Oral Ajanlarla Ovulasyon İndüksiyonunda Monitörizasyon ve hcg Zamanlaması Dr. Emre PABUÇCU Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum A.B.D.
Ovulasyon İndüksiyonu (OI) Tanım: FerFlizasyon için bir veya birden fazla follikülün gelişimini sağlamak Uygun bir veya daha fazla matür oosifn hazırlanması
OI Ajanları Oral ajanlar: Klomifen Sitrat Aromataz inhibitörleri Gonadotropinler
Açıklanamayan infer:lite Anovulasyon Zamanlı koit IUI
OI: Siklus Monitorizasyonu ve Ovulasyon Zamanlaması OI +TI +ovulasyon monitorizasyonu+ti +ovulasyon monitorizasyonu+iui +hcg+ti +hcg+iui
Klomifen Sitrat (CC) SenteFk SERM 1967 den beri kullanımda FDA onaylı ilk anf- östrojen
CC Ovulatuar olgularda GnRH puls sıklığını ar]rır Anovulatuar olgularda GnRH puls sıklığı zaten artmış olduğundan amplitüdü ar]rır
CC Siklusun 3-7. veya 5-9. günleri arasında 50-150 mg/gün değişen dozlarda %85 i 5 günde elimine edilir LH surge: son CC dozundan 5-12 gün sonra Anovulatuar (PCOS) Açıklanamayan İnfer:lite
1.basamak: klomifen 2.basamak: gonadotropin veya LOD 3.basamak: COH- IVF/ICSI Doza göre beklenen ovulasyon oranları: 50 mg: %52 100 mg: %22 150 mg: %12 CC tedavi başarısı: %80 e kadar ovulasyon (6 siklus) %22 konsepsyon (ovulasyon var ise) %5-8 çoğul gebelik ESHRE Selanik Konsensus 2008 Legro et al 2007 Kosmas et al 2007
1.basamak: klomifen 2.basamak: gonadotropin veya LOD 3.basamak: COH- IVF/ICSI Endometrium üzerine negaff etki Özellikle kümülaff dozlarda CC tedavi başarısı: %80 e kadar ovulasyon (6 siklus) %22 konsepsyon (ovulasyon var ise) %5-8 çoğul gebelik ESHRE Selanik Konsensus 2008 Legro et al 2007 Kosmas et al 2007
hcg CC sonrası, USG ile izlem genellikle 10-12. günden ifbaren başlanır Önde giden follikül çapı >16-18 mm olduğunda ovulasyon tefklenir Avantaj: Kontrollü IUI zamanlaması net (34-36st) Dezavantaj: USG monitorizasyonu gerekfrir, maliyet Her ovulasyon tefkleme sonrası ovulasyon olmayabilir TeFkleme sonrası follikül rüptürü için gerekli zaman aralığı geniş (34-46 saat) Her zaman önde gelen follikül rüptür olmayabilir Ovulasyon LH kit CC sonrası, üriner LH kitleri ile siklus 10-12. gün veya follikül >12 mm iken takibe başlanır Ovulasyondan 24 saat sonra IUI planlanır Avantaj: Basit, evde uygulanabilir USG gerekfrmez, ucuz Dezavantaj: 20-40 IU/ml LH ı saptar, bazı ovulatuar olgularda bu değer <20 IU olabilir (%20-30 false negaff) Bazı olgularda ovulasyon piki <10 saat sürdüğü için atlanabilir (2x1 uygulama) Kişi uyumsuzluğu, dilüe idrar
CC- Siklusları Sonografik olarak Monitörize Edilmeli mi? USG Avantajları: CC yanı]nı erken öngörmek (az: yetesiz yanıt, çok: çoğul gebelik) stair- step yaklaşım- aynı siklusta doz ar]rımı imkanı vermesi Sonraki sikluslar için eşik ovulatuar doz belirlemek hcg zamanlaması Endometriyal kalınlık takibi Dezavantaj: Maliyet RCOG 1998, NICE 2004
CC- Sikluslar Monitörize Edilmeli mi? Çoğul gebelikleri azaltmak Gebelik oranlarını ar`rmak
ProspekFf gözlemsel çalışma PCOS ve açıklanamayan inferfl olgular Tüm olgulara 5 gün 50mg CC Tüm olgulara sonografi (siklus başı, 8. ve 12. günler) Sonuç: Sonografi ile %35 olgunun tedavisi değişf 3 olguda >3 follikül gelişimi saptandı: tümü açıklanamayan inferfl PCOS olgularında doz 50mg/gün ise ovulasyonun serum P ile takibi yeterli, doz fazla ise USG gerekli Universal sonografi gereksiz, açıklanamayan inferfl olgularda kullanımı daha etkin (çoğul gebelikler için) Özellikle 12. gün ilk USG önerilir Giannopoulos et al 2005
RetrospekFf çalışma Tüm olgular CC+TI veya IUI >14 mm, >3 follikül olan olgu sayısı Sonuç: %14 olguda, minimal CC dozunda bile >14 mm, >3 follikül USG, CC sikluslarında çoğul gebelikleri önlemek için gerekli Coughlan et al 2010
Fark yok Çoğul gebelikleri önlemek için önerilir Açıklanamayan inferflitede çoğul riski için önerilir, universal tarama gereksiz Sonografinin gebeliklere faydası yok, gereksiz Uygulanabilir
ÇOĞUL GEBELİKLERİ ÖNLEMEK için mutlak sonografik takip önermek veya sonografik kontrolleri kesmek, eldeki veriler ile netleşfrilemiyor
Gebelik %
ProspekFf RCT 56 açıklanamayan veya male faktör inferfl olgu Grup A: CC+üriner LH+IUI Grup B: CC+USG+hCG+IUI Gebelik olmadığı zaman, diğer tedavi (toplam 4 siklus) Male faktör grupta; A ve B protokolleri için siklus başına %3,9 gebelik Açıklanamayan grupta siklus başına; A: %5 B: %23 gebelik Sonuç: akff ovulasyon yönefmi (USG+hCG), özellikle açıklanamayan inferflite olgularında faydalı Arıcı et al 1995
Diğer Çalışmalar Deaton et al (1997)- retrosp. 432 siklus, açıklanamayan, male ve anovulatuar olgular CC+USG+hCG- IUI: %7 unexpl ve %11 anovu. CC- üriner LH- IUI: %7 unexpl ve %9 anov. Gebelikler benzer Lewis et al (2006)- prospek. 129 açıklanmayan inferfl olgu CC+USG+hCG- IUI: %32 CC- üriner LH- IUI: %25 3 siklus kümülaff gebelik Gebelikler benzer
ProspekFf Randomize çalışma Açıklanamayan, erkek faktörü ve PCOS Tüm olgular 3-7 CC (50-100 mg/gün) USG (18mm)+hCG+IUI Üriner LH+IUI Sonuç: Her 2 teknik ile de benzer gebelikler (%4 vs %4) Pahalı ve zaman alıcı USG ile net fayda yok.. Zreik et al 1999
Toplamda 7 çalışmanın meta analizi Anovulatuar, male ve açıklanamayan inferflite CC+USG+hCG vs CC+üriner LH Tüm sikluslar IUI Kosmas et al 2007
Sonuç: CC+IUI sikluslarında USG takibi ve hcg ie ovulasyonun OVULATUAR DİSFONKSİYON dışında gebeliklere olumlu katkısı yok (OR. 0,74) Kosmas et al 2007
Anovulatuar olgularda, OI sikluslarında hcg vs izlem Elimizde yeterli kanıt yok George et al Cochrane 2014
1.basamak: klomifen 2.basamak: gonadotropin veya LOD 3.basamak: COH- IVF/ICSI Monitorizasyon hcg ile ovulasyon CC tedavi başarısı için: yaş, BMI ve diğer hormonal parametreler dikkate alınmalı Faydası yok ESHRE Selanik Konsensus 2008
Sonuç CC siklusları ilk etapta ucuz ve basit şekilde monitörize edilmeli (üriner ovulasyon takibi) hcg, diğer yöntemlere uyumsuzluk gösteren ve IUI uygulanacak olgulara önerilmelidir ASRM 2013
hcg Sorunlar Andersen et al 1995 CC- IUI planlanmış 37 siklusta hcg den (>18 mm) 32 saat sonra, saat başı sonografi uygulanmış; Rüptür için geçen ortalam süre 38,3 saat (34-46 st) Önde giden folliküllerin %66 sı rüptür, immatür folliküller rüptüre oluyor Coetsier et al 1996 CC/hMG- IUI siklusları+10.000 hcg - 12, +35 ve +45. saatlerde USG %20 olguda rüptür yok (LUF) mid- luteal P düzeyleri ile iyi korele
hcg Sorunlar hcg ile her zaman folliküler rüptür olmayabilir hcg ile her zaman leading follikül rüptüre olamayabilir Her zaman beklenen saawe olmayabilir Ovulasyon takibi ile matür follikül rüptürüne şans mı tanınıyor? Daha geç ovulasyon ve daha büyük follikül bunun göstergesi olabilr??
2000 siklusun analizi TI ve IUI siklusları Mitwally et al 2009
USG Faydası: CC Stair Step Yaklaşımı Amaç: daha kısa sürede ovulasyon yanı] elde etmek Folliküler faz 14. günde USG ile yanıta bakilip doz yükselflir Hurst et al 2009
436$ 299$ Klinik gebelik: %13 (SS) %15 klasik
%75 ovulasyon Budinetz et al 2014
%75 ovulasyon Başarısız SS- CC siklusu sonrası diğer CC siklusunda, opfmal doz ile etkin ovulasyon oranları Budinetz et al 2014
CC sikluslarında,eğer hcg verilecek ise op:mal follikül çapı ne olmalıdır?
615 siklusun retrospekff analizi CC 3-7 (50-100 mg) vs gonadotropin IUI CC ile OI sikluslarında, leading follikül >20 mm den ifbaren gebelikler daha fazla Gonadotropin sikluslarında 17-18 mm den ifbaren gebelikler benzer CC sikluslarında daha büyük follikğl oluncaya kadar yeterli E2 desteği mi? Paz et al 2014
291 PCOS olgusunn retrospekff analizi CC 100mg/gün Leading follikül >17 mm olduğunda hcg CC ile OI sikluslarında, leading follikül çapı 18-22 mm arasında gebelikler yüksek Farhi et al 2010
988 IUI siklusunun retrospekff analizi CC (100mg/gün) ve letrozole 5 (mg/gün) ile OI Anovulatuar veya açıklanamayan inferflite Tüm olgulara leading follikül 18 mm ise hcg Her 2 grupta da, gebeliğin en fazla izlendiği follikül boyutu 23-28 mm arasında (25 mm) Endometrial kalınlık >10 mm olduğunda gebelikler daha yüksek.. Palatnik et al 2011
OI Ajanları Oral ajanlar: Klomifen Sitrat Gonadotropinler Aromataz inhibitörleri
Aromataz İnhibitörleri Aromataz enzim inhibisyonu (estrojen sentezi hız kısıtlayıcı basamak) Anti-östrojenik etksi yok; servikal mukusta incelme, endometriyal negatif etki YOK Yarı ömrü CC ye göre ÇOK AZ (45 saat vs 2 hafta); çoğul gebelik riski daha AZ Siklusun 3. veya 5. günlerinden i:baren 2,5-5 mg letrozol, toplam 5 gün
AI 3. 7. 12. USG
Toplamda 3748 siklus Timed intercourse (TI) veya IUI (Naturel: ilaçsız TI veya IUI) Siklus başına gebelik oranları letrozol ile gonadotropin e benzer Çoğul gebelik oranları letrozol ile en az Casper et al 2002
Aromataz İnhibitörleri Ovulasyon indüksyonu (anovulasyon, unexplained) COH (Zayıf yumurtalık yanıtlı olgular) Opere meme Ca olgularında COH
AI ile OI Avantajlar Anovulatuar olgularda başarılı ovulasyon % Legro et al 2014 Açıklanamayan inferflite olgularında başarılı gebelikler Mitwally- Casper 2002 Mono- folliküler gelişim, daha iyi ferflizasyon, daha az OHSS % Badawy et al 2009
750 PCOS olgusunun 1:1 CC (50mg/gün) veya letrozol e (2,5mg/gün) göre randomize edildiği çok merkezli çalışma Legro et al 2014, NEJM
2012 meta analizi: Siklus başına ovulasyon oranlarında letrozol DAHA İYİ Gebeliklerde anlamlı farklılık YOK.. Misso et al 2012
Franik et al 2014 Cochrane
AI vs CC AI vs CC +me ormin AI+me ormin vs CC +me ormin AI+FSH vs CC +FSH Letrozole, klinik gebelik için CC den anlamlı üstün Z:3,88 p=0.0001
%32 %23 %18 LBR %35 %28 %22 CPR Toplam 900 açıklanamayan inferflite olgusu Randomize çalışma Gonadotropin vs AI vs CC Konjenital malformasyon % arasında FARK YOK Diamond et al 2015
Franik et al 2014 Cochrane AI ile OI; açıklanamayan inferflite olgularında, anovulatuar olgular kadar başarılı DEĞİL Endometrium daki anf- östrojenik etkinlik???
AI Monitroizasyon ve hcg zamanlaması için çalışmalarda genellikle benzer yaklaşım USG (±hcg) vs ovulasyon takibi için çalışma YOK Anovulatuar olgularda, CC yerine ilk basamak önermek için henüz ERKEN CC dirençli olgularda kullanılabilir Konjenital anomali sıkığındaki ar]ş korkutucu değil
Tar]şma
Kim et al 2015
Sonuç CC sikluslarını endikasyona göre yönetmek gerekir Sonografik takip: gelişim- ovulasyon- enometrium Anovulatuar: CC+USG+hCG+IUI (olabilir- tar]şmalı) Açıklanamayan: CC+üriner LH+IUI (uygun) CC sikluslarında 25-28 mm iken hcg daha avantajlı stair- step yaklaşım kullanışlı üriner LH takibi+hcg tefkleme???
Teşekkür ederim