoid doku tümörü (MALToma, MALT-tip lenfoma veya MALT lenfoma) için mide en sık yerleşim yeridir. Normal mide, belirgin lenfoid doku içermez. Fakat H.P. ilişkili gastrit, CD4 + lenfositlerin ve B hücrelerinin gastrik lamina propriyaya agregasyonuna neden olur. Antijen sunumunu, T hücre aktivasyonu, B hücre 6

7 proliferasyonu ve lenfoid follikül formasyonu takip eder. Bu hipotez, lenfoma gelişiminden birkaç yıl önce takip eden gastrik biyopsiler alınmış, gastrik MALToma lı iki hastanın raporlarıyla desteklenmiştir. Lenfomaların kronik gastrit bölgesindeki B hücre klonundan geliştiği gösterilmiştir. Pek çok çalışma H.P. enfeksiyonu ve MALToma arasında ilişki olduğunu ortaya çıkarmıştır ve bu ilişkinin altında yatan mekanizmalar açıklanmaya başlanmıştır. Gastrik kanserde olduğu gibi, MALToma gelişimi, CagA proteini üreten spesifik H.P. suşuyla ilgili olabilir. Yapılan bir çalışmaya göre, CAgA ya karşı gelişen IgG tipi antikorlar, MALToma lı hastalarda H. P. enfeksiyonlu kontrol grubuna göre daha yaygın olarak bulunmuştur. (% 95 e karşı, % 67). MALToma da H.P. nin patojenik rolünü en dramatik şekilde destekleyen, H.P nin antibiyotik tedavisi sonucu eradike edilmesini takiben tümörün remisyona uğramasıdır. Low Grade MALToma lı 6 H.P. pozitif hastayla ilgili bir raporda, H.P. enfeksiyonunu yok eden antibiyotik tedavisinin 5 hastada lenfomanın küçülmesine yol açtığı saptanmıştır. Daha geniş serilerde, H.P. pozitif olan, ortalama 41 ay süreyle takip edilen 28 hastadan 14 ünde tam iyileşme sağlanmıştır. H.P. enfeksiyonu ve kolon kanseri ya da adenomaları arasındaki ilişki tanımlanmıştır ancak tartışmaya açıktır. Yapılmış pek çok çalışma ile, H.P. nin gastrointestinal malignitelere neden olduğu gösterilmiş ve özellikle gastrik kanser açısından H.P. grup 1 insan patojeni olarak tanımlanmıştır. Halen tartışılan ve üzerinde pek çok çalışma yapılmış başka bir konu ise H.P. nin pankreas kanseri etyolojisinde rolü olup olmadığıdır. Sonraki bölümlerde ayrıntılı olarak anlatılan bu çalışmalarda H.P. nin pankreas kanseri etyolojisinde rol oynadığı savunulmuştur. Bizde çalışmamızda, H.P. ile pankreas kanseri ilişkisini, pankreas kanseri nedeniyle opere olmuş hastaların pankreas dokusunda H.P. nin var olup olmadığı yönünden araştırdık. Bu amaçla pankreas doku spesmenlerini immünohistokimyasal yöntemle boyayıp, midede olduğu gibi H.P. varlığını direkt olarak inceledik. İmmunohistokimyasal boyama metodu, oldukça yüksek sensivite ve spesifitesi nedeniyle, histolojik incelemelerde gold standard haline gelmiş bir yöntemdir. 7

8 GENEL BİLGİLER H.P NİN KEŞİF SERÜVENİ Aslında H.P. nin varlığı 18. yüzyıl ortalarından beri bilinmektedir. Alman bakteriyolog G. Bottcher ve arkadaşı Fransız M. Letulla 1875 yılında ülser tabanında ve kenarlarında bakteriyel koloniler tespit etmişler ve bu bulgulara dayanarak ilk kez ülserin bakteriyel orijinli bir hastalık olabileceğini ileri sürmüşlerdir de patolog C. Klebs de bacillus benzeri mikroorganizmaların midede varlığından bahsetmiş, ancak her iki bulgu da o dönemde hak ettiği ilgiyi görememiştir yılında W. Jaworski, insan mide suyunda spiral mikrooranizmaların varlığını göstererek bu bakteriye Vibrio Rugula ismini vermiş ve bu bakterinin patojenik olabileceğini bildirmiştir yılında Hırvat doktor Schwartz, ünlü no acid, no ülser sözünü söylerek ülser gelişimi için hiperasiditenin olması gerektiği gibi yanlış bir düşünce ortaya atmış ve bu fikir yakın zamana kadar birçok araştırmacı tarafından doğru olarak kabul edilmiştir. Bu dönemden sonra ülser tedavisinde mide asit salgılanmasını azaltmaya yönelik medikal antiasid tedaviler ve Amerikan cerrah LR. Dragstedt ( ) tarafından geliştirilen vagotomi operasyonları popülarite kazanmıştır yılında Amerikan patolog ED. Palmer yayınladığı bir çalışmada 1000 gastrik mukozal biyopsi örneğini histopatolojik olarak incelemiş ve bakteri görmediğini bildirmiştir. Bu bulgudan yola çıkarak daha önceki çalışmalarda bahsedilen bakterilerin oral içeriğin yutulmasına bağlı bakteriyel kontaminasyona bağlı olduğunu ileri sürülmüştür. O dönemde oldukça kabul gören bu düşünce nedeniyle mide hastalıklarıyla bakteri ilişkisi ne yazık ki gözden düşmüştür yılında batı Avustralya nın Perth şehrinde Royal Preth Hospital da çalışan patolog John Robin Warren, uzun yıllardır incelediği gastrik patoloji piyeslerinde aynı zamanda bakterilerin görülmesi de dikkatini çekmekteydi. Yine aynı hastanede mikrobiyoloji üzerine ihtisas yapan ve uzmanlık tezi için konu arayan Barry Marshall a bu konuyu açmış ve her iki araştırmacı eski bulguların ışığı altında bu konuda araştırma başlatmışlardır. Hastanenin mikrobiyoloji ve elektronmikroskopi bölümleriyle de işbirliği yaparak 14 Nisan 1982 tarihinde ilk kez H.P. yi kültüre ederek izole etmeyi başarmışlardır. Marshall, bu ilk bulguları Avustralya gastroenteroloji kongresinde abstrakt olarak sunmak istemiş ancak kabul edilmemiştir yılında Viyana da yapılan Workshop of Campylobacter Infections a gönderdiği 8

9 bildiri ise kabul edilmiş ve oldukça ilgi uyandırmış ve ülserogenez özelliği olan bu bakteriye görünüşünden dolayı campylobacter-benzeri organizma adı verilerek, bakterinin varlığı ilk kez kabul edilmiştir. MİKROBİYOLOJİ Taksonomi Marshall ve Warren, ilk kez kronik gastrit veya duodenal ülseri olan hastaların gastrik mukuslarında bu bakteriyi tespit ederek duyurduklarında spiral benzeri görüntüleri nedeniyle Campylobacter-benzeri bakteri adını almıştır. Daha sonraları Campylobacter üzerinde çalışmalar yapan mikrobiyolog MB Skrirrow ise bu bakteri eğer gerçekten bir campylobacter ise, yerleşim yeri göz önünde bulundurularak Campylobacter pyloridis adını almasının daha uygun olacağından bahsetmiş, ancak sonraları isim fonetik olarak düzeltilerek Campylobacter pylori olarak değiştirilmiştir da Goodwin ve arkadaşlarının yaptıkları genetik çalışmalar sonucunda, bahsedilen bakterinin özellikle 16S rrna sekansları açısından Campylobacter suşlarından belirgin farklı olduğu ortaya çıkmış ve bunun sonucunda tamamen yeni bir genus olarak Helicobacter adını almıştır 1. Morfoloji H.P. yaklaşık 0.5 µm çapında, 3-5 µm uzunluğunda, spiral (helical) şeklinde bir bakteridir. Bu bakteri genel olarak gram-negatif bakterilerin yapısal özelliklerini taşımaktadır. H.P. nin en önemli morfolojik özelliklerinden biri, gastrik mukus gibi visköz ortamlarda rahatça hareket etmesine olanak tanıyan 4-7 adet kılıflı flagellaya sahip olmasıdır [şekil 1]. Bir çok çalışma bakterinin flagellalar yardımıyla serbestçe hareket edebilme yeteneğinin konakta kolonize olabilmesi için şart olduğunu göstermektedir. Flagellaların etrafı, muhtemelen flagella içindeki ligamanların mide içi asidik ortamdan etkilenmesini engellemek amacıyla protein ve lipopolisakkaridlerden oluşan bir kılıfla kaplıdır. 9

10 Şekil 1: H.P. nin şematik görüntüsü Fizyolojik ve Biyokimyasal Özellikleri H.P. ancak kanlı agar gibi özel besiyerlerinde, CO 2 den zengin bir ortam sağlandığı zaman üretilebilir. En önemli özelliği üreaz, katalaz ve oksidaz pozitif olmasıdır. Bu enzimler içinde özellikle üreaz oldukça bol miktarda üretilir. Üreaz enziminin gastrik biyopsi örneklerinde direkt tayini veya karbon izotoplu üre kullanılarak indirekt olarak tayini, H.P. teşhisinde önemli testler haline gelmiştir. Üreaz enziminin, bakterinin gastrik ortamda kolonizasyonu ve çoğalması açısından oldukça önemli rolleri mevcuttur. Üreaz tarafından, ortamda bulunan ürenin amonyağa çevrilmesi, bu metabolitin tamponlayıcı etkisi nedeniyle bakterinin midenin asidik ortamında kendisine yaşayabileceği, kısmen nötr bir ortam oluşturmasına katkıda bulunur. Üreazın aynı zamanda önemli bir virulans faktörü olduğu da düşünülmektedir. Bu enzimin hücre yüzeyinden saçılması, bakterinin konakçı immun mekanizmalarından korunmasını ve direkt etkisiyle de doku hasarına neden olabilir. Bakteri içinde mevcut bulunan katalaz ve superoksidaz enzimleri, inflame gastrik mukozada meydana gelen oksidatif stresten bakteriyi koruyarak virulansa katkıda bulunurlar 16. H.P. nalidiksik asid, trimetoprim, sulfonamidler ve vankomisine dirençli iken penisilin, ampisillin, sefalotin, kanamisin, gentamisin, rifampin ve tetrasikline duyarlıdır. Metronidazol ve klaritromisine karşı değişen oranda direnç bildirilmiştir. Bu nedenle başarılı bir eradikasyon tedavisi için en az iki etkili antibiyotiğin bir PPI veya bizmut bileşiğiyle kombine edilme ihtiyacı ortaya çıkmaktadır. 10

11 Genetik 1997 yılında Tomb JF ve ark. tarafından H.P. nin genomik yapısının tamamı deşifre edilerek tanımlanmıştır 17. Bakteri tek bir sirküler kromozoma sahiptir. Yapılan incelemelerde suşlar arasında sirküler kromozomun belirli bölgelerinde oldukça belirgin farklılıklar olduğu gösterilmiştir. Yakın zamanda geliştirilen REP-PCR yöntemiyle yapılan incelemelerde, iki ana farklı grup H.P. olduğu, bunlardan birinci grubun ön planda basit gastrite neden olurken ikinci grubun ön planda duodenal ülsere neden olduğu görülmüştür. Bu bulgudan yola çıkılarak hastalığa spesifik farklı H.P. suşlarının olabileceği düşüncesini ortaya çıkarmıştır 18. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada H.P. JH.P.947 isimli geni taşıyan suşların büyük oranda duodenal ülser ve gastrik karsinoma ile birlikte bulunduğu tespit edilmiştir. Bu bulgudan yola çıkarak JH.P.947 inin önemli bir patojenite belirteci olduğu düşüncesi ortaya çıkmıştır 19. Diğer Helicobacterler Helicobacter genusu günümüzde toplam 18 tür içermektedir. Bunlar farklı hayvan türlerinde bulunurlar. 7 tanesi gastrik orijinli, diğer 11 tanesi ise intestinal kanal orijinlidir. H.P. dışında insanda yerleşebilen diğer bir tür H. heilmannii dir. Bu bakteri insan dışı değişik primatlarda, evcil veya vahşi kedi ve köpeklerde, domuzlarda ve az oranda insanlarda tespit edilmiştir. Bu konuda Dent ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, dispeptik semptomları nedeniyle endoskopik olarak tetkik edilen 1300 hastanın sadece 3 tanesinin H. heilmannii ile enfekte olduğunu görülmüştür 20. H. Heilmannii bir çok vakada sadece hafif gastrit tablosu oluşturmasına rağmen MALT lenfoma ile birlikteliği de gösterilmiştir 21. EPİDEMİYOLOJİ VE BULAŞMA YOLLARI H.P. enfeksiyonu tüm dünyada yaygın olarak bulunmasına rağmen görülme sıklığı bölgeler arasında ve aynı bölgede yaşayan değişik gruplar arasında farklılıklar gösterir. H.P. görülme sıklığı büyük oranda sosyoekonomik düzeyle ilişkilidir. Ülkemiz gibi gelişmekte olan ülkelerde orta yaşlı bireylerde görülme sıklığı %80 inin üzerinde iken, aynı yaş grubunda gelişmiş ülkelerde bu oran %20-50 arasında değişmektedir. H.P. sıklığı yönünden Türkiye de yapılmış ilk çalışma, Özden A ve ark. tarafından 1992 yılında yapılan ve asemptomatik bireylerde serolojik olarak H.P. nin sıklığının araştırıldığı epidemiyolojik çalışmadır 22. Bu çalışmada, H.P. 11

12 sıklığı, yaşları arasında %76.8, yaşları arasında ise %84.2 olarak tespit edilmiştir. Yine ülkemizde yakın zamanda kan donörleri üzerinde yapılan diğer bir çalışmada ise, serolojik olarak H.P. ye rastlanma sıklığı yaşları arasında %85.6 ve yaşları arasında 88.6 olarak bulunmuştur 23. H.P. enfeksiyonu çoğu kez erken çocukluk döneminde, aile içi bireylerden bakterinin oral yolla alınmasıyla kazanılır. Endüstrileşmiş ülkelerde başlıca bulaşma yolu kişiden kişiye kusmuk, tükürük veya feçes yoluyla olmasına rağmen, gelişmekte olan ülkelerde sular gibi diğer bulaşma yolları da önemli olabilmektedir. Erişkinlerde H.P. enfeksiyonu genellikle kronik bir seyir izler ve spesifik tedavi uygulanmadığı sürece kendiliğinden iyileşmez. Buna karşın çocukluk döneminde, diğer nedenlere bağlı olarak sık antibiyotik kullanımına bağlı olarak, bakterinin spontan eliminasyonu kısmen sık karşılaşılan bir durumdur 7. Endüstrileşmiş ülkelerde hijyenik şartların giderek daha iyi hale gelmesine paralel olarak, özellikle son 10 yıl içinde enfeksiyonun bulaşma hızında belirgin azalma meydana gelmiştir. Ancak gelişmiş ülkelerde yaşayan bireylerin hijyenik şartları yetersiz olan ve bu nedenle prevalansı yüksek olan bölgelere seyahat etmeleri enfeksiyonun devamında rol oynayabilir. PATOGENEZ Gastrik mukozanın bakteriyel enfeksiyonlara karşı oldukça iyi korunmasına rağmen H.P. nin, mukus içerisine girerek kendisini dış etkenlere karşı koruyucu bir ortam oluşturması, mukus içerisinde rahatlıkla hareket ederek zararlı etkenlerden uzaklaşabilmesi, epitelyal hücrelere bağlanabilmesi ve böylelikle immun savunma mekanizmalarından kaçınabilmesi gibi kendine özgü bazı özellikler sayesinde inatçı bir kolonizasyona neden olur. Bu tarz bir kolonizasyonun oluşmasında ve sonrasında, gastrik mukozada hasar oluşmasında çevresel faktörler ve H.P. nin fenotipik özellikleri yanında, bakterinin sentez ettiği çok sayıda farklı mediatörler de rol oynamaktadır. Virulans faktörleri olarak da adlandırılan bu faktörler, kolonizasyondan sorumlu olanlar ve doku hasarından sorumlu olanlar olarak iki ana gruba ayrılabilir 2. Kolonizasyondan Sorumlu Olan Virulans Faktörleri: 1. Bakterinin motilitesi (flagellası aracılığıyla) 2. Gastrik mukus tabakası 3. Üreaz enzimi 12

13 4. Adherans faktörleri Doku Hasarlanmasından Sorumlu Olan Virulans Faktörleri: 1- Lipopolisakkarid 2- Lökosit çağırıcı ve aktive edici faktörler 3- VacA (vacuolating cytotoxin) 4- CagA (cytotoxin-associated antigen) 5- OipA (outer membrane inflammatory protein) 6- HspA ve HspB (heat shock protein leri) Kolonizasyondan sorumlu olan faktörler, bir çok enterik bakteri için yaşanması mümkün olmayan asidik ortamda, H.P. nin yaşamını sürdürebileceği korunaklı bir ortam sağlayarak zararlı etkenlerden uzak durabilmesine ve böylece kolonizasyonunu rahatça sürdürebilmesine neden olurken, doku hasarlanmasından sorumlu olan faktörler genel olarak intraepitelyal invazyonu olmayan bu bakterinin gastrik mukozada hasar oluşturmasına katkıda bulunurlar. H.P. nin Flagellası Aracılığıyla Motilitesi H.P. oral yolla alındıktan sonra gastrik lümenin bakterisidal etkisinden kaçmak amacıyla, sahip olduğu flagellaların yardımıyla hızla ph ı nötrale yakın olan gastrik mukus tabakası içerisine girerek, gastrik epitelyal hücrelerin üzerinde ve gastrik pillerin içinde yerleşir (Şekil 2). H.P. de bulunan flagellalar, kılıflı olmaları nedeniyle büyük oranda asidik intralüminal ortama adapte olmuştur. Yapılan çalışamalarda, motilitenin kolonizasyon için şart olduğu ve motiltesini yitirmiş olan mutant H.P. suşlarının kolonize olamadığı gösterilmiştir

14 Şekil 2. H.P. mide lümeninden hızla gastrik mukus tabakası içine girerek kendine has koruyucu bir ortam oluşturur. Gastrik Mukus Tabakası Mideden kolona kadar tüm gastrointestinal sistem lüminal yüzeyi, glikoprotein yapısında kalın bir mukus tabakasıyla kaplanmıştır. Bu mukus tabakasının, intraluminal zararlı ajanların diffüzyonuna karşı bir bariyer oluşturma, mikroorganizmaları içine hapsetme, lokal immun sistemle etkileşme ve gıdaların lümen boyunca rahatça hareket edebilmesi için yüzeyi kayganlaştırma gibi önemli özellikleri vardır. Mukus tabakası esas olarak %95 i sudan, geri kalan %5 i ise müsin glikoprotein molekülleri, tuzlar, immunoglobulinler ile hücresel ve serum makromoleküllerinden meydana gelmiştir. Yapılan çalışmalarda bu mukus tabakasının, epitelyal yüzeyin hemen üzerini örten kalın ve yapışkan mukus tabakası ve bunun üzerinde yer alan ve çok daha gevşek ve kolayca ayrılabilen gevşek mukus tabakası olmak üzere çok katlı bir yapıya sahip olduğu gösterilmiştir 25. Yukarıda bahsedilen yararlı etkileri gösterebilmesinde mukus tabakasının fiziksel özellikleri 14

15 önemli rol oynar. Örneğin tüm mukozal yüzeyi kesintisiz olarak kaplayabilmesi için jel yapısında olması gerekmektedir, bunu ise esas olarak yapısındaki sistein aminoasitleri arasındaki disülfid bağları aracılığıyla gerçekleştirir 26. Ayrıca yeterince etkili bir bariyer olabilmesi için belirli bir kalınlığa sahip olması gerekmektedir. Mikroskopik olarak yapılan çalışmalarda, normal bireylerde yapışkan mukus tabakasının mide korpusunda ortalama 80 µm, antrumda ise 154 µm kalınlığında olduğu tespit edilmiştir 27. Mukus tabakasının kalınlığını, mukozal sentez hızı ile lüminal enzimler, mukolitik özelliği olan ilaçlar veya sürtünme sonucunda ortaya çıkan yıkımı arasındaki denge belirler. Mukus tabakasının bu önemli yararlı etkileri olmasına karşın, aynı zamanda H.P. nin intralüminal yüksek asidik ortamdan uzak, rahatça yaşayabilmesine olanak veren bir ortam özelliğine de sahiptir. Gastrik kolonizasyondan sonra H.P. nin büyük bir kısmı mukus tabakası içinde epitelyal yüzeye yakın bir bölgede yerleşir. H.P. nin Üreaz Aktivitesi H.P. diğer bir çok bakteriden çok daha güçlü bir üreaz enzim sentez gücüne sahiptir. Üreaz enzimi, mukus tabakası içinde üreyi amonyak ve karbon diokside parçalayarak, H.P. nin yaşayabileceği alkali bir ortam oluşturur. Üreaz enziminin aktivitesi, düşük ph seviyesinde açılarak bakteri içine üre girişine izin veren ve nötral ph seviyelerinde kapanarak üre girişini engelleyen, ph a bağımlı bir üre kanalı (UreI) tarafından düzenlenir (Şekil 2) 28. Her ne kadar üreaz aktivitesinin, bakterinin yüksek asidik ortamda yaşamasını sürdürebilmesi için önemli bir faktör olmasına rağmen, üreaz-negatif H.P. suşlarının da tam açıklanamayan diğer mekanizmalarla yaşamını sürdürebileceği gösterilmiştir 29. Üreaz enziminin başka bir rolü ise, H.P. nin protein sentezini sürdürebilmesi için ihtiyaç duyduğu esansiyel nitrojenler için bir kaynak oluşturmasıdır. Adherans Faktörleri H.P. nin spesifik olarak gastrik tip epitele bağlanmasına doku tropizimi adı verilir ve bu bakterinin hücre veya mukus yenilenmesi esnasında lümene dökülmesine engel olmaya yarar. H.P. çok sayıda değişik yüzeyel komponentler aracılığıyla gastrik epitelyal hücrelere sıkıca bağlanabilmektedir. Bunların arasında en iyi bilineni, fukozillenmiş Lewis B kan grubu antijenine bağlanan 78 kd ağırlığındaki dış membran proteinidir (BabA). Bunun yanında diğer birçok Hop protein ailesine dahil 15

16 adhezinler de bakterinin epitelyal hücrelere bağlanmasına aracılık eder. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalarda özellikle BabA aracılığıyla oluşan adhezyonun, H.P. ye bağlı gelişen hastalıklarda önemli rolü olduğunu ve hastalığın şiddetini belirleyebileceğini düşündürmektedir ancak değişik çalışmalara ait sonuçlar çelişkilidir 30. Lipopolisakkaridler Diğer gram negatif bakterilerde olduğu gibi, H.P. nin hücre duvarında da endotoksin özelliğine sahip lipopolisakkaridler bulunmaktadır, ancak bunların etki gücü son derece zayıftır. Lökosit Çağırıcı ve Aktive Edici Faktörler H.P. nin hücre duvarında lipopolisakkardilerin dışında çok sayıda kemotaktik özellikleri olan, solubl yüzey proteinleri bulunmaktadır. Bunların arasında en güçlü olanları H.P. nötrofil aktive edici protein ve immünolojik aktif porinledir. Bu kemotaktif faktörler sayesinde monosit ve nötrofiller lamina propriada toplanarak aktive olurlar. VacA (vacuolating cytotoxin) H.P. ye ait virulans faktörlerinin en önemlilerinden biri VacA dır. H.P. suşlarının hepsinde VacA geni bulunmasına karşın, bunların sadece %50 sinde aktif toksin sentezlenebilmektedir. Sekrete edilen bu toksin gastrik epitelyal hücre membranlarına girerek burada hekzamerik yapıda anyon selektif, voltaja bağımlı bir kanal meydana getirir. Bu kanal aracılığıyla, H.P. nin yaşaması için gerekli olan hücre içi bikarbonat ve organik anyonların epitel hücresi dışına çıkarak bakteriye ulaşması sağlanmış olur. VacA aynı zamanda mitokondrial memranlara yönelerek sitokrom C nin salgılanmasına ve bunun sonucunda asidik vakuollerin oluşmasına ve hücrede apopitozise neden olur. Buna rağmen bu toksinin patojenik rolü halen tartışmalıdır. VacA negatif mutant H.P. suşları hayvan modellerinde kolonize olabildikleri gibi, tersine enfekte bireylerde vaca genleri inaktif olan H.P. suşları izole edilmiştir. Bu bulgulara dayanarak VacA toksininin bakterinin kolonizasyonu için zorunlu olmadığı fikrine varılmıştır 31 16

17 CagA (cytotoxin-associated antigen) Birçok H.P. suşu (Batı ülkelerinde %60-80, Asya ülkelerinde %90 dan fazla) cag pathogenicity island (cag-pai) adı verilen ve 29 farklı virulans genini birarada içeren 37-kb ağırlığında genomik bir fragmant içerirler. En önemli virulans faktörlerinden biri olan caga, H.P. genomunda yer alan bu gen adasındaki Cag geni tarafından sentezlenir. Sentezlenen 120-kD ağırlığında CagA daha sonra konakçı hücre içine transloke edilir. Bu protein hücre içine girdikten sonra fosforillenir ve SH.P.-2 tirozin fosfataza bağlanarak konakçı hücrede growth faktöre benzer bir hücresel cevapla sitokin üretimine neden olur. Xiang ve arkadaşları H.P. suşlarını VacA ve CagA proteinlerini sentez edebilme yeteneklerine göre 2 ana gruba ayırmayı önermişlerdir. 32. Tip I: Tüm H.P. suşlarının %56 sını oluşturular. Bu tür bakteriler hem biyolojik olarak aktif VacA yı hem de CagA yı ekspresse ederler. Bu tür suşlarla enfekte olan bireylerde çok daha yoğun bir inflamatuvar yanıt ile beraber çok daha sık peptik ülser ve muhtemelen gastrik kanser görülmektedir. Tip II: H.P. suşlarının %16 sı bu grup içinde yer alır. Bu tür bakterilerde cag pathogenicity island (cag-pai) tamamen yoktur ve inaktif VacA üretimi mevcuttur. Bu tür bakteriler ile beraber peptik ülser ve gastrik kanser gelişme olasılığı kesin olmamakla birlikte belirgin olarak düşüktür. Bu iki ana grup dışında VacA yı kısmen ekspresse eden ve cag pathogenicity island (cag-pai) kısmen silinmiş ara formlar da bulunmaktadır. OipA (outer membrane inflammatory protein) OipA, cag pathogenicity island (cag-pai) ile birlikte bulunan bir dış membran proteinidir. cag pathogenicity island (cag-pai) ile beraber OipA nın bir arada bulunması daha şiddetli bir inflamatuvar yanıta neden olur. HspA ve HspB (heat shock protein leri) H.P. iki farklı heat shock proteini sentezler (HspA and HspB). Bunlar yüksek derecede antijenik olmasına karşın, patogenezdeki rolleri tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. 17

18 H.P. YE KARŞI OLUŞAN KONAK CEVABI H.P. ile enfekte olan bireylerin hemen hepsinde inatçı bir gastrik inflamasyon meydana gelir. Bu inflamatuar cevap başlangıçta nötrofiller tarafından başlatılırken, daha sonrasında T ve B lenfositler, plazma hücreleri ve makrofajlar tarafından sürdürülür ve sonuçta epitelyal hücre yıkımına neden olur. Her ne kadar H.P. az da olsa gastrik mukozaya invaze olabilme yeteneğine sahip olabilse de, konak cevabı esas olarak bakterinin epitelyal hücrelere bağlanmasıyla tetiklenir 7. Patojen bakteri, gastrik epitelyal hücrelerin üzerinde bulunan class II major-histocompatibilitycomplex (MHC) moleküllerine bağlanarak hücrelerde apopitozise neden olabilir. Epitelyal hücrelerdeki daha ileri değişiklikler, cag-pai de kodlanan proteinlere ve CagA proteininin gastrik epitelyal hücre içine translokasyonuna bağlıdır. H.P. üreazı nötrofillerin ekstravazasyonuna ve kemotaksisine katkıda bulunabilir 33. H.P. ile enfekte bireylerde gastrik epitelyal hücreler artmış miktarda interlökin-1ß, interlökin-2, interlökin-6, interlökin-8 ve TNFα içerir. Bunların içerisinde gastrik epitelyal hücrelerden ekspresse edilen ve güçlü bir nötrofil aktive eden kemokin olan interlökin-8 anahtar bir rol oynamaktadır. Cag-PAI içeren H.P. suşları, içermeyen suşlara göre çok daha güçlü bir interlökin-8 cevabı meydana getirirler. Bunun yanında H.P. nin 150-kD ağırlığındaki yüzey proteini olan nötrofil-aktive edici protein fagosit aktivasyonuna katkıda bulunabilir, ancak bunun klinik sonuçla olan ilişkisi belli değildir 34. H.P. enfeksiyonu yukarıda bahsedilen hücresel cevapların yanısıra, güçlü bir sistemik ve mukozal cevap da meydana getirir. Bu antikor üretimi, enfeksiyonun eradikasyonuna neden olmamasına rağmen doku hasarına katkıda bulunur. H.P. ile enfekte olan bazı bireylerde gastrik parietal hücrelerde bulunan H + /K + -ATPaz a karşı bir otoantikor cevabı gelişir ve bu artmış koprus atrofisi ile ilişkilidir. Spesifik immun cevaplar sırasında farklı T hücre subgrupları ortaya çıkar. Bu hücreler mukozal korunmada rol oynarlar. CD4 ekspresse edebilen immatur T helper (Th) 0 hücreleri 2 farklı fonksiyonel subtipe ayrılabilir: interlökin-2 ve interferon-γ sekrete eden Th1 hücreleri ile interlökin-4, interlökin-5 ve interlökin-10 sekrete eden Th2 hücreleri. Th2 hücreleri ekstrasellüler patojenlere yanıt olarak B hücrelerini 18

19 stimüle ederken, Th1 hücreleri daha çok intrasellüler patojenler tarafından aktive edilir. H.P. nin noninvaziv bir bakteri olması ve güçlü bir humoral cevap oluşturması nedeniyle Th2 hücre cevabı ön planda beklenmesine rağmen, H.P. e spesifik gastrik mukozal T hücreleri genellikle Th1 fenotipi gösterir. Hayvan deneylerinde Th1 sitokinlerinin gastrit oluşmasına katkısı bulunurken, Th2 sitokinlerinin gastrik inflamasyona karşı koruyucu etkileri olduğu gösterilmiştir 35. H.P. ENFEKSİYONUNUN KLİNİK SONUÇLARI H.P. enfeksiyonunun klinik seyri oldukça farklılık gösterir. H.P. nin gastrik mukozada ilk kez kolonizasyonundan sonra hastaların tümünde akut bir gastrit tablosu gelişir. Bu akut inflamasyondan sonra, kronik inflamatuvar hücrelerin hakim olduğu ve ömür boyu devam eden kronik gastrit tablosu meydana gelir. Bu aşamadan sonra hem mikrobiyal hem de konakçı faktörler tarafından belirlenmek üzere; duodenal veya gastrik ülser, mukozal atrofi, gastrik adenokarsinom veya gastrik lenfoma gibi farklı klinik tablolar ortaya çıkabilir (Şekil 3). Bu klinik tabloların ortaya çıkmasında gastritin dağılımı ve paterni oldukça etkindir. Şöyle ki, H.P. gastritinin en sık formu olan antral-predominant gastritli hastalarda ön planda duodenal ülser gelişirken, korpus-predominant gastrit ve multifokal atrofisi olan hastalarda daha sıklıkla gastrik ülserler, gastrik atrofi, intestinal metaplazi ve gastrik karsinoma gelişir. 19

20 Şekil 3. H.P. enfeksiyonuna bağlı olarak gelişen klinik tablolar. AKUT GASTRİT Diğer tüm kronikleşen bakteriyel enfeksiyonlarda olduğu gibi, H.P. enfeksiyonuna bağlı kronik gastrit gelişmeden önce de akut bir gastrit tablosunun geliştiği bilinmektedir. Bu konudaki ilk bilimsel bulgular Morris A ve Nicholson G isimli araştırmacıların kendi üzerlerinde yaptıkları deneysel çalışmalar sonucunda ortaya çıkmıştır 36. Adı geçen araştırıcılar, başlangıçta endoskopik biyopsi ile H.P. ye bağlı gastrite sahip olmadıklarını kanıtladıktan sonra bilinçli olarak H.P. kültürü örneklerini oral olarak almışlardır. Her iki araştıcıda da bir hafta içinde şiddetli epigastrik ağrı, kusma ve aşırı gaz ile ortaya çıkan akut gastrit tablosu gelişmiş ve yapılan kontrol endoskopik biyopsilerinde akut nötrofilik gastritin varlığı tespit edilmiştir. Araştıcıların birinde yapılan intragastrik ph takibinde 8. ve 39. günler arasında açlık gastrik ph seviyesi 7 inin üzerinde seyretmiş ve bu geçici hipoklorhidri tablosunun akut gastrite bağlı olarak geliştiği düşünülmüştür. Bu iyi dökümante 20

21 edilmiş ilk H.P. ye bağlı akut gastrit tablosu hakkındaki bilgilerden sonra değişik araştırıcılar tarafından da benzer vaka serileri yayınlanmıştır. Japonya da yapılan bir çalışmada klasik endoskopi temizliği uygulanmasına rağmen endoskop ve biyospi forsepslerinde H.P. dekontaminasyonunun tam olarak sağlanamadığı ve buna bağlı olarak yapılan her 1000 endoskopiden sonra yaklaşık 4 hastada akut H.P. gastritinin geliştiği tespit edilmiştir 37. H.P. ye bağlı akut gastrit tablosu genellikle 3 ay içerisinde kaybolur. Nadir de olsa akut gastrit evresinde konak savunma mekanizmaları aracılığıyla spontan eradikasyon olasılığı olmasına rağmen çoğu kez akut enfeksiyon kronikleşerek ömür boyu devam eden kronik aktif nonatrofik yüzeyel gastrit tablosu gelişmektedir. KRONİK NONATROFİK YÜZEYEL GASTRİT H.P. nin neden olduğu en sık patolojik tablo çoğu kez semptomsuz olarak seyreden ancak spesifik olarak tedavi edilmedikçe ömür boyu devam eden antrum predominant kronik nonatrofik yüzeyel gastrit tablosudur (vakaların % ünde). Endoskopik olarak incelendiğinde çoğu vakada patolojik bir lezyon saptanmamakla beraber az sayıda hastada özellikle antrumda kısmi bir hiperemi ve ödem dikkati çekebilir. Endoskopik biyopsi örneklerinin histopatolojik incelemesinde mukozada nötrofillerle birlikte diffüz bir lenfoplazmositer hücre infiltrasyonu izlenir. Bu inflamasyonda izlenen akut inflamatuar hücreler olayın akut olmasından çok aktif olduğunun bir işaretidir. Bu bulgulara ilave olarak germinal merkezleri olan lenfoid foliküllerin varlığı H.P. enfeksiyonu için karakteristiktir ve inflamasyonun lenfositlerden oluşan bu bölümüne mucosa associated lymphoid tissue MALT adı verilmektedir. H.P. ile enfekte olmayan bireylerde zaman zaman glanduler mukoza ile muskularis mukoza arasında lenfosit agregatları izlenebilmesine rağmen hemen hiçbir zaman lenfoid foliküller görülmez 38. Ayrıca biyopsi örneklerinin özellikle spesifik boyamalar uygulandığında yüzeyel mukus tabakası ile epitel yüzeyi arasında H.P. kolaylıkla gösterilebilmektedir. Kronik nonatrofik yüzeyel gastriti bulunan hastalarda normal bireylere oranla, açlık ve yemekle stimüle edilen gastrin seviyesinin %35-45 daha yüksek olduğu, aşırı gastrin salgılanmasının ise hastalarda hiperasiditeye neden olduğu bir çok çalışmada tespit edilmiştir 39. Mevcut fizyolojik patolojinin, inflamatuvar yanıta bağlı olarak geliştiği düşünülmekle beraber, yine de tam olarak aydınlatılamamıştır. 21

22 Tarif edilen bu klinikopatolojik tablo halen yeryüzünde yaşan her iki insandan birinde bulunmakta ve büyük bir kısmı semptomsuz olarak hayatlarına devam etmektedirler. Ancak vakaların küçük bir bölümünde halen yeterince aydınlatılamamış nedenlerle iki farklı tablo ortaya çıkabilmektedir. Vakaların %5-15 inde gastrik hipersekresyonla beraber antral predominant gastrit devam etmekte iken duodenal ülser meydana gelebilmektedir, ancak bu tarz bir tablonun gastrik kanser gelişmesi açısından risk taşımadığı düşünülmektedir. Çok daha az bir vaka grubunda ise dekatlarla ifade edilen süre içinde inflamasyonun devam etmesi nedeniyle, zamanla mide glandlarında azalma ile beraber multifokal atrofik gastrit ve sonrasında total gastrik atrofi, bu zeminde intestinal metaplazi ve displazi gelişimi ile beraber sonuçta gastrik ülser, gastrik adenokarsinom ve çok daha nadir olarak gastrik lenfoma ortaya çıkabilmektedir. Bu sürecin hızında kişisel, çevresel, genetik faktörlerin yanı sıra bakteriye ait virulans faktörlerinin de rolü vardır 40. KRONİK ATROFİK GASTRİT H.P. ye bağlı kronik nonatrofik yüzeyel gastriti bulunan vakaların her yıl %1-3 ünde kronik inflamasyonun tahribatı nedeniyle gastrik mukozada atrofi gelişmektedir 41. Bu tarz ilerleme sonucunda 3 farklı tip atrofik gastrit meydana gelir: 1- antrum predominant atrofik gastrit; 2- korpus predominant atrofik gastrit (diffüz korporal atrofik gastrit); ve 3- hem antrum hem de korpusu ilgilendiren multifokal atrofik gastrit. Bu üç farklı tip atrofik gastritin, öncesinde var olan kronik gastritin bulunduğu bölge ile yakından ilişkisi olduğu düşünülmektedir (antral predominant yüzeyel gastrit, eğer ilerleyecekse, sıklıklıkla antral predominant atrofik gastrite ilerler). Atrofinin ilerlemesiyle beraber, H.P. nin yerleşebileceği normal yüzeyel epitel hücrelerinin yerini intestinal metaplazi almaya başlar ve bu nedenle aktif H.P. nin varlığı azalmaya başlar. Her ne kadar bu tür hastalarda H.P. yi histolojik tespit etmek güç olsa da, serolojik olarak yüksek titrede antikorun bulunması ve tedavi sonrası takiplerde seviyesinin düşmesi nedeniyle, az miktarda da olsa canlı H.P. nin halen gastrik mukozada yaşamaya devam ettiği düşünülmektedir. Nonatrofik yüzeyel gastritten atrofik gastrite geçişte hangi mekanizmaların rol oynadığı halen tartışmalıdır. En çok suçlanan H.P. enfeksiyonuna karşı gelişen kronik inflamatuar yanıt olmasına karşın, çevresel faktörlerin de oldukça önemli olduğu 22

23 düşünülmektedir. Bu düşünceyi destekleyen en önemli bulgu belirli coğrafik bölgelerde bulunan hastalarda (Afrika kökenli Amerikalılar, İskandinavya ve Asya da yaşanlar gibi) daha sık atrofik gastrit görülmesidir. Kronik yüzeyel gastritten atrofik gastrite geçiş hızı da değişik klinik tablolarda farklılıklar gösterir. Örneğin, duodenal ülseri olan hastalarda hemen hiçbir zaman korpusta atrofik gastrit gelişmemesine rağmen, gastrik ülseri olan, duodenal ülseri nedeniyle vagotomi uygulanan veya uzun süre PPI kullanan hastalarda daha sık ve hızlı atrofik gastrit gelişmektedir 42. Uzun süreli PPI kullanan H.P. ile enfekte hastalarda mide korpusunda, gastrik adenokarsiom açısından risk oluşturan, atrofik gastrit tablosunun daha sık gelişmesi nedeniyle, bu tarz bir tedaviyi gerektiren hastalarda (şiddetli GERD gibi), tedavi öncesi H.P. nin test edilerek pozitif ise tedavi edilmesi önerilmektedir, ancak bu konu halen tartışmalıdır 43. Atrofik gastrit zemininde gelişen intestinal metaplazi ve gastrik displazi, adenokanser gelişmesi açısından risk taşır. Mevcut bulgular şiddetli multifokal atrofik gastriti bulunan vakalarda gastrik kanser gelişme riskinin normal bireylere oranla 90 kat arttığını göstermektedir 44. GASTRİK ÜLSER 20.y.y. ın başlarında stress ve diyet peptik ülser gelişminden başlıca sorumlu tutulan faktörler olmasına karşın, 1950 li yıllarda dikkatler mide asid salgılanmasına çevrilmiş ve anti-asid tedavi ön plana geçmiştir. Ancak 1980 li yıllarda H.P. nin keşfi ve NSAID kullanımının ülser gelişimindeki rolü ortaya konunca, gastrik ve duodenal ülser gelişiminde başlıca bu iki etkenin rol oynadığı ortaya çıkmıştır. Yapılan çalışmalarda duodenal ülseri olan hastaların %90 ının ve gastrik ülseri olan hastaların ise %60-70 inin H.P. ile enfekte olduğunu göstermiştir. Her ne kadar H.P. nin peptik ülser gelişmine neden olduğu kesin olarak bilinmesine rağmen tüm mekanizmalar halen tam olarak ortaya konamamıştır. H.P. ile enfekte olan bireylerin ancak %3-25 inde hayatlarının herhangibir döneminde peptik ülser geliştiği hesap edilmiştir 45. Bu bulgudan yola çıkarak peptik ülser gelişiminde konağa ait faktörlerin yanında, enfekte eden H.P. suşunun virulans özelliklerinin de rolü olduğu düşünülmektedir. Konağa ait olan faktörler, özellikle H.P. ye karşı gelişen inflamatuvar cevabın şiddetini belirlerken, bu cevabın gelişmesinde belirli H.P. suşlarına ait farklı virulans faktörleri önemli rol oynamaktadır. Bu virulans faktörleri 23

24 arasında en önemlisinin VacA olduğu düşünülmektedir. VacA genin sekanslarının suşlar arasında farklılık gösterdiği ve belirli genotipik özelliklere sahip olan suşların çok daha sıklıkla peptik ülsere neden olduğu tespit edilmiştir [46. Diğer bir virulans faktörü olan CagA da enflamasyonun ve ülserin ortaya çıkmasında önemli rol oynar. Yapılan çalışmalarda, H.P. ile enfekte peptik ülser hastalarının % 100 ünde Cag A (+) iken, sadece gastriti olan hastaların % sinde cag A (+) olduğu tespit edilmiştir 47. Peptik ülser hastalığı ile beraber H.P. enfeksiyonu bulunan hastalarda, enfeksiyonun eradikasyonu ülserin doğal seyrini dramatik bir şekilde etkilemektedir. Gastrik veya duodenal ülser nedeniyle H.P. eradikasyonu yapılan hastalarda 1 yıl içinde ülser tekrarlama riski %10 un altında iken, sadece PPI ile tedavi edilenlerde bu oranın %60-80 civarında olduğu tespit edilmiştir 48. NON-ÜLSER DİSPEPSİ Non-ülser dispepsili hastalarda artmış bir sıklıkta H.P. enfeksiyonun bulunduğunun iyi bilinmesine rağmen, eradikasyon tedavisinin bu hasta grubunda dispeptik yakınmaları ortadan kaldırmada ne oranda etkili olduğuna dair halen bir fikir birliği yoktur. Bu konuda yapılmış olan çok sayıda randomize çalışmada farklı sonuçlar elde edilmiştir. Bu konuda yapılmış çalışmaların incelendiği iki büyük metaanalizde de farklı sonuçlara varılmıştır. ABD de yapılan bir derleme çalışmasında, H.P. eradikasyonunun non-ülser dispepsili hastalarda semptomlar üzerine etkili olmadığı sonucuna varılmıştır 49. Buna karşın daha sonra yapılan ve daha geniş vaka gruplarının değerlendirilmeye alındığı diğer bir meta-analiz değerlendirmesinde, eradikasyon tedavisinin küçük ancak istatistiksel olarak anlamlı olarak semptomları gerilettiği sonucuna varılmıştır 50. H.P. pozitif fonsiyonel (non-ülser) dispepsi tanısı alan hastalar için Maastricht raporunda eradikasyon tedavisinin önerilebilecek bir tedavi seçeneği olduğu belirtilmiştir, ancak bu konuda tam bir kanaate varmak için daha fazla sayıda yapılacak randomize, kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. GASTRO-ÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞI Son 10 yıl içinde gelişmiş olan ülkelerde H.P. prevalansında gözlenen düşmeye peptik ülser sıklığında azalma eşlik etmesine karşın, gastro-özofageal reflü hastalığı (GERH) görülme sıklığında belirgin artış izlenmiştir 51. Bu bulgu H.P. enfeksiyonunun GERH gelişmesini engelleyen koruyucu bir etkisi olduğu düşüncesini 24

25 ortaya çıkarmıştır. Bu düşünce bazı çalışmalarda doğrulanmasına rağmen 52, geniş çaplı yapılan randomize çalışmalarda H.P. ile GERH arasında bir ilişki tespit edilememiştir 53. Teorik olarak H.P. enfeksiyonu, PPI ların asit baskılayıcı etkilerini arttırmakta ve enfeksiyonun eradike edilmesi durumunda GERH nın daha zor tedavi edilmesine yolaçabilmektedir ancak böyle bir etkinin klinik etkisi muhtemel olarak oldukça azdır. Halen özellikle Cag + H.P suşlarının reflüye karşı koruyucu etkileri olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle bazı araştırıcılar tarafından reflü yakınmaları olan hastalarda eradike edilmemesinin daha uygun olacağı belirtilmekle beraber, bu hastaların kronik H.P. enfeksiyonu nedeniyle distal gastrik kanser açısından daha yüksek bir risk altında oldukları unutulmamalıdır. Maastricht raporunda H.P. eradikasyonunun GERD gelişmesine veya mevcut GERD hastalığının şiddet kazanmasına neden olduğu konusundaki düşüncelerin yersiz olduğunun artık bilindiğini ve gerekli hasta gruplarında H.P. eradikasyonunu engellememesi gerektiği bildirilmekte ve uzun dönem asid süpresyon tedavisi ihtiyacı olan hastalarda, H.P. nin test edilerek tedavi edilmesi tavsiye edilmektedir. GASTRİK ADENOKANSER 1994 yılında Dünya Sağlık Teşkilatı (WHO) tarafından, H.P. yi tip 1 karsinojen olarak sınıflandırmak için yeterli miktarda epidemiyolojik ve histolojik bulgunun varolduğu bildirilmiştir 54. Benzer şekilde Maastricht konsensus raporunda dudoenal ülser ve gastrik kanser gelişme riski açısında H.P. nin eradike edilmesi şiddetle tavsiye edilmektedir. Gastrik kanserli hastalarda gerçek H.P. prevalansını tespit etmek, kanser veya atrofik gastrit ve intestinal metaplazi gibi öncü lezyonların varlığında enfeksiyonun ortadan kalkması nedeniyle oldukça güçtür. 12 farklı çalışmanın bir arada değerlendirildiği bir meta-analizde, 1228 gastrik non-kardiya kanseri olan hastada H.P. bulunma olasılığının 5.9 kat daha fazla olduğu tespit edilmiştir. Yine aynı değerlendirmede H.P. varlığının kardiya kanserleri gelişmesine katkısı olmadığı sonucuna varılmıştır 55. Yakın zamanda yayınlanan bir çalışmada, Uemura ve ark.ları H.P. ve gastrik kanser birlikteliğini doğrulamışlardır 56. Yaptıkları çalışmada, 1526 enfekte olan ve olmayan hastayı ortalama 7.8 yıl takip etmişler ve bu süre sonunda 25

26 enfekte bireylerin %2.9 unda gastrik kanser geliştiği ancak enfekte olmayan hiçbir hastada bu malignitenin gelişmediğini tespit etmişlerdir. Gastrik kanser gelişme riskinin, duodenal ülserli hastalar hariç, diğer tüm hasta alt gruplarında (gastrik ülser, hiperplastik polip ve non-ülser dispepsili hastalarda) arttığını görmüşlerdir. İntestinal tip gastrik kanser gelişmesinde, atrofik gastrit ve intestinal metaplazi iyi bilinen öncü lezyonlardır. Japonya da yapılan bir çalışmada, atrofik gastrit görülme sıklığını 20 yaşından önce %9.4 den, 60 yaş ve üzerinde %70 in üzerine çıktığını ve bu sıklıkta H.P. varlığının önemli rol oynadığı tespit edilmiştir 56. Genel olarak H.P. ile enfekte bireylerde atrofik gastrit sıklığı %82.9 iken, enfekte olmayan bireylerde %9.8 olarak bulunmuştur. İntestinal metaplazi ise enfekte bireylerde %43.1 oranında bulunurken, enfekte olmayan bireylerde sadece %6.2 oranında tespit edilmiştir. Bu sonuçlara dayanarak atrofik gastrit ve intestinal metaplazi gelişiminin yaşlanmadan ziyade H.P. nin varlığına bağlı olarak geliştiği düşünülmüştür. Ancak enfeksiyonun gastik atrofi ve intestinal metaplazi gelişimine nasıl katkıda bulunduğu konusunda bilgiler sınırlıdır ve eradikasyon tedavisi sonrasında, bu lezyonların gerileyip gerilemeyeceği konusunda yapılan çalışmalardaki sonuçlar çelişkilidir, ancak genel olarak eradikasyonun kısmen de olsa bu lezyonları geriletebileceğine inanılmaktadır. H.P. nin moleküler düzeyde gastrik epitelde meydana getirdiği değişiklikler oldukça komplekstir ve bakteriye ve konağa ait bir çok fatör rol oynar. Yapılan çalışmalarda, gastrik epitelde proliferasyon/apopitozis dengesinin, meydana gelen H.P. enfeksiyonuna bağlı olarak gelişen genetik değişiklikler ve farklı gen ekspresyonları nedeniyle bozulduğu ve genel olarak hücresel döngü hızında artmanın gastrik adenokanser gelişmesinde esas etken olduğu fikrine varılmıştır. Yine yakın zamanda üzerinde durulan diğer önemli bir konu, H.P. enfeksiyonu nedeniyle gastrik epitelde meydana gelen şiddetli COX-2 ekspresyonudur. Wambura ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, 160 non-ülser dispepsili ve gastrik kanserli hastada COX-2 ekspresyonu ile beraber gastrik proliferasyon ve apopitozis indekslerini incelemişlerdir 58. Bu çalışmada, non-ülser dispepsisi olan hastalarda gastrik COX-2 ekspresyonunun H.P. ile enfekte olan vakalarda olmayanlara göre belirgin olarak daha fazla olduğunu görmüşlerdir. Ayrıca, gastrik kanseri olan bireylerde COX-2 ekspresyonu, H.P. ile enfekte olsun veya olmasın tüm non-ülser dispepsili vakalardan çok daha belirgin olarak ortaya çıktığını tespit etmişlerdir. Bu 26

27 çalışmada COX-2 ekpresyonu ile apopitotik/proliferatif indeks arasında negatif bir korelasyonun olduğu görülmüştür, bu bulgu COX-2 ekspresyonunun gastrik mukozada epitelyal hücre kinetiğinde bozulmaya neden olduğu sonucunu doğurmuştur. Bir çok yeni yapılan çalışmada da yukarıdaki çalışmaya benzer sonuçlara ulaşılması nedeniyle, yakın zamanda gastrik kanser gelişimi açısından yüksek riskli olan bireylerde COX-2 inhibitörleri ile tedavi üzerinde durulmaktadır. Gastrik kanser gelişmesinde diğer bir konu, H.P. enfeksiyonuna bağlı olarak gastrik mukozada meydana gelen reaktif oksijen radikalleri nedeniyle, gastrik epitelyal DNA da irreversibl hasar meydana gelmesidir. En şiddetli oksidatif stresin VacA (+) suşlarda meydana gelmesi ve gastrik kanserlerle bu suşun ön planda birarada olması bu bulguyu desteklemektedir. GASTRİK LENFOMA Midenin primer Non-Hodgkin lenfoması (NHL) nadir görülen bir hastalıktır ve tüm mide tümörlerinin yaklaşık %3-6 ını oluşturmaktadır. Bu tümör sıklıkla 50 yaş üzerinde, özellikle 70 li yaşlarda, epigastrik ağrı, dispepsi, bulantı ve kusma gibi nonspesifik semptomlar ile ortaya çıkmaktadır. Normal gastrik mukozada organize lenfoid doku bulunmaması nedeniyle primer gastrik NHL gelişebilmesi için öncellikle mide mukozası içinde, bir uyarı sonrası mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) olarak adlandırılan organize bir lenfoid dokunun gelişmesi gereklidir. Sonrasında aynı uyaranın devam etmesi durumunda, malign transformasyona uğrayan MALT dokusundan NHL gelişimi meydana gelir. Günümüzde varolan bilgiler ışığında, bu tetik mekanizmasının H.P. olduğu bilinmektedir. İn-vitro olarak yapılan deneysel çalışmalarda, MALT gelişiminin erken dönemlerinde, genetik olarak değişmiş lenfoid hücrelerin tamamen otonom olarak çoğalmadığı, gelişimin kısmen H.P. ile ilişkili proteinler ve T lenfositlere bağlı olarak yürütüldüğü gösterilmiştir. Bu bulgu midenin primer low grade, B hücreli MALT lenfomasında H.P. eradikasyonunu ilk seçilecek tedavi yöntemi haline getirmiştir 59. Bu tür malignitelerde hangi tür tedavinin uygulanacağına karar vermeden önce mutlaka tümörün grade inin iyice tespit edilmesi, tümörün yayılım paterni ve derinliğinin belirlenmesi, ve nodal bir lenfomanın dışlanmış olması gerekmektedir. Bu değerlendirmelerden sonra H.P. pozitif gastrik primer low grade, B hücreli MALT 27

28 lenfoma tanısı alan hastaların tümünde eradikasyon tedavi verilmeli ve sonuçlar yakından takip edilmelidir. Yapılan çalışmalarda eğer tümör mukoza ve submukozada sınırlı ise (EI 1 ) vakaların %70-90 nında komplet remisyon gözlenmiştir, ancak daha ilerlemiş vakalarda (EI 2 ) bu oran belirgin olarak daha düşüktür. Bu nedenle stage II- IV arası olan low-garde MALT lenfomalı hastalarda esas tedavi kemoterapi veya cerrahidir, ancak bu tedavilere ilave olarak H.P. eradikasyon tedavisi yine de önerilmektedir. High-grade lenfoması olan hastalarda da cerrahi veya kemoterapiden önce H.P. eradikasyon tedavisi verilmesi önerilmektedir. Bu öneri, high-grade lenfomada kısmen low-grade lenfoma komponentlerinin de olduğunun gösterilmesi ve eradikasyon tedavisine bu komponentlerin cevap vermesi nedeniyle oluşturulmuştur. Ayrıca, az sayıda hasta üzerinde yapılan birkaç çalışmada, primer high-grade B hücreli lenfomalı hastaların çoğunun tanı esnasında stage (EI 1 ) döneminde olduğu ve bu dönemde yapılacak H.P. eradikasyon tedavisinin %50 vakada başarılı olabileceği gösterilmiştir, ancak daha uzun süreli takip edilmiş geniş vaka serilerine ihtiyaç vardır 60. H.P. YE BAĞLI OLARAK GELİŞTİĞİ DÜŞÜNÜLEN EKSTRAİNTESTİNAL HASTALIKLAR Yapılan değişik çalışmalarda birtakım ekstraintestinal hastalıklarda H.P. görülme sıklığının, diğer bireylere oranla daha yüksek olduğu bildirilmiştir (Tablo 1) 61. Ancak bu çalışmaların çoğunun az sayıda hasta üzerinde yapılan kontrolsüz çalışmalar veya vaka serileri olması nedeniyle kesin bir neden-sonuç ilişkisi kurmak zordur. Demir eksikliği anemisi Koroner arter hastalığı Serebrovasküler hastalıklar Migren Gebeliğe bağlı kusma Otoimmun trombositopenik purpura Ani çocuk ölümü Gelişme geriliği Acne rosacae Kronik ürtiker Tablo 1. H.P. nin etyolojisinde rol oynadığı ileri sürülen hastalıklar 28

29 TEŞHİSE YÖNELİK TESTLER H.P. enfeksiyonunun varlığını tespit edebilmek amacıyla çok sayıda farklı noninvaziv (üre nefes testleri, gayta H.P. antijen tayini ve serolojik testler) ve invaziv tanı yöntemleri (hızlı üreaz testleri, histolojik inceleme ve kültür) geliştirilmiştir. Bu tanı yöntemleri arasında, uygun testin seçiminde hastanın klinik durumunun (aktif kanamasının olup olmaması gibi) ve hastalığın hangi döneminde olduğunun (tedavi öncesi veya sonrası, intestinal metaplazi varlığı gibi) gözönünde bulundurulması gereklidir. Kullanılacak her bir testin kendine özgü spesifite ve sensivitesi bulunmaktadır. Yakın zamanda ülkemizde yapılan bazı çalışmalara göre invaziv ve non-invaziv testlerin spesifitesi ve sensivitesi Tablo 2 de gösterilmiştir 62,63. Test Spesifite Sensivite Histoloji %100 % 86 Kültür % 63 %100 Hızlı Üreaz Testi % 89 % 98 Üre Nefes Testi % 88 %100 Seroloji % 58 % 73 Gaytada H.P. antijen Testi (H.P.SA) % 94 % 95 Tablo 2. H.P. tanısında kullanılmakta olan invaziv ve non-invaziv testlerin spesifitesi ve sensivitesi ÜREAZ TESTLERİ H.P. nin güçlü bir üreaz üreticisi olduğunun belirlenmesinden sonra bu enzimin bakterinin tanısında bir marker olarak kullanılabileceği düşüncesi ortaya çıkmıştır. Bu bulgudan yola çıkarak günümüzde en sık kullanılan testler olan üre nefes testleri ve hızlı üreaz testleri ortaya çıkmıştır. 29

30 Üreaz Enziminin Fizyolojik ve Biyokimyasal Özellikleri Mobley ve ark.ları yaptıkları çalışmada H.P. nin protein yapısının %10 unun üreaz enzimi tarafından oluşturulduğunu tespit etmişlerdir 64. Aynı araştırıcılar üreaz enziminin optimum 45 0 C de aktif olduğunu ve asit ortamda hızla denatüre olarak ph 4.5 dan daha asit ortamlarda inaktif olduğunu tespit etmişlerdir. Ağız florasında bulunan bakterilerin üreaz sentez etme yetenekleri olmasına rağmen, tükürük ile yutulan enzimin midenin asidik ortamında hızla denatüre olması nedeniyle, üreaz testlerini olumsuz etkilemesi pek mümkün değildir. Benzer şekilde H.P. tarafından üretilen üreaz enziminin gastrik lümene geçmesi durumunda hızla denatüre olmaktadır. Bu nedenle aktif üreaz sadece H.P. nin yerleştiği ve nötral ph a sahip olan mide mukus tabakasının altında bulunur. Bu bölgede bulunan H.P. ye ait üreaz enzimin tespit edilebilmesi amacıyla, noninvaziv bir yöntem olan üre nefes testleri ile endoskopik biyopsi örneklerinde üreaz varlığını tespite yönelik olarak geliştirilen hızlı üreaz testleri günümüzde en sık kullanılan tanı yöntemleridir. ÜRE NEFES TESTLERİ Üre nefes testleri H.P. varlığını göstermekte kullanılan noninvaziv bir testtir. H.P. içerdiği yüksek miktarda üreaz aktivitesi nedeniyle ortamda bulunan üreyi CO 2 ve amonyak a çevirir (Şekil 4). Bu bilgiden yola çıkarak, değişik radyoaktif maddelerle işaretlenmiş ürenin oral verilmesi ile ortaya çıkacak olan işaretli CO 2 in solunum havasında tespitine dayanan farklı üre nefes testleri kullanılmaya başlanmıştır. Bu testlerden radyoaktif bir izotop olan 14 C ile işaretlenmiş üre kullanılarak yapılan testte kullanılmakta olan izotopun radyoaktivitesi çok düşük olmasına rağmen özellikle çocuklarda, gebe kadınlarda ve prodüktif çağda olan kadınlarda kullanılması tavsiye edilmemektedir. 13 C ile işaretlenmiş üre kullanılarak yapılan testte ise kullanılan izotopun stabil ve nonradyoaktif olması nedeniyle tüm hasta gruplarında güvenle kullanılabileceği düşünülmektedir

31 Şekil 4. Üre nefes testi. 13 C-işaretli üre nefes testinin H.P. teşhisinde son derece güvenilir kalitatif bir test olduğu bir çok çalışmada doğrulanmıştır (sensivitesi %88, spesifitesi %100). Ancak testin güvenirliliğini etkileyebilecek bir çok faktör bulunmaktadır. Substrat ve Substrat Hidrolizi Üreaz aktivitesi memeli dokularında bulunmamasına rağmen bakteriler arasında yaygın olarak bulunmaktadır. Oral florayı oluşturan bakteriler arasında da çok sayıda üreaz aktivitesi taşıyan bakteriler bulunmaktadır. Bu nedenle oral alınan ürenin oral bakteriler tarafından parçalanması yanlış pozitif sonuçlara neden olabilir. Bu sorunu aşmak için tablet veya midede açılan kapsül formunda üre kullanılarak testin uygulanması düşünülmüş, ancak tablet veya kapsülün mide içinde dissolüsyonu ve dağılımı farklı olabileceğinden tercih edilmemiştir. Bu sorunu aşmak için diğer bir yöntem, test öncesi ağız temizliğinin yapılmasıdır. Ancak günümüzde kullanılan ticari kitlerde, böyle bir ön hazırlığa gerek olmadığı ve testin uygulanma süresinden önce oral hidrolize bağlı CO 2 in ortamdan uzaklaştığı gösterilmiştir. H.P. dışı bakterilerin üreaz aktivitesi nötral veya üzeri ph değerlerinde mevcuttur, ancak H.P. nin üreaz aktivitesi ph değerinden etkilenmektedir. Bu nedenle test meal olarak kullanılan sitrik asit ortam ph ını düşürerek H.P. dışı bakterilerin üreaz aktivitesini engelleyerek yanlış pozitiflik olasılığını ortadan kaldırmaktadır. 31

32 Kullanılan substrat miktarının doğru sonuç elde edilmesinde çok önemli olmadığı gösterilmiş olmasına rağmen erişkinlerde 75 mg 13 C ile işaretlenmiş ürenin en uygun miktar olduğu düşünülmektedir. Solunum Örneklerinin Alınması Analizin yapılacağı cihazın özelliklerine bağlı olarak farklı şekillerde solunum örnekleri alınmaktadır. Eğer analizde mass spektrofotometre kullanılacak ise, kan alma tüplerine benzer şeklide cam veya plastik kapaklı tüpler içine alınması uygundur. Eğer analizde infrared yöntemi uygulanacak ise, ml hacimli CO 2 geçirmeyen balon benzeri torbalar içinde solunum örnekleri gönderilmelidir. 13 CO 2 in Tespiti 13 C-işaretli ürenin hidrolizi sonucunda ortaya çıkan 13 CO 2 belirli bir süre sonunda (test meal alındıktan dakika sonra) optimal olarak solunum havasında tespit edilebilmektedir. Bu amaçla standart olarak mass spektrometri cihazı kulanılmakla beraber yeni geliştirilen bir yöntem olan infrared spektrometri cihazı da kullanılabilmektedir. Bu yöntemler ile solunum havasındaki 13 CO 2 / 12 CO 2 oranı değerlendirilmektedir. Test Yemekleri Test esnasında kullanılan 13 C-işaretli ürenin mide içinde kalış süresini uzatmak ve tüm mide mukozasına yayılmasını sağlamak amacıyla değişik test yemekleri kullanılmıştır. Bunların arasında sitrik asit solusyonlarının diğerlerine üstün olduğu görülmüştür. Sitrik asit solusyonları diğer test yemeklerine göre çok daha erken dönemde ve daha fazla miktarda üreaz aktivitesinde artmaya neden olmaktadır. Bu amaçla günümüzde kullanılan standart kitlerde 13 C-işaretli üre verilmeden hemen önce hastalara 200 cc portakal suyu içirilmektedir. 13 C-işaretli Üre Nefes Test Sonuçlarını Etkileyen Durumlar Hastanın yakın zamanda antibiyotik, bizmut bileşikleri veya PPI kullanması H.P. seviyesini düşürerek yanlış negatif sonuçların alınmasına neden olabilir. Bu nedenle, genel olarak kabul edilen testin uygulanmasından önceki 1 ay içinde antibiyotik ve bizmut bileşiklerinin, 2 hafta içinde ise PPI ların kullanılmaması önerilmektedir. Herhangi bir dönemde alınacak pozitif sonuç H.P. varlığını güvenilir bir şeklide 32

33 kanıtlamasına rağmen, eradikasyonun kanıtlanması amacıyla kullanılacağı zaman tedavi sonrası en az 4 hafta beklenmesi gerektiği düşünülmektedir. H 2 -reseptör blokerleri, bakteriyel yükü azaltmadığından dolayı testin duyarlılığını etkilemeyeceğinden, eğer tedavi sonrası asit süpresyonu gerekiyorsa bu 4 haftalık dönemde seçilecek tedavi yöntemidir. HIZLI ÜREAZ TESTLERİ Gastrik mukus tabakası içindeki üreaz enzimini tespit etmeye yönelik diğer bir test, gastrik biyospi örneklerinin kullanıldığı hızlı üreaz testleridir. İnvaziv bir test olmasına karşın, patolojik incelemeye gerek olmaması nedeniyle son derece ucuz olması ve spesifitesinin %89 sensivitesinin %98 le patolojik incelemeye yakın sonuçlar vermesi, sadece H.P. tespit edilmesi gereken durumlarda seçilecek tanı yöntem olmasına yol açmıştır. Ancak bu yöntemin de duyarlılığını etkileyebilen bir çok faktör mevcuttur 66. Hızlı Üreaz Testinin Duyarlılığını Etkileyebilen Faktörler Eğer hastada aşırı tükrük salgılanması varsa, ya da mide içerisine alkali safra reflüsü oluyorsa, bu alınacak gastrik biyopsi örneklerinin yüzeyindeki ph ın >6 olmasına neden olur, bu durum ise bazı hızlı üreaz testlerinde zayıf bir pozitif reaksiyona neden olabilir. Benzer şekilde, uzun süreli PPI kullanan bazı hastalarda gastrik mukozada üreaz enzimi üreten bazı bakterilerin (Klebsilla, Proteus mirabillis gibi) kolonize olması da hızlı üreaz testlerinde geç dönemde yanlış pozitif reaksiyona neden olabilmektedir. Tersine, aklorhidrinin varlığı durumunda yanlış negatif hızlı üreaz test sonuçları ile karşılaşılabilmektedir. Bu durumun, intralüminal yüksek ph değerleri nedeniyle H.P. nin kendi üreaz enzimi tarafından haraplanmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, test öncesi en az 2 hafta PPI kullanımının bırakılması önerilmektedir. Benzer şekilde, hastalarınn çoğunda enfesiyonun mukozayı yama tarzında tutması ve biyopsi alınan bölgede intestinal metaplazinin bulunması da testin duyarlılığını azaltabilmektedir. 33

34 GAYTADA H.P. ANTİJEN TAYİN TESTLERİ H.P. yi noninvaziv bir yöntemle tespit edebilmek amacıyla yapılan çalışmalarda, H.P. antijenlerini gaytada tespit etme fikri ortaya çıkmıştır. Bu tarz testlerde poliklonal anti-h.p. antikorları kullanılmaktadır. Dilüe edilmiş gayta örnekleri peroksidaz ile konjuge edilmiş poliklonal antikorlar ile karıştırılarak 1 saat kadar oda ısısında bekletilir ve sonrasında bağlanmayan materyel için yıkama işlemi uygulanır. Bu işlemden sonra, renk reaksiyonu verecek olan bir substrat sıvıya eklenerek 10 dakika daha beklenir, ortamda bağlı H.P. antijeni olması durumunda bir renk reaksiyonu meydana gelir. Son olarak bir stop solusyonu eklenerek, sonuçlar spektrofotometrik olarak okunur. Üretici firma tarafından belirlenen değerlere uygun olarak sonuç; pozitif, negatif veya şüpheli olarak raporlanır 67. Hastadan alınacak gayta örneklerinin C de 3 gün ve 20 0 C de süresiz olarak test yapılıncaya dek saklanabileceğinden, özellikle araştırma amaçlı olarak geniş hasta grupları üzerinde yapılacak çalışamalarda bir avantaj sağlayabilir. Böyle bir testin devam etmekte olan aktif enfeksiyonu tespit etmenin yanında tedavi sonrası erken dönemde başarıyı tespit etmekte de yeri vardır. Yapılan çalışmalarda, testin sensivitesi %94, spesifitesi %95 olarak tespit edilmiştir 68. Van t Hoff ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, tedavi sonrası eradike olan hastaların büyük bir bölümünde, 5. günden sonra gaytada H.P. antijen testinin negatifleştiğini tespit edilmiştir.. SEROLOJİK TESTLER H.P. tanısında en çok kullanılan yöntemlerin başında serolojik testler gelmektedir. Testin non-invaziv olması, öncesinde herhangi bir hasta hazırlığının gerekmemesi ve hazır kitler sayesinde laboratuvar dışında da uygulanabilmesi tercih sebebidir. Ancak bu testin uygulanmasına karar verileceği zaman testin uygulandığı toplumdaki H.P. prevalansı ile testin spesifite ve sensivitesi gözönünde bulundurulmalıdır 69. H.P. ye Karşı Gelişen Normal İmmün Cevap Akut H.P. enfeksiyonu esnasında gelişen immun cevap hakkındaki bilgiler son derece azdır. Laboratuvar çalışanları gibi ilk defa enfeksiyonu aldığı düşünülen insanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, akut H.P. enfeksiyonundaki immun cevabın diğer akut bakteriyel enfeksiyonlardakine benzer şekilde meydana geldiği 34

35 görülmüştür; 14. günden itibaren Anti-H.P. IgM antikorları kanda belirmeye başlarken, 21. günden itibaren Anti-H.P. IgG antikorları ortaya çıkar. Anti-H.P. IgM antikorlarının seviyesi 3. aya kadar tedricen azalarak tespit edilemeyecek seviyelere düşerken, bu süreden sonra sadece Anti-H.P. IgG antikorları kanda tespit edilebilir. Anti-H.P. IgA cevabı ise hastadan hastaya değişmekle beraber vakaların %80 ninde serumda ve vücut salgılarında tespit edilebilmektedir. Testler H.P. nin keşfinden çok kısa süre sonra kanda mevcut olan Anti-H.P. IgG antikorlarının tespitine yönelik olarak çok sayıda farklı test ortaya çıkmıştır. Genel olarak yakın zamanda kullanılmakta olan ELISA yöntemi ile %90-95 spesifite ve sensivite ile H.P. varlığı tespit edilebilmesine rağmen, ülkemizde yapılmış olan çalışmalarda birbirinden oldukça farklı sonuçlar elde edilmiştir. Telaku S ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada serolojinin sensivitesi %56.8, spesifitesi %33 olarak bulunmasına rağmen 70, Aksoy DY ve ark. tarafından yapılan diğer bir çalışmada ise serolojinin sensivitesi %58, spesifitesi %73 olarak bulunmuştur 62. Bu iki çalışmadan da anlaşılacağı üzere ülkemizde seroloji testleri azımsanamayacak oranda H.P. pozitifliğini saptamada eksik kalmaktadır ve yanlış pozitiflik verebilmektedir. Sensivite ve spesifitedeki bu düşüklüğün yanı sıra, eradike edilen hastalarda antikor seviyesinin 6-9 ay kadar yüksek olarak devam etmesi testin sonuçlarının yorumlanmasında problemlere yol açmaktadır, bu nedenle bu testin sadece tedavi planlanmakta olan hastalarda kullanılması tavsiye edilmektedir. Cutler ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada tedavi sonrası 6-9 ay içinde serum IgG seviyesinde %50 den fazla bir azalmanın eradikasyonu %100 spesifite ve %98 sensivite ile tespit edebileceği gösterilmiştir 71. HİSTOLOJİK İNCELEME H.P. nin histopatolojik olarak teşhisi günümüzde en sık kullanılan tanı yöntemlerinden biridir. Bu yöntem ile, tipik morfolojik ve boyanma özellikleri sayesinde H.P. yi kolayca tanıma olanağı sağlanırken, aynı zamanda mevcut gastritin paterni ve buna eşlik edebilecek premalign değişiklikler veya malign lezyonları da tanımak mümkün olabilmektedir

36 H.P. yi tespit edebilmek amacıyla çok sayıda farklı boyama metodları geliştirilmiştir. Bu boyalar içinde rutin Hematoksilen ve Eozin (H&E) boyası dışında, çok daha spesifik boyalar olan modifiye Giemsa, Warthin-Starry, Gimenez, Genta ve immunohistokimyasal H.P. antikor boyaları sayılabilir. Bu boyalar içinde immunohistokimyasal boyama metodu, oldukça yüksek sensivite ve spesifitesi nedeniyle, histolojik incelemelerde gold standard haline gelmiştir. Bütün bu geliştirilen boyama yöntemlerine rağmen, H.P. nin histopatolojik olarak tespitinde ve mevcut gastrit ve ona eşlik edebilecek premalign ve malign lezyonların tanınmasında ve raporlanmasında patologlar arasında belirgin farklılıklar görülebilmektedir. Bu yüzden ilki 1990 yılında ortaya konan ve 1994 yılında revize edilen gastritin ve buna eşlik eden lezyonların sınıflandırılması ve derecelendirilmesine yönelik olarak the updated Sydney System (Güncelleştirilmiş Sydney Sistemi) olarak bilinen bir sistem geliştirilmiştir 74. Bu sisteme göre, midedeki patolojik tablonun çeşidi ve dağılımını tam olarak tespit edebilmek amacıyla; pilora 2-3 cm mesafede olmak üzere hem küçük kurvatura hem de büyük kurvaturadan birer biyopsi, kardiyanın 8 cm aşağısında hem küçük kurvatura hem de büyük kurvaturadan birer biyopsi ve son olarak insisura angularisten 1 biyospi olmak üzere her incelemede toplam 5 biyopsi örneğinin alınması önerilmektedir (Şekil 5). Şekil 5. Endoskopik biyopsi için önerilen bölgeler. Alınan biyopsi örneklerinin, laboratuvarın teknik kapasitesi ve tercihi doğrultusunda, standard Hematoksilen ve Eozin (H&E) boyası dışında spesifik boyalarla boyanması ve buna ilave olarak intestinal metaplazinin değerlendirilebilmesi amacıyla Alcian-blue/periodic acid Schiff boyası ile boyanması önerilmektedir. Bu 36

37 boyamalar sonrasında, antrum ve korpus için ayrı ayrı değerlendirilmek üzere; H.P. yoğunluğu, nötrofilik infiltasyon, mononükleer infiltrasyon, atrofi ve intestinal metaplazinin yok, hafif, orta ve şiddetli olmak üzere derecelendirilmesine olanak sağlayan bir vizüel analog skala geliştirilmiştir (Şekil 6). Şekil 6. Güncelleştirilmiş Sydney Sisteminde kullanılan vizüel analog skala Bu değerlendirmelerden sonra muhtemel etyolojik ajan (H.P., NSAID vs), kronik gastritin paterni (antral predominant, korpus predominant veya indetermine), atrofi ve intestinal metaplazinin paterninin (multifokal veya diffüz) ayrı ayrı belirtilmesinin uygun olacağı belirtilmiştir. H.P. KÜLTÜRÜ VE ANTİBİYOTİK REZİSTANS TESTLERİ H.P. teşhisinde kültürün gold standart olmasına karşın, bu testi uygulayabilecek laboratuvar sayısının son derece az olması, işlemin pahalı ve zaman alıcı olması nedeniyle günümüzde sadece araştırma amacıyla kullanılmaktadır 75. Ancak standart tedaviye dirençli hastalarda duyarlılık testlerinin uygulanması zorunluluğu ortaya çıktıkça gelecekte çok daha sık başvurulacak bir yöntem olacağı düşünülmektedir. 37

38 H.P ENFEKSİYONUNUN TEDAVİSİ H.P. nin ilk keşfedildiği 1982 yılından itibaren giderek artan sayıda yapılan tedavi çalışmalarında görülmüştür ki, bakteriye ve konağa ait faktörler, bakterinin yerleşim bölgesi, kullanılan ilaçların mide ortamında stabilliğini yitirmesi veya mukus tabakası altında yerleşen bakteriye yeterince ulaşamamaları gibi çok sayıda olumsuz faktöre bağlı olarak, eradikasyon oranları, uygulanan topluma göre değişmek üzere, genellikle istenen seviyelere ulaşamamaktadır. Bu sorunun üstesinden gelmek amacıyla yapılan klinik çalışmalarda çok sayıda değişik antibiyotikler ve yardımcı ilaçlar tek tek veya değişik kombinasyonlar şeklinde denenmiştir. Mevcut bilimsel bulguların biraraya getirilerek değerlendirilmesi amacıyla 1994 yılında yapılan The National Institutes of Health Consensus Development Conferance da H.P. enfeksiyonuna yönelik olarak ilk kez genelleştirilmiş bir ulusal tedavi kılavuzu önerilmiştir. Bu klavuz 1997 yılında güncellenmiş, en son olarak 1998 yılında Ad Hoc Committee on Practice Parameters of the American College of Gastroenterology tarafından güncellenerek Amerika ya yönelik bir tedavi kılavuzu olarak yayınlanmıştır 77. Benzer şeklide 1996 yılında Hollanda nın Maastricht kentinde European Helicobacter Pylori Study Group tarafından düzenlenen konsensus toplantısında, Avrupa nın bir çok ülkesinden katılan konusunda deneyimli araştırmacılar tarafından bir tedavi ve takip klavuzu hazırlanmıştır 78. Her iki raporda da H.P. nin yeterli eradikasyonunun sağlanabilmesi için mutlaka kombinasyon tedavi rejimlerinin uygulanması gerektiği vurgulanmıştır. İlk Maastricht raporuna istinaden tedavi endikasyonları ve bunun hangi yolla gerçekleştirileceği konusunda özellikle ilk basamak sağlık hizmetlerinde yaşanan karışıklıklar nedeniyle ve H.P. hakkındaki bilgilerde meydana gelen önemli ilerlemeler nedeniyle konsensus toplantısı 2000 yılında tekrar edilmiş ve gerek ilk basamak sağlık hizmetlerinde gerekse gastroenteroloji uzmanlık düzeyinde olmak üzere bütün klinik uygulamalara uyarlanabilecek pratik bir takip ve tedavi klavuzu olan Maastrich Konsensus Raporu ortaya çıkarılmıştır 79. Halen Avrupa da ve diğer bir çok ülkede en çok kabul gören bu raporda belirtilen ifade ve öneriler, kendilerini destekleyen verilerin bilimsel kanıt güçlerine göre 5 farklı seviyede değerlendirilmiştir; (1) iyi tasarlanmış ve gerekli kontrol gruplarına yer verilerek yapılmış çalışmalardan elde edilen kanıtlar, (2) iyi tasarlanmış, kohort veya vakakontrollü çalışmalardan elde edilmiş ancak bir bakıma kusurlu veya dolaylı olarak 38

39 ikna edici kanıtlar, (3) vaka çalışmaları, tasarlanmasında ciddi kusuru olan veya yanlızca indirekt olarak izlenim uyandıran kanıtlar, (4) klinik deneyimler, ve (5) görüş belirlemek açısından yetersiz kanıtlar. Ayrıca mevcut önerilerin değeri (1) şiddetle önerilir, (2) önerilebilir ve (3) kuşkulu olarak 3 farklı düzeyde ifade edilmiştir. H.P. ile enfekte bireylerin büyük bir kısmının dispeptik yakınmaları nedeniyle öncellikle ilk basamak hekimleri tarafından değerlendirilerek tedavi edileceği ve bu hekimlerin endoskopi gibi ileri inceleme yöntemlerine sahip olamayacakları göz önünde bulundurularak, takip ve tedavi yaklaşımları ilk basamak hekimleri ve gastroenteroloji uzmanları için ayrı ayrı tanımlanmıştır. H.P. Tedavi Klavuzlarında Yer Alan Antibiyotikler 81 İki veya daha fazla antibiyotiğin bir arada kullanılması, tedavi başarı oranını arttırırken aynı zamanda antibiyotiğe dirençli H.P. suşlarının ortaya çıkma riskini de azaltmaktadır. Bu tedavi rejimlerinde kullanılan başlıca antibiyotikler amoksisilin, klaritromisin, metronidazol, tetrasiklin ve bizmut tur. Amoksisiline ve tetrasikline karşı primer rezistans halen oldukça düşük olmasına rağmen klaritromisin rezistansı oranı birçok Avrupa ülkesinde ve ABD de %10 civarındadır. Metronidazol e karşı direnç gelişmiş ülkelerde %20-30 arasında değişmekte iken, gelişmekte olan ülkelerde diğer nedenlere bağlı sık kullanılması nedeniyle çok daha yüksektir. Amoksisilin İn vitro duyarlılık testlerinde H.P. ye karşı en etkin antibiyotik olarak amoksisilin görülmesine karşın, oral olarak alındığında etkinliği asidik ortamda hızla azalmaktadır. Bu nedenle klasik eradikasyon tedavilerinde bu antibiyotik ile beraber mutlaka bir antisekretuvar ilacın da kullanılması gerektiği bildirilmektedir. Amoksisiline karşı rezistans gelişmesi son derece nadirdir. En sık görülen yan etkiler deri döküntüleri, kandidiazis ve ishaldir. Klaritromisin Makrolid grubu bir antiyotik olan klaritromisin, asit ortamda etkinliği azalmasına rağmen, hızla absorbe olur ve H.P. ye karşı oldukça etkili bir antibiyotiktir. Klaritromisin direnci ülkeden ülkeye değişmekle birlikte %15 civarındadır. Doz arttırımı, metronidazolde olduğu gibi, dirençli vakaların tedavisinde fayda göstermez. Bu nedenle ilk basamak tedavisinde klaritromisinli rejim kullanılmasına rağmen başarılı olunamayan vakalarda ikinci basamak tedavide farklı bir antibiyotiğin 39

40 kullanılması tavsiye edilmektedir. Yan etki olarak en sık ağızda tat bozukluğu meydana gelir. Metronidazol Metronidazol, H.P. ye karşı oldukça etkin olan ve etkinliği gastrik ph dan etkilenmeyen bir antibiyotiktir. Öncü ilaç olan bu antibiyotik oral olarak alındıktan sonra, etkili olabilmesi için bakteriyel nitroredüktazlar tarafından aktive edildikten sonra, aktif olarak tükrük ve gastrik sıvılara salgılanır. H.P. de bulunan bir çok enzim metronidazolü inaktive edebilme yeteneğine sahiptir, bu nedenle etkili olabilmesi için yeteri kadar yüksek dozda kullanılması gerekir ve etkinliği, klaritromisine benzemeksizin, doza paralel olarak artar. Antibiyotiğin kullanılmasında primer rezistan önemli bir sorun oluşturmaktadır. Özellikle antibiyotiğin sık kullanıldığı gelişmekte olan ülkelerde bu oranın %50 e kadar çıkabildiği bildirilmektedir, ancak bu problem kullanılan dozun arttırılması ve klaritromisin ile birlikte kullanılması ile kısmen ortadan kaldırılabilmektedir. Bu antibiyotik nisbeten sık yan etkilere yol açar. En sık görülen yan etkiler, ağızda metalik tat, ishal ve kusmadır. Bizmut Bileşikleri Bizmut bileşikleri, bizmut subsalisilat ve bizmut subsitrat, topikal etkili antibakteriyel ilaçlardır ve etkilerini periplazmik alanlarda birikerek bakteri duvarının parçalanmasıyla göstermektedir. Önemli bir sistemik yan etkisi yoktur, dil, diş ve gaytada siyahlaşmaya neden olabilir. Furazolidon Nitrofuran grubu bir antibiyotik olan furazolidon, bir çok bakterinin, bu arada H.P. nin, hücre içi enzimleri ile etkileşime girerek geniş bir antibakteriyel etki oluşturur. Uzun yıllar Çin de peptik ülser tedavisinde ampirik olarak kullanılmakta olan bu antibiyotiğin H.P. üzerinde etkili olduğunun tespit edilmesinden sonra, 1998 yılında yayınlanan Asya-Pasifik Konsensus Raporunda önerilen tedavi rejimleri içinde yer almıştır

41 İlk Basamak Sağlık Hizmetlerinde Önerilen Tedavi Yaklaşımı İnatçı dispepsi yakınması ile başvuran ve yaşı 45 in altında olan erişkin hastalarda (bu yaş sınırı o bölgedeki mide kanserlerinin ortalama başlangıç yaşına göre değişebilir) endoskopik inceleme yapılmaksızın öncelikle test et ve tedavi et yaklaşımına başvurulması tavsiye edilmektedir, ancak ön planda GÖR şikayetleri olan, kronik NSAİDs kullanan veya alarm semptomları olan hastalar bu kuralın dışında tutulmalıdır. Enfeksiyonun tanısı üre nefes testi veya gaytada antijen testi ile yapılmalıdır. Başarılı eradikasyon mutlaka üre nefes testi veya endoskopi endikasyonu varsa endoskopik biyospi ile kontrol edilmelidir. Üre nefes testi yoksa alternatif olarak gaytada antijen testi kullanılabilir. Komplike olmayan duodenal ülser hastalarında eradikasyon tedavisini takiben antisekratuar tedavi verilmesi gerekmez. Uzun süreli veya aralıklı antisekratuar tedavi ihtiyacı olan hastalarda araştır ve tedavi et yaklaşımı tavsiye edilir. Tablo 3.İlk basamak sağlık hizmetlerinde H.P. enfeksiyonu tedavisinde ana hatlar DİSPEPSİSİ OLAN HASTALARA İLK BASAMAK SAĞLIK HİZMETLERİNDE YAKLAŞIM Alarm semptomları olmayan, <45 yaşında olan hastalar Ön planda GER semptomları olan, Kr. NSAİD kullanan, alarm semptomları olan veya >45 yaşında olan hastalar H. pylori tespiti için üre nefes testi, veya gaytada antijen testi uygulayın Gastroenterologa sevk edin Eğer H. pylori mevcutsa enfeksiyonu tedavi edin Başarılı eradikasyonu üre nefes testi ile doğrulayın Şekil 7. Dispepsi olan hastalara ilk basamak sağlık hizmetlerinde yaklaşım. 41

42 Derhal endoskoskopik inceleme yapılmasını gerektiren alarm semptomları olarak, açıklanamayan kilo kaybı, disfaji, tekrarlayan kusmalar, sindirim sisteminden kanama veya anemi varlığı, anormal fizik muayene bulguları ve malabsorpsiyon kabul edilmektedir. Test et ve tedavi et yaklaşımı sadece 45 yaş altındaki dispeptik hastalar için tavsiye edilmektedir ( önerilebilir, 2. derecede bilimsel kanıtlar). Böyle bir yaklaşımın gastrik kanser yönünden uygun yaş aralığında uygulanması şartıyla güvenilir ve etkin bir yaklaşım olduğu tespit edilmiştir 82. Ancak 45 yaş altı olmasına rağmen eradikasyon tedavisinden yanıt alınamayan veya semptomları bir müddet sonra tekrar eden hastaların endoskopik olarak incelenmesi tavsiye edilmektedir. Uzun süreli veya aralıklı olarak antisekratuar tedavi kullanma ihtiyacı gösteren peptik ülser hastaları için ise araştır ve tedavi et yaklaşımı tavsiye edilmektedir ( şiddetle önerilir, 3. derecede bilimsel kanıtlar). İlk basamak sağlık hizmetlerinde H.P. nin tespitinde güvenilir ve non-invaziv yöntemler olan üre nefes testi veya gayta antijen testlerinden birinin kullanılması tavsiye edilmektedir ( şidddetle önerilir, 1. derecede bilimsel kanıtlar). Bu yöntemlerin bulunmadığı durumlarda seroloji alternatif bir tanı yöntemi olarak kullanılabilir ancak değeri daha düşüktür ve sonuçların testin uygulandığı bölgeye göre değerlendirilmesi gerekmektedir. Maastricht kılavuzu, hastanın rahatlatılması ve H.P. ye bağlı komplikasyon gelişme riskinin ortadan kaldırıldığına emin olmak için, tedavi gören hastaların tümünde başarılı eradikasyonun doğrulanmasını tavsiye etmektedir. Böyle bir doğrulama için ilk basamak sağlık hizmetlerinde tavsiye edilen test, yine üre nefes testidir ( önerilebilir, 2. derecede bilimsel kanıtlar), ancak bu test mevcut değilse alternatif olarak gaytada antijen testi de kullanılabilir. Bu amaçla seroloji testlerinin kullanılması uygun değildir. Kontrol testleri tedavi bitiminden en az 4 hafta sonra yapılmalıdır ve test öncesi en az 1 hafta süresinde antisekratuvar ilaçlar kullanılmamalıdır. H.P. Eradikasyon Tedavi Endikasyonları Kimler Tedavi Edilmelidir? Orijinal Maastricht kılavuzunda yer alan, H.P. eradikasyonu konusundaki bütün endikasyonlar, Maastricht kılavuzunda da şiddetle önerilmektedir (Tablo 4) 42

43 Endikasyonlar Destekleyici bulguların gücü Peptik ülser hastalığı (aktif veya değil, komplike ülserler dahil) 1 MALToma 2 Atrofik gastrit 2 Gastrik kanser rezeksiyonu sonrası 3 Gastrik kanser hastalarının 1. derecede akrabaları 3 Hastanın isteği (hekim tarafından tamamen bilgilendirildikten sonra) 4 Tablo 4. H.P. Eradikasyonunun Şiddetle Önerildiği Endikasyonlar ve Destekleyici Bilimsel Bulguların Gücü Bu endikasyonlar içinde ilk basamak sağlık hizmetlerini özellikle ilgilendiren bir gelişme olarak H.P. eradikasyonunun artık; söz konusu kanser riskinin yüksek olması nedeniyle, mide kanseri vakalarının birinci dereceden bütün akrabalarında ve bunun dışında, H.P. eradikasyonunu bizzat kendileri arzu eden hastalarda da gerçekleştirilmesinin önerilmesidir. Low-grade MALT lenfoması ile beraber H.P. pozitif olan hastalarda enfeksiyonun eradikasyonu şiddetle önerilmekte, ve sonrasında ömür boyu takip programına alınması tavsiye edilmektedir. High-grade MALT lenfoması ile beraber H.P. pozitif olan hastalarda ise ilk basamak tedavisi olarak eradikasyon tedavisi uygulanmalı ve sonrasında cerrahi ve kemoterapi tedavilerine geçilmelidir. Gastrik mukozada H.P. ye bağlı olarak gelişen atrofik değişikliklerin gastrik kanser gelişmi için artmış bir risk yarattığı bilindiğinden dolayı bu tür hastalarda eradikasyon tedavisi uygulanması şiddetle önerilmektedir. H.P. İle İlişkili Olduğu Düşünülen Diğer Hastalıklar Genel olarak ekstra-intestinal hastalıklar için H.P. eradikasyonu yapılması tavsiye edilmemektedir. Ancak böyle bir tedavinin, diğer tanımlanabilir risk faktörleri tespit edilememiş kardiyovasküler hastalıklarda veya tam bir araştırma sonrasında tanı konamamış olan anemili ve trombositopenili hastalarda uygulanması düşünülebilir. 43

44 Her ne kadar gastrik kanserlerin önemli bir toplumsal sağlık problemi olmasına karşın, bu hastalığın etyolojisinde çok sayıda faktörün rol oynaması ve H.P. ile enfekte bireylerin sadece küçük bir bölümünde bu hastalığın gelişmesi nedeniyle, genel toplumdaki asemptomatik bireylerin H.P. varlığı açısından taranarak tedavi edilmesi bugün için tavsiye edilmemektedir. Primer Tedavi ve Dirençli Vakaların Tedavisi Orijinal Maastricht raporunda da belirtildiği gibi, tedavi rejimleri basit, kolay uygulanabilir, hastalar tarafından iyi tolere edilen ve ucuz olan rejimler olmalıdır. İlk basamak tedavide bir PPI veya RBC ın klaritromisin ve amoksisilin (veya metronidazol) ile kombine edildiği üçlü tedaviler ilk seçenek olmalıdır ( şiddetle önerilir, 1. derecede bilimsel kanıtlar). Yapılan çalışmalar, bu tedavi rejimlerinde PPI veya RBC kullanılmasının eradikasyon oranları açısından belirgin farklılık yaratmadığını ortaya koymuştur. Tedavinin başarısız olması durumunda, bir PPI, bizmut, metronidazol ve tetrasiklin den oluşan dörtlü tedavi kullanılmalıdır. Bizmut temin edilemeyen bölgelerde, ikinci basamak tedavisi PPI içeren üçlü tedavi ile yapılmalıdır. Yukarıda bahsedilen yaklaşıma rağmen tedavide başarısız olunan her vaka ayrı ayrı ele alınarak incelenmelidir. Eğer ilk basamak tedavi hizmetlerinde, ikinci basamak dörtlü tedavi başarısız olduysa, hasta antibiyotik duyarlılık testleri dahil ileri incelemeleri yapabilecek bir gastroenteroloji merkezine yönlendirilmelidir. Bahsedilen tedavi rejimlerinde kullanılacak ilaç kombinasyonları ve dozları şekil 8 de özetlenmiştir. Üçlü tedavide kullanılabilecek PPI ve RBC dozları, günde iki kez olmak üzere, omeprazol için 20 mg, lanzoprazol için 30 mg, pantoprazol için 40 mg, esomeprazol için 20 mg ve RBC için 400 mg dır. 44

45 İlk basamak tedavi PPI (veya RBC) 2x1 + Klaritromisin* 500 mg 2x1 (C) + Amoksisilin 1000 mg 2x1 (A) veya Metronidazol 500 mg (M)* en az 1 hafta * CA ikinci basamak PPI-temelli dörtlü tedavide daha iyi sonuçlar sağlayabildiğinden, CM e tercih edilmelidir. başarılı sonuç alınmazsa İkinci basamak tedavi PPI 2x1 + Bizmut subsalisilat/subsitrat* 120 mg 4x1 + metronidazol 500 mg 3x1 + Tetrasiklin 500 mg 4x1 en az 1 hafta * Eğer bizmut temin edilemiyorsa, PPI-temelli üçlü tedavi kullanılmalıdır. Yine başarılı sonuç alınamazsa Hasta ileri değerlendirme ve tedavi için uzman gastroenterologa yönlendirilmelidir Şekil 8. H.P. eradikasyonu amacıyla önerilen tedavi rejimleri. Anti-H.P. Aşıları H.P. enfeksiyonunda korunma ve tedavide belki de en ilgi çekici çalışmalar aşı üzerinde yoğunlaşmaktadır. İnsanlarda en sık kolonize olabilen ve tedavisi son derece güç ve pahalı olan bu bakteriye karşı geliştirilecek etkin bir aşı, bu önemli problemin kontrol altına alınabilmesine olanak tanıyacaktır. Bu konuda ilk çalışmalar 1990 yılında başlamıştır ve hayvan modellerine dayanarak H.P. e karşı etkili bir aşı geliştirilmesinin mümkün olabileceği ümidini doğurmuştur. Yapılan çalışmalarda H.P. enfeksiyonuna karşı koruyucu immünitenin, antikor üretimi ile değil, IL-4 ve 10 salınmasına neden olan T-helper tip 2 hücreleri tarafından sağlandığı görülmüştür 95. Aşı geliştirilme çalışmalarında halen bir çok sorun çözülmeye çalışılmaktadır. Öncellikle güvenli bir şekilde immün cevabı stimüle edebilecek adjuvan bir madde bulunması konusunda yapılan çalışmalarda, kolera toksini ve E. Coli heat-labil toksini spesifik H.P. antijenleri ile beraber kullanılmış ve değişik başarı oranları elde edilmiştir 96. Diğer önemli bir konu olan aşının hangi yolla verileceği konusunda 45

46 yapılan çalışmalarda, nazal veya rektal yolla aşı uygulanmasının, oral yolla verilmesi durumunda aşılama sonrası gastrit gelişme riski nedeniyle, tercih edilmesi düşüncesini doğurmuştur. Ayrıca, tüm gastrik mukozayı sterilize etmek halen denenmekte olan aşılar ile mümkün olamamaktadır 97. Halen ucuz, güvenli ve etkin bir aşı geliştirilmesi konusunda yoğun çalışmalar devam etmektedir. HELİCOBAKTER PYLORİ VE GASTROİNTESTİNAL MALİGNİTELER ARASINDAKİ İLİŞKİ H.P.nin1980 lerde bulunmasından beri, bu gram negatif spiral bakteri ve neden olduğu hastalıklarla ilgili pek çok şey öğrenilmiştir.1994 yılında NIH Konsensus Konferansı H. P. yi gastrik ve dudonal ülser sebebi olarak tanımlamıştır. Son yıllarda Uluslar arası Kanser Araştırma Ajansı(IARC) H.P. yi Gastrik Adenokanser için Grup 1 insan karsinojeni olarak tanımlamıştır. 98 H.P.nin, Gastrik Mukoza İlişkili Lenfoma (MALT Lenfoma) için risk faktörü olduğu yönünde kanıtlar vardır. Bu açık ilişkiye rağmen, H.P. enfeksiyonunun sonuçları arasında büyük farklılıklar vardır, çoğu hastanın neoplastik değil, non neoplastik gelişim göstermesi bunun delilidir. H.P. enfeksiyonu genetik, çevresel ve bakteryal faktörlerle yakın ilişkilidir, bu da enfeksiyonun farklı sonuçlar doğurmasının olası sebebidir. GASTRİK KANSER Gastrik kanser tüm dünyadaki kansere bağlı ölümlerin 2. en sık sebebidir. 99 Gastrik kanser yerleşim yerine göre sınıflandırılabilir; gastroözefagial bileşke, proksimal mide ve distal mide (gövde ve antrum) Midede gelişim gösteren tümörlerin % 90 ından fazlasını oluşturan adenokarsinomların intestinal ve diffüz tip olmak üzere 2 farklı morfolojik tipi vardır. Gastrik mukozadaki fenotipik değişim basamakları intestinal tip adenokanser gelişimi için model olarak görülmektedir; süperfisyal gastrit, kronik atrofik gastrit, intestinal metaplazi, displazi ve son olarak karsinoma diffüz tip için benzeri bir gelişim basamağı tanımlanmamıştır. 100 H.P. karsinogenezin erken basamakları olan kronik aktif gastrik ve atrofik gastrit gelişmine neden olabilmektedir. 101 / 102 Hayvan modellerinde H.P. enfeksiyonu ile gastrik adenokanser gelişimi gösterilmiştir. 103 Dolayısıyla H.P. enfeksiyonu ile gastrik 46

47 adenokanser gelişimi arasındaki açık ilişki pek çok çalışmayla gösterilmiştir. 104 / 105 Bu ilişki hem intestinal hem diffüz tipte adenokanser için ortaya konmuştur. 106 İnsanlarda gastrik karsinogenez ve H.P. enfeksiyonu arasındaki ilişki aşağıdaki gözlemlerle ifade edilebilir: -H.P. mide kanserli veya prekanseröz değişikliği olan(atrofik gastrit ve veya intestinal metaplazi)hastaların mukozasında histolojik olarak gözlenmiştir. 107 / 108 -Epidemiyolojik çalışmalar H.P. seropozitifliği ve gastrik kanser arasındaki güçlü ilişkiyi göstermiştir. Örnek olarak EUROGAST çalışmasında 13 farklı ülkeden 17 topluluk üzerinde yapılmış ve H.P. ile enfekte topluluklarda enfekte olmayan topluluklara oranla 6 kez fazla gastrik kanser riskinin arttığını tespit etmiştir. 109 Gastrik Adenokanser olduğu bilinen hastaların serumlarında H.P. IgG antikoru bakılarak yapılan vaka kontrol çalışmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir. H. P. enfeksiyonu ile risk %46 dan 63 e, odds oranını 2.8 den 6.0 a çıkarmıştır. 110 Hawaide yaşayan Japon kökenli Amerikalılarla yapılan bir vaka kontrol çalışmada gastrik kanserli hastaların % 94ünde H.P. seropozitif bulunmuştur. Kontrol grubunda oran %76 olup odds oranı 6,0 dır. 111 H.P. ve gastrik kanser ilişkisini araştıran 2 kohort ve vaka kontrol çalışmada H.P. seropozitifliği gastrik adeno kanser gelişiminde 2 kat artmış risk ile beraberdir. H.P. ve gastrik kanser riskini gösteren en büyük prospektif çalışmalardan biri 1246 tanesi H.P. ile enfekte 1526 Japon hasta ile yapılmıştır. 112 Hastalar başlangıçta 1 yıl ve 3 er yıllık aralarla endoskopi ve biopsiyle takip edilmiştir. Ortalama 7.8 yıllık takip döneminde 36 hastada gastrik kanser gelişimi gözlenmiştir.(%2.9) ve bu hastaların tamamı H.P. ile enfekte hastalardır. H.P. ile enfekte olmayan hastaların hiçbirinde gastrik kanser gelişmemiştir. IARC gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerdeki gastrik kanser vakalarının %36 ve %47 sinin H.P. ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu da yılda yaklaşık vakadır. H.P. ve gastrik adenokanser arasındaki bu açık ilişkiye rağmen sadece az miktarda enfekte hastada gastrik kanser gelişmektedir. Bu durumun sebebi enfeksiyonu etkileyen çevresel faktörler ve H.P. deki değişik virulans faktörlerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Tüm bu etkenler birlikte enfeksiyonun neoplastik veya non neoplastik gelişimini belirlemektedir. 47

48 H.P. NİN KARSİNOGENEZDEKİ ROLÜ H.P. nin karsinogenezdeki rolünü açıklamaya çalışan birçok hipotez olmasına karşın gerçek mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır. 113 Önemli gözlemlerden birisi gastrik kanser kaynağının gastrik epitelyum hücrelerinin kendisinden değil H.P. varlığında gastrik epitelyum hücrelere farklılaşan kemik iliği bağımlı hücrelerden oluştuğudur. 114 Eğer bu gözlem doğrulanabilirse H.P. ile ilişkili gastrik kanser tedavisi kronik inflamasyona bağlı gelişen diğer epitelyal kanserlerin tedavisi biraz daha önem kazanacaktır. Nötrofil Aktivasyonu İn vitro oluşturulan bir hipotezde CD 11a CD18 ve CD 11b/CD 18 nötrofiller ki bunlarda H.P. infeksiyonu ile indüklenmiştir. İntrasellüler adezyon moleülü 1(ICAM- 1) ile etkileşmektedir. Nötrofiller enfeksiyon alanına göç etmiş ve yüzey epiteline adezyon göstermiştir. Uyarılmış bu nötrofiller daha sonra induceble nitrik asit oksit sentaz üretmişler süperoksit hidroksil iyonları gibi reaktif oksijen metabolitleri salgılamışlardır. Bu maddeler bilindiği gibi DNA ya zarar vermekte, bunu mutasyon ve malign transformasyon izlemektedir. Hipoklorhidri ve Askorbik Asit Bir başka hipotezde hipoklorhidri ve askorbik asit rol oynamaktadır. Atrofik gastritten metaplaziye ilerleyen karsinogenez sürecinde asit sekrete eden paryetal hücrelerin kaybı, artmış ph yı da beraberinde getirmektedir. Nitrat salgılayan bakteriler midede çoğalmakta ve yüksek ph da midede nitrit oluşturmaktadırlar. Ve bu oluşan nitrit, diğer nitrojen içeren bileşiklerle ve karsinojenlerle etkileşime girebilmektedir. Askorbik asit bu nitrözlenme reaksiyonunu, nitratlarla ve serbest radikallerle etkileşime girerek bozar. Aşağıda anlatılan gözlemler göreceli azalmış askorbik asit seviyesinin, gastrik kanser gelişimindeki rolünü desteklemektedir. -Kronik gastrit gelişiminde, artmış gastrik ph ve H.P. enfeksiyonunda mide sıvısında askorbik asit seviyesinin azaldığı tespit edilmiştir. Bu durum konik gastrite bağlı askorbik asitin salınmasının azalmasına bağlı olabilir

49 -İntestinal metaplazili hastalar, kontrol gruplarına göre azalmış serum askorbik asit seviyelerine sahiptirler Diyetle alınan askorbik asidin düşük miktarları, prekanseröz lezyonların displazi ve kansere kansere ilerlemesinde yüksek risk oluşturmaktadır. 117 Askorbik asit alımının vaka kontrol çalışmalarda, gastrik kanser riskini azalttığı tespit edilmiştir. 118 / 119 H.P. Farklı Suşları Karsinogenik potansiyeli oluşturmada H.P. suşu daha belirleyici olabilmektedir. Bazı daha virulan suşlar Sitotoksin İlişkili Gen A (CAGA) isimli bir protein üretir. Sitotoksin ilişkili suşla gerçekleşen enfeksiyonlarda artmış epitelyal hücre hasarına ve proinflamatuar sitokin IL-8 üretimine neden olur. Vaka kontrol çalışmaların meta analizlerinde CAGA varlığı non-kardiak gastrik kanser için artmış risk faktörü olarak bulunmuştur. Öte yandan duodenal ülser gelişim geni DUPA içeren H.P. subtipleri gastrik kanser için düşük risk faktörü olarak görülmektedir. Apopitotik Yollar Karsinogenezdeki 2 önemli süreç apopitozis ve hiperproliferasyondur. 120 Çoklu DNA hasarını takip eden süreçte mutasyona uğramış DNA replikasyonunu engellemek için apopitozis koruyucu bir mekanizma olarak görülmektedir. Apopitozisin de sonucu olarak yıkım ve gland kaybıyla atrofik gastrit görülebilmektedir. Bu hipotez H.P. + lerde artmış antral apopitozisin eradikasyon tedavisi sonrası normale dönmesiyle desteklenmektedir. 121 / 122 H.P. nin apopitozisi uyarma mekanizması açık değildir. Bir çalışma mikroorganizmanın hem direkt hemde indirekt mekanizmalar ile apopitozise neden olduğunu savunmaktadır. 123 Uygun koşullarda H.P. nin proinflamatuar stimuluslar (TNF-alfa gibi) yoluyla epitelyal hücrelerin apopitozise kolaylaştırdığı görülmektedir. H.P. gastrik epitelyal hücrelerde Fas reseptör ekspresyonunu sağlayarak Fas ölüm reseptörüne bağlı mekanizmalarla apopitozisi kolaylaştırır. 124 Prolifere hücreler apopitozise dirençli olabilir. Bu durum hücre büyümesi ve ölümü arasındaki dengeyi bozabilir. 125 Gastrik displazi gelişimde apopitozis proteini Bc 1-2 nin miktarında artış olduğuna yönelik 49

50 kanıtlar vardır. 126 Diğer yayınlarda H.P. tarafından ekspresyonu artan Plasminojen Aktivatör İnhibitörünün (PAI-2) apopitozise yol açabileceği ileri sürülmüştür. 127 Uyumsuz apopitoz ve epitelyal proliferasyon suş bağımlı olabilir. Hiperproliferasyon, apopitozisin artmadığı Cag-A pozitif suşla infekte hastalarda görülmüştür. 128 Sitokin Polimorfizmi H.P. ye bağlı hipolklorhidri ve atrofinin neden olduğu IL-1 Beta ve diğer sitokin polimorfizmlerinin non gastrik adenokansere neden olduğu 393 hasta ve 430 kontrol grubunda araştırılmıştır. 129 İki spesifik polimorfizm(il-1b-3it ve IL-1RIN ) düşük asit sekresyonu ve gastrik atrofiyle ilişkili bulunmuştur. Çalışmacılar H.P. ilişkili gastrik kanserlerin %38 inin bu alellerin varlığıyla ilişkili olabileceği sonucuna varmıştır. Gastrik asit sekresyonunun potent bir inhibitörü olan IL-1 Beta H.P. varlığında upregüle olmaktadır. Benzer bir çalışmada çeşitli gastrik ve özefagial maligniteli hastalardaki genler sitokin polimorfizmleri açısındankontrol grubuyla karşılaştırılmıştır. 130 TNF-Alfa ve IL-10 un proinflamatuar fenotipleri non kardiak gastrik kanser ile 2 kat artmış bulunmuştur. IL-1Beta, IL-1 reseptör antagonisti TNF-Alfa ve IL-10 gibi proinflamatuar polimorfizmin multiple taşıyıcılarında risk çok daha fazla artmaktadır.(2.8 bir tane için, 5.4 iki tane için, 27.3 üç veya daha fazlası için ) Bu bilgiler ışığında gen polimorfizmi gastrik inflamasyon ve sitokin ekspresyonunu arttırdığı ve H.P. ile enfekte hastalarda prekanseröz lezyonları arttırdığı görülmektedir. Kesin virulan suşlarla enfeksiyon gastrointestinal patoloji gelişiminde bakteri ve konak arasındaki karışık etkilerle ortaya çıkar. 131 Diğer Faktörlerin Önemi Gastrik kanser, aşağıdaki gözlemlerin de gösterdiği gibi tek başına H.P. enfeksiyonuyla açıklanamaz. - H.P. ile enfekte hastaların sadece küçük bir kısmı kanser geliştirmektedir. - Gastrik kanser insidansı bölgesel değişiklik göstermekte fakat H.P. tüm dünyada benzer prevelanslara sahiptir

51 - H.P. ilişkili duodonal ülserli hastalarda gastrik kanser riski artmammış görünmektedir. İsveçte yapılan bir çalışmada; gastrik veya doudenal ülser nedeniyle hastaneye yatırılan hastalargastrik kanser gelişimi açısından incelenmiş ve doudenal ülserli hastalarda anlamlı derecede düşük bulunmuştur. H.P. bağımlı duodenal ülserdeki bu koruyucu mekanizma açık değildir. Bir teoriye göre gastrik karsinogeezisin erken basamağı olarak düşünülen atrofik gastritin, H.P. ilişkili gastrik gastrik ülserde görülüp doedonal ülserde görülmemesi bu durumun sebebidir. Konak faktörleri de H.P. ilişkili gastrik atrofiyi destekleyebilmektedir. 133 Daha öncede bahsedildiği gibi Duodenal Ülser Promoting Gen(DupA) ya sahip H.P ile enfeksiyon gastrik kanser gelişimi açısından daha düşük riske sahiptir. 134 Son olarak daha önce bahsedildiği gibi kanser ilişkili sitokin polimorfizmi, duodenal ülserli hastalarda alışılmışın dışında gastrik histoloji ve fizyolojiyi değiştirerek, diffüz gastrit ve düşük asit sekresyonuna neden olabilmektedir. Aile Hikâyesinin Rolü Aile öyküsü gastrik kanser riskinin kat artışıyla ilişkilidir. 135 / 136 Bir vaka kontrol çalışmada iki faktörün bağımsız olduğu düşünülmektedir. 137 Gastrik kanserli hastaların akrabalarında akraba olmayan kontrol grubuna göre daha fazla H.P. pozitifliği saptanmıştır. Enfekte akrabalarda da yine gastrik kanser açısından risk faktörü olduğu bilinen düşük asit sekresyonu mevcuttur. 138 Tedavi Gastrik Kanser Riskini Azaltır Mı? Etkili tedavi hücre proliferasyonunun azalmasına ve askorbik asit ve hidroklorik asit üretiminin artışına neden olmaktadır. 139 Diğer bulgular H.P. eradikasyonundan sonra inflamatuar sürecin gerilediğini, hiperplastik poliplerin kaybolduğunu, apopitotik oranın normale geldiğini, glanduler atrofi ve intestinal metaplazinin gerilediğini göstermiştir. Bu etkiler gastrik kanser riskini azaltmak için bakteryal eradikasyonun stratejik önemini ortaya koymaktadır. Gastrik Lenfoma Primer gastrik lenfoma, gastrik neoplazmların % 3 ünü ve lenfomaların % 10 unu oluşturmaktadır. 140 Mide, ekstranodal yerleşimli lenfomanın en sık görüldüğü yerdir. Lenfoma, lenf nodlarından veya mukozadan kaynaklanabilir. Mukoza ilişkili lenfoid 51

52 doku tümörü (MALToma, MALT-tip lenfoma veya MALT lenfoma) için miden en sık yerleşim yeridir. Gastrik lenfomanın başlangıç semptomları, epigastrik ağrı (en sık görülen) kilo kaybı, anoreksi, bulantı, kusma, hematemez ve bel ağrısıdır. Tanı, histolojik kriterler ve immünohistokimyasal olarak B hücre markırlarının varlığıyla konulur. Histoloji lenfo epitelyal değişiklikleri, polimorfik hücresel içeriği, sentrosit benzeri hücreleri ve reaktif germinal merkezi içerir. High grade lenfoma (örnek difüz büyük B hücre lenfoma) low grade hastalıktan büyük blast hücrelerinin % 20 sini aşmasıyla ayrılır. 141 Normal mide, belirgin lenfoid doku içermez. 142 Fakat H.P. ilişkili gastrit CD4 + lenfositlerin ve B hücrelerinin gastrik lamina propriyaya agregasyonuna neden olur. Antijen sunumunu, T hücre aktivasyonu, B hücre proliferasyonu ve lenfoid follikül formasyonu takip eder. Gastrik follikül ileumdaki Peyer plaklarında görülenlere benzer. 143 Bir follikül, sentroblastlar ve sentrositler içeren bir merkezle karakterizedir. Merkez, manto olarak adlandırılan B hücre zonuyla çevrilidir. Manto, B hücrelerinden oluşan marjinal zonla çevrelenmiştir. Marjinal zon tipi gastrik B hücre tipi lenfomanın gelişimi için bir hitopez ortaya atılmıştır. Antijen sunan hücreler CD4+ T hücrelerle etkileşime girmektedir. Aktive T hücre daha sonra B hücreyle bağlanır ve suprese edilemeyen profilerasyona neden olur. Sentrosit benzeri B hücrelerin artışı marjinal zonu oluşturmaktadır ve bu daha sonra low grade lenfomaya neden olabilmektedir. 144 / 145 Bu hipotez lenfoma gelişiminden birkaç yıl önce takip eden gastrik biyopsiler alınmış gastrik MALToma lı iki hastanın raporlarıyla desteklenmiştir. 146 Lenfomaların kronik gastrit bölgesindeki B hücre klonundan geliştiği gösterilmiştir. H.P.Enfeksiyonu ve MALToma Pek çok çalışma H. P. enfeksiyonu ve MALToma arasında ilişki olduğunu ortaya çıkarmıştır ve bu ilişkinin altında yatan mekanizmalar açıklanmaya başlanmıştır. 147 / 148 Gastrik kanserde olduğu gibi, MALToma gelişimi, CagA proteini üreten spesifik H.P. suşuyla ilgili olabilir. Yapılan bir çalışmaya göre, CAgA ya karşı gelişen IgG tipi antikorlar, MALToma lı hastalarda H.P. enfeksiyonlu kontrol grubuna göre daha yaygın olarak bulunmuştur. (% 95 e karşı, % 67). 149 Helicobakter in diğer türlerinin de Gastrik MALT lenfoma gelişiminde rol oynamaları muhtemeldir. Örnek olarak, H. Heilmannii verilebilir

53 Anti H.P. Terapisinin Etkinliği MALToma da H.P. nin patojenik rolünü en dramatik şekilde destekleyen, H.P:nin antibiyotik tedavisi sonucu eradike edilmesini takiben tümörün remisyona uğramasıdır. 151 / 152 Low Grade MALToma lı 6 H.P. pozitif hastayla ilgili bir raporda, H.P. enfeksiyonunu yok eden antibiyotik tedavisinin 5 hastada lenfomanın küçülmesine yol açtığı saptanmıştır hastadan 12 sinde H.P. nin yok edilmesi, lenfomanın histojik çözülmesine neden olmuştur. Daha geniş serilerde, H.P. pozitif olan, ortalama 41 ay süreyle takip edilen 28 hastadan 14 ünde tam iyileşme sağlanmıştır. 154 Bu ve ikinci bir çalışmada, tümörü yüzeysel ve mide distalinde olan hastalarda tam iyileşme olasılığının daha fazla olduğu bulunmuştur. 155 MALToma nın antibiyotikle ilk tedavisi hala deneysel olarak değerlendirilmektedir ve temkinli yaklaşılmalıdır. Antibiyotiğe cevap veren hastaların hemen hemen tamanında hacimsiz, düz mukozal lezyonlar ve lenf nod yayılımsız bölgesel hatalıklar veya uzak metastaz vardır. Enfeksiyon tedavisinin belgelenmesi esastır. Enfeksiyonun antibiyotikle tedavisini takip eden histolojik regresyon, birkaç ay gerektirir ancak monoklonal B hücreleri, bazı durumlarda süresiz direnebilir. 156 / 157 / 158 Bir diğer sorun da, bazı hastaların tam tedavi olamamalarıdır. Tedavinin başarısızlığı antibiyotik tedavisine katılan ilk olarak High Grade B hücre gastrik lenfomalı bir dizi hastada raporlandıysa da, bu negatif sonuç lenfomanın High Grade olmasına bağlı olabilir. 159 / 160 Sonuçta hastaların, tümör derecesini, derinliğini ve lenfadenopatiyi değerlendirmek için birçok gastrik biopsi ve endoskopik ultrasondan geçirilmeleri tavsiye edilir. 161 / 162 Anti H.P. tedavisi adayları, lokal, mukosal ya da submukozal, büyük olmayan, metastazı olmayan lenfadenopati ya da Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoması olan hastalardır. 163 Birçok hasta ya DLBCL ya da mukosa veya submukosayla sınırlı bir hastalığı olmadığından, gastrik lenfomalı hastaların % 10 undan daha azı birinci tedavi yöntemi olarak antibiyotik tedavisi adayıdır. 164 Çünkü bu hastalara H.P. eradikasyonu konvansiyonel tedaviyle uygunluk içinde verilmelidir. Bir dizi gözlem, BCL -10 gen mutasyonu ve / veya t (11;18) in varlığının, Low grade gastrik MALT lenfomalı hastaların, anti H.P. tedavisinden daha az faydalanacaklarını göstermektedir. 165 / 166 Dirençli tümörlerde, Rituximab tedavisi faydalı olabilir ve cevap t (11;18) (q 21;q21) translokasyonuyla ilişkisiz olabilir

54 Terapiye rehberlikte doğru evreleme önemlidir. Yapılan bir çalışmada, tanı esnasında Low grade gastrik B hücre MALT lenfoma ve H.P. enfeksiyonlu 58 hasta incelendi. 38 hastada lenfoma mukoza ya da submukozayla sınırlı kalırken, 31 inde anti H.P. tedavisi sonrası MALTomada tam gerileme görüldü. Buna kıyasla, High grade 20 hastanın hiçbirinde endoskopik ultrasound ile tümör gerilemesi saptanamadı. Immunosuprese olmuş transplantasyon hastaları gastrik MALT lenfoma da dahil olmak üzere, pek çok malignite çeşidi riski altındadır. Bir raporda 4 karaciğer transplantı yapılmış hastaya abdominal ağrı nedeniyle yapılan endoskopide MALToma ve ilişkili H.P. tanısı konulduğu 168, 3 hastanın antibiyotik tedavisine cevap verirken bir hastanın radyasyon terapisi aldığı belirtilmektedir. Sonuç olarak transplantasyon yapılmış hastalarda MALToma vakalarının beklenenden yüksek çıkması durumunda H.P. enfeksiyonunun da birlikte olabileceğini ve eradikasyon tedavisinin uygun olabileceğine işaret edilmektedir. Her ne kadar MALToma birincil olarak mideden kaynaklanabiliyorsa da, gastrointestinal sistemin diğer yerlerinde de çıkabilir. H.P. terapisinin diğer organlardaki MALToma da gerilemeye yol açabileceğiyle ilgili anekdotsal raporlar H.P. için, bu bölgelerde de patogenetik bir rol önermektedir. 169 / 170 H.P. enfeksiyonu için gözetim ile takip devamlı ve uzun vadeli olmalıdır. Antibiyotiğe cevap alınamadıysa ya da kötüleşme olduysa, lenfomayla ilgili daha standart terapiler düşünülmelidir. 171 KOLON KANSERİ H.P. enfeksiyonu ve kolon kanseri ya da adenomaları arasındaki ilişki tanımlanmıştır 172 / 173 ancak tartışmaya açıktır. 174 / 175 Olumlu açıklamalar, H.P. seroprevelansı ile kolon adenomalarının prevelansı veya kanser arasında bir ilişkiyi ortaya koymaktadır. Böyle bir ilişkinin biyolojik temelleri belirsizdir. Bir olasılık, H.P. pozitif hastalarda serum gastrin seviyesinin yükselmesidir. 176 Gastrin reseptörleri, birçok kolon kanser hücresinde tespit edilmiştir ve endojen serum gastrin düzeyi, kolonik neoplazmlarla ilişkilendirilmiştir. PANKREAS KANSERİ Yapılmış bir vaka kontrol çalışmasında H.P. enfeksiyonu ve pankreas kanseri arasında bir ilişki olduğu savunulmaktadır. 177 CagA enfeksiyonu olan hastalarda risk çok daha fazla görülmektedir. Bunu doğrulamak için, daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. 54

55 ÖZET 1 Gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde gastrik kanserinin sırasıyla % 36 sı ve % 47 si sadece H.P. enfeksiyonuna atfedilmektedir. Bu dünya genelindeki gastrik kanserlerinin neredeyse ine tekabül etmektedir. 2 Mekanizma tam olarak anlaşılamamışsa da, karsinogenesis deki H.P. nin rolünü açıklamaya yönelik pek çok hipotez önerilmiştir. 3 Birçok çalışma H.P. enfeksiyonu ve MALToma arasında bir ilişkiyi göstermektedir. MALToma da H.P. nin patogenetik rolüyle ilgili en dramatik kanıt, antibiyotik tedavisini takiben H.P. nin yok edilmesiyle birlikte, tümörün remisyonudur. 4 H.P. enfeksiyonu ve kolon kanseri ya da adenomaları arasındaki ilişki tanımlanmıştır ancak tartışmaya açıktır. PANKREAS KANSERİ Pankreas kanseri terimi, duktal adenokarsinomu tanımlamak için kullanılan bir terimdir. Çünkü pankreatik neoplazmların%90 dan fazlası duktal epitel orjinlidir. Diğer pankreatik tümörler ise; endokrin tümörler, karsinoid tümörler, lenfomalar, kistik neoplazmlar, skuqamöz hücreli karsinomlar, dev hücreli karsinomlar, karsinosarkomlar, malign fibröz histiositomlar, solid psodopapiller neoplazmlar, sarkomalar ve pankreatikoblastomalar. Epidemiyoloji Pankreas kanseri kadın ve erkeklerdeki kansere bağlı ölümlerin dördüncü en sık nedenidir. Tüm dünyada pankreas kanseri tüm malign hastalıkların %2 sini oluşturur. İnsidans gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde daha fazladır. Adenokarsinoma bağlı 5 yllık sağkalım %5 ten azdır ve çoğu hasta ilk 2 yıl içinde ölmektedir. Erkeklerde ve 45 yaş üzerinde daha fazla görülür. Pankreas karsinomu geliştirme riski yaşla beraber artmaktadır. 7. Ve 8. Dekadlarda artış gözlenmektedir. Sigara en sık ve en etkili çevresel faktördür. Pankreas kanseri riskini en az 1.5 kat arttırır. Sigaranın bırakılmasından 15 yıl sonra risk ortadan kalkar. Diğer risk faktörleri artmış vücut kitle indeksi, kronik pankreatit, hayvansal yağların fazla alımı, petrol ürünleri ve odun tozuyla artmış temas sayılabilir. 55

56 Pankreas kanseri ve diabet arasındaki ilişki karmaşıktır. Diabet ve azalmış glukoz toleransı tanı esnasında pankreas kanserli hastaların %80 e yakın kısmında gözlemlenmiştir ve diabet bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Bununla beraber diabet genellikle sonradan gelişir ve tümörün rezeksiyonundan sonra gözlenir. Bir toplum kökenli çalışmada 50 yaşından sonra diabet görülen hastaların % 1 i diabet tanısından 3 yıl önce veya sonrasında pankreas kanseri geliştirdiği saptanmıştır. Ve bunların çoğunluğunun pankreas kanseri tanısı almasından sonra 6 ay içerisinde diabet tanısı aldığı görülür. Bu nedenle diabet altta yatan pankreas kanserinin işareti olabilir. Yapılmış bazı çalışmalar ve yayınlarda H.P. enfeksiyonunun pankreas kanseri etyolojisinde rol oynuyor olabileceğine yönelik bilgiler mevcutur. Fakat bu konuda kesinleşmiş bilgi olmamakla beraber doğrulayacak daha fazla çalışmaya ihtiyaç olacaktır. Patobiyoloji Pankreasta 3 tip epielyal hücre vardır. Bunların % 80 i asiner hücreler, %!% duktal hücrelerve geriye kaln %1-2 ise endokrin adacık hücrelerdir. Endokrin tümörler tüm tümörlerin %1-2 sini oluşturur. Nonepitelyal tümörler ise son derece nadirdir.primer pankreas ekzokrin tümörleri için Dünya Sağlık Örgütünün önerdiği sınıflama en sık kullanılandır. 56

57 Dünya Sağlık Örgütü, Primer Pankreas Ekzokrin Tümörleri Sınıflaması 1. Benign tümörler a) Seröz kistadenoma b) Müsinöz kistadenoma c) İntraduktal papiller müsinöz adenoma d) Matür kistik teratoma 2. Malign olma potansiyeli bulunan sınırda tümörler a) Orta derece displazili müsinöz kistik tümör b) Orta derece displazili intraduktal papiller müsinöz tümör c) Solid psodopapiller tümör 3. Malign tümörler a) Duktal adenokarsinoma b) Osteoklast benzeri büyük hücreli tümör c) Seröz kistadenokarsinoma d) Müsinöz kistadenokarsinoma(invaziv/noninvaziv) e) İntraduktal papiller müsinöz karsinoma(invaziv/noninvaziv) f) Asiner hücreli karsinoma g) Pankreatikobalastoma h) Solid psodopapiller karsinoma i) Mikst karsinoma(hücre tipi tam belirlenemeyen) Pankreas tümörü denilince akla %90 sıklıkla görülen duktal adenokarsinoma gelmelidir. Tümör en sık (%60-70) pankreas başında, %5-10 korpusta,%10-15 kuyrukta yerleşir. Tanı konulduğunda, erken semptom veren baş tümörleri cm diğerleri 5-7 cm e ulaşmıştır. Pankreas başı tümörleripapillaya yayılabilir, daha sıklıkla ana safra kanalını tutarak safra yollarında dilatasyon ve kolestaza neden olur. Korpus ve kuyruk tümörleri ise, retroperitoneal yayılarak mide sol sürrenal bez ve dalağı infiltre ederler. Retroperitoneal damarsal yapılar, portal ven, süperior mezenterik damarlar, ve nöral yapılar erken dönemde tutulabilirler. Uzak metastazlar 57

58 en sık olarak lenf düğümlerinde, karaciğer ve peritonda saptanır. Tümör nadiren akciğere, plevraya ve kemiğe de metastaz yapar. Mikroskopik olarak iyi orta ve kötü diferansiasyon gösterirler. Tübüler bezler, hücresel atipi, mitotik aktivite ve müsin sekresyonu ile derecelendirilebilirler. İyi diferansiye tümörlerde, tübüler bezler irregüle ama kısmen korunmuş, sellüler atipi ve mitotik aktivite az, müsin sekresyonu fazladır. Desmoplastik reaksiyon belirgin oldukça sert tümörlerdir. Kronik pankreatitin aksine intraduktal kalsifikasyonlar nadir görülür. İlk invazyon perinöral ve lenfatik kanallara olur. Pankreas kanserli hastaların %10 unun bir veya daha fazla birinci veya ikinci derece akrabasında da hastalık mevcuttur. Tanımlanmış herediter sendromlar; herediter pankreatit, BRCA2 gen mutasyonu, familyal atipik multiple melanom sendromu, P16 gen mutasyonu, herediter nonpolipozis kolorektal kanser, Peutz Jeghers sendromu ve Ataksi telenjektazidir. Pankreatik adenokarsinomda sıklıkla mutasyona uğrayan tümör supresör genleri p16(%95), p53(%50-75) ve DPC4(%55)tür. En sık görülen aktive onkogen K-Ras olup %90 oranındadır. Pankreas kanseri prekürsör duktal lezyon olarak başlayıp, pankreatik intraepitelyal neoplazm ve son olarak invaziv adenokarsinoma kadar giden bir süreçte gözlenir. Duktal adenokarsinoma ve varyantları sert komponent pankreatik doku kitlesini çevreleyen dens fibrotik reaksiyon ile karakterizedir. Çevre mezenterik damarlarda invazyona, perinöral dokuda lenfatik kanal ve nodlara invazyona neden olur. Pankreatik karsinomların %75 i pankreas baş kısmında lokalize olduğu için genelde klinik prezentasyon safra veya pankreatik kanalların invazyon veya basısına bağlıdır. En sık kistik neoplazmlar ise Seröz Kistadenoma, Müsinöz kistik neoplazm ve intraduktalpapiller müsinöz neoplazilerdir. Seröz kistadenomalar hemen her zaman benigndir fakat diğer lezyonların yüksek malignite riski vardır. Klinik Erken semptomlar, nonspesipik abdominal rahatsızlık, bulantı, kusma, uyku problemleri, anoreksi ve jeneralize malazidir. Daha sık semptomlar ise epigastrik ağrı, obstrüktif sarılık ve kilo kaybıdır. Pankreatik ve bilyer ağaç tutulumuna bağlı semptomlar tanıyı kolaylaştırsa da genelde hastalığın ilerlemişdöneminde ortaya çıkarlarve tanı konulduğu anda ilerlemiş tümörle ilişkilidirler. Distal ana safra 58

59 kanalının pankreas kanseri tarafından tıkanmasına bağlı büyük palpable distandü safra kesesi Courvasier Terrier bulgusu olarak adlandırılır. Hastalar yüzeyel veya derin venöz tromboz ile gelebilir ( Trousseau sendromu ) En sık laboratuar bulguları anemi ve artmış serum ALP, Biluribin ve Aminotransferaz düzeyleridir. Yaklaşık %80 hastada safra yolları tıkanıklığına bağlı sarılık vardır. Diabet veya hiperglisemi %80 hastada görülür.50 yaşından sonra gelişen aile öyküsü olmayan diabetin ayırıcı tanısında pankreas kanseri düşünülmelidir. Pankreasta gelişen diğer histolojik tipte tümörler de aynı zamanda nonspesifik semptomlara neden olabilir. Fonksiyonel adacık hücrelerinden kaynaklanan tümörü olan hastalar,adacık hücrelerinden fazla miktarda salgılanan peptidlere bağlı semptomlar sergileyebilirler. Kistik neoplaziler hasta palpable kitle abdominal ağrı, bulantı, kusma, ve kilo kaybı gibisemptomları ortaya çıkaracak kadar büyümüş bir kitleye sahip olana kadar asemptomatik kalabilirler. Ana safra kanalının tıkanması duktal adenokarsinomadan daha az görülür. İntraduktal papiller müsinöz tümörler pankreatik kanalın tıkanması sonucu, akut pankreatit veya pankreas yetmezliği semptomlarına neden olabilir. Tanı Ayırıcı Tanı: Pankreatik duktal kanserin ayırıcı tanısı, pankreasta solid kitleye neden olan akut veya daha sık olarak kronik pankreatitle yapılmalıdır. Ampuller karsinoma ve distal kolanjiosarkomalar bilyer tıkanıklık ve sarılıkla gelebilirler. Kistik pankreatik neoplazmı non neoplastik pankreatik psodokistten noninvaziv görüntüleme yöntemleriyle ayırmak güç olabilir. İzole kistik bir lezyon, alkolizm, abdominal travma, akut veya kronik pankreatit öyküsü veya bilyer traktüs hastalığı gibi bir risk faktörü yoksa hemen her zaman kistik eoplazm olarak araştırılmalıdır. Görüntüleme Pankreatik tümörden şüphelenilen bütün hastalara, ince kesit mutidedektör bilgisayarlı tomografi ile görüntüleme yapılmalıdır. Bilgisayarlı tomografi vasküler yayılım ve metastazlar hakkında önemli bilgiler sağlar ve %90 doğrulukla tümörün çıkarılabilir olup olmadığını gösterir. Bilgisayarlı tomografide şüpheli bulguları olan hastalarda endoskopik ultrasonografi faydalı olabilir. Preoperatif biyopsi gerekli olursa, tümör seeding riskini en aza indirmek için endoskopi eşliğinde ince iğne 59

60 aspirasyon biyopsi yapılması tercih edilmelidir, fakat potansiyel rezektabl tümörü olan hastalar direk cerrahiye verilebilir. Pankreatik duktal adenokarsinomun desmoplastik reaksiyon karakteri yüzünden yanlış negatif biopsi bulguları görülebilir. Obtruktif sarılık ve kolanjitle başvuran ve operasyon öncesi kesin bir tanısı olmayan hastalara ERCP veya transhepatik kolanjiografiyle safra yollarına geçici stent uygulanası gerekir. Karaciğer yüzeyi veya peritona görülür metastazı olup olmadığı laparoskopik incelemeyle anlaşılabilir. Bilgisayarlı tomografide çıkarılamayacak tümörü olan veya metastatik hastalığı olan hastalarda, primer veya metastatik alandan ince iğne aspirasyon biyopsisi ile ayırıcı tanıya gidilmelidir. En sık kullanılan tümör markeri Ca19-9 dur. Fakat klinik kullanımı sınılıdır. Sensitivitesi %80-85,spesifitesi %80-90 arasındadır. Fakat asla histolojik tanının yerini almaz ve operabilite hakkında bilgi vermez. Tedavi yanıtının izlenmesinde faydalıdır. Radyolojik yöntemler dier pankreas tümörlerinin tanısında da kullanılabilir. Kistik tümörlerden endoskopik ultrasonografi eşliğinde biopsi alınması, kist içeriğinin anlaşılabilmesi açısından tek başına tomografiden daha fazla bilgi sağlar. Kist sıvısından tümör markerı, amilaz düzeyi ve histolojik inceleme yapılarak lezyon basit bir kist mi, psodokist mi yoksa kistik bir neoplazm mı olduğu anlaşılabilir. Tedavi ve Prognoz Eğer hastalık metastatik değilse tüm pankreas adenokarsinomlarında seçilecek tedavi yöntemi cerrahi rezeksiyondur ve deneyimli bir merkezde yapılmalıdır. Operasyon öncesi ve sonrasında kemoterapi uygulanabilir. Tümör çölyak ve mezenterik artere invaze değilse, mezenterik ve portal venler açıksa tümörün çıkarılabilir olduğu düşünülür. Rezeksiyondan sonra 2 yıl boyunca 5 Florourasil ile adjuvan kemoterapi sık uygulanan bir tedavi şeklidir. Radyoterapi ek yarar sağlamaz. Başarılı bir ameliyat sonrası adjuvan kemoterapi ile 2 yıllık sağkalım %20 cicarındadır. Rezeksiyon yapılamayacağı düşünülen hastalar bilyer ve gastrik pasaj ameliyatlarından yarar görürler. Operasyon sırasında kimyasal splanknikektomi yapılıp ağrı kontrolü sağlanabilir. Rezeksiyon şansı olmayan ve lokal hastalığı olan hastalarda kemoterapi ve radyoterapi kombinasyonu arkasından tekrar kemoterapi uygulanabilir. En sık 5-Florourasil kemoteropatik ajan olarak kullanılmaktadır. Böyle hastalarda beklenen sağkalım aydır. 60

61 Metastazı olan hastalarda Gemsitabin 5-Florourasil yerine kullanılır. Metastatik hastalığı olan ve tek kemoteropatik kullanılan hastaların beklenen sağkalımı 5-6 aydır. İlerlemiş hastalığı olan olgularda ağrı ve lokal komplikasyonlara yönelik tedavi yaklaşımları uygulanabilir. Bilyer obstruksiyon cerrahi yöntemler ve stentle düzeltilebilir. Ağrı kontrolünde narkotik analjezikler kullanılır. Kistik neoplazmı olanlar cerrahi yöntemle tedavi edilmelidir. Malign kistik neoplazmı olanlarda cerrahi tedaviden sonra uzun süreli sağkalım %70 üzerindedir ve adjuvan kemoterapi uygulanmamaktadır. 61

62 MATERYAL METOD Olgu Seçimi Çalışmamız Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesinde 2004 ve 2008 yılları arasında primer pankreas kanseri tanısıyla Whipple operasyonu ve distal pankreatektomi uygulanan 35 vaka içermektedir. Bu hastaların parafin blokları patolojide arşivinde taranmış ve bu bloklarda Helikobakter pylori araştırılmak üzere incelemeye alınmıştır. Bu yıllar arasında incelenen pankreas karsinomlarına ait dokular bir gece formaldehid fiksasyonundan sonra doku takip prosedüründen geçerek parafin blok haline getirilmiş dokulardır. 35 vakaya ait parafin bloklardan ışık mikroskobunda incelenmek üzere 4 mikron kalınlığında kesitler alınarak H&E ile boyandı. Ayrıca Helikobakter pylori bakterisini göstermek için immünohistokimyasal olarak Helikobakter pilori poliklonal antikoru uygulandı. İmmünohistokimyasal İnceleme İmmünohistokimyasal inceleme için ilk olarak pankreas karsinomu ve pozitif kontrol grubu olarak kullanılan mide endoskopik biyopsilere ait uygun parafin bloklar seçildi. Aşağıda belirtilen şekilde immünohistokimyasal uygulama yapıldı. * 4 mikron kalınlığında kesitler poly-l-lysine ile kaplanmış lamlara alındı. * 56*C etüvde bir gece boyunca bekletilerek deparafinize edildi. * Deparafinizasyon işlemine 3 kez 10 ar dakika ksilen ve ardından 3 kez 10 ar dakika alkolde bekletme şeklinde devam edildi. * Lamlar distlie su ile yıkandı. * Antigen retrival için sitrat buffer (ph:6) solüsyonu kullanıldı. * Kesitler bu solüsyon içerisine konularak mikrodalga fırında 20 dakika kaynatıldı. * Kesitler dışarıda oda sıcaklığına gelinceye kadar 20 dakika bekletildi. * Distile su ile yıkanan lamlardaki kesitlerin etrafı reaktiflerin kesit dışına taşmasını engellemek için DAKO Pen ile çizildi. * Endojen peroksidazı bloke etmek amacıyla 10 dakika hidrojen peroksit damlatıldı. * PBS (Phosphate Buffer Saline) solüsyonunda 3 kez 5 şer dakika bekletilen lamların üzerine antikor blokajı için Ultra V Blok (Blocking Reagent-ultra v blok, Labvision) damlatıldı ve 5 dakika bekletildi. Sonra solüsyon lam üzerinden uzaklaştırıldı. * Oda ısında, nemli ortamda 1 saat süre ile Helikobakter pilori (poliklonal) antikoru ile inkübe edildi, PBS ile yıkandı. 62

63 * Sekonder antikor ( Biotinylated goat Anti-polyvalent, Labvision ) solüsyonu damlatıldı, 20 dakika bekletildi ve PBS ile yıkandı. * Streptavidin peroksidaz damlatılarak 20 dakika bekletildi, ardından PBS ile yıkandı. * 10 dakika Kromojen ile inkübe edildi. (UltraVision Detection System Large Volume AEC Substate System (RTU)). * Distile su ile yıkanan lamlar Mayer s Hematoksilen solüsyonunda 30 saniye tutularak zıt boyama yapıldı. * Musluk suyunda yıkandı ve lamlar Aqueus medium ile kapatıldı. 63

64 İstatistiksel İncelemeler Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodlar (Ortalama, Standart sapma, frekans) kullanıldı. Bulgular Çalışma tarihleri arasında yaşları 39 ile 85 arasında değişmekte olan, 8 i (%22.9) kadın ve 27 si (%77.1) erkek olmak üzere toplam 35 olgu üzerinde yapılmıştır. Olguların ortalama yaşları 66.71±11.87 dir. Cinsiyet 22,9% 77,1% Erkek Kadın Şekil 1: Cinsiyet Dağılımı Tablo 1: Ameliyat Yıllarının Dağılımı N % , ,4 Ameliyat ,0 Yılı , ,9 TOPLAM

65 Olguların %31.4 ü 2005 yılında, %20 si 2006 yılında, %22.9 u 2007 yılında, %22.9 u 2008 yılında ve sadece 1 olgu 2004 yılında ameliyat olmuştur. Ameliyat Yılı 23% 3% 31% 23% 20% Şekil 2: Ameliyat Yılı Dağılımı Tablo 2: Yapılan Operasyonların Dağılımı Yapılan Operasyon N % Whipple Prosedürü 28 80,0 Pankreatikoduedonektomi 4 11,4 Pankreatikoduedonektomi + Kolesistektomi 1 2,9 Pankreatektomi + Splenektomi 1 2,9 Frozen Section 1 2,9 TOPLAM Olguların %80 ine (n=28) whipple prosedürü, %11.4 üne (n=4) Pankreatikoduedonektomi ve 1 er (%2.9) olguya Pankreatikoduedonektomi+Kolesistektomi, Pankreatektomi+Splenektomi ve frozen section uygulanmıştır. 65

66 Yapılan Operasyon 11,4% 2,9% 2,9% 2,9% 80,0% Whipple Prosedürü Pankreatikoduedonektomi + Kolesistektomi Frozen Section Pankreatikoduedonektomi Pankreatektomi + Splenektomi Şekil 3: Yapılan Operasyonların Dağılımı Tablo 3: Tümör Histolojisi Dağılımı Tümörün Histolojisi N % Az Derece Diferansiye Adenokarsinom 6 17,1 Orta Derece Diferansiye Adenokarsinom 24 68,6 İyi Derece Diferansiye Adenokarsinom 2 5,7 Adenokarsinom 1 2,9 İntraduktal Papiller Musinoz Karsinom 1 2,9 Orta Derece Diferansiye Adenoskuamoz Karsinom 1 2,9 TOPLAM Tümör histolojilerinin dağılımına bakıldığında; %68.6 sının (n=24) orta derece diferansiye adenokarsinom, %17.1 inin (n=6) az derece diferansiye adenokarsinom, %5.7 sinin (n=2) iyi derece diferansiye adenokarsinom ve 1 er (%2.9) tanesinin adenokarsinom, intraduktal papiller musinoz karsinom ile orta derece diferansiye adenoskuamöz karsinom olduğu görülmektedir. 66

67 Tümörün Histolojisi 5,7% 2,9%2,9% 2,9% 17,1% 68,6% Az Derece Diferansiye Adenokarsinom İyi Derece Diferansiye Adenokarsinom İntraduktal Papiller Musinoz Karsinom Orta Derece Diferansiye Adenokarsinom Adenokarsinom Orta Derece Diferansiye Adenoskuamoz Karsinom Şekil 4: Tümör Histolojisi Dağılımı Tablo 4: Tümör Lokalizasyonlarının Dağılımı Tümörün Lokalizasyonu N % Pankreas Başı 31 88,6 Pankreas Distali 1 2,9 Pankreas Başı Ana Pankreatik Duktus 1 2,9 Pankreas Başı Pankreatobilyer Ampullar Bölge 1 2,9 Pankreas Başı Duktus Koledokus 1 2,9 TOPLAM Tümör lokalizasyonlarına bakıldığında, %88.6 sının (n=31) pankreas başında ve 1 er (%2.9) tanesinin pankreas distali, pankreas başı ana pankreatik duktusta, pankreas başı pankreatobilyer ampullar bölgede ve pankreas başı duktus koledokusta olduğu görülmektedir. 67

68 Tümörün Lokalizasyonu 2,9% 2,9% 2,9% 2,9% 88,6% Pankreas Başı Pankreas Başı Ana Pankreatik Duktus Pankreas Başı Duktus Koledokus Pankreas Distali Pankreas Başı Pankreatobilyer Ampullar Bölge Şekil 5: Tümör Lokalizasyonu Dağılımı H.P. Negatif H.P. Pozitif Şekil 6: Pankreas Dokusunda H.P. Varlığı Çalışmamızda incelenen tüm örnekler immünohistokimyasal inceleme ile H.P. için negatif bulunmuştur 68

69 Şekil 1: HEx200 incelemede pankreasa ait tümör dokusu izlenmektedir. Sol altta normal pankreas dokusu ve üst kısımda ise pankreas adenokarsinomuna ait görüntü 69

70 Şekil 5: H.P.x200 pankreas tümörlü doku ( İnceleme H.P. negatif bulunmuştur) Şekil 6: H.P.x400 pankreas tümörlü doku ( İnceleme H.P. negatif bulunmuştur) 70

71 TARTIŞMA Pankreas kanseri kadın ve erkeklerde kansere bağlı ölümlerin dördüncü en sık nedenidir. Tüm dünyada pankreas kanseri, malign hastalıkların %2 sini oluşturur. İnsidans, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde daha fazladır. Adenokarsinoma bağlı 5 yıllık sağkalım %5 ten azdır ve çoğu hasta ilk 2 yıl içinde ölmektedir. Erkeklerde ve 45 yaş üzerinde daha fazla görülür. Pankreas karsinomu gelişme riski, yaşla beraber artar. 7. ve 8. dekadlarda artış gözlenir. Sigara en sık ve en etkili çevresel faktördür. Pankreas kanseri riskini en az 1.5 kat arttırır. Sigaranın bırakılmasından 15 yıl sonra risk ortadan kalkar. Diğer risk faktörleri arasında artmış vücut kitle indeksi, kronik pankreatit, hayvansal yağların fazla alımı, petrol ürünleri ve odun tozuyla artmış temas sayılabilir. Yapılmış bazı çalışmalarla, Helicobakter Pylori (H.P.) enfeksiyonunun özellikle de, Cag A pozitif suşlarının, pankreas adenokanser gelişiminde peptik ülser ve gastrik kanser gelişimine benzer etyolojik role sahip olabileceği gösterilmiştir. Markus Raderer ve arkadaşlarının yaptıklar çalışmada 178, Ocak 1994 ve Temmuz 1995 yılları arasında histolojik olarak pankreas adenokanseri tanısı alarak, hospitalize edilmiş 92 hastanın kan örnekleri, H.P. IgG antikorlarının varlığı açısından, ELİZA yöntemiyle analiz edilmiştir. Gastrik kanserli 30 hasta, kolorektal kanserli 35 hasta ve 27 sağlıklı gönüllü kontrol grubunu oluşturmuş. Pankreas kanserli hastaların % 65 i, gastrik kanserli hastaların % 69 u seropozitif bulunurken, kontrol grubunun sadece % 45 seropozitif olarak bulunmuş. Seropozitiflik açısından, gastrik ve pankreas kanserli hastalar arasında istatistiksel olarak fark bulunamamıştır. Kolorektal kanserli veya normal populasyonla karşılaştırıldığında, pankreas kanserlilerde anlamlı olarak farklı çıkan seropozitiflik vardir.(p=0.035) odds oranı 2.1. Stolzenberg-Solomon ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada seronegatif kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, H.P. veya Cag A pozitif H.P. ile enfekte grupta istatistiksel olarak anlamlı oranda artmış pankreas kanseri riski bulunmuştur. Bu çalışma, bu konuda yapılmış ilk prospektif çalışma olması açısından önemlidir erkek hasta üzerinde 10 yıl süren çalışmaya göre, H.P. veya Cag A pozitif H.P. suşla enfekte hastalarda, seronegatif gruba göre pankreas kanseri gelişme riski istatistiksel olarak anlamlı oranda daha fazla bulunmuştur. Ve sonuç olarak H.P. taşıcılığının ekzokrin pankreas kanseri gelişiminde muhtemel rol oynadığı sonucuna varılmıştır. 71

72 Bu çalışmanın gücü ise örnek toplama işleminin prospektif olmasından (kanser tanısı konulmasından 1-10 yıl öncesine dayanan), fazla miktarda hastanın çalışmaya alınmasından kaynaklanmaktadır. Ancak Türkiye de erişkinlerde H.P. sıklığı, yapılan çalışmalarda %80 ile %90 arasında bulunduğundan, antikor pozitifliği her zaman aktif enfeksiyonu göstermeyecektir. Bu sebepten kanda antikor bakılarak tespit edilmiş H.P. enfeksiyonunu, Pankreas kanseri ile ilişkilendirmek doğru olmayacaktır. Hans-Olof Nilsson ve arkadaşları yaptıkları çalışmada 179, Stolzenberg-Solomon ve arkadaşlarının yukarıda bahsedilen çalışmalarında H.P. seropozitifliğinin pankreas kanseri etyolojisinde rol oynayabileceğine yönelik bulgularına atıfta bulunarak, primer bilyer sirozlu, primer sklerozan kolanjitli, kolanjiokarsinomlu ve hepatosellüler karsinomlu hastaların karaciğer dokularında Helikobakter türlerini tespit ettiklerini açıklamışlardır. Şüpheli pankreas malignitesi için cerrahiye giden hastaların biyopsi spesmenlerini, Helikobakter türleri ve H.P. açısından bakteryal kültür, polimer zincir reaksiyonu (PCR), ve DNA dizileri açısından incelemişlerdir. Operasyon esnasında alınan pankreatik doku spesmenleri, Helikobakter türleri açısından izole edebilmek için, Brucella kanlı agara inoküle edilerek, mikroaerofilik atmosferde inkübe edilmiştir. (% 5 O2, % 10 ) DNA, QiaAmp Doku DNA protokolüne uygun olarak, aynı pankreatik doku biyopsi spesmenlerinin farklı bölgelerinden çıkarılmıştır. PCR analizi için Helikobakter tür spesifik (16S ribozomal DNA kodlayan dizini içeren) ve H.P. spesifik (26 k-da alkil hidroksiperoksit redüktaz, AH.P.C, protein homoloğu kodlayan dizin içeren) inceleme yapılmıştır. Helikobakter tür kültürleri, 2 haftaya kadar uzatılmış inkübasyona rağmen hem normal hem de neoplastik dokuda başarısız olmuştur. Bir endokrin neoplazi, iki normal pankreas doku spesmeni, Helikobakter tür spesifik inceleme açısından PCR negatif bulunmuş, Pankreatik duktal karsinomlu 6 örneğin 5 i ve 1 malign nöroendokrin neoplazm, Helikobakter tür spesifik inceleme açısından pozitif bulunmuştur. Bütün Helikobakter tür spesifik PCR pozitif örnekler H.P. açısından PCR negatif bulunmuştur. Hans-Olof Nilsson ve arkadaşları, pankreatik kanserli dokuda Helikobakter DNA sı bulmalarının ve Stolzenberg-Solomon ve arkadaşlarının serolojik sonuçlarının ışığında, Helikobakter ve diğer mikroaerofilik 72

73 mikroorganizmaların, otoimmün pankreatit ve pankreas karsinomunda olası rolüne ilişkin daha fazla çalışmaya gerek duyulduğu sonucuna varmışlardır. De Magalhaes Queiroz DM, Santos A. ve arkadaşları çalışmalarında 180 H.P. olarak adlandırılan Helikobakter suşunu insan sirotik karaciğer dokusundan izole etmişlerdir. Bu çalışma, Helikobakter ve diğer mikroorganizmaların pankreası, bilyer ağacı ve ilişkili dokuları asenden gastrik enfeksiyon veya ince barsaktan retrograd transfer yoluyla enfekte edebileceğini destekler görünmektedir. Harvey A. RISCH ve Gabriele CAPURSO nun, 181 H.P. enfeksiyonunun gastrik fizyoloji üzerinde yaptığı değişiklikler ve pankreas kanseri arasındaki ilişkileri anlatan yazıları yayınlanmıştır. Çoğu duedonal ülser hastasında olduğu gibi, gastrik asit hipersekresyonu, artmış sekretin salınımı ve pankreas tarafından bikarbonat salınımının artmasına neden olmaktadır. Hipoteze göre H.P. enfekte hastalarda, gastrik delta hücrelerden somatostatin salınımının azalması duedonum ve jejenumdaki S hücrelerinden sekretin salınımının artmasına neden olmakta ve bu da, pankreas kanal hücrelerinde trofik etkiyle karsinogenezi stimüle etmektedir. Hipergastrineminin kendisi de, gastrik patoloji ve pankreas kanseri ile ilişkili olabilir. Hipergastrinemi gerçekten de pek çok gastrointestinal malignitenin gelişiminde rol oynamaktadır. Gastrinin, kültürlerde insan pankreas kanser hücrelerinde büyümeyi arttırdığı ve hem gastrinin hem de reseptörlerinin pankreas kanserinde salınımının arttığı gösterilmiştir. Son olarak askorbik asit gibi antioksidan bileşiklerin, H.P. gastritinde plazma konsantrasyonunun düşmesi pankreas kanseri gelişiminde rol oynadığı söylenebilir. Bütün bu bulguların ışığında bizde, immünohistokimyasal metodla pankreas tümörlü dokularda, H.P. bakterisinin bulunup bulunmadığını araştırdık. Bu amaçla Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesinde 2004 ve 2008 yılları arasında primer pankreas kanseri tanısıyla Whipple operasyonu ve distal pankreatektomi uygulanan 35 hastanın pankreas dokuları alınarak H.P. açısından tarandı. Retrospektif olarak planlanan çalışmada 35 vakanın hiçbirinin pankreas dokusunda H.P. saptayamadık. Çalışmamızda pankreas dokusunda H.P. saptayamamış olmamızın birkaç sebebi olabilir. 73

74 Pankreas dokusu H.P. nin yaşaması için uygun olmayabilir. Gastrik mukozanın bakteriyel enfeksiyonlara karşı oldukça iyi korunmasına rağmen H.P., mukus içerisine girerek kendisini dış etkenlere karşı koruyucu bir ortam oluşturması, mukus içerisinde rahatlıkla hareket ederek zararlı etkenlerden uzaklaşabilmesi, epitelyal hücrelere bağlanabilmesi ve böylelikle immun savunma mekanizmalarından kaçınabilmesi gibi kendine özgü bazı özellikler sayesinde inatçı bir kolonizasyona neden olur. Bu tarz bir kolonizasyonun oluşmasında ve sonrasında, gastrik mukozada hasar oluşmasında çevresel faktörler ve H.P. nin fenotipik özellikleri yanında, bakterinin sentez ettiği çok sayıda farklı mediatörler de rol oynamaktadır. Virulans faktörleri olarak da adlandırılan bu faktörler, kolonizasyondan sorumlu olanlar ve doku hasarından sorumlu olanlar olarak iki ana gruba ayrılabilir 2. Kolonizasyondan Sorumlu Olan Virulans Faktörleri: 1. Bakterinin motilitesi (flagellası aracılığıyla) 2. Gastrik mukus tabakası 3. Üreaz enzimi 4. Adherans faktörleri Doku Hasarlanmasından Sorumlu Olan Virulans Faktörleri: 5- Lipopolisakkarid 6- Lökosit çağırıcı ve aktive edici faktörler 7- VacA (vacuolating cytotoxin) 8- CagA (cytotoxin-associated antigen) 9- OipA (outer membrane inflammatory protein) 10- HspA ve HspB (heat shock protein leri) Kolonizasyondan sorumlu olan faktörler, bir çok enterik bakteri için yaşanması mümkün olmayan asidik ortamda, H.P. nin yaşamını sürdürebileceği korunaklı bir ortam sağlayarak zararlı etkenlerden uzak durabilmesine ve böylece kolonizasyonunu rahatça sürdürebilmesine neden olurken, doku hasarlanmasından sorumlu olan faktörler genel olarak intraepitelyal invazyonu olmayan bu bakterinin gastrik mukozada hasar oluşturmasına katkıda bulunurlar. Bu faktörler genel bilgiler kısmında ayrıntılı olarak anlatılmıştır. 74

75 H.P. oral yolla alındıktan sonra gastrik lümenin bakterisidal etkisinden kaçmak amacıyla, sahip olduğu flagellaların yardımıyla hızla ph ı nötrale yakın olan gastrik mukus tabakası içerisine girerek, gastrik epitelyal hücrelerin üzerinde ve gastrik pillerin içinde yerleşir. H.P. de bulunan flagellalar, kılıflı olmaları nedeniyle büyük oranda asidik intralüminal ortama adapte olmuştur. Yapılan çalışamalarda, motilitenin kolonizasyon için şart olduğu ve motiltesini yitirmiş olan mutant H.P. suşlarının kolonize olamadığı gösterilmiştir 24. Mideden kolona kadar tüm gastrointestinal sistem lüminal yüzeyi, glikoprotein yapısında kalın bir mukus tabakasıyla kaplanmıştır. Bu mukus tabakasının, intraluminal zararlı ajanların diffüzyonuna karşı bir bariyer oluşturma, mikroorganizmaları içine hapsetme, lokal immun sistemle etkileşme ve gıdaların lümen boyunca rahatça hareket edebilmesi için yüzeyi kayganlaştırma gibi önemli özellikleri vardır. Mukus tabakası esas olarak % 95 i sudan, geri kalan % 5 i ise müsin glikoprotein molekülleri, tuzlar, immunoglobulinler ile hücresel ve serum makromoleküllerinden meydana gelmiştir. Yapılan çalışmalarda bu mukus tabakasının, epitelyal yüzeyin hemen üzerini örten kalın ve yapışkan mukus tabakası ve bunun üzerinde yer alan ve çok daha gevşek ve kolayca ayrılabilen gevşek mukus tabakası olmak üzere çok katlı bir yapıya sahip olduğu gösterilmiştir 25. Yukarıda bahsedilen yararlı etkileri gösterebilmesinde mukus tabakasının fiziksel özellikleri önemli rol oynar. Örneğin tüm mukozal yüzeyi kesintisiz olarak kaplayabilmesi için jel yapısında olması gerekmektedir, bunu ise esas olarak yapısındaki sistein aminoasitleri arasındaki disülfid bağları aracılığıyla gerçekleştirir 26. Ayrıca yeterince etkili bir bariyer olabilmesi için belirli bir kalınlığa sahip olması gerekmektedir. Mikroskopik olarak yapılan çalışmalarda, normal bireylerde yapışkan mukus tabakasının mide korpusunda ortalama 80 µm, antrumda ise 154 µm kalınlığında olduğu tespit edilmiştir 27. Mukus tabakasının kalınlığını, mukozal sentez hızı ile lüminal enzimler, mukolitik özelliği olan ilaçlar veya sürtünme sonucunda ortaya çıkan yıkımı arasındaki denge belirler. Mukus tabakasının bu önemli yararlı etkileri olmasına karşın, aynı zamanda H.P. nin intralüminal yüksek asidik ortamdan uzak, rahatça yaşayabilmesine olanak veren bir ortam özelliğine de sahiptir. Gastrik kolonizasyondan sonra H.P. nin büyük bir kısmı mukus tabakası içinde epitelyal yüzeye yakın bir bölgede yerleşir. 75

76 H.P. diğer bir çok bakteriden çok daha güçlü bir üreaz enzim sentez gücüne sahiptir. Üreaz enzimi, mukus tabakası içinde üreyi amonyak ve karbon diokside parçalayarak, H.P. nin yaşayabileceği alkali bir ortam oluşturur. Üreaz enziminin aktivitesi, düşük ph seviyesinde açılarak bakteri içine üre girişine izin veren ve nötral ph seviyelerinde kapanarak üre girişini engelleyen, ph a bağımlı bir üre kanalı (UreI) tarafından düzenlenir 28. Her ne kadar üreaz aktivitesinin, bakterinin yüksek asidik ortamda yaşamasını sürdürebilmesi için önemli bir faktör olmasına rağmen, üreaznegatif H.P. suşlarının da tam açıklanamayan diğer mekanizmalarla yaşamını sürdürebileceği gösterilmiştir 29. Üreaz enziminin başka bir rolü ise, H.P. nin protein sentezini sürdürebilmesi için ihtiyaç duyduğu esansiyel nitrojenler için bir kaynak oluşturmasıdır. H.P. nin spesifik olarak gastrik tip epitele bağlanmasına doku tropizimi adı verilir ve bu bakterinin hücre veya mukus yenilenmesi esnasında lümene dökülmesine engel olmaya yarar. H.P. çok sayıda değişik yüzeyel komponentler aracılığıyla gastrik epitelyal hücrelere sıkıca bağlanabilmektedir. Bunların arasında en iyi bilineni, fukozillenmiş Lewis B kan grubu antijenine bağlanan 78 kd ağırlığındaki dış membran proteinidir (BabA). Bunun yanında diğer birçok Hop protein ailesine dahil adhezinler de bakterinin epitelyal hücrelere bağlanmasına aracılık eder. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalarda özellikle BabA aracılığıyla oluşan adhezyonun, H.P. e bağlı gelişen hastalıklarda önemli rolü olduğunu ve hastalığın şiddetini belirleyebileceğini düşündürmektedir ancak değişik çalışmalara ait sonuçlar çelişkilidir 30. H.P. nin midede yaşayabilmesi için sağlanan tüm bu şartlar mikroorganizmanın midede yerleşerek patojenitesini ortaya çıkarmasına neden olur. Fakat yine aynı sebeplerden pankreas dokusu H.P. için uygun olmayabilir. Bizim çalışmamızda incelenen pankreas dokuları 1 gün formaldehitte beklemiş olduğundan H.P. negatif saptanmış olabilir. Kontrol grubu olarak incelenen ve +++ bulunan mide dokuları ise endoskopik biyopsi ile alındıktan sonra taze olarak işlem görmüş ve H.P. açısından incelenmiştir. Bu yüzden doku fiksasyon sıvısına girmeden postop erken yapılacak tetkiklerle H.P. immünohistokimyasal yöntemle saptanabilir. Bu konuda planlanmış çalışmalara gereksinim vardır. Bir diğer olasılık ise H.P. nin gerçekten dokuda yaşayarak etkisini direk göstermiyor olabileceğidir. H.P. ile 76

77 pankreas kanseri arasında anlamlı ilişkiler bulunan çalışmalarda olduğu gibi, H.P. nin direk etkiyle değilde, antijenleri yoluyla veya indirekt etkiyle pankreas kanserine neden olabileceği düşünülmelidir. 77

78 SONUÇ Primer pankreas kanserlerinin etyolojisinde Helikobakter Pylori(H.P.) nin rolüne yönelik 35 vakalık çalışmamızda, H.P. ve pankreas kanseri arasında ilişki bulunamamıştır. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda H.P. varlığı antijen bakılarak ve dokuda PCR ile çalışılarak araştırılmıştı. Bizim yaptığımız çalışmada ise H.P.varlığı, dokuda patojenin kendisini tespit etmeyi amaçlayan immunohistokimyasal inceleme ile araştırılmıştır. Yaptığımız çalışmada tüm vakaların H.P. ile negatif boyanmasının nedeni incelenen Pankreas dokularının 1 gün formaldehitte beklemiş olması olabilir. Bu yüzden doku fiksasyon sıvısında bekletmenin gerçekten pozitif boyanabilecek dokularında negatif boyanmasına neden olabileceği düşünülmeli ve bu yönde yeni çalışmalar planlanmalıdır. Mide dokusu, H.P. nin yaşaması için çeşitli faktörlerle uygun hale gelmektedir, fakat pankreas dokusunun bunun için uygun olmayabileceği ve H.P. ile pankreas kanseri arasında anlamlı ilişkiler bulunan çalışmalarda olduğu gibi, H.P. nin direk etkiyle değilde, antijenleri yoluyla veya indirekt etkiyle pankreas kanserine neden olabileceği düşünülmelidir. 78

79 REFERANSLAR 01- Windsor HM, O Rouke J. Bacteriology and taxonomy of Helicobacter pylori. Gastroenterol Clin North Am 2000; 29(3): Go MF, Crowe SE. Virulence and pathogenicity of Helicobacter pylori. Gastroenterol Clin North Am 2000; 29(3): Cohen H. Peptic Ulcer and Helicobacter Pylori. Gastroenterol Clin North Am (4): Fontham ETH, Ruiz B, Perez A, et al. Determinants of Helicobacter pylori infection and chronic gastritis. Am J Gastroenterol 1995; 90(7): Morgner A, Bayerdorffer E, Neubauer A, Stolte M. Malignant tumors of the stomach. Gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma and Helicobacter pylori. Gastroenterol Clin North Am 2000; 29(3): Eslick GD, Lim LLY, Byles JE, Xia HHX, Talley NJ. Association of Helicobacter pylori infection with gastric carcinoma: a meta-analysis. Am J Gastroenterol1999; 94(9): Suerbaum S., Michetti P. Medical Progress: Helicobacter pylori Infection. N Engl J Med 2002; 347(15): Kearney DJ. Retraetment of Helicobacter Pylori infection after initial treatment failure. Am J Gastroenterol 2001; 96(5): Gumurdulu Y, Serin E, Özer B, et al. Low eradication rate of Helicobacter pylori with triple 7-14 days and quadriple therapy in Turkey. World J Gastroenterol 2004; 10(5): Dechant KL, Noble S. Erdosteine. Drugs 1996; 52(6): Braga PC, Zucotti T, Sasso MD. Bacterial adhesiveness: effects of the SH metabolite of Erdosteine (mucoactive drug) plus clarithromycin versus clarithromycin alone. Chemothreapy 2001; 47: Ricevuti G, Mazzone A, Ucelli E, Gazzani G, Fregnan GB. Influence of erdosteine, a mucolytic agent, on amoxycillin penetration into sputum in patients with an infective exacerbation of chronic bronchitis. Thorax 1988; 43(4):

80 13- Marchioni CF, Moretti M, Muratori M, Casadei MC, Guerzoni P, Scuri R, Fregnan GB. Effects of erdosteine on sputum biochemical and rheologic properties: Pharmacokinetics in chronic obstructive lung disease. Lung 1990; 168: Gotoh A. Additive effect of pronase on the efficacy of eradication therapy against Helicobacter Pylori. 2002; 7(3): Özden A. Midenizdeki yabancı H.P.. Ankara: Fersa Matbaacılık Ltd Şti Thompson JC, Taylor DN. Helicobacter pylori. Current Treatment Options in Infectious Disease 2000; 2: Tomb JF, White O, Kerlavage AR, et al. The complete genome sequence of the gastric pathogen Helicobacter pylori. Nature 1997; 388: Go MF, Chan KY, Versalovic J, et al. Cluster analysis of Helicobacter pylori genomic DNA fingerprints suggests gastroduodenal disease-specific associations. Scand J Gastroenterol 1995; 30: Santos A, Queiroz DM, Menard A, et al. New pathogenicity marker found in the plasticity region of the Helicobacter pylori genome. J Clin Microbiol. 2003; 41(4): Waleed K Al Hamoudi, Lesley Alpert, Andrew Szilagyi. Helikobacter 2006;11: Morgner A, Lehn N, Andersen LP, et al. Helicobacter heilmannii associated primary gastric low-grade MALT lymphoma: complete remission after curing the infection. Gastroenterology 2000; 118: Özden A, Dumlu Ş, Dönderci Ö ve ark. Helicobacter Pylori infeksiyonun ülkemizde seroepidemiyolojisi. Gastroenteroloji 1992; 4: Karaaslan H, Bektaş M, Soydan İ ve ark. Türkiye de gönüllü kan donörlerinde Helicobacter pylori seroprevalansı. Turk J Gastroenterol 2003; 14(suppl 1):SB03/ Eaton KA, Morgan DR, Krakowka S. Campylobacter pylori virulence factors in gnotobiotic piglets. Infect Immun 1989; 57: Hott K. Gastric mucus, a mysterious and interesting substance. Trends in Glycoscience and Glycothecnology 2000; 12:

81 26- Gum jr JR. Human mucin glycoproteins: varied structures predict diverse properties and spesific functions. Biochem Soc Trans 1995; 23: Atuma C. Gastrointestinal mucosal protective mechanisms. Acta Univer Upsal 2000: Weeks DL, Eskandari S, Scott DR, et al. A H+-gated urea channel: the link between Helicobacter pylori urease and gastric colonization. Science 2000; 287: Itoh T, Yanagawa Y, Shingaki M, et al. Isolation of Campylobacter pyloridis from human gastric mucosa and characterization of the isolates. Microbiol Immunol 1987; 31: Ilver D, Arnqvist A, Ogren J, et al. Helicobacter pylori adhesin binding fucosylated histo-blood group antigens revealed by retagging. Science 1998; 279: Komoniewska H, Bek T, Jozwiak J, et al. Pathogencity of helicobacter pylori infection 2005;8: Kaklıkkaya N, Cubukcu K, Aydın F, et al. Significance of caga status and vaca subytpes of H.P. in determining gastric histopathology. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006;21: Tufano MA, Rossano F, Catalanotti P, et al. Immunobiological activities of Helicobacter pylori porins. Infect Immun 1994; 62: Chmielan M, Michetti P. Inflammation, Immunity, Vaccines for Helicobacter Pylori infection 2006;11: Smythies LE, Waites KB, Lindsey JR, et al. Helicobacter pylori-induced mucosal inflammation is Th1 mediated and exacerbated in IL-4, but not IFNgamma, gene-deficient mice. J Immunol 2000; 165: Morris A, Nicholson G. Ingestion of Campylobacter pyloridis causes gastritis and raises fasting gastric ph. Am J Gastroenterol 1987; 82: Tytgat GN. Endoscopic transmission of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9 Suppl 2:

82 38- Genta RM, Hamner HW, Graham DY. Gastric lymphoid follicles in Helicobacter pylori infection: Frequency, distribution, and response to triple therapy. Hum Pathol 1993; 24: El-Omar EM, Penman ID, Ardill JES, et al. Helicobacter pylori infection and abnormalities of acid secretion in patients with duodenal ulcer disease. Gastroenterology 1995; 109: Yardley CH, Hendrix CF. Gastritis, gastropaty, duodenitis and associated ulcerative lesions. In: Yamada T, ed. Textbook of Gastroenterology. 3rd ed. Philadelphia: JP Lippincott; Kuipers EJ, Uyterlinde AM, Pena AS, et al. Long-term sequelae of Helicobacter pylori gastritis. Lancet 1995; 345: Maaroos H, Salupere V, Uibo R, et al. Seven-year follow-up study of chronic gastritis in gastric ulcer patients. Scand J Gastroenterol 1985; 20: Kuipers EJ, Lee A, Klinkenberg-Knol EC, et al. The development of atrophic gastritis Helicobacter pylori and the effects of acid-suppressive therapy. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: Sipponen P, Kekki M, Haapakoski J, et al. Gastric cancer risk in chronic atrophic gastritis. statistical calculations of cross-sectional data. Int J Cancer 1985; 35: Kurata JH, Nogawa AN. Meta-analysis of risk factors for peptic ulcers: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Helicobacter pylori, and smoking. J Clin Gastroenterol 1997; 24: Van Doorn LJ, Figueiredo C, Megraud F, et al. Geographic distribution of vaca allelic types of Helicobacter pylori. Gastroenterology 1999; 116: Peek RM, Miller AA, Tham KT, et al. Detection of Helicobacter pylori gene expression in human gastric mucosa. Am Soc for Microbial 1995; 33: Graham DY, Lew GM, Klein PD, et al. Effect of treatment of Helicobacter pylori infection on the long-term recurrence of gastric or duodenal ulcer: A randomized, controlled study. Ann Intern Med 1992; 116: Laine L, Schoenfeld P, Fennerty MB. Therapy for H.P. in patients with non-ulcer dyspepsia. Ann Int Med 2001; 15:

83 50- Moayyedi P, Soo S, Deeks J, et al. Systematic review and economic evaluation of Helicobacter pylori eradication treatment for non-ulcer dyspepsia. BMJ 2000; 321: Delaney B, McColl K. Review article : Helicobacter pylori and gastrooesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2005;22: El-Serag HB, Sonnenberg A, Jamal MM, et al. Corpus gastritis is protective against reflux oesophagitis. Gut 1999; 45: Moayyedi P, Bardhan C, Young L, et al. H.P. eradication does not exacerbate reflux symptoms in gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2001; 121: Fischbach W, Chan A, Wong B. Helicobacter pylori and gastric malignancy. Helicobacter 2005;10: Helicobacter and Cancer Collaborative Group. Gastric cancer and Helicobacter pylori: a combined analysis of 12 case control studies nested within prospective cohorts. Gut 2001; 49: Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345: Asaka M, Sugiyama T, Nobuta A, et al. Atrophic gastritis and intestinal metaplasia in Japan: results of a large multicenter study. Helicobacter 2001; 6: Wambura C, Aoyama N, Shirasaka D, et al. Effect of Helicobacter pyloriinduced cyclooxygenase-2 on gastric epithelial cell kinetics: implication for gastric carcinogenisis. Helicobacter 2002; 7: Akamatsu T, Mochizuki T, Okiyama Y, et al. Gastric MALT lymphoma with and without H.pylori infection. Helicobacter 2006;11: Morgner A, Miehlke S, Fischbach W, et al. Complete remission of primary highgarde B cell gastric lymphoma after cure of Helicobacter pylori infection. J Clin Oncol 2001; 19: Nilsson H, Pietroiusti A, Gabrielli M, et al. Helicobacter pylori and extragastric diseases. Helicobacter 2005;10:

84 62- Aksoy DY, Aybar M, Özaslan E, ve ark. Evaluation of the Helicobacter pylori stool antigen test (H.P.SA) for the detection Helicobacter pylori infection and comparison with other methods. Hepatogastroenterology 2003; 50: Özden A, Bozdayı G, Sarıoğlu M, ve ark. Herlicobacter pylori stool antijeninin kültür ve seroloji ile karşılaştırılması. Güncel Gastroenteroloji 2001; 5: Mobley HL, Cortesia MJ, Rosenthal LE, et al. Characterization of urease from Campylobacter pylori. J Clin Microbiol 1988; 26: Graham DY, Klein PD. Accurate diagnosis of Helicobacter Pylori. 13 C-urea breath test. Gastroenterol Clin North Am 2000; 29: Midolo P, Marshall BJ. Accurate diagnosis of Helicobacter Pylori. Urease tests. Gastroenterol Clin North Am 2000; 29: Vaira D, Menegatti M, Ricci C, et al. Accurate diagnosis of Helicobacter Pylori: Stool tests. Gastroenterol Clin North Am 2000; 29: Islam S, Weilert F, Babington R,et al. Stool Antigen Testing fort he diagnosis and confirmation of eradication of helicobacter pylori infection. Internal Medicine Journal 2005;35: Ho B, Marshall BJ. Accurate diagnosis of Helicobacter Pylori. Serologic testing. Gastroenterol Clin North Am 2000; 29(4): Telaku S, Aslan M, Bağdatlı Y, ve ark. The value of stool antigen test (H.P.SA) for detection of Helicobacter pylori infection. Endoskopi 2001; 12: Cutler AF, Prasad VM, Santogade P. Four-year trends in Helicobacter pylori IgG serology following successful eradication. Am j Med 1998; 105: Vaira D, Gatta L, Ricci C, et al. Review article: diagnosis of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16 (Suppl. 1): El-Zimaity HM, Al-Assi MT, Genta RM, et al. Confirmation of successful therapy of Helicobacter pylori infection: Number and site of biopsies or a rapid urease test. Am J Gastroenterol 1995; 90: Dixon MF, Genta RM, Yardley JH. Classification and grading of gastritis: the updated Sydney System. Am J Surg Pathol 1996; 20: Perez GI. Accurate diagnosis of Helicobacter Pylori. Culture, including transport. Gastroenterol Clin North Am 2000; 29:

85 76- Glupczynski Y, Labbe M, Hansen W, et al. Evaluation of the E test for quantitative antimicrobial susceptibility testing of Helicobacter pylori. J Clin Microbiol 1991; 29: Howden CW, Hunt RH. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 1998; 93: European Helicobacter Pylori Study Group. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. Gut 1997; 41: P. Malfertheıner, F. Me Graud, C. O'moraın, et al. & The European Helıcobacter Pylorı Study Group (EH.P.SG). Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection The Maastricht Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: Megraud F, Marshall BJ. How to Treat Helicobacter pylori. First-Line, Second- Line, and Future Therapies. Gastroenterol Clin North Am 2000; 29: Lam SK, Talley NJ. Report of the 1997 Asia Pacific Consensus Conference on the management of Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol Hepatol 1998; 13: Lassen AM, Pedersen FM, Bytzer P, et al. Helicobacter pylori `Test and eradicate' or prompt endoscopy for management of dyspeptic patients. A randomized, controlled trial with one year follow-up. Lancet 2000; 356: Malfertheiner P, Veldhuyzen van zanten S, Dent J, et al. Does cure of Helicobacter pylori infection induce heartburn? Gastroenterology 1998; 114: A212 (Abstract). 84- Chan F. Should we eradicate h.pylori infection in patients receiving NSAİD drugs or low dose aspirin. Chinese Journal of Digestive Diseases 2005;6: Tulassay Z, Kryszewski A, Dite P, et al. One-week treatment with esomeprazolebased triple therapy eradicates Helicobacter pylori and heals patients with duodenal ulcer disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; Grove DI, Koutsouridis G. Increasing resistance of Helicobacter pylori to claritromycin: is the horse bolting? Pathology 2002; 34:

86 87- Işıksal F, Çolakoğlu S, Köksal F, ve ark. Helicobacter pylori antibiyotik direnci. Turk j Gastroenterol 2001; 12 (Suppl 1):SB/ Meyer JM, Silliman NP, Wang W, et al. Risk factors for Helicobacter pylori resistance in the United States. The surveillance of H.P. antimicrobial resistance partnership (SHARP) study Ann Intern Med 2002; 136: Bazzoli E. Key points from the revised Maastricht Consensus Report: the impact on general practice. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13(Suppl 2):S3-S H Bock, H Koop, N Lehn, et al. Rifabutin-based triple therapy after failure of Helicobacter pylori eradication treatment: preliminary experience. J Clin Gastroenterol 2000; 31: JP Gisbert, X Calvet, L Bujanda, et al. 'Rescue' therapy with rifabutin after multiple Helicobacter pylori treatment failures. Helicobacter 2003; 8: Di Caro S, Ojetti V, Zocco MA, et al. Mono, dual and triple moxifloxacin-based therapies for Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: Hojo M, Miwa H, Nagahara A, et al. Pooled analysis on the efficacy of the 182 second-line treatment regimens for Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol 2001; 36: Perri F, Villani MR, Quitadamo M, et al. Ranitidine bismuth citrate-based triple therapies after failure of the standard Maastricht triple therapy : a promising alternative to the quadruple therapy? Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: Sutton P. Progress in vaccination against Helicobacter pylori. Vaccine 2001; 19: Michetti P, Kreiss C, Kotloff KL, et al. Oral immunization with urease and Eschershia coli heat-labil enterotoxin is safe and immunogenic in Helicobacter pylori-infected adults. Gastroenterology 1999; 116: Kubota E, Tanida S, Joh T, et al. Oral vaccination against helicobacter pylori with recombinant chlorea toxin B subunit. Helicobacter 2005;10: International Agency For Research on Cancer. Schistosomes, Liver Flukes and Helicobacter pylori, IARC, 1994; 61: Parkin, DM, Bray, F, Ferlay, J Pisani, P. Global Cancer Statistics, CA Cancer J. Clin 2005; 55:74. 86

87 100- Correa, P. Human gastric carcinogenesis: A multistep and multifactorial process. First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res.1992; 52: Siuraka, M. Varis, K. Wiljasalo, M. Studies of Patients with atrophic gastrits: a year old follow up. Scand J Gatroenterol 1966;1: Kimura, K. Chronological transition of the fundic pyloric border determined by stepwise biopsy of the lesser and greater curvatures of the stomach. Gastroenterology 1972; 63: Watanabe, T. Tada, M, Nagai, H, et al. Helicobacter pylori infection induces gastric cancer in mongolian gerbils. Gatroenterology 1998; 115: Huang, JQ, Sridhar, S, Chen, Y, Hunt, RH. Meta analysis of the relationship between Helicobacter pylori seropositivity and gastric cancer. Gastroenterology 1998; 114: Eslick, GD, Lim, LL, Byles, JE, et al. Association of Helicobacter pylori infection with gastric carcinoma: A meta analysis. AM J Gastroenterol 1999; 94: Hansson, LE, Engstrand, L, Nyren, O, et al. Prelavence of Helicobacter pylori infection in subtypes of gastric cancer. Gastroenterology 1995; 109: Personnet, J, Vandersteen, D, Goates, J, et al. Helicobacter pylori in intestinal and diffuse type gastric adenocarcinomas. J Natl Cancer Inst 1991; 83: Guarner, J, Mohar, A, Personnet, J, et al. The association between Helicobacter pylori infection with gastric cancer and preneoplastic lesions in Chiapas, Mexico. Cancer 1993; 71: An international association between Helicobacter pylori infection and gastric cancer. The EUROGAST Study Group. Lancet 1993; 341: Personnet, J et al. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. N Engl J Med 1991; 325: Nomura, A, Stemmermann, GN, Chyou, PH, et al. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii N Engl J Med 1991; 325:

88 112- Uemura, N, Okamoto, S, Yamamoto, S, et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345: Crowe, SE, Helicobacter infection, chronic inflammation and the development of malignancy. Curr Opin Gastroenterol 2005; 306: Houghton, J, Stoicov, C, Nomura, S, et al. Gastric cancer originating from bone marrow derived cell. Science 2004; 306: Sobala, GM, Schorah, CJ, Sanderson, M et al. Ascorbic acid in the human stomach. Gastroenterology 1989; 97: Plasma vitamin concentration in patients with intestinal metaplasia and in controls. UK Subgroup of the ECP EURONUT IM Study Group. Eur J Cancer Prev 1992; 1: YOU, WC, Zhang, L, Gail, MH, et al. Gastric dyspasia and gastric cancer: Helicobacter pylori, serum vitamin C, and other risk factors. J Natl Cancer Inst 2000; 92: Block, G, Vitamin C and Cancer Prevention. The epidemiologic evidence. AM J Clin Nutr 1991; 53 (1 Suppl): 270s Feiz, HR, Mobarhan, S. Does vitamin C intake slow the progression of gastric cancer in Helicobacter pylori infected populations? Nutr Rev 2002; 60: Xia, HH, Talley, NJ. Apoptosis in gastric epithelium induced by helicobacter pylori infection: Implications in gastric carcinogenesis. Am J Gastroenterol 2001; 96: Moss, SF, Calam, J, Agarwal, B et al. Induction of gastric epithelial apoptosis by Helicobacter pylori. Gut 1996; 38: Jones, NL, Shannon, PT, Yeger, H, Sherman, PM. Increase in proliferation and apoptosis of gastric epithelial cells early in the natural history of Helicobacter pylori infection. Am J Pathol 1997; 151: Wagner, S, Beil, W, Westermann, J, et al. Regulation of gastric epithelial cell growth by Helicobacter pylori: Evidence for a major role of apoptosis. Gastroenterology 1997; 113:

89 124- Jones, NL, Day, AS, Jennings, HA, Sherman, PM. Helicobacter pylori induces gastric epithelial cell apoptosis in association with increased Fas receptor expression. Infect Immun 1999; 67: Correa, P, Miller, MJ. Helicobacter pylori and gastric atrophy--cancer paradoxes [editorial; comment]. J Natl Cancer Inst 1995; 87: Lauwers, GY, Scott, GV, Hendricks, J. Immunohistochemical evidence of aberrant Bcl-2 protein expression in gastric epithelial dysplasia. Cancer 1994; 73: Varro, A, Noble, PJ, Pritchard, DM, et al. Helicobacter pylori induces plasminogen activator inhibitor 2 in gastric epithelial cells through nuclear factor-kappab and RhoA: implications for invasion and apoptosis. Cancer Res 2004; 64: Peek, RM Jr, Moss, SF, Tham, KT, et al. Helicobacter pylori caga+ strains and dissociation of gastric epithelial cell proliferation from apoptosis. J Natl Cancer Inst 1997; 89: El-Omar, EM, Carrington, M, Chow, WH, et al. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. Nature 2000; 404: El-Omar, EM, Rabkin, CS, Gammon, MD, et al. Increased risk of noncardia gastric cancer associated with proinflammatory cytokine gene polymorphisms. Gastroenterology 2003; 124: Rad, R, Dossumbekova, A, Neu, B, et al. Cytokine gene polymorphisms influence mucosal cytokine expression, gastric inflammation, and host specific colonisation during Helicobacter pylori infection. Gut 2004; 53: Sierra, R, Munoz, N, Pena, AS, et al. Antibodies to Helicobacter pylori and pepsinogen levels in children from Costa Rica: Comparison of two areas with different risks for stomach cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1992; 1: Hansson, LE, Nyren, O, Hsing, AW et al. The risk of stomach cancer in patients with gastric or duodenal ulcer disease. N Engl J Med 1996; 335: Lu, H, Hsu, PI, Graham, DY, Yamaoka, Y. Duodenal ulcer promoting gene of Helicobacter pylori. Gastroenterology 2005;128:

90 135- La Vecchia, C, Negri, E, Franceschi, S, Gentile, A. Family history and risk of stomach and colorectal cancer. Cancer 1992; 70: Inoue, M, Tajima, K, Yamamura, Y, et al. Family history and subsite of gastric cancer: Data from a case-referent study in Japan. Int J Cancer 1998; 76: Brenner, H, Arndt, V, Sturmer, T, et al. Individual and joint contribution of family history and Helicobacter pylori infection to the risk of gastric carcinoma. Cancer 2000; 88: El-Omar, EM, Oien, K, Murray, LS, et al. Increased prevalence of precancerous changes in relatives of gastric cancer patients: critical role of H.P.. Gastroenterology 2000; 118: Ruiz, B, Correa, P, Fontham, ET, et al. Antral atrophy, Helicobacter pylori colonization, and gastric ph. Am J Clin Pathol 1996; 105: Freeman, C, Berg, JW, Cutler, SJ, et al. Occurrence and prognosis of extranodal lymphomas. Cancer 1972; 29: Isaacson, PG. Gastrointestinal lymphomas and lymphoid hyperplasias. In: Neoplastic Haematolpathology, Knowles, DM (Ed), Williams & Wilkins, Baltimore p Clark, EA, Ledbetter, JA. How B and T cells talk to each other. Nature 1994; 367: Lydyard, P, Grossi, C. Secondary lymphoid organs and tissues. In: Immunology, 4th ed, Roitt, I, Brostoff, J, Male, D (Eds), Mosby, London p Lydyard, P, Grossi, C. Secondary lymphoid organs and tissues. In: Immunology, 4th ed, Roitt, I, Brostoff, J, Male, D (Eds), Mosby, London p D'Elios, MM, Amedei, A, Manghetti, M, et al. Impaired T-cell regulation of B- cell growth in helicobacter pylori- related gastric low-grade MALT lymphoma. Gastroenterology 1999; 117: Zucca, E, Bertoni, F, Roggero, E, et al. Molecular analysis of the progression from Helicobacter pylori- associated chronic gastritis to mucosa-associated lymphoid-tissue lymphoma of the stomach. N Engl J Med 1998; 338:

91 147- Wotherspoon, AC, Ortiz-Hidalgo, C, Falzon, M, et al. Helicobacter pyloriassociated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma. Lancet 1991; 338: Stolte, M, Kroher, G, Meining, A, et al. A comparison of Helicobacter pylori and H. heilmannii gastritis. A matched control study involving 404 patients. Scand J Gastroenterol 1997; 32: Eck, M, et al. MALT-type lymphoma of the stomach is associated with Helicobacter pylori strains expressing the CagA protein. Gastroenterology 1997; 112: Morgner, A, Lehn, N, Andersen, LP, et al. Helicobacter heilmannii-associated primary gastric low-grade MALT lymphoma: Complete remission after curing the infection. Gastroenterology 2000; 118: Wotherspoon, AC, Doglioni, C, Diss, TC, et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993; 342: Fischbach, W, Goebeler-Kolve, ME, Dragosics, B, et al. Long term outcome of patients with gastric marginal zone B cell lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue (MALT) following exclusive Helicobacter pylori eradication therapy: experience from a large prospective series. Gut 2004; 53: Wotherspoon, AC, Doglioni, C, Diss, TC, et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993; 342: Steinbach, G, Ford, R, Glober, G, et al. Antibiotic treatment of gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. Ann Intern Med 1999; 131: Kim, JS, Chung, SJ, Choi, YS, et al. Helicobacter pylori eradication for lowgrade gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma is more successful in inducing remission in distal compared to proximal disease. Br J Cancer 2007; 96: Weber, DM, Dimopoulos, MA, Anandu, DP, et al. Regression of gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue with antibiotic therapy for Helicobacter pylori. Gastroenterology 1994; 107:

92 157- Cammarota, G, Montalto, M, Tursi, A, et al. Helicobacter pylori reinfection and rapid relapse of low-grade B-cell gastric lymphoma. Lancet 1995; 345: Thiede, C, Wundisch, T, Alpen, B, et al. Long-Term Persistence of Monoclonal B Cells After Cure of Helicobacter pylori Infection and Complete Histologic Remission in Gastric Mucosa-Associated Lymphoid Tissue B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol2001; 19: Cooper, DL, Doria, R, Salloum, E. Primary gastrointestinal lymphomas. Gastroenterologist 1996; 4: Morgner, A, Miehlke, S, Fischbach, W, et al. Complete remission of primary high-grade B-cell gastric lymphoma after cure of Helicobacter pylori infection. J Clin Oncol 2001; 19: Muller, AF, Maloney, A, Jenkins, D, et al. Primary gastric lymphoma in clinical practice Gut 1995; 36: Chen, LT, Lin, JT, Shyu, RY, Jan, CM. Prospective Study of Helicobacter pylori Eradication Therapy in Stage I(E) High-Grade Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma of the Stomach. J Clin Oncol 2001; 19: Ruskone-Fourmestraux, A, Lavergne, A, Aegerter, PH, et al. Predictive factors for regression of gastric MALT lymphoma after anti-helicobacter pylori treatment. Gut 2001; 48: Weber, DM, Dimopoulos, MA, Anandu, DP, et al. Regression of gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue with antibiotic therapy for Helicobacter pylori. Gastroenterology 1994; 107: Du, MQ, Peng, H, Liu, H, et al. BCL10 gene mutation in lymphoma. Blood 2000; 95: Nakamura, S, Matsumoto, T, Ye, H, et al. Helicobacter pylori-negative gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma: a clinicopathologic and molecular study with reference to antibiotic treatment. Cancer 2006; 107: Martinelli, G, Laszlo, D, Ferreri, AJ, et al. Clinical activity of rituximab in gastric marginal zone non-hodgkin's lymphoma resistant to or not eligible for anti-helicobacter pylori therapy. J Clin Oncol 2005; 23:

93 168- Shehab, TM, Hsi, ED, Poterucha, JJ, et al. Helicobacter pylori-associated gastric MALT lymphoma in liver transplant recipients. Transplantation 2001; 71: Nagashima, R, Takeda, H, Maeda, K, et al. Regression of duodenal mucosaassociated lymphoid tissue lymphoma after eradication of Helicobacter pylori. Gastroenterology 1996; 111: Arima, N, Tsudo, M. Extragastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma showing the regression by Helicobacter pylori eradication therapy. Br J Haematol 2003; 120: Martinelli, G, Laszlo, D, Ferreri, AJ, et al. Clinical activity of rituximab in gastric marginal zone non-hodgkin's lymphoma resistant to or not eligible for anti-helicobacter pylori therapy. J Clin Oncol 2005; 23: Breuer-Katschinski, B, Nemes, K, Marr, A, et al. Helicobacter pylori and the risk of colonic adenomas. Colorectal Adenoma Study Group. Digestion 1999; 60: Shmuely, H, Passaro, D, Figer, A, et al. Relationship between Helicobacter pylori CagA status and colorectal cancer. Am J Gastroenterol 2001; 96: Moss, SF, Neugut, AI, Garbowski, GC, et al. Helicobacter pylori seroprevalence and colorectal neoplasia: Evidence against an association. J Natl Cancer Inst 1995; 87: Siddheshwar, RK, Muhammad, KB, Gray, JC, Kelly, SB. Seroprevalence of Helicobacter pylori in patients with colorectal polyps and colorectal carcinoma. Am J Gastroenterol 2001; 96: Aydin, A, Karasu, Z, Zeytinoglu, A, et al. Colorectal adenomateous polyps and Helicobacter pylori infection [letter]. Am J Gastroenterol 1999; 94: Stolzenberg-Solomon, RZ, Blaser, MJ, Limburg, PJ, et al. Helicobacter pylori seropositivity as a risk factor for pancreatic cancer. J Natl Cancer Inst 2001; 93: Marcus Raderer, et al. Oncology, 1998; 55: 16 19, Association between Helicobacter Pylori Infection and Pancreatic Cancer Hans Olof Nilsson, Jounranl of the National Cancer Institute Vol. 94, No. 8, April 17,

94 180- De Magalhaes Queiroz DM, Santos A. Gastroenterology 2001;121; Isolation of a Helicobacter strain from the human liver 181- Gabriele Capurso et al., Harvey A Risch Journal of the National Cancer Institute, Vol. 96, No. 1, January 7,

95 95

96