BÖLÜM IV KLİNİK ÖNCESİ VE KLİNİK ÇALIŞMALAR BÖLÜM IV: KLİNİK ÖNCESİ VE KLİNİK ÇALIŞMALAR KISIM I: KLİNİK ÖNCESİ ÇALIŞMALAR A. Farmakoloji A.1 Farmakodinamik A.2 Direncin gelişimi A.3 Farmakokinetik B Hedef hayvan türlerinde toleransı KISIM II: KLİNİK ÇALIŞMALAR 1. Genel prensipler 2. Klinik çalışmaların yürütülmesi KISIM III: AYRINTILAR VE BELGELER 1. Klinik öncesi çalışmaların sonuçları 2. Klinik çalışmaların sonuçları KISIM I: KLİNİK ÖNCESİ ÇALIŞMALAR Klinik öncesi çalışmalar ürünün farmakolojik etkinliğini ve toleransını belirlemek için yapılır. A. Farmakoloji A.1. Farmakodinamik Veteriner tıbbi ürünün bileşiminde bulunan etkin maddenin/maddelerin farmakodinamik etkileri nitelendirilecektir. Önce, pratikte önerilen uygulamaya temel oluşturan etki mekanizması ve farmakolojik etkiler yeterince açıklanacaktır. Sonuçlar kantitatif terimlerle (kullanım, örneğin, doz-etki eğrileri, zaman-etki eğrileri, vb.) ve mümkün olan durumlarda etkinliği iyi bilinen bir maddeyle karşılaştırılarak ifade edilecektir. Bir etkin maddeyle ilgili daha yüksek bir etkinlik iddia ediliyorsa, farkın istatistiki olarak anlamlı olduğu ispatlanacak ve gösterilecektir. İkinci olarak, muhtemel sekonder farmakolojik etkilere özel atıfta bulunularak etkin maddeyle ilgili kapsamlı bir farmakolojik değerlendirme sunulacaktır. Genel olarak, temel vücut fonksiyonları üzerindeki etkiler araştırılacaktır.
Ürünlerin diğer özelliklerinin (örneğin, uygulama yolu ya da formülasyon) etkin maddenin farmakolojik etkinliği üzerinde oluşturduğu her türlü etki araştırılacaktır. Önerilen dozun yan etkiler oluşturabilecek bir doza ulaştığı durumlarda araştırmalar yoğunlaştırılacaktır. Deneysel teknikler, standart prosedürler değillerse, tekrar yapılabilmelerini sağlayacak şekilde yeterince detaylı olarak açıklanacak ve araştırmacı bunların geçerliliğini kanıtlayacaktır. Deney sonuçları açıkça belirtilecek ve belirli tipteki testler için istatistikî olarak anlamlı olup olmadıkları gösterilecektir. Bunların tersi durumlarla ilgili yeterli gerekçe sunulamadığı durumlarda, maddenin tekrarlı uygulamalarından kaynaklanan cevaplarla ilgili her türlü kantitatif değişiklik de araştırılacaktır. Sabit kombinasyonlarla ilgili bilgi ya farmakolojik temelde ya da klinik yönden istenebilir. Birinci durumda, farmakodinamik ve/veya farmakokinetik çalışmalar, kombinasyonun kendisini klinik kullanım için önemli hale getirebilecek bu etkileşimleri ispat edecektir. Tıbbi kombinasyonla ilgili bilimsel gerekçelerin klinik deneyler yapılarak arandığı ikinci durumda, araştırma, kombinasyondan beklenen etkilerin hayvanlarda ispatlanabildiğini belirleyecektir ve en azından, her türlü yan etkinin önemi kontrol edilecektir. Bir kombinasyon yeni bir etkin madde içeriyorsa, bu etkin maddenin daha önceden derinlemesine incelenmiş olması gerekecektir. A.2. Direncin gelişimi Uygulanabilir durumlarda, veteriner tıbbi ürünler için, klinik kullanıma bağlı olarak dirençli organizmaların ortaya çıkma potansiyeli ile ilgili veri gerekmektedir. Bu tür direncin gelişim mekanizması bu anlamda özellikle önemlidir. Veteriner tıbbi ürününkullanımından kaynaklanan direnç gelişimini sınırlamaya yönelik önlemler başvuru sahibi tarafından belirtilecektir. Uygulanabilir durumlarda, Bölüm 3 te yer alan verilere gönderme yapılacaktır. A.3. Farmakokinetik Veteriner tıbbi ürünün klinik güvenilirliği ve etkinliğinin değerlendirilmesi kapsamında, yeni bir etkin maddeyle ilgili temel farmakokinetik veriler gerekmektedir. Hedef hayvan türlerindeki farmakokinetik çalışmaların amaçları üç ana bölüm halinde incelenebilir: (i) temel parametrelerin belirlenmesini sağlayan açıklayıcı farmakokinetik; (ii) bu parametrelerin zamana bağlı olarak uygulanan doz, plazma ve doku konsantrasyonu arasındaki ilişkiyi ve farmakolojik, terapötik ya da toksik etkileri araştırmak amacıyla kullanılması; (iii) uygulanabilir durumlarda, farklı hedef hayvan türleri arasındaki kinetiği karşılaştırılması ve hedef hayvan türü güvenilirliği ve veteriner tıbbi ürünün etkinliği üzerinde etki oluşturabilecek muhtemel hayvan türü farklılıklarının incelenmesi.
Hedef hayvan türlerinde, farmakokinetik çalışmalar, bir kural olarak, etkili doz programının (uygulama yolu ve uygulama yeri, doz, uygulama aralıkları, uygulama sayısı, vb.) belirlenebilmesini destekleyen farmakodinamik çalışmaları tamamlamak için gereklidir. Çeşitli popülasyon değişkenlerine bağlı olarak doz programlarının belirlenmesi için ilave farmakokinetik çalışmalar gerekli olabilir. Bölüm 3 te farmakokinetik çalışmalar sunulmuşsa, bu tür çalışmalara gönderme yapılabilir. Bilinen maddeleri içeren ve bu kılavuzun hükümleri doğrultusunda araştırılan kombinasyonlar söz konusu olduğunda, sabit kombinasyonun farmakokinetik çalışmalarına gerek yoktur. Bu durumda, etkin maddelerin sabit bir kombinasyon olarak uygulanmasının, farmakokinetik özelliklerini değiştirmediği kanıtlanmalıdır. Biyoeşdeğerliliğin saptanması için uygun biyoyararlılık çalışmaları yapılacaktır. Bu, aşağıdaki durumlarda söz konusudur: - yeniden formüle edilen bir veteriner tıbbi ürünü, mevcut ürünle karşılaştırırken, - yeni bir metot ya da uygulama yolunun var olan bir metot ya da uygulama yoluyla karşılaştırılması gerektiğinde. B. Hedef hayvan türlerinde tolerans Veteriner tıbbi ürünün lokal ve sistemik toleransı hedef hayvan türlerinde araştırılacaktır. Bu çalışmaların amacı, önerilen uygulama yolunun/yollarının kullanılarak intolerans belirtilerinin nitelenmesi ve uygun bir güvenlik marjının belirlenmesidir. Bu durum, terapötik dozu ve/veya uygulama süresini artırarak sağlanabilir. Çalışmalarla ilgili rapor beklenen tüm farmakolojik etkileri ve tüm yan etkileri içermelidir. KISIM II: KLİNİK ÇALIŞMALAR 1. Genel prensipler Klinik çalışmaların amacı, veteriner tıbbi ürünün önerilen yolla ve önerilen doz programında uygulanması sonrasındaki etkiyi ispatlamak ya da doğrulamak ve hayvan türü, yaş, ırk ve cinsiyete bağlı olarak endikasyonları ve kontrendikasyonları, kullanma talimatları ve oluşturabileceği yan etkilerdir. Deneysel veriler, normal saha koşullarında elde edilen verilerle doğrulanacaktır. Gerekçeler belirtilmemişse, kontrol hayvanlarıyla da klinik çalışmalar yapılacaktır (kontrollü klinik çalışmalar). Elde edilen etkinlik sonuçları, ülkede aynı hedef hayvan türlerinde aynı kullanım endikasyonu için onaylanmış bir veteriner tıbbi ürün uygulanan hedef hayvan türlerinde elde edilen sonuçlarla, bir plasebo ile ya da uygulama yapılmayan hayvanlardaki sonuçlarla karşılaştırılmalıdır. Olumlu ya da olumsuz olsun, elde edilen tüm sonuçlar rapor edilecektir. Gerekçe gösterilemiyorsa, protokolün düzenlenmesinde ve klinik çalışmaların analiz ve değerlendirilmesinde, var olan istatistikî prensipler kullanılacaktır.
Bir veteriner tıbbi ürün öncelikli olarak performans artırıcı amaçla kullanılacaksa aşağıdaki konulara özel dikkat verilecektir: 1. hayvansal ürünün randımanı, 2. hayvansal ürünün kalitesi (organoleptik, besinsel, hijyenik ve teknolojik kalite), 3. besinsel verimlilik ve hedef hayvan türlerinin gelişimi, 4. hedef hayvan türlerinin genel sağlık durumu. 2. Klinik çalışmaların yürütülmesi Tüm klinik çalışmalar detaylı bir çalışma protokolüne uygun olarak yürütülecektir. Tersi bir gerekçe yoksa klinik saha çalışmaları var olan iyi klinik uygulamaları prensipleri doğrultusunda yürütülecektir. Bir saha çalışmasına başlamadan önce, çalışmada kullanılacak hayvanların sahibi bilgilendirilerek onayı alınacak ve bu durum belgelenecektir. Hayvan sahibi, özellikle, çalışmada yer almakla uygulama yapılan hayvanların daha sonra imha edilmesinin ya da uygulama yapılan hayvanları gıda olarak tüketmenin ne tür sonuçlara yol açacağı konusunda yazılı olarak bilgilendirilecektir. Bu tebliğin hayvan sahibi tarafından imzalanan ve tarih atılan bir kopyası çalışma belgelerine eklenecektir.
KISIM III: AYRINTILAR VE BELGELER Etkinlikle ilgili dosyada, veteriner tıbbi ürünlerin lehinde veya aleyhindeki tüm klinik öncesi ve klinik çalışmalar ve/veya çalışmaların sonuçları yer alacaktır. Bunun gerekçesi, ürünün risk/yarar dengesinin objektif olarak tam bir değerlendirmesinin yapılabilmesidir. 1. Klinik öncesi çalışmaların sonuçları Mümkün olan durumlarda, aşağıdaki çalışmaların sonuçlarıyla ilgili ayrıntılar verilecektir: (a) farmakolojik etkileri gösteren çalışmalar; (b) terapötik etkinin altında yatan farmakodinamik mekanizmayı gösteren çalışmalar; (c) temel farmakokinetik profili gösteren çalışmalar; (ç) hedef hayvan türündeki güvenilirliği gösteren çalışmalar; (d) direnci araştıran çalışmalar. Çalışmaların yürütüldüğü süreçte beklenmeyen sonuçlar alınırsa, bunlar detaylandırılacaktır. İlaveten, tüm klinik öncesi çalışmalarda aşağıdaki ayrıntılar sunulacaktır: (a) bir özet; (b) kullanılan metotları, aparey ve malzemeleri açıklayan ve hayvanların türü, yaşı, ağırlığı, cinsiyeti, sayısı, ırkı, ya da cinsi, doz, uygulama yolu ve programı ile ilgili detayları içeren bir çalışma protokolü (c) uygunsa, sonuçların istatistiksel bir analizi; (ç) veteriner tıbbi ürünün etkinlik ve güvenilirliği ile ilgili karara varabilecek şekilde, elde edilen sonuçların objektif bir müzakeresi. Bu verilerin kısmen ya da tamamen çıkarılması durumunda, gerekçe belirtilecektir. 2. Klinik çalışmaların sonuçları Bütün ayrıntılar, kişisel uygulama durumunda her bir araştırmacının kişisel kayıt evraklarıyla ve toplu uygulamalarda toplu kayıt evraklarıyla sunulacaktır. Sunulan ayrıntılar aşağıdaki şekilde olacaktır: (a) çalışmadan sorumlu araştırmacının adı, adresi, grevi ve kalifikasyonları; (b) uygulamanın yapıldığı yer ve tarih; hayvan sahibinin adı ve adresi; (c) rastgele dağıtım ve körleme metotları, uygulama yolu, uygulama programı, doz, çalışmada kullanılan hayvanların tanımlanması, türü, ırkı ya da cinsi, yaşı, ağırlığı, cinsiyeti, fizyolojik durumu gibi detaylar dahil olmak üzere, kullanılan metotların açıklamasını kapsayacak şekilde, klinik çalışma protokolünün detayları; (d) hayvanların sevk ve idare metoduyla, yemin bileşimini ve her türlü yem katkısının yapısı ve miktarını belirtecek şekilde yemleme metodu;
(e) birlikte görülen hastalıkların oluşumu ve süresi dahil olmak üzere, vakanın (mümkün olduğunca tam) tarihçesi ; (f) teşhis ve teşhiste kullanılan kriterler; (g) klinik bulgular (mümkünse, geleneksel kriterlere göre); (h) klinik çalışmada kullanılan veteriner tıbbi ürünün açık formülü ve ilgili seri(ler)in fiziksel ve kimyasal test sonuçları; (i) veteriner tıbbi ürünün dozu, uygulama metodu, yolu ve sıklığı ve varsa uygulama sırasında alınacak önlemler (enjeksiyonun süresi gibi); (j) tedavi süresi ve sonrasında yapılacak takibin süresi; (k) gözlem süresi boyunca, çalışmada kullanılan üründen önce ya da birlikte uygulanan diğer veteriner tıbbi ürünlere ait tüm detaylar ve birlikte uygulama durumunda gözlemlenen her türlü etkileşime ait detaylar; (l) etkinlik kriterleri ve klinik çalışma protokolünde belirtilen nihai noktalar doğrultusunda, elde edilen sonuçları iyice açıklayacak şekilde, klinik çalışmaların tüm sonuçları ve uygunsa, istatistiksel analizlerin sonuçları; (m) zararlı olsun olmasın, beklenmeyen bir olayla ve bunun sonucunda alınan önlemlerle ilgili tüm ayrıntılar; mümkün olan durumlarda neden ve etki ilişkisi araştırılacaktır; (n) uygun durumlarda, hayvanların performansı üzerindeki etki (o) özellikle performans artırıcı olarak kullanılan veteriner tıbbi ürünler söz konusuysa, uygulama yapılan hayvanlardan elde edilen gıdaların kalitesi üzerindeki etkiler; (p) spesifik sürü tedavisi söz konusu olduğunda, her bir münferit vakada, sıklık ya da uygun diğer değişkenler açısından özetlenen güvenilirlik ve etkinlikle ilgili bir sonuç. Yukarıdaki maddelerin (a-p) herhangi birinin çıkarılması durumunda gerekçe belirtilecektir. Pazarlama yetkisi sahibi, sunulan verilerin temelini oluşturan orijinal belgelerin veteriner tıbbi ürününizninin sona ermesinden sonra en az beş yıl süreyle saklanması konusunda gerekli tüm düzenlemeleri yapacaktır. Her bir klinik çalışmayla ilişkili olarak, klinik gözlemler ve ilgili sonuçlar çalışmaların bir özeti şeklinde sunulacaktır. Burada özellikle aşağıdaki hususlara değinilecektir: (a) tek tek ya da topluca uygulama yapılan kontrol ve test hayvanlarının tür, ırk ya da cins, yaş ve cinsiyete göre sayısı; (b) çalışma dışı bırakılan hayvanların sayısı ve çalışma dışı bırakmanın nedenleri; (c) kontrol hayvanları söz konusu olduğunda, bunlara, - tedavi uygulanıp uygulanmadığı, ya da - bir plasebo verilip verilmediği, ya da
- aynı hedef hayvan türleri ve aynı endikasyonlar için Birlik içerisinde ruhsatlı başka bir veteriner tıbbi ürün uygulanıp uygulanmadığı, ya da - araştırması yapılan aynı etkin maddenin başka bir formülasyonda ya da farklı bir yolla uygulanıp uygulanmadığı; (d) gözlemlenen yan etkilerin sıklığı; (e) varsa, hayvanların performansı üzerindeki etkiyle ilgili gözlemler; (f) yaşı, yetiştirme ya da beslenme durumu ya da yetiştirilme amacına bağlı olarak artan risk altında bulunan deney hayvanlarıyla ya da fizyolojik veya patolojik durumları nedeniyle özel önem verilmesi gereken hayvanlarla ilgili detaylar; (g) sonuçların istatistiksel analizi. Son olarak, araştırmacı, önerilen kullanım şartlarında veteriner tıbbi ürünün etkinlik ve güvenilirliği ile ilgili genel sonuçları ve özelikle endikasyon ve kontrendikasyonlarla, doz ve ortalama uygulama süresi ve uygun durumlarda, diğer veteriner tıbbi ürünler ve yem katkılarıyla gözlemlenen geçimsizlik ve de uygulama sırasında dikkat edilmesi gereken özel hususlar ve gözlemlendiğinde, aşırı doz semptomları ilgili her türlü bilgiyi çıkaracaktır. Sabit kombine ürünlerde, araştırmacı, söz konusu etkin maddelerin ayrı ayrı uygulanması ile kıyaslanacak şekilde, ürünün güvenilirliği ve etkinliği ile ilgili sonuçları çıkaracaktır.