İLAÇ ARAŞTIRMALARI ve FARMASÖTİK KİMYA

HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI İLAÇ ARAŞTIRMALARI ve FARMASÖTİK KİMYA İlaç Temel Araştırma Merkezi (İTAM) Projesi Toplantısı 08 KASIM 2013 İSTANBUL

ÖĞRETİM ÜYELERİMİZ Prof.Dr. Erhan Palaska (Anabilim Dalı Başkanı) Prof.Dr. Cihat Şafak Prof.Dr. Sevim Dalkara Prof.Dr. Selma Saraç Tarhan Prof.Dr. Ayla Balkan Prof.Dr. Ünsal Çalış Prof.Dr. Fügen Özkanlı Prof.Dr. Nesrin Gökhan Kelekçi Prof.Dr. Birsen Tozkoparan Prof.Dr. Rahime Şimşek Prof.Dr. Mutlu Aytemir Yrd.Doç.Dr. Oya Ünsal Tan

ARAŞTIRMA ÇALIŞMA HEDEFLERİMİZ İlaç Olabilecek Yeni Hedef Bileşiklerin Tasarımı Tasarlanan Bileşiklerin Sentezi, Saflaştırılması Yapı Analizleri-Aydınlatılması Etki Mekanizmalarına Yönelik Çalışmalar Farmakolojik Aktivite Tarama Testleri ve Aktivite Tayinleri Yapı-Etki İlişkilerinin Araştırılması Çeşitli Analitik Çalışmalar, Validasyon Çalışmaları

ÇALIŞMA KONULARIMIZ Yeni ilaç molekülleri tasarımı, sentezi, yapı aydınlatılması, etki mekanizmalarının ve ilaçlarda yapı-biyolojik aktivite ilişkilerinin araştırılması çalışmaları Analjezik-antiinflamatuvar etkide yeni bileşikler üzerinde tasarım, sentez ve aktivite çalışmaları Selektif COX-2 enzim inhibitörü bileşiklerin sentezi Benzoksazolinon türevleri Sübstitüe tiyadiazol, oksadiazol ve triazol türevleri Tiyazolidin-4-on türevleri

ÇALIŞMA KONULARIMIZ Yeni ilaç tasarım, sentez ve ilaçlarda yapı-biyolojik aktivite ilişkileri çalışmaları Antidepresan, antiparkinson etkili ve Alzheimer tedavisinde kullanılabilecek yeni bileşiklerin sentezi ve ve aktivite çalışmaları Selektif ve reversibl etkili Monoamin oksidaz (MAO) enzim inhibitörü bileşikler üzerinde çalışmalar Süstitüe 4,5-Dihidropirazol (pirazolin) türevleri Heterosiklik kondanse bileşikler

ÇALIŞMA KONULARIMIZ Yeni ilaç tasarım, sentez ve ilaçlarda yapı-biyolojik aktivite ilişkileri çalışmaları Antihipertansif aktiviteye sahip bileşiklerin tasarımı, sentezi ve aktivite çalışmaları Kalsiyum modülatör bileşikler ile potasyum kanal açıcı bileşiklerin sentezleri, yapılarının aydınlatılmaları ve aktivite çalışmaları 1,4-Dihidropiridin türevleri Tiyenopiridin ve siklopentapiridin türevleri

ÇALIŞMA KONULARIMIZ Antikonvulsan etki göstermesi beklenen kondanse heterosiklik yapıya sahip moleküllerin sentezleri (Arilalkil)azol yapısında bileşiklerin sentezleri ve farmakolojik özellikleri Oksim, oksim eter ve ester yapısında bileşikler: Sentezleri, syn/anti izomerlerin ayrılması, X-ışınları kristalografi analizi ile yapılarının/konfigürasyonlarının aydınlatılması Antitrombin ve demir şelasyon ajanları üzerinde sentez ve yapı-aktivite çalışmaları Histon deasetilaz inhibitörleri

ÇALIŞMA KONULARIMIZ Geleneksel antikanser ilaçlarla kullanımda faydalı olabilecek, toksik olmayan Glutatiyon S- transferaz (GST) inhibitörlerinin sentezi ve GST enzim inhibitörü etkilerinin incelenmesi Antibakteriyel, antifungal etkiye sahip yeni bileşiklerin sentezi, yapılarının ve biyolojik etkilerinin tayini Antiviral etki göstermesi beklenen kondanse heterosiklik yapıya sahip moleküllerin sentezleri ve aktivite tayinleri Antikolinerjik etkiye sahip yeni bileşiklerin sentezi, yapılarının ve biyolojik etkilerinin tayini

ÇALIŞMA KONULARIMIZ Farmasötik analizlerde kromatografik yöntemler ve HPLC Yüksek basınçlı sıvı kromatografisi (HPLC) ile farmasötik analiz ve kiral birleşiklerin enansiyomerlerine ayırımı ve preparatif HLPC Yüksek basınçlı sıvı kromatografisinde (HPLC) kullanılan kiral stasyoner fazların sentezi İlaç Analizlerinde Yüksek basınçlı sıvı kromatografisi Kütle Spektroskopisi (LC-MS) Uygulamaları Kapiller elektroforez (CE) ile farmasötik analiz ve kiral bileşiklerin enansiyomerlerine ayırımı

ÇALIŞMA KONULARIMIZ Kütle Spektroskopisi ile yapı analizleri, LC-MS kalitatif ve kantitatif tayinler İlaç analizlerinde validasyon

ÇALIŞMA KONULARIMIZ 56 Tezli Yüksek Lisans Tezi Sevim Peri Aytaç (2008) Bazı 3,6-Disübstitüe-7H-1,2,4-triazolo[3,4- b][1,3,4] tiyadiazin Bileşiklerinin Sentezi ve Analjezik- Antiinflamatuvar Etkileri Üzerinde Çalışmalar, Danışman: Doç. Dr. Birsen Tozkoparan Bahadır Bülbül (2008) Kondanse 1,4-Dihidropiridin Türevleri ve Kalsiyum Kanalları Üzerine Etkileri, Danışman: Doç. Dr. Rahime Şimşek Ömer Özgün Şimşek (2009) Hekzahidroindazol Türevleri Üzerinde Çalışmalar, Danışman: Doç. Dr. Nesrin Gökhan Kerem Şentürk (2009) Bazı 1-Tiyokarbamoil-2-pirazolin Türevleri Üzerinde Çalışmalar, Danışman: Prof. Dr. Erhan Palaska

ÇALIŞMA KONULARIMIZ 56 Tezli Yüksek Lisans Tezi Gülşah Demiryürek (2010) Bazı hidroksipiron türevi Mannich bazlarının tasarımı sentezi ve biyolojik aktivitelerinin değerlendirilmesi, Danışman: Doç. Dr. Mutlu Aytemir Mustafa Fahir Acar (2011) 2-(1H-İmidazol-1-il)-1-(naftalen-2- il)etanol Esterleri Üzerinde Çalışmalar, Danışman: Prof.Dr. Sevim Dalkara Şerife Şeyma Sert (2012) 5-Sübstitüe-1,2,4-triazol-3-tiyonların Bisiklik ModifiyeMannich Türevlerinin Sentezi, Antiinflamatuar ve Analjezik Etkileri, Danışman: Prof.Dr. Mevlüt Ertan Muhammed Musa Shirzad (2013) Bazı Ariloksimetil Tiyosemikarbazit, 1,3,4-Tiyadiazol ve 1,2,4-Triazol-5-tiyon Türevleri Üzerinde Çalışmalar, Danışman: Prof. Dr. Erhan Palaska

ÇALIŞMA KONULARIMIZ 30 Doktora Tezi Ahu Güney Usanmaz (2008) Bazı Yeni N,N-Disübstitüe Ditiyokarbamat Türevleri Üzerinde Çalışmalar, Danışman: Prof. Dr. Fügen Özkanlı Oya Ünsal (2009) Yeni bazı izoksazolo[4,5-d]piridazin-4(5h)-on türevlerinin sentezi ve farmakolojik etkilerinin araştırılması, Danışman: Prof. Dr. Ayla Balkan Ebubekir Septioğlu (2010) Bazı Yeni Semikarbazon ve Tiyosemikarbazon Türevleri Üzerinde Çalışmalar, Danışman: Prof.Dr. Ünsal Çalış Keriman Özadalı (2011), Bazı 5-Sübstitüeizoksazolo(4,5- d)piridazin-4(5h)-on Türevleri Üzerinde Çalışmalar, Danışman: Prof.Dr. Fügen Özkanlı

ÇALIŞMA KONULARIMIZ 30 Doktora Tezi Miyase Gözde Gündüz (2012), Kalsiyum Modülatör Etkili Tiyenopiridin ve Siklopentapiridin Türevleri, Danışman: Prof.Dr. O.Cihat Şafak İnci Selin Doğan (2012), 1-Fenil-2-(1H-azol-1-il)-etanol Esterlerinin Sentezi ve Biyolojik Etkileri Üzerinde Çalışmalar, Danışman: Prof.Dr. Selma Saraç Tarhan

ÇALIŞMA KONULARIMIZ 66 Araştırma Projesi Uluslararası Projeler: 1(UNDP) TÜBİTAK Projeleri: 5 Devlet Planlama Teşkilatı: 3 Özel Sektör Projeleri: 5 Üniversite Araştırma Fonu Projeleri: 52 Tiyenopiridin ve Siklopentapiridin Türevlerinin Sentezi ve Kalsiyum Kanalları Üzerine Etkileri (2008) Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi, Proje yürütücüsü: Doç. Dr. Rahime Şimşek Bazı 5-(sübstitüe)-izoksazolo(4,5-d)piridazinon Türevleri Üzerinde Çalışmalar (2008). Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi, Proje yürütücüsü: Prof. Dr. Fügen Özkanlı

ÇALIŞMA KONULARIMIZ Kondanse 1,4-Dihidropiridin Yapısı İçeren Hibrit Moleküllerin Sentezi ve Kalsiyum Kanalı Modülatör Etkileri (2010). Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi, Proje yürütücüsü: Prof. Dr. Cihat Şafak 2-(1H-İmidazol-1-il)-1-(naftalen-2-il)etanol esterleri Üzerinde Çalışmalar (2010), Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi, Proje yürütücüsü: Prof. Dr. Sevim Dalkara 1-Fenil-2-(1H-azol-1-il)etanol Esterleri Üzerinde Çalışmalar (2010). Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi, Proje yürütücüsü: Prof. Dr. Selma Saraç Tarhan Klorokojik Asit Türevi Mannich Bazları Üzerinde Dermokitlere Karşı Antifungal Aktiviteleri Sitotoksisite ile Birlikte Değerlendirilmesi (2010) TÜBİTAK, Proje Yürütücüsü: Prof.Dr. Mutlu Aytemir

ÇALIŞMA KONULARIMIZ Selektif COX-2 İnhibitör Etki Göstermesi Beklenen Yeni Bazı Tiyazolidin-4-on Türevlerinin Moleküler Modelleme Çalışmaları, Sentezleri ve Aktivite Taramaları (2011). TÜBİTAK, Proje Yürütücüsü: Dr. Oya Ünsal Tan Bazı Yeni 2-Pirazolin Türevlerinin MAO İnhibitör Aktiviteleri Üzerine in-vitro ve in-vivo Çalışmalar (2012). Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi, Proje yürütücüsü: Prof. Dr. Nesrin Gökhan Kelekçi Bazı Yeni Kondanse Triazol Türevlerinin Sentezi ve Antikanser Aktivitelerinin Araştırılması (2012), TÜBİTAK, Proje Yürütücüsü: Prof.Dr. Birsen Tozkoparan Kalsiyum Kanal Modülatör Etkili Kondanse 1,4-Dihidropiridin Türevleri (2012), Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi, Proje yürütücüsü: Prof. Dr. Rahime Şimşek Bazı Ariloksimetil 1,3,4-Oksadiazol, 1,3,4-Tiyadiazol ve 1,2,4- Triazol-5-tiyon Türevleri Üzerinde Çalışmalar (2012), Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi, Proje yürütücüsü: Prof. Dr. Erhan Palaska

ÇALIŞMA KONULARIMIZ 12 Bilimsel Araştırma ve Araştırıcı Ödülü Şafak C, Erdoğan H, Palaska E, Demirdamar R, Duru S, Toprak İlaç Sanayii Yeni İlaç Geliştirme Üretme Yarışması İkincilik Ödülü (1996) Şimşek R, Kelicen P, Akgün H, Şafak C, Demirdamar R 1. Uluslararası Farmasötik Kimya Sempozyumu, En iyi poster ödülü (1997) Prof.Dr. Mevlüt Ertan, Hacettepe Üniversitesi Bilim Ödülü (2002) Prof.Dr. Cihat Şafak, Hacettepe Üniversitesi Bilim Ödülü (2003) Septioğlu E, Aytemir M, Çalış Ü, Novartis, Farmasötik ve Medisinal Kimya, İlaç Tasarım ve Geliştirme, Araştırma Ödülleri, Yayın Kategorisi Üçüncülük Ödülü (2004-2005) Zorkun İS, Saraç S, Çelebi S, Erol K, Novartis Farmasötik ve Medisinal Kimya İlaç Tasarım ve Geliştirme Araştırma Ödülleri, Yayın Kategorisi İkincilik Ödülü (2005-2006) Doç. Dr. Birsen Tozkoparan, Hacettepe Üniversitesi Bilimde Teşvik Ödülü (2006)

ÇALIŞMA KONULARIMIZ 12 Bilimsel Araştırma ve Araştırıcı Ödülü Doç. Dr. Mutlu Aytemir, Türk Eczacıları Birliği Eczacılık Akademisi Teşvik Ödülü (2006) Doç. Dr. Mutlu Aytemir, Türkiye Bilimler Akademisi tarafından desteklenen L Oréal Türkiye Genç Bilim Kadınlarına Destek Bursu Ödülü (2007) Uçar G, Gökhan-Kelekçi N, Salih B, Asal Altıparmak, B, Ercan A, Salgın Gökşen U, Yabanoğlu S Türk Eczacılar Birliği (TEB) Akademisi Araştırma Destekleri Ödülü (2007) Doç. Dr. Nesrin Gökhan Kelekçi, Hacettepe Üniversitesi Bilimde Teşvik Ödülü (2008) Gökhan Kelekçi N, Salgın Gökşen U, Uçar G, Yabanoğlu S, Ercan A, Yelekçi K Novartis Farmasötik ve Medisinal Kimya Araştirma Destekleri Ödülü (2008) Doç. Dr. Mutlu Aytemir, Hacettepe Üniversitesi Bilimde Teşvik Ödülü (2010)

Düzenlenen Bilimsel Toplantılar 1 st International Symposium on Pharmaceutical Chemistry, 24-26 Eylül 1997, Ankara 2 nd International Symposium on Pharmaceutical Chemistry, 22-24 Eylül 1999, Ankara 3 rd International Symposium on Pharmaceutical Chemistry, 17-19 Eylül 2001, İstanbul 4 th International Symposium on Pharmaceutical Chemistry, 17-19 Eylül 2003, İstanbul 5 th International Symposium on Pharmaceutical Chemistry, 4-7 Eylül 2007, İstanbul 6 th International Symposium on Pharmaceutical Chemistry, 30 Eylül-2 Ekim 2010, Ankara

Bilimsel Makaleler SCI Kapsamına giren dergilerde yayınlanmış 250 nin üzerinde araştırma makalesi (Son 5 yılda 61) SCI Kapsamı dışı dergilerde yayınlanmış 150 nin üzerinde makale

Bilimsel Makaleler SCI Kapsamına giren dergilerde yayınlanmış 245 makale

İlaç geliştirmede çalışmalarımızda iki önemli aşama söz konusudur: 1) Öncü bileşiğin bulunması: Öncü bileşik, belli bir farmakolojik aktivite için model (prototip) molekül sentezi. Doğal kaynaklar Tesadüfen bulma Klinik gözlemler Farmakolojik tarama testleri İlaç metabolizma çalışmaları Etkin endojen moleküllerin yapılarını taklit etmek Akılcı (rasyonel) ilaç tasarımı ve moleküler modelleme Kombinatoryal kimya

2) Öncü bileşiğin optimizasyonu Aktivitenin gücünü artıramak, Etkide spesifiklik, Etki süresinin düzenlenmesi, Uygulama kolaylığı ve stabilite bakımından öncü ilaca göre daha üstün bileşikler elde etmek, Toksisite gibi istenmeyen etkilerin veya özelliklerin iyileştirilmesini sağlayacak olan moleküler modifikasyonların yapılmaktadır.

SELEKTİF MAO İNHİBİTÖRÜ 4,5-DİHİDROPİRAZOL YAPISINDAKİ BİLEŞİKLERİN TASARIM SENTEZ VE AKTİVİTE ÇALIŞMALARINDA KİLOMETRE TAŞLARI 1. Şahin, F., Şafak, C., Yeğen, O., İstanbullu, İ., Bilgin, A. A., Şalkonlar I: Bazı Şalkon Türevlerinin Sentezi ve Candida albicans'a Karşı Antifungal Etkileri, GATA Bülteni, 25, 81-91, 1983. 2. Şafak, C., Şahin, F., Yeğen, O., İstanbullu, İ., Bilgin, A. A., Şalkonlar II: Bazı Şalkon Türevlerinin Sentezi ve Candida albicans'a Karşı Antifungal Etkileri, FABAD Farm.Bil. Der., 8, 80-88, 1983. 3. Şahin, F., Şafak, C., Yeğen, O., Bilgin, A. A., Şalkonlar III: Bazı Şalkon Türevlerinin Sentezi ve Candida albicans'a Karşı Antifungal Etkileri, FABAD Farm. Bil. Der., 9, 124-132, 1984. 4. Şafak, C., Şahin. F., Yuluğ, N., Bilgin, A.A., Monohidroksişakonların Bazı Maya Benzeri Funguslara Karşı Antifungal Etkileri, GATA Bülteni, 26, 551-556, 1984. 5. Bilgin, A.A., Yuluğ, N., Saraç, S., Tayhan, A., Berkman, E.D., Bazı Hidroksişalkonların Sentezi ve Maya Benzeri Funguslara Karşı Aktivitelerinin İncelenmesi, H. Ü. Ecz. Fak. Der., 7, 39-50, 1987.

6. Bilgin, A.A., Yuluğ, N., Tayhan, A., Saraç, S., Berkman, D., Bazı 1,3,5-Trifenil-2-pirazolin Türevleri Üzerinde Çalışmalar, H. Ü. Ecz. Fak. Der., 7, 73-80, 1987. 7. Yuluğ, N., Bilgin, A. A., Tayhan, A., Saraç, S., Antifungal Activity of Some Hydroxy chalcones Against Molds, Acta Pharm.Turc., 30, 75-78, 1988. 8. Bilgin, A. A., Yuluğ, N., Saraç, S., Tayhan, A., Antifungal Activities of Some 1,3,5-triphenyl-2-pyrazoline Derivatives Against Molds, Acta Pharm. Turc., 31, 111-114, 1989. 9. Bilgin, A.A., Yuluğ, N., Saraç, S., Tayhan, A., Bazı 1-Asetil-3,5- difenil-2-pirazolin Türevleri Üzerinde Çalışmalar-1, FABAD Farm. Bil Der., 14, 135-144, 1989. 10. Yuluğ, N., Bilgin, A.A., Tayhan, A., Saraç, S., Bazı 1-Asetil-3,5- difenil-2-pirazolin Türevleri Üzerinde Çalışmalar-II. Küfler Üzerindeki Antifungal Etkileri, H. Ü. Ecz.Fak. Der., 9(2), 41-45, 1989. 11.Şafak, C., Saraç, S., Balkan, A., Ertan, M., Yuluğ, N., Studies on Some 1-Methyl-3,5-diphenyl-2-pyrazoline Derivatives, H. Ü.Ecz. Fak. Der.,10, 39-48, 1990.

12.Altınöz, S., Özer, D., Başçı, N., Kır, S., Temizer, A., Şafak, C., Şahin, M.F., Differantial Pulse Polarographic Determination of Some Chalcone Derivatives", J. Chem. Soc. Pak., 12, 253-255, 1990. 13. Şafak, C., Tayhan, A., Saraç, S., Yuluğ, N., Synthesis of Some 1- Acetyl-3,5-diaryl-2-pyrazoline Derivatives and Their Antimicrobial Activities, J. Ind. Chem. Soc., 67, 571-574, 1990. 14.Bilgin, A. A., Palaska, E., Abbasoğlu, U., Bazı Şalkon Türevlerinin Sentezleri ve Antifungal Etkileri Üzerinde Çalışmalar, FABAD Farm. Bil. Der., 16, 81-87, 1991. 15.Bilgin, A. A., Yesilada, A., Palaska, E., Sunal, R., Synthesis and Antidepressant Activities of Some New 8-Thiocarbamoyl-7,8- diazabicyclo 4.3.0 non-6-ene Derivatives, Arzneim. Forsch./ Drug Res., 42, 1271-1273, 1992. 16.Bilgin, A.A., Palaska, E., Sunal, R., Studies on the Synthesis and Antidepressant Activity of Some 1-Thiocarbamoyl-3,5-diphenyl-2- pyrazolines, Arzneim. Forsch./ Drug Res., 43, 1041-1042, 1993. 17. Bilgin, A. A., Palaska, E., Sunal, R., Gümüşel, B., 1,3,5-Triphenyl- 2-pyrazolines with Antidepressant Activities, Die Pharmazie, 49, 67-69, 1994.

18. Yeşilada, A., Gökhan, N., MAO İnhibitörlerinde Yeni Gelişmeler, FABAD Farm.Bil. Der., 20, 157-172, 1995. 19. Ergin, Ö., Sillapaa, R., Yeşilada, A., The Structure of 5- Benzylidene-8-ethyl-thiocarbamoil-9-phenyl-7,8- diazabicyclo 4.3.0 non-6-enes, Acta Crystal. C52, 1770-1772, 1996. 20. Palaska, E., Erol, D. D., Demirdamar, R., Synthesis and Antidepressant Activities of Some 1,3,5-Triphenyl-2-pyrazolines, Eur. J. Med. Chem. 31, 43-47, 1996. 21. Şimşek, R., Şafak, C., Abbasoğlu, U., Özçelik, B., Synthesis and Antimicrobial Activity of 1-Acyl-3-(1 and/or 2-Naphthyl)-5- Substituted Phenyl-2-Pyrazolines, Int. J. of Chem. 7(2), 89-98 (1996). 22. Yeşilada, A., Gökhan, N., Bilgin, A. A., Akaji, M., Shingu, T., Fujita, T., Structural and Stereochemical Analysis of Some 9-Phenyl-8- N-substituted carbamoyl-7,8-diazabicyclo 4.3.0 non-6-enes by NMR and Mass Spectrometric Tecniques, Spectroscopy Letters, 29(8), 1481-1496, 1996. 23. Yeşilada, A., Gökhan, N., Özer, İ., Vural, K., Erol, K., 5-Methyl-8-Nsubstituted thiocarbamoil-7,8-diazabicyclo 4.3.0 non-6-enes; Evaluation as BSAO inhibitors and Pharmacological activity screening, Il Farmaco, 51, 775-781, 1996.

24.Bilgin,A.A., Palaska,E., Abbasoğlu,U.: Antifungal Activities of Some 1,3,5-Triphenyl-2-pyrazoline Derivatives, J.Fac. Pharm Gazi, 18 (2), 115 (2001). (Ek: 31) 25.Palaska, E., Aytemir, M., Uzbay, T., Erol, D.: Synthesis and Antidepressant Activities of Some 3,5-Diphenyl-2-pyrazolines, Eur. J. Med. Chem.,36, 539 (2001). (Ek: 15) 26.Gökhan, N., A. Yeşilada, G. Uçar, K. Erol, A.A Bilgin, 1-N- Substituted thiocarbamoyl-3-phenyl-5-thienyl-2-pyrazolines: Synthesis and evaluation as MAO inhibitors, Archiv der Pharmazie Pharm. andmed. Chem., 336, 362-371 (2003). 27.Köysal Y., Işık,S., Şahin,G., Palaska,E., Two N-substituted 3,5- diphenyl-2-pyrazoline-1-thiocarboxamides, Acta Crystallographica Sec. C. 61, o542-544 (2005). 28.Uçar, G., N. Gökhan, A. Yeşilada, A.A. Bilgin, 1-N-Substituted thiocarbamoyl-3-phenyl-5-thienyl-2-pyrazolines: A novel cholinesterase and selective monoamine oxidase B inhibitors for the treatment of parkinson and alzheimer diseases, Neuroscience Letters, 382, 327-331 (2005). 29.Yabanoğlu, S., G. Uçar, N. Gökhan, U. Salgın, A. Yeşilada, A.A. Bilgin, Interaction of rat lung SSAO with the novel 1-N-substituted thiocarbamoyl-3-substituted phenyl-5-pyrolyl-2-pyrazoline derivatives, J. Neural. Transmission, 114, 769-773 (2007).

30.Gökhan-Kelekçi, N., S. Yabanoğlu, E. Küpeli, U. Salgın, Ö. Özgen, G. Uçar, E. Yeşilada, E. Kendi, A. Yeşilada, A.A. Bilgin, A new therapeutic approach in alzheimer disease: Some novel pyrazole derivatives as a dual MAO-B inhibitors and antiinflammatory analgesics, Bioorg and Med Chem, 15, 5775-5786 (2007). 31.Palaska, E., Aydin,F., Uçar,G., Erol,D.D. Synthesis and Monoamine Oxidase Inhibitory Activities of 1-Thiocarbamoyl-3,5-diphenyl-4,5- dihydro-1h-pyrazole Derivatives, Arch. Pharm. 341, 209-215, (2008). 32.Gökhan-Kelekçi, N, Ö.Ö. Şimşek, A. Ercan, K. Yelekçi, Z.S. Şahin, Ş. Işık, G. Uçar, A.A. Bilgin, Synthesis and molecular modelling of some novel hexahydroindazole derivatives as potent monoamine oxidase inhibitors, Bioorg and Med Chem, 17, 6761-6772 (2009). 33.Senturk, K., Tan,O.U., Çiftçi,S.Y., Uçar,G., Palaska,E., Synthesis and evaluation of human monoamine oxidase inhibitory activities of some 3,5-diaryl-N-substituted-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1- carbothioamide derivatives, Arch. Pharm. 34, 695-702, (2012). 34.Gökhan-Kelekçi, N., S. Koyunoğlu, S.Yabanoğlu, K.Yelekçi, Ö. Özgen, G. Uçar, K.Erol, E. Kendi, A. Yeşilada, New pyrazoline bearing 4(3H)-quinazolinone inhibitors of monoamine oxidase: Synthesis, biological evaluation, and structural determinants of MAO-A and MAO-B selectivity, Bioorg and Med Chem, 17, 675-689 (2009).

35.Gökhan-Kelekçi, N, Ö.Ö. Şimşek, A. Ercan, K. Yelekçi, Z.S. Şahin, Ş. Işık, G. Uçar, A.A. Bilgin, Synthesis and molecular modelling of some novel hexahydroindazole derivatives as potent monoamine oxidase inhibitors, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 17, 6761-6772 (2009). 36.Şahin,Z,S., Salgın-Gökşen,U., Gökhan-Kelekçi,N., Işık,Ş., Synthesis, crystal structures and DFT studies of 1-[2-(5-methyl-2- benzoxazolinone-3-yl)acetyl]-3-phenyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)- 4,5-dihydro-1H-pyrazole and 1-[2-(5-chloro-2-benzoxazolinone-3- yl)acetyl]-3-phenyl-5-(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyrazole, Journal of Molecular Structure, 1006, 147-158 (2011). 37.Erdem, S.S., Türkan,S., Yelekçi,K., Gokhan-Kelekçi,N., Insights into the binding mode of new N-substituted pyrazoline derivatives to MAO-A: docking and quantum chemical calculations, J Neural Transm, 120(6), 859-862, (2013). 38.Salgın-Gökşen,U., Gökhan-Kelekçi,N., Yabanoglu-Çiftci,S., Yelekçi,K., Uçar,G., Synthesis, molecular modeling, and in vitro screening of monoamine oxidase inhibitory activities of some novelhydrazone derivatives, J Neural Transm, 120(6), 883-891, (2013).

39.Salgın-Gökşen,U., Yabanoğlu-Çiftçi,S., Ercan,A., Yelekçi,K., Uçar,G., Gökhan-Kelekçi,N., Evaluatıon of selectıve human mao ınhıbıtory actıvıtıes of some novel pyrazolıne derıvatıves, J Neural Transm, DOI. J Neural Transm, 120(6), 863-873 (2013). 40.Salgın-Gökşen,U., Bingöl-Alpaslan,Y., Gökhan-Kelekçi,N., Şamil Işık, Melike Ekizoğlu, Synthesis, Crystal Structures and Theoretical Calculations of New 1-[2-(5-Chloro-2-benzoxazolinone- 3-yl)acetyl]-3,5-diphenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazoles, Journal of Molecular Structure, 1039, 71-83 (2013).

Enzimle ilgili protein yapısının aydınlatılmış olması bu konuda çalışan araştırmacılara kolaylık sunmaktadır.

MAO-A ve B enzimlerinin de yapılarının açıklanmış olması ve daha önce sentezlenen ve aktivitesi yüksek bulunan pirazolin türevlerinin bu etkilerinin taşıdıkları diazo çekirdeğinden kaynaklandığı düşünüldükten sonra daha selektif ve daha güçlü inhibitör etkili bileşik bulma gayretleri artarak devam etmiştir.

Bu çalışmada pirazolin konusundaki önceki çalışmaların sonuçlarından yararlanarak seçici MAO-A ve MAO B inhibitör etki göstermesi beklenen bir numaralı konumda kinazolin halkası taşıyan yeni pirazolin türevlerinin, moleküler dinamik yöntemle (Moleküler Dinamik ve Docking) kristal yapıları minimize edilmiş MAO-A ve MAO-B enzimlerine bilgisayar ortamında modelleme çalışmaları yapılarak en düşük enerjili enzim-ligand kompleksleri saptanmış ve aktivite gösterme olasılığı tespit edilen bileşiklerin QM/MM yöntemi ile daha gerçekçi ve hassas kuantum mekaniksel modellemesi yapılmıştır.

Bu çalışmada, söz konusu inhibitörlerle enzimlerin etkileşmelerine ait serbest bağlanma enerjileri ve inhibisyon katsayıları hesaplanmıştır. Sonuçlar incelendikten sonra sentez kısmına geçilerek hedeflenen bileşiklerin sentezi yapılıp sıçan karaciğerinden elde edilen MAO isoformlarıyla etkileşimleri biyokimyasal olarak incelenmiş ve elde edilen deneysel kinetik veriler hesaplanan sonuçlarla karşılaştırılmıştır.

Sentezi yapılan bileşiklerin çoğu selektif ve zamana bağlı MAO-A inhibitörü olarak bulunmuştur. Bileşiklerin antidepresan ve anksiyolitik aktiviteleri üzerinde denemeler yapılmıştır.

ARAŞTIRMALARIMIZDA YAŞANILAN SORUNLAR Araştırmalarımızda ve projelerimizde çalışacak, bilimsel merakı olan elemanların (araştırma görevlileri v.b) olmaması, yetişmiş yardımcı personel (teknisyen v.b) eksikliği Projede araştırmacı çalıştırılmak istendiğinde de proje başvurularının kolay olmaması (zaman ve bütçe açısından) ve kabul alınmasında değişik zorluklarla karşılaşılması Bölümler arası işbirliğinde bölümlerin uygun zamanlarının örtüşmemesi. Bu çalışılan konularda tıkanıklığa ve zaman kaybına yol açmaktadır.

ARAŞTIRMALARIMIZDA YAŞANILAN SORUNLAR Bürokraside yaşanan hantallık. İhtiyaç duyulan madde, malzeme ve diğer ihtiyaçların kısa sürede giderilememesi, devletteki satın alma prosedürleri gereği, araştırmacılar pahalı ama buna karşın güvenilirliği ve kalitesi yüksek techizatı satın almada zorluk yaşamakta. Sentezini yapılan bileşiklerin aktivite tarama testlerini yapacak partnerler bulmak Aktivite tarama ve toksisite testleri sonucunda, aktivitesi dikkate değer bulunan bileşikler için daha ileri (preklinik çalışmalar) çalışmaların yapılamaması

İLAÇ ENDÜSTRİSİ VE RESMİ KURUMLARDAN BEKLENTİLER İlaç endüstrisinin yeni ilaç moleküllerinin geliştirilmesi çalışmalarında ve bu çalışmaları üniversiteler aracılığıyla yapmasında teşvikler Üniversitelerin, endüstrinin bilimsel araştırmalarında karşılaştıkları sorunlar ihtiyaçlarından haberdar olunmasının sağlanması. Bu konuda ortak çalışmaların teşvik edilmesi Bilimsel araştırmalarda kullanılan bazı ilaç etken maddelerinin kolaylıkla sağlanabilmesi

TEŞEKKÜRLERİMİZLE..