LABORATUVARDA TANISAL YETERLİLİK

LABORATUVARDA TANISAL YETERLİLİK Dr. MEHMET H. KÖSEOĞLU İZMİR ATATÜRK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ

Laboratuvar tanı testlerinin hastalık tanısı koymada önemli bir yeri vardır. Laboratuvar testleri tıbbi karar vermede % 70 oranında bir etkiye sahiptir. 1920 li yıllarda tek Folin ve Wu nun çalışmaları sonucunda geliştirilen ve tanıda kullanılan tek test glukoz iken, günümüzde büyük referans laboratuvarlarında bu sayı 3000 e kadar çıkmıştır. Bu sayının çok artmasına rağmen günümüzde sağlık alanındaki maliyetleri azaltmak için mümkün olduğu kadar gereksiz birçok test veya yanlış test istemenin azaltılması yönünde bir eğilim oluşmuştur.

Birçok klinisyen hasta öyküsü ve muayeneye göre laboratuvar tanı testlerini daha objektif olarak değerlendirmektedir. Bu nedenle laboratuvar testlerinin doğru istenmesi ve yorumlanması, klinisyenin hastalık tanısına karar vermesinde önemli bir etkiye sahiptir.

Wians FH; Clinical Laboratory Tests: Which, Why, and What Do The Results Mean? Labmedicine Volume 40 Number 2 February 2009 105 113

Analitik doğruluk Tanısal doğruluk

Laboratuvar test istekleri; Tanı amaçlı (tanıyı doğrulamak veya dışlamak için) Hasta izleminde (ilaç tedavisinin etkisi) Tarama amaçlı ( down sendromu, konjenital hipotiroidi) Araştırma amaçlı (belli bir hastalığın patofizyolojisini anlamak için)

Belli bir hastalık tanısı koyarken testin tanısal doğruluğu ve prediktif değerine göre test isteme; Hastalık tanısı koyarken olası birçok test isteyip bunları yorumlamak yerine, o hastalık için en etkin testi istemek en doğru yaklaşım olarak gözükmektedir. Bu yaklaşım yalnızca hastalığın tanısı ve ayırıcı tanısı için gerekli olan test veya testlerin istemini gerekirmektedir.

Tanısal testlerin yeterliliğinin derecesi, hekimin günlük kararının doğruluğunu etkiler. Bir tanısal testin tanısal yeterliliğinin araştırılması, tanısal doğruluk çalışmalarıyla olur. Tanısal doğruluk çalışmaları, tanısal yeterliliği araştırılan testin, hedeflenen hastalık veya durumu tam olarak saptayan referans test sonuçlarıyla karşılaştırıldığı çalışmalardır.

Tanı koyma süreci, neden sonuç ilişkilerinin düşünüldüğü hastalıklarda görülen bulguların değerlendirildiği, bilişsel bir eylemdir. Tanı koyma sürecinde ilk aşamada klinisyen değişik olasılıkların olabilirlik oranlarını göz önünde bulundurur. Önce hastalık ile ilgili ön bulguları değerlendirir. Daha sonra bu bulgular ile ilgili olası tanıların ayırıcı tanısı için ikinci aşamada değişik tanısal testlerden yararlanır. Bu testler sonucunda daha önceki olabilirlik olasılıklarını değiştirir, bazı olabilirlikler dışlanırken, bazı tanıların gerçek olma olasılığı artar.

Bireylerin yaşam kalitesi, yaşam süresi gibi unsurların geliştirilmesi amacıyla bilgi elde etme yöntemlerinin hepsi tanısal test kapsamına girer. Tanısal testler -Laboratuvar testleri -Görüntüleme teknikleri -Fizyolojik fonksiyon testleri -Patoloji testleri

Tanı testleri, araştırılan hastalığın kişide olma olasılığını belirleyen araçlardır ve kişide hastalığın varlığı ile ilgili mutlak gerçekliği vermezler. Ancak gerçeklikle ilgili sağlam bir görüş oluşturmamıza yardımcı olurlar. Her tanı testinin gerçekliği belirleme konusunda belirli bir gücü vardır. Bu hem testin tanı koyma gücü, hem de hastalığın o toplumdaki ve testin yapıldığı klinikteki görülme sıklığı ile ilgilidir.

Hekim, hastadan bir laboratuvar testi isterken, diğer tanısal testlerden (anamnez, fizik bakı, v.d.) elde ettiği bilgilere göre belirli bir olasılık düşünür (pretest olasılık, prevalans). İstediği laboratuvar testinin sonucuna göre yeni olasılık (posttest olasılık) düşünür. Laboratuvar testinin tanısal yeterliliği yüksek derecede ise, posttest olasılık yüksek veya tanı kesinleşmiş olacaktır.

Test öncesi olasılık klinik karar verme sürecinde başlangıç noktası olduğu için son noktada ulaştığımız test sonrası olasılığın doğruluğunu etkilemektedir. Test öncesi olasılığın doğruluğu önemlidir. Bir klinikte daha önceki kayıtların incelenmesi ile hastalığa özgü test öncesi prevalanslar elde edilebilir.

Test öncesi olasılık ve olabilirlik oranlarından yola çıkarak test sonrası olasılığı hesap eden yazılımlar ve WEB adresleri mevcuttur. www.hutchon.net/diagnostic-test.htm

TANI OLASILIĞI İÇİN TEST YAPMA VE TEDAVİ EŞİKLERİ Ahmet Topuzoğlu, Pınar Ay; Kanıta Dayalı Tıp: Klinik Epidemiyolojik Araştırmaların Eleştirel Değerlendirilmesi

Her yeni bulguyla test öncesi olma olasılığın dan test sonrası olma olasılığı na geçilerek tanı koyma süreci sürdürülür. Her test isteğinde şu durum göz önünde bulundurulmalıdır. Test yalnızca hastalığın yönetimini etkileyecekse yapılmalıdır. Klinisyenin elde etmiş olduğu test öncesi olasılıklar, hastalığın var olduğunu ya da dışlandığını güvenilir bir şekilde gösteriyorsa daha fazla test yapmak yersiz bir girişim olacaktır.

Bir tanıyı dışlamak ya da kesin tanı koyup hastayı tedaviye göndermek için temel dayanak hastalığın bulunma olasılığıdır. Tanı doğrulanamıyorsa daha fazla teste ihtiyaç vardır. Tanı doğrulandıysa test süreci kesilir ve tedaviye geçilir. Hastalığın olma olasılığı tanı ve tedavi eşikleri arasında ise daha ileri testleri uygulamak gerekir.

Tanısal yeterlilik; Olguları klinik açıdan alt gruplara doğru olarak ayırabilme kapasitesi olarak tanımlanabilir. İki farklı sağlık durumunu birbirinden ayırabilme yeteneği. Sağlık/Hastalık, İyi huylu/kötü huylu gibi Bir tanısal test, tanısal yeterliliği yüksek olmasına rağmen maliyet ve invaziv olması gibi nedenlerle kullanılmayabilir. Laboratuvarda yeni bir yöntem kullanılacağı zaman genellikle eski yöntem ile korelasyonuna bakılır. Fakat yeni yöntem önceki yöntemden daha iyi olabilir. Bu nedenle bu testlerin tanısal yeterliliğini değerlendirmek daha doğrudur.

Tanı testinin klinikte uygulanabilirliğinin incelenmesi Tanı testinin yeterliliği ile ilgili kanıtların geçerliliğinin incelenmesi (bilimsel literatürdeki başarısı) Hasta olanlarla olmayanları ayırma başarısı Testin kliniğe başvuran özgün bir hasta grubuna uygulanabilirliği

Wians FH; Clinical Laboratory Tests: Which, Why, and What Do The Results Mean? Labmedicine Volume 40 Number 2 February 2009 105 113

Referans aralık içindeki bütün değerler normal olmayabilir veya referans aralık dışındaki bütün sonuçlar da patolojik olmayabilir. Klinik eşik değerler; Hastalığı ayırt etmek için kullanılabilir. Acil müdahaleyi gerektirecek kritik bir değer olabilir. İlaç düzeyleri ile ilgili olabilir tedavi penceresini gösterebilir.

Referans test Hasta Sağlam Toplam Yeni test + Gerçek pozitif (A) - Yalancı negatif (C) Yalancı pozitif (B) Gerçek negatif (D) A+B C+D Toplam A+C B+D A+B+C+D Duyarlılık: Özgüllük: A/A+C (Gerçek pozitifliğin tüm hastalara oranı) D/B+D (Gerçek negatifliğin tüm sağlamlara oranı)

Bir test için duyarlılık % 50 ve özgüllük % 50 ise test yararsızdır ve testin yapılmasının yazı tura atmaktan farkı yoktur. Duyarlılık ve özgüllüğün toplamı > 170 ise klinik olarak yararlı bir test olduğu söylenebilir. % 95 duyarlılık ve % 95 özgüllüğe sahip bir testin ise (toplamda > 190) tanısal gücü yüksek bir test olduğu söylenebilir.

Duyarlılık ve özgüllüğün yüksek olması bir test için istenen özellikler olmasına rağmen farklı klinik durumlarda bunlardan biri daha yüksek olması istenebilir. Genellikle bir testin geçerli olabilmesi için duyarlılık ve özgüllüğün yüksek olması gerekir (%80). Ancak her test ve kullanım alanı için testin elde ettiği tüm sonuçlar değerlendirildikten sonra %80 lik eşik yeterli bulunmayabilir. Bir testin duyarlılığı ve özgüllüğü belirlenen eşik değer sınırına göre değişir. Bir testin eşik değeri artırılarak özğüllüğü artırılabilir, fakat aynı zamanda bu durum duyarlılığın düşmesine neden olur.

Duyarlılık, özgüllük ve öngörü değelerinin bir diğer kullanımı klinik eşik değer sınırlarının belirlenmesindedir. Düşük bir eşik değer seçilirse CK MB bütün MI vakalarını saptayabilir (%100) fakat bu defa da bir çok yanlış pozitif (%50-60) sonuç elde edilir. Yüksek bir eşik değer seçilirse testin özgüllüğü artar, fakat bu defa da testin duyarlılığı azalır. Mükemmel bir tanı testi ise %100 duyarlılığa ve %100 seçiciliğe sahiptir.

Bazı testler birden çok hastalıkta pozitif sonuç verebilir. Ayrıca hastalığın evrelerine bağlı olarak da değişebilir. PSA <4 ng/ml sağlıklı bireylerde 4-10 ng/ml BPH 10-20 ng/ml çoğunlukla prostat kanseri ile ilişkili > 20 ng/ml hemen hemen prostat kanseri ile ilişkili Birçok deneyimli klinisyen test sonuçlarına göre bu durumu göz önünde bulundurur.

Bir tanı testinin gücü hastalarla sağlamları ayırmadaki başarısıdır. Eskiden bu sadece testin duyarlılık ve özgüllüğünün değerlendirilmesi ile yapılıyordu. Olabilirlik oranlarının (likelihood ratio) kullanılması ise daha güçlü bir yöntemdir.

Tanı koyma sürecinde duyarlılık ve özgüllük değerleri dışında pozitif öngörü değeri, negatif öngörü değeri, olabilirlik oranı, test öncesi olma oranı, test sonrası olma oranı, test öncesi olasılık, test sonrası olasılık bize ne gibi yararlar sağlar? Duyarlılık ve özgüllük sıklıkla testin yararının abartılmasına yol açabilir. Olabilirlik oranları ise 2x2 tablonun dört gözünü de değerlendirmeye katar ve daha kesin bir klinik yargıya varmayı sağlar.

Altın standart test Hasta Sağlam Toplam Yeni test + Gerçek pozitif (A) - Yalancı negatif (C) Yalancı pozitif (B) Gerçek negatif (D) A+B C+D Toplam A+C B+D A+B+C+D Olabilirlik oranı+ A/B (Gerçek pozitifliğin yalancı pozitifliğe oranı) Olabilirlik oranı- D/C (Gerçek negatifliğin yalancı negatifliğe oranı) PPV: NPV: A/A+B (Gerçek pozitifliğin tüm pozitif sonuçlara oranı) D/C+D (Gerçek negatifliğin tüm negatif sonuçlara oranı) Test geçerliliği: A+D / (A+B+C+D)

Olabilirlik oranları ve test sonrası olasılığın hesap edilmesi, hastalığın olup olmadığına dair çok daha güçlü bir kanıt sunar ve daha matematiksel bir kesinlik ile hastalığın olma durumunu ifade eder. Pozitif olabilirlik oranı; hasta kişilerde pozitif olma durumunun hasta olmayan kişilerdeki pozitif olma durumundan kaç kat fazla olduğunu ifade eder. Negatif olabilirlik oranı ise; hasta olan kişilerdeki negatif testin sağlam kişilere göre ne kadar farklı olduğunu ifade eder. Olabilirlik oranları prevalanstan etkilenmez.

Olabilirlik oranı, belirti ve bulgular üzerinden klinik tanıyı keskinleştirebilir. Klinik bulguların yorumlanmasındaki yararlarına rağmen, laboratuvar testleri ve görüntüleme çalışmalarında olabilirlik oranları az kullanılırlar. Olabilirlik oranları duyarlılık ve özgüllüğün bir ifadesidir. Tek başına duyarlılığa veya tek başına özgüllüğe göre hastalığın bulunma olasılığı hakkında daha keskin bir ifade vermektedir. Uyuma yakın olabilirlik oranları karar vermede az etkiliyken, karşıt olarak yüksek ve düşük oranlar klinisyenin hastalık olasılığı tahminini büyük ölçüde değiştirir.

Olabilirlik oranları sadece pozitif veya negatif sonuç veren dikotomal veriler için değil, aynı zamanda sayısal değerler içinde hesaplanabilir. Tıp laboratuvarlarında birçok testin ikili çıktıları yoktur. Bununla birlikte sayısal değerler ikili hale getirilebilir ve buna göre test sonucu yorumlanabilir. Fakat bu şekilde hesaplamada bir miktar bilgi kaybı vardır. Buna rağmen pozitif öngörü değerleri prevalanstan etkilenir. Çok güçlü bir test çok düşük prevalansa sahip bir hastalık için çok zayıf bir öngörü değeri verebilir. Bu test pozitif çıksa dahi pozitif çıkan testin gerçekten pozitif olma durumunun zayıf olduğunu gösterir.

Görülme sıklığının da (Prevalans) hesaba katılması ile hastalık konusunda daha doğru bir varsayıma varılabilir. Bayes teoremi; Test öncesi olma oranı (Odss ratio): Görülme sıklığı / 1-Görülme sıklığı Test sonrası olma oranı; test öncesi Odss oranı x olabilirlik oranı Olasılık= Odds / (1+Odds)

PPD = (Prevalans x duyarlılık) x %100 (Prevalans x duyarlılık) + ((1-Prevalans) x (1-özgüllük)) NPD = (1 Prevalans) x özgüllük x %100 (1 Prevalans) x özgüllük + ((Prevalans) x (1-duyarlılık)) A testi için; %95 duyarlılık %95 özgüllük % 50 prevalans ile PPD %95 NPD %95 % 5 prevalans ile PPD %50 NPD % 99.7 % 1 prevalans ile PPD % 16 NPD %99.9 CK için; Kardiyoloji yoğun bakım ünitesinde MI (%30-50) Acil ünitesinde (% 5)

Prevalansın PPD üzerindeki etksi: Biri Mozambik te (AIDS prevalnsı % 15) yaşayan diğeri de Fransa da (AIDS prevalansı % 0.4) yaşayan 25 30 yaşlarında iki farklı kişi HIV testi yaptırmak istiyorlar. Bu iki kişinin de HIV testi pozitif çıkıyor. Bu HIV testi pozitif çıkan iki kişinin AIDS olma olasılıkları birbirinden çok farklı olacaktır. HIV testinin duyarlılık ve özgüllüğünün sırasıyla % 99.5 ve % 99.5 olduğunu biliniyor. Elimizde bu iki ülke için yapılan şu veriler var.

Fransa da bu konuda yapılan çalışmadan şu veriler elde edilmiştir. (AIDS prevalansı % 0.4 ) Altın standart yöntem ile AIDS tanısı alanlar Test sonucu Hasta Sağlam Toplam Pozitif 398 498 896 Negatif 2 99102 99104 Toplam 400 99600 100000

Bu verilere göre: Duyarlılık : % 99.5 Özgüllük: % 99.5 Prevalans: % 0.4 Pozitif öngörü değeri: % 44.4 Negatif öngörü değeri: % 99.99 Testin pozitif olabilirlik oranı: 199 Testin negatif olabilirlik oranı: 0.005 Test öncesi olma oranı: 0.004 Test sonrası olma oranı: 0.80 Test sonrası olasılık: % 44.4

Aynı çalışmada değişik duyarlılıktaki ve özgüllükteki bir testin kullanılması. (AIDS prevalansı % 0.4 ) Altın standart yöntem ile AIDS tanısı alanlar Test sonucu Hasta Sağlam Toplam Pozitif 320 19920 20240 Negatif 80 79680 79760 Toplam 400 99600 100000

Bu verilere göre: Duyarlılık : % 80 Özgüllük: % 80 Prevalans: % 0.4 Pozitif öngörü değeri: % 1.6 Negatif öngörü değeri: % 99.9 Testin pozitif olabilirlik oranı: 4 Testin negatif olabilirlik oranı: 0.25 Test öncesi olma oranı: 0.004 Test sonrası olma oranı: 0.016 Test sonrası olasılık: % 1.6

Mozambik te bu konuda yapılan çalışmadan şu veriler elde edilmiştir. (AIDS prevalansı % 15) Altın standart yöntem ile AIDS tanısı konanlar Test sonucu Hasta Sağlam Toplam Pozitif 14925 425 15350 Negatif 75 84575 84650 Toplam 15000 85000 100000

Bu verilere göre: Duyarlılık : % 99.5 Özgüllük: % 99.5 Prevalans: % 15 Pozitif öngörü değeri: % 97.2 Negatif öngörü değeri: % 99.9 Testin pozitif olabilirlik oranı: 199 Testin negatif olabilirlik oranı: 0.005 Test öncesi olma oranı: 0.18 Test sonrası olma oranı: 35.8 Test sonrası olasılık: % 97.2

Hastalık prevalansının PPD (Pozitif prediktif değer) ve NPD (Negatif prediktif değer) etkisi Hastalık prevalansı PPV, % NPV, % 0.1 1.9 99.9 1 16.1 99.9 10 67.9 99.4 50 95 95 100 100 uygulanamaz

Eğer bir testin duyarlılığı ve öngörü değerleri düşük görülme sıklığı olan bir toplulukta kabul edilebilir bir düzeyde değilse bile, daha yüksek görülme sıklığı olan bir toplulukta kullanılabilir.

Test sonrası olasılığın hesaplanması Farklı test öncesi olma olasılıklarına göre nomogramlar üzerinden de olabilirlik oranlarına göre hesaplanabilir. Klinikte kişinin test öncesi olma olasılıkları, bireysel özelliklerine göre (olası riskler) saptandıktan sonra bu özelliklerin olabilirlik oranları üzerinden kişinin test sonrası hasta olma olasılığı elde edilebilir.

Farklı bir tablodan yararlanarak da 2, 5 ve 10 düzeylerindeki olabilirlik oranlarına karşılık gelen değişime göre test sonrası olasılık hakkında fikir sahibi olunabilir. Olabilirlik oranı 10 olduğunda test sonrası olasılık % 45 artmaktadır. Uyuma yakın olabilirlik oranları, karar vermede az etkili ve yeni testlerin yapılmasını gerektirirken; karşıt olarak yüksek ve düşük oranlar klinisyenin hastalık olasılığı tahminini büyük ölçüde değiştirir.

Pozitif olabilirlik oranları 10 un üzerinde ise test tanıyı koymak için yeterlidir diyebiliriz. Negatif olabilirlik oranlarının tanıyı dışlayabilmesi için de oranın 0.1 den küçük olması beklenir. Olabilirklik oranı 1 olduğu durumlarda testin pretest olasılık üzerine hiçbir etkisi yoktur. Her test her zaman tanıyı hemen koyduran ya da dışlatan ayırma gücüne sahip olmayabilir.

Yüksek duyarlılığa sahip testlerin kullanımı; Hastalık ciddi ve kaçırılmaması gerekli ise, Hastalık tedavi edilebilir bir hastalık ise, Yanlış pozitif sonuçlar ciddi fiziksel, psikolojik ve ekonomik kayba yol açmayacak ise Örnek: Feokromasitoma atlandığında öldürücü bir hastalık olup tanı konduğunda ise tamamıyla tedavi edilebilir bir hastalıktır. Kan bankasında kan verenlerde HIV taramasında yanlış negatiflik kabul edilemez. Acil ünitesinden MI geçiren bir hastanın yanlış negatif sonuç ile gönderilmesi daha tehlikeli bir sonuca yol açabilir

Yüksek özğüllüğe sahip testlerin kullanımı; Hastalık ciddi fakat tedavi edilebilir değil ise, Hastalığın tanısının olmasının fizyolojik ve halk sağlığı açısından bir değeri yok ise, Yanlış pozitif sonuçlar ciddi psikolojik ve ekonomik kayba yol açacak ise Örnek: Multipl skleroz ; Ciddi fakat tedavi edilebilir bir hastalık değildir.

Pozitif sonuçlar için yüksek öngörü değerine sahip testlerin kullanımı; Yanlış pozitif sonuçların tedavisi ciddi olumsuz yan etkilere yol açacak ise Örnek: Akciğer kanseri (lobektomi, radyasyon tedavisi)

Yüksek verimlilikteki bir testin kullanımı; Hastalık ciddi ve tedavi edilebilir ise, Yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçlar eşit oranlarda zararlı ise, Örnek; Miyokard infarktüsü, Lösemi, Lenfoma gibi

ROC (Receiver Operating Characteristic) Eğrisi: Bir hastalığın hastalık olmama halinden ayırt edilmesinde belirlenmek istenen karar sınırları grafiksel olarak da incelenebilir (ROC eğrisi). ROC grafikleri x ekseninde 1-özgüllük ve y ekseninde duyarlılık olacak şekilde çizilir. Farklı eşik değerlere karşı eğri çizilir. En sol ve üst nokta duyarlılık ve özgüllüğün ve verimliliğin en iyi olduğu noktadır. Eğrinin altındaki alan o testin genel olarak performansını gösterir. Eğri altındaki alan testin diagnostik doğruluğunun bir ölçüsü olup 0.5 ile 1 arasında değişir. 0.5 ile 0.7 düşük bir diagnostik doğruluğu gösterirken, 0.7 ile 0.9 arası orta ve > 0.9 ise testin yüksek bir doğruluğa sahip olduğunu gösterir. Bu şekilde iki farklı testin genel performansları karşılaştırılabilir. Aynı grafik üzerinde iki eğri birbirini keserse ve alanlar birbirine eşitse bu durumda istenilen duyarlılığa veya seçiciliğe göre yöntem seçilebilir.

ROC eğrilerinin avantajları Basit ve görseldir. Testin tüm sınırlarında tanısal yeterliliği gösterir. Görülme sıklığından bağımsızdır. Farlı testler aynı grafikte gösterilebilir. Duyarlılık ve özgüllük değerleri grafikten doğrudan elde edilebilir. ROC eğrilerinin dezavantajları Eşik değerler grafikte gösterilemez.

Çoklu testler Çoklu testlerde hastalığı atlamamak için önce duyarlılığı daha iyi olan bir test ile başlamak doğru olur. İlk testin kimlerin ikinci teste gideceğine karar verilmesinde önemi vardır. İlk hangi testin seçileceği kombinasyonun duyarlılığını ve seçiciliğini değiştirmez. Maliyeti etkiler. Hastalığın bulunmaması önemli ise (özgüllük) test A + ve B + pozitif Hastalık önemli ve tedavisi mümkün ise (duyarlılık) test A veya test B pozitif

Çoklu veri analizlerinin gittikçe yaygınlık kazanması bekleniyor. Birçok test sonucunun bilgisayar aracılığı ile değerlendirilmesi söz konusudur.