Solunum Sistemi Gelişimi Prof.Dr.Murat AKKUŞ
Giriş Solunum sistemi iki kısımda incelenir. Üst solunum sistemi : burun,nazal boşluklar,paranazal sinüsler,nazofarinks ve orofarinks; Alt solunum sistemi : larinks,trakea,bronşlar ve akciğerlerden oluşur. İnsanlarda solunum sistemi 26. 27.günde, 4.farengeal ceplerin kaudalinde ve ön(baş) barsağın ventralinde gelişir. Solunum sisteminin gelişmesi,ilk olarak ilkel farinksin tabanındaki ve orta hatta meydana gelen laringotrakeal oluğun (yarık) oluşmasıyla başlar. Laringotrakeal yarık barsak endodermi ile kuşatılmış olup, larinks, trake, bronşlar ve akciğerlerin epiteli ve bezlerin geliştiği bölgedir.
Laringotrakeal yarığı kuşatan splanik mezodermdenise bağ dokusu,kan damarları gelişirken, kıkırdak ve düz kas dokusu ise baş mezoderm orijinlidir. 4.haftanın sonunda laringotrakeal oluk (yarık) derinleşerek ön barsağın kaudalinde kese biçiminde dışa doğru laringotrakeal divertikulumu (çıkıntı) yapar. Bu divertikulum kısa zamanda uzar ve splanik mezodermle sarılır.
Bu divertikulumun barsak kanalının neresinden tomurcuklanacağı çevredeki mezenşim dokusundan gelen sinyaller ve fibroblast büyüme faktörü (FGF) tarafından belirlenir. Laringotrakeal divertikulum kısa bir zaman sonra ilkel farinksten ayrılır ve ayrıldığı bölgede uzunluğuna katlantılar meydana gelir. Bu katlantılara trakeoözefajiyal katlantı adı verilir. Bu katlantılar birbirlerine yaklaşarak trakeoözefajiyal septum adı verilen bir yapıyı meydana getirir.
Daha sonra, trakeoözefajiyal septum bir ventral birde dorsal kısma ayrılır. Ventralden laringotrakeal tüp,larinks,trake, bronşlar ve akciğer taslağı şekillenir. Dorsalden ise orofarinks ve özefagus taslağı oluşur. Laringotrakeal tüpün larinkse açılan deliği,larinks deliğini(laringeal orifis) veya larinks girişi adı verilir. Laringeal orifis,solunum taslağının farinksle ilişkisini devam ettirir. Laringotrakeal divertikulum önce trake ve bronşlar, distal sonu ise genişleyerek gelecekteki akciğer tomurcuğunu yapar.
Larinksin Gelişimi Larinks iç yüzünü döşeyen epitel endodermal orijinlidir. Larinksin kıkırdakları ve düz kas dokusu 4.ve 6.faringeal arkustaki baş mezoderminden köken alır. Larinks gelişirken, laringotrakeal tüpün kraniyal sonunda mezenşim hızla prolifere olarak bir çift aritenoid çıkıntı oluşturur. Bu çıkıntılar(aritenoid) dile doğru büyüyerek ilkel glottis denilen yarık benzeri T şekilli bir yapıyı meydana getirir. Bu olaylar meydana gelirken larinks lümeni daralır.
8.haftada, larinks epiteli hızla çoğalarak larinks lümeninin geçici olarak kapanmasına neden olur. Gelişimin 10.haftasında apoptozis sonucu larinks epiteli rekanalize (yeniden lumen kazanır) olur. Bu kanallaşma esnasında sağlı-sollu bir çift lateral larinks ventrikülü oluşur. Bu lateral ventriküller, vokal katlantıları ve vestibuler katlantıları yapan doku katlantılarıyla çevrilidir. Larinks Nervus vagus tarafından innerve edilir.
Epiglottisin Oluşumu Epiglottis 5.ve 6.haftalarda 3.ve 4.faringeal arkustan hipobrankiyal bir çıkıntı şeklinde gözlenir. Bu çıkıntı, 3.ve 4.faringeal arkusları kuşatan mezenşimin çoğalması ile meydana gelir. Bu çıkıntının ön parçası (kraniyal) dilin faringeal kısmını yapar. Epiglottis N.vagusun larinks dalları tarafından innerve edilir. Larinks ve epiglottisin büyümesi doğumdan sonraki ilk üç senede oldukça hızlıdır. Doğumdan üç yıl sonra epiglottis kendi ergin şekline ulaşır.
Trakenin Gelişimi Lariongotrakeal tüp kaudal yönde uzamaya başlar;orta çizgi üzerinde trakeyi ve iki lateral bronkus tomurcuklarını meydana getirir. Larinks distalindeki laringotrakeal tüpün endoderm örtüsü,trakenin epitel ve bezlerine ve akciğer epiteline farklanır. Trakenin kıkırdak bağ dokusu ve kasları laringotrakeal tüpü saran splenik mezenşimden meydana gelir.
5.haftanın sonlarında trake biforkasyotrakealis bölgesinden iki tomurcuk oluşturur.bu tomurcuklar genişleyerek sağ ve sol primer bronşları oluşturur. Bundan sonra sağ primer bronştan üç, sol primer bronştan iki tane sekonder bronş oluşur. Gelişimin ilerleyen aşamalarında sekonder bronşlarda sağda 10 solda 8 tane olmak üzere tersiyer bronşları oluştururlar.
Bronşları ve trakeyi saran bağ dokusu kan damarları splanik mezoderm, kas tabakası ve kıkırdakları baş mezodermi kökenlidir. 6.ayın sonunda yaklaşık 17 yeni bronş nesli oluşur. Bronşial ağaç son şeklini almadan postnatal hayatta 6-7 ek bölünme daha olur. Bu dikotomik bölünmelerin asıl nedeni akciğer endodermi ile etraftaki splanik mezoderm arasında cereyan eden etkileşimlerden kaynaklanır. Dallanmayı başlatan sinyaller splanik mezodermdeki FGF ailesinden gelir.
Bu yeni bölünmeler oluşup, bronşial ağaç gelişirken akciğerler daha kaudal pozisyon kazanır. Trakenin bifurkasyo trakealisi yeni doğanda 4.torasik vertebraya karşılık gelir. Kaudal ve lateral yönde büyüyen akciğer tomurcukları vücut boşluğuna gömülür. Akciğerlerin doldurduğu ve ön barsağın her iki yanında yer alan perikardiyoperitoneal kanal olarak bilinen bu boşluk biraz dardır. Akciğerlerin gelişimi ile birlikte bu kanal genişlemeye başlar.
Bunun sonucunda; perikardiyoperitoneal kanallar peritoneal ve perikardiyal boşluklardan sırasıyla pleuroperitoneal ve pleuroperikardiyal katlantılarla ayrılır. Geride kalan boşluklara primitif pleura boşluğu adı verilir. Akciğerleri dıştan saran lateral (splanik) mezodermden visseral pleura gelişir. Vücut duvarının iç yüzeyini döşeyen pariyetal tabakadır. Pariyetal ve visseral pleura arasında kalan boşluğa ise pleura boşluğu adı verilir.
Akciğerlerin Gelişimi 7.prenatal(fötal dönem) aya kadar, bronşioller sürekli olarak dikotomik bölünürler. Bu süre içinde damar desteği de düzenli olarak artar. Kübik bronşiol hücrelerinin bir kısmı kübik yassı(respiratuar bronşiol) hücrelere dönüştüğünde solunum olanaklı hale gelir. Tek katlı yassı hücreler çok sayıda lenf ve kan kapillerleriyle yakın ilişkide olduğundan bundan sonra terminal kese ve primitif alveoller olarak bilinir.
7.ayda gaz değişimi sağlayabilecek kadar kapiller ağ mevcuttur. Prematüre doğan bebek iyi bakıldığı taktirde yaşayabilecek durumdadır. Prenatal hayatın son iki ayında ve postnatal hayatın ilk birkaç yılı boyunca terminal keselerin sayısı muntazam bir şekilde artmaya devam eder. Bu artma esnasında bu keselerin iç yüzü döşeyen ve Tip-I olarak bilinen alveol epitelyal hücreleri(pnömosit-i) giderek incelir ve kapillerler alveol keseleri içine daha fazla sokulma imkanı bulur. Epitelyal ve endotelyal hücreler arasındaki bu yakın temas kan-hava bariyerini oluşturur.
Olgun alveol doğum öncesi mevcut değildir. 5,5-6.aylarda yassı alveol hücrelerine ek olarak septal hücre yada Tip-II epitelyal(pnömosit-ii) hücreleri gözlenir. Septal hücreler alveol yüzey geriliminin düşmesini sağlayan fosfolipidten zengin bir sıvı olan sürfaktanı sentezler.
Doğumdan önce akciğer içinde yüksek konsantrasyonda klor,biraz protein,bronşial bezlerin müköz salgısı ve sürfaktan ihtiva eden sıvıyla doludur. Bu sıvıdaki sürfaktanın miktarı özellikle doğumdan önceki son iki haftada artar. Fötal solunum hareketleri doğumdan önce başlar,buna bağlı olarak amniyon sıvısı aspire edilir.
Bu aspirasyon hareketi akciğer gelişiminin uyarılması ve solunum kaslarının kondüsyon kazanması açısında oldukça önemlidir. Doğumdan sonra solunum başlamasıyla akciğerlerdeki sıvının büyük bir kısmı, kan ve lenf kapillerleri tarafından süratle rezorbe edilir. Bunun nedeni pulmoner lenfatik damarlar oldukça büyük olup ergindekine kıyasla daha fazla sayıdadır.
Geriye kalan küçük bir kısmı ise toraksa basınç yapılarak ağız ve burun yoluyla atılır. Yeni doğmuş bir bebeğin doğduktan sonra mı öldüğü yada anne karnında mı öldüğü akciğerlerden alınan biyopsi örneğinin suya atıldığında batması veyahutta batmaması adli tıp açısından büyük önem taşır.
Doğumdan sonraki solunum hareketleri havanın akciğere girmesini sağlar. Havanın akciğerlere girmesi ile akciğerler genişler ve pleura boşluğunu doldurur. Alveol boyutları, doğum sonrası bir miktar genişlerse de, akciğerlerin doğumdan sonraki büyümesi esas olarak solunum bronşiolleri ve alveollerin sayısındaki artışa bağlıdır. Alveoller 11 yaşına kadar dikotomik bölünmelerini devam ettirir.
Akciğerlerin Gelişim Evreleri Psödoglanduler Dönem Kanalikuler Dönem Terminal Kese Dönemi Alveol Dönemi
1-Psödoglanduler Dönem 5-17.haftalar arasındaki dönemdir. Bu dönemde gelişen akciğer dış salgı bezlerine benzerlik gösterir. 17.Haftaya gelindiğinde gaz alış verişi dışında akciğerlerin tüm temel elemanları hemen hemen gelişmiştir. Bu dönemde doğan bebeklerin yaşama şansı yoktur.
Kanaliküler Dönem 17-24.haftalar arasındaki dönemdir. Bu dönemde bronş ve terminal bronşiollerin lümenleri daha geniştir. Akciğer dokusu aşırı şekilde damarlanmıştır. 24.haftada her bir terminal bronşiol 2 yada daha fazla respiratuar bronşiolü yapmak için dallanır. Solunum bu dönemin sonlarına doğru mümkün olabilmektedir. 20.haftada sürfaktan salınımı başladığında fötusa aşırı özen gösterilirse yaşama şansı olabilir.
3-Terminal Kese Dönemi 24.haftadan doğuma kadar olan dönemdir. Bu dönemde bir çok sayıda terminal kese gelişir. Terminal kesenin epiteli incelerek respiratuar bronşiolleri oluşturur. Kapillerler bu ilkel alveollere doğru çıkıntı yapmaya başlar. 24.haftada terminal kesede bol miktarda pnömosit-i göze çarpar. Kapiller ağı, gelişen alveol çevresindeki mezenşimde hızla çoğalır ve aynı zamanda lenfatik kapillerde aktif gelişme gözlenir.
24-26.haftalarda sürfaktan salınımı artmaya başlar ve en çok gebeliğin son iki haftasında max.düzeye ulaşır. Prematüre(26-28.hafta) doğan çocuklar(yaklaşık 1000gr), bu bebeğin yaşaması için yeterli terminal kese ve sürfaktan bulunur. Ancak akciğer kısmen alveol yüzey alanı yetersiz ve damarlanmanın az gelişmiş olması nedeniyle elverişli gaz alışverişi sağlamada yetersizdir.
Sürfaktan yetersizliğine bağlı olarak prematüre bebeklerde genellikle RDS(Respiratory Distress Sydnrome) görülür. Aşırı özen gösterilirse bu bebekler yaşayabilir.
4-Alveol Dönemi Geç fötal dönemden çocukluk dönemine kadar olan dönemdir. Terminal keselerin epitel tabakası son derece incelmiş ve yassı epitel hücrelerini oluşturur. Tip-I alveol hücreleri o kadar incelmiştir ki, bitişik kapillerler terminal keseye doğru çıkıntı yapmışlardır.bu terminal keseler gelecekteki alveol kanallarını temsil ederler.
Karakteristik ergin alveoller doğumdan sonraya kadar oluşmazlar. Doğumdan önce ergin olmayan alveoller respirauar bronkioller ve terminal keseler duvarlarında küçük çıkıntılar şeklinde gözlenirler. Doğumdan sonra ilkel alveoller akciğerler büyürken gelişler. Ancak akciğer büyüklüğündeki artışın çoğu respiratuar bronkioller ile ve ilkel alveol sayısındaki artışından çok alveol büyüklüğündeki artıştan kaynaklanmaktadır.
Doğumdan sonra ilk 6 ay içinde akciğer gelişmesi, hava-kan bariyeri yüzeyinin aşırı artışı ile karakterizedir. İlk 6 ay içindeki alveol sayısı yetişinin 1/6 sı kadar olup(50 milyon) herhangi bir nedenle, erginlere göre daha dens(yoğun,koyu) gözlenir. 3.yaştan 8.yaşlara yada daha sonraki yaşlara kadar birçok ergin olmayan alveol artmaya devam eder Ergin olmayan alveoller ergin olan alveolleri yapma kapasitesine sahiptir. Yaklaşık 8 yaşında ergin elemanlı 300 milyon alveol bulunur. Yaklaşık alveollerin %95 i doğumdan sonra gelişir.
FÖTÜSÜN SOLUNUM HAREKETLERİ VE DOĞUM ANINDAKİ DEĞİŞİKLİKLER Solunum hareketleri akciğerlere,amniyon sıvısının aspirasyonunda gerekli gücün kullanılması için doğum öncesi olaylanır. Bu doğum öncesi solunum hareketleri gerçek-zaman sonografisiyle belirlenebilir. Ancak bunlar devamlı olmayıp normal fötal akciğer gelişmesi için gereklidir. Fötal solumun hareketlerinin şekli doğum tanısında geniş ölçüde kullanılmaktadır.
Term öncesi doğumda fötüs gelişinin habercisidir. Doğumda fötüs farklı aylarda kazandığı soluma egzersiz avantajına sahiptir. Doğum zamanı yaklaştıkça artan fötal solunum hareketleri solunum kaslarının gelişip olgunlaşmasıyla bağlantılıdır. Ayrıca bu hareketler akciğerlerle amniyon sıvısı arasında bir basınç gradyenti oluşturma olasılığı nedeniyle akciğer gelişmesini stimüle eder.
Doğumda akciğerler,amniyon sıvısı trake ve akciğer bezlerinden köken alan bir sıvı ile yarı yarıya doludur. Doğumda akciğerlerdeki sıvı 3 yolla temizlenir. 1)Doğum sırasında toraksa basınç yapılarak ağız ve burun yoluyla 2)Pulmoner kapillerlerdeki sıvı alınan havanın basıncıyla 3) Lenfatikler yoluyla sıvı dranaşının hızlı oluşu (doğum zamanı yaklaşmış fetüsde pulmoner lenfatik damarlar yetişkinlerinkine kıyasla daha büyük ve dayıca fazladır.lenf akışı doğumu izleyen ilk birkaç saat içinde hızlıdır ve daha sonra azalır.)
Solunum Sistemi Anomalileri 1)Laringeal atrezi: Larinksin kanalize olmamasından kaynaklanan bu nadir görülen anomali doğumsal üst solunum yolu tıkanması sendromu olarak adlandırılan fetal üst solunum yolu tıkanmasına neden olur.atrezi(tıkanma) veya stenoz(daralma) bölgesi distalindeki solunum yolları genişler,akciğerler büyür ve ekonojik (suyla dolu oldukları için ultrason görüntüleme çalışmalarında eko üretebilirler) bir hale gelir.diyafram düz veya içe dönük bir şekli alır ve fetal asit veya hidrops( hücre içi boşluklarda ciddi ödeme neden olan seröz sıvı birikmesi) meydana gelir.tamamlanmamış atrezi(laringeal ağ) 10.haftada larinksin yetersiz kanalize olması sonucunda ortaya çıkar.ses tellerinin bulunduğu seviyede oluşan zarsı bir ağ,hava yolunu kısmen tıkar.
2)Trakeaözefageal fistül: Trakea ile özafagus arasında bir fistül oluşumuna yaklaşık olarak her 3000 veya 4500 canlı doğumdan birinde rastlanır. Bu anomaliden daha çok erkek bebekler etkilenmektedir. Olguların %85 inden fazlasında trakeaözefagial fistülün (TÖF) yanısıra özefageal atrezi de görülür. TÖF 4.haftada ön bağırsağın kranial kısmının solunum ve özefagial kısımlarına tam olarak bölünememesi sonucunda ortaya çıkar. Trakeaözefageal katlantıların tam olarak birleşememesi,trakea ile özefagus arasında yetersiz trakeaözefageal septum ve TÖF oluşumuna yol açar.
TÖF alt solunum yollarında görülen en yaygın anomalidir. 4 ana TÖF çeşidi bulunmaktadır. Olağan çeşidinde özefagusun üst bölümü tıkalıdır (özefagial atrezi) ve alt bölümü de çatallaşma noktası yakınlarında trakea ile birleşir. Sık görülen tipteki TÖF ve özefagial atreziye sahip olan bebekler yutma işlemi yapamazlar ve bu nedenle sıkça ağızlarından tükürük akması ve beslendikleri anda sütün ağza geri dönmesini yaşarlar. Ayrıca mide ve bağırsak içeriğide fistül aracılığı ile trakea ve akciğerlere akabilir. Bu geri akan asit bazı durumlarda safra solunum tehlikesine yol açan pnömoni(akciğerlerin inflasyonu) sebebi olabilir. Polihidroamnios (amniyon sıvısının aşırı artması) çoğu kez özefageal atrezi ile birliktedir. Aşırı amniyotik sıvı birikiminin nedeni,normalde emilim için plasenta aracılığı ile anne kanına geçmesi gereken sıvının bu yolu izleyememesidir.
3)Laringotrakeaözefage al yarık: Nadiren larinks ve üst trakea özefagustan tam olarak ayrılmayabilir. Bu durum normal olarak ayrılmış bu yapılar arasında değişen uzunluklarda kalıcı bir bağlantı ile sonuçlanabilir. Bu doğumsal anomalinin semptomları akciğerler içine aspirasyon bakımından trakeaözefageal fistülünkine benzer,fakat afoni (ses yokluğu) ayırt edici özelliğidir.
4)Trakeal stenoz ve atrezi: Trakeanın daralması (stenoz) ve tıkanması(atrezi) genelikle TÖF çeşitlerinden biri ile birlikte görülen yaygın olmayan bir anomalidir. Stenoz ve anomaliler muhtemelen başbağırsağın özefagus ve trakeaya eşit bir biçimde bölünememesi sonucunda ortaya çıkmaktadır. Bazen hava akışını engelleyen bir doku ağı da (tam olmayan trakeal atrezi) görülebilir.
5) TRAKEAL DİVERTİKUL: Bu çok nadir görülen anomali trakeada kör,bronş benzeri çıkıntı şeklinde ortaya çıkar. Bu uzantılar akciğerin trakeal bir lobunu oluşturan normal görünümlü akciğer dokusunda sonlanabilir.
6)Oligohidroamnios : Amniyotik sıvı sızması ya da sıvını düşük üretimi nedeniyle oluşan oligohidroamniyos ciddi ve kronikse akciğer gelişimi gecikir ve fetal toraksın daralmasından dolayı ciddi pulmoner hipoplazi ortaya çıkar
Pulmoner Hipoplazi
7)Solunum güçlüğü sendromu Hiyalin membran hastalığı olarak da bilinir. Bu hastalık yeni doğmuş bebeklerin yaklaşık %2 sini etkiler. Bu bebekler doğumdan kısa bir süre sonra hızlı ve zor bir solunum yapmaya başlar. Bütün yeni doğan hastalıklarının %30 kadarının hiyalin membran hastalığı veya onun komplikasyonlarından kaynaklandığı tahmin edilmektedir. Sürfaktan yetersizliği hastalığın temel sebebidir. Akciğerler yeterince şişmemiştir ve alveoller camsı ya da hyalin bir membranı andıran yüksek proteinli bir sıvı içerirler. Bu membranın dolaşımdaki maddeler ile hasarlı pulmoner epitel karşı karışımından oluştuğuna inanılmaktadır.
8)Azygos ven lobu: Bu lob insanların yaklaşık %1 inin sağ akciğerinde görülür. Bu durum apikal bronşun, azygos veni arkusun lateralinde değil de superior ve medialinde gelişmesi durumunda ortaya çıkar.
9)Doğumsal akciğer kistleri: Kistlerin terminal bronşların genişlemesi sonucunda ortaya çıktığı düşünülmektedir. Bu kistler, muhtemelen geç fetal dönemde bronşiol gelişmesinde meydana gelen aksamalar sonucunda ortaya çıkmaktadır. Doğumsal akciğer kistleri genellikle akciğerin periferinde yerleşiktir.
10)Akciğerlerin agenezi : Akciğerlerin yokluğu, solunum tomurcuklarının gelişmemesi durumunda ortaya çıkar. Bir akciğerin agenezi çift taraflı agenezisten daha yaygındır. Tek taraflı pulmoner agenezis hastanın hayatını sürdürmesini engellemez.
11)Akciğerlerin hipoplazisi : Doğumsal diyafragmatik hernili olan bebeklerde akciğerler normal olarak gelişemezler. Çünkü akciğerler anormal biçimde konumlanmış karın organlarının baskısına maruz kalırlar. Akciğer hipoplazisi akciğer hacminin belirgin derecede düşük olması ve pulmoner atardamarlardaki düz kasın hipertrofisi ile karakterizedir. Doğumsal diyafragmatik hernili olan bebeklerin çoğu doğum sonrası optimal bakıma rağmen pulmoner yetersizlik nedeniyle ölürler. Çünkü akciğerleri hava alışverişi için ekstrauterin yaşamı destekleyemeyecek kadar hipoplastiktir ve pulmoner kan akışı için çol fazla direnç gösterirler.
Akciğer Hipoplazisi