KADIN VE HIV Deniz Gökengin Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
SA 25 yaşında evli kadın 2005 yılında HIV tanısı almış Kocası HIV (-) Asemptomatik CD4 T hücresi sayısı 790 hücre/mm 3 VY 16.000 kopya/ml
Tedaviye başlar mısınız? 1. Evet 2. Hayır
CD4 sayısı DHHS EACS IAS <350/mm 3 Önerilir Önerilir Önerilir 350-500/mm 3 Önerilir Düşünülebilir Önerilir >500/mm 3 Önerilir/İsteğe bağlı Ertele CD4 stabil değil veya VY düşük değil ise düşünülebilir
NA-ACCORD Çalışması 1 Tedaviyi CD4 sayısı CD4 <500/mm 3 erteleyenlerde düzeltilmiş mortalite hızı anlamlı düzeyde yüksek bulunmuş (risk oranı: 1.94, %95 GA: 1.37 to 2.79) Ölen hastaların sayısı çok az Etki karışımı yaratan bazı faktörler ölçülmemiş ART-CC Cohort 2 Erken tedavinin yararı saptanmamış ( 450 hücre/mm 3 ) Zararlı bir etki görülmemiş AIDS/ölüme ilerleme hızı benzer 1Kitahata M, et al. N Engl J Med 2011 2May M et al. AIDS 2007
HPTN 052 çalışması serolojik açıdan benzeşik olmayan 1763 çift 886 erken tedavi 877 geç tedavi 4 HIV bulaşı 35 HIV bulaşı P=0.0001 Cohen MS et al. N Engl J Med 2011
Demografik özellikler ve bulgular (HPTN 052) Başlangıçtaki CD4 ortanca (ÇDG) Erken (s=886) 442 (373 522) 4.4 (3.8 4.9) Geç (s=877) 428 (357 522) 4.4 (3.9 4.9) Başlangıçtaki viral yük ortanca ÇDG Yaş (indeks eş) 33 32 Evli %94 %95 Korunmasız ilişki %6 %8 Bağlantılı geçişler (s) DSÖ Evre IV olaylar, pulmoner TB, ağır bakteriyel enf. veya ölüm (s=hasta) 1 27 HR 0.04 (%95 GA: 0.01 0.28) 40 65 HR 0.59, %95 GA: (her HY için (her HY için (0.40, 0.88), p=0.01 2.4) 4.0) TB (s=olay) 17 33 Ekstrapulmoner TB (s) 3 17 p<0.002 Ölüm İstenmeyen olay %24 %5 10 13 HR 0.77, %95 GA: (0.34, 1.76), p>0.5
SA Hastada tedaviye başlanmadı Hasta ve kocası kondom kullanımı ve diğer kontrasepsiyon yöntemleri konusunda bilgilendirildi RIA uygulanması için KD kliniğine gönderildi Her 3 ayda bir izlem planlandı
Cinsel aktivite gösteren 4813 kadın (15-49 yaş) alınmış, 4020 kadının izlem verileri var Gebe kalanların sayısı/toplam Gebelik hızı (%) Gebelik için risk oranı (%90 GA) HIV-1 veya sifiliz yok 757/3544 21.4 1.0 HIV-1 pozitif kadınlar Tümü 128/953 13.4 0.63 (0.53 0.75) Sifilizi olmayanlar 117/823 14.2 0.67 (0.58 0.80) Sifilizi olanlar 11/130 8.5 0.40 (0.22 0.70) HIV-1 negatif olup, diğer CYBH olanlar Sifiliz Bakteriyel vajinoz Trikomoniyaz Klamidya Gonore Şankroit 45/316 280/1475 166/823 11/47 4/20 12/51 14.6 19.0 20.2 23 20 24 0.68 (0.52 0.90) 0.89 (0.79 1.01) 0.94 (0.81 1.10) 1.10 (0.65 1.84) 0.94 (0.39 2.25) 1.10 (0.67 1.81) Gray R et al. Lancet 1998
Gebelik oranları Asemptomatiklere (%14,3) karşılık semptomatik HIV pozitifler (%7,5) (P<0,001) Serolojik açıdan benzer çiftler HIV-1 negatiflere (%26,5) karşılık HIV-1 pozitifler (%13,3) Serolojik açıdan farklı çiftler Erkek eşin HIV pozitif olduğu çiftlere (%21,7) karşılık, kadın eşin HIV pozitif olduğu çiftler (%16,7)
Kikuchi K ve ark. Bio Science Trends 2011 Serolojik durumu öğrendikten sonra planlanmamış gebelik hızı %62,1 Eşi kondom kullanmak istemeyen %26,8 Eşi çocuk isteyen %17,1 Kondomu yırtılan %15,9 Planlanmış gebelik hızı %25,8 Çocuğu olmayan %44,1 Az sayıda çocuğu olan %20,6
SA Kontrollerine gelmeyen hasta iki yıl sonra (2007) 6 hafta gebe olarak başvurdu Kocası halen HIV (-) CD4 T hücresi sayısı 550 hücre/mm 3 VY 43.000 kopya/ml
Ne önerirsiniz? 1. Gebeliği sürdürürüm, hemen ART başlarım 2. Gebeliği sürdürürüm, ART başlamak için ikinci üç aya kadar beklerim 3. Gebeliği sürdürürüm, ART başlamak için gebeliğin 28. haftasına kadar beklerim 4. Gebeliği sonlandırmasını öneririm
Tedavi edilmeyen kadınlarda vertikal geçiş hızı %14-48 1 Anneden bebeğe geçiş Annenin viral yükü 2 Doğum anında annenin viral yükü 3 Antenatal ART kullanımı Bebeğe temas sonrası profilaksi uygulanması ile ilişkili 1 Grace CJ Epidemiol Rev 1996 2 Mayaux MJ J Infect Dis 1997 3 Cooper ER J Acquir Immune Def Synd 2002
HIV viral load, ART and MTCT. Cooper et al, JAIDS 2002; 29: 484-494 Daha kompleks ART Viral yük daha düşük
EACS Kılavuzu CD4 T hücresi sayısı Durum 350-500 >500 Gebelik Önerilir Önerilir
DHHS Perinatal Kılavuzu Plazma HIV RNA kopya sayısı veya CD4 T hücresi sayısına bakılmaksızın, HIV ile enfekte gebe kadınların tümüne, perinatal geçişi önlemek için antepartum karma ART başlanmalıdır (AI). Karma ART, hem kendi sağlığı için tedavi gereksinimi olan karınlara (AI) hem de tedavi gereksinimi olmayan kadınlara perinatal geçişi önlemek için başlanmalıdır (AII).
477 gebe kadın dahil edildi 409 kadın doğum yaptı 415 canlı bebek doğdu 363 bebeğin HIV durumu biliniyor 180 ZDV grubu 183 plasebo grubu 18. Ayda enfekte olanların oranı %8,3 %25,5 Connor EM et al. New Engl J Med 1994 HIV geçişinde %67,5 görece azalma
Anneden bebeğe geçişin önlenmesine ilişkin çalışmalar PACTG076 PETRA HIVNET SAINT PHPT-1/2 PACTG316 DITRAME NVAZ SWEN PEPI MITRA KiBS MITRA PUS Kesho-Bora Mma Bana Ban HPTN 046 NICHD- HPTN040/PACTG1043
Anneden bebeğe geçişin önlenmesine ilişkin çalışmalar AP/İP/PP Kısa/uzun vadede tekli/ikili/üçlü ARV Emzirme/mama ile besleme Aşağıdaki ilaçların çeşitli kombinasyonları ZDV 3TC NVP ABC LPV/r NFV
Kesho Bora Çalışması Lancet Infect Dis 2011 882 hasta alındı 824 randomize edildi 27 hasta ayrıldı 17 anne gruba ayrılmadan önce doğurdu 10 anne yanlışlıkla dahil edildi 31 randomize edilmedi (zidovudin ve tek doz nevirapin profilaksisi almak üzere belirlendi) 412 üçlü antiretroviral profilaksi 412 zidovudin ve tek doz nevirapin profilaksisi 7 anne doğumdan önce tedaviyi bıraktı 2 anne öldü 5 anne kayıp veya çekildi 4 ölü doğum 4 anne doğumdan önce tedaviyi bıraktı 4 anne kayıp veya çekildi 4 ölü doğum 401 canlı doğum 404 canlı doğum Üçlü antiretroviral: AZT + 3TC + LPV/r
Üçlü antiretroviral (s=412) Zidovudin ve tek doz nevirapin (s=412) p değeri* CD4 sayısı (hücre/μl) Çalışmaya alınma anında 336 (282 408) 339 (267 408) Doğumda 463 (383 603) 416 (331 530) <0.0001 Post partum 6. ayda 479 (367 597) 374 (292 473) <0.0001 Post partum 12. ayda 401 (319 518) 378 (287 469) 0-002 Annede viral yük Çalışmaya alınma anında (log 10 kopya/ml) 4.23 (3.66 4.75) 4.21 (3.58 4.74) Doğumda <300 kopya/ml 234/367 (%64) 111/373 (%30) <0.0001
Üçlü antiretroviral Zidovudin ve tek doz nevirapin p değeri* Anneler Ciddi klinik istenmeyen olaylar (İO) En az bir İO olan kadınlar (%) 57 (%14) 48 (%12) 0.35 Ciddi İO 62 (15 per 100 women) 60 (15 per women) Enfeksiyon hastalıkları 34 34 Obstetrik patoloji 23 15 Diğer ciddi İO 5 11 Ölümler (%) 4 (%1) 4 (%1) 1.00 Bebekler Ciddi klinik İO En az bir İO bulunan bebekler 107 (27%) 110 (27%) 0.86 Ciddi İO sayısı 141 (her 100 bebek için 35) 145 (36/100 bebek ) Enfeksiyon hastalıkları 91 87 Malnütrisyon/tükenme 17 15 Konjenital anomaliler 8 13 Neonatal problem 13 20 Diğer ciddi İO 12 10 Ölümler (%) 24 (6%) 38 (%9) 0.09
Doğum sırasında viral yükün saptanabilir düzeyde olması anneden bebeğe geçişle ilişkili Kesho-Bora Çalışması Fransa Perinatal Kohort çalışmaları (Mayaux MJ, 1996) NICHD HPTN 040/PACTG 1043 (Nielsen Saines K, 2011) Emzirmenin uzaması ve doğum anında viral yükün yüksek olması geç bulaşma riskini artırıyor (Kesho-Bora Çalışması)
Uzun süreli (28. haftada başlanan) ART, kısa süreli (36. haftada başlanan) ART den daha etkili 1 Her bir hafta bulaşma riskini %10 azaltıyor 2 1 Lallemant M et al.n Engl J Med 2004 2 Townsend CL et al. AIDS 2008
kart Gebelikten önce <14 hafta 14-27 hafta arası >28 hafta Doğuma yakın viral yük % s % s % s % S p Genel 0.5 1684 0.6 333 1.2 1395 2.6 684 <0.01 <400 kopya/ml 0.1 1441 0.4 281 0.9 1187 1.8 507 <0.01 <50 kopya/ml 0.0 1090 0.0 206 0.5 768 0.8 260 0.045 Paper # 735, Extremely Low Risk of MTCT of HIV in Women Starting HAART before Pregnancy: French Perinatal Cohort, ANRS EPF CO1/11, CROI 2011
NRTI iskeleti için ne seçelim? 1. TDF + FTC 2. ZDV + 3TC 3. ABC + 3TC 4. Diğer
Üçüncü ilaç seçeneğimiz ne olmalı? 1. ATV/r 2. DRV/r 3. FVR/r 4. LPV/r 5. NVP 6. EFV 7. RAL 8. Diğer
Tedavi rejimini seçerken Anne için en etkili rejim Kullanılan ilaçların anneden bebeğe bulaşma üzerindeki etkisi Anne ve bebek için oluşabilecek komplikasyonlar
DHHS Perinatal Kılavuzu Tercih edilen Alternatif Özel durumlarda kullanım Yetersiz veri NRTI ZDV 3TC TDF FTC ABC ddi d4t NNRTI NVP (CD4<250/m 3 ) EFV (İlk üç ayda kullanılmamalı) Etravirin Rilpivirin PI LPV/r ATV/r SQV/r Giriş İnhibitörleri INSTI IND/r NFV/r FPV ± r DRV/r TPV/r Enfuvirtid Maravirok Raltegravir
EACS Kılavuzu Gebe kadınlarda tedavi Gebe olmayanlardaki ile aynı Sadece EFV den kaçının NVP başlanmamalı, fakat gebelikten önce başlanmışsa devam edilebilir PI/r arasından LPV/r veya SQV/r veya ATV/r tercih edilmeli RAL, DRV/r gebelikte kullanımına ilişkin veriler yetersiz ZDV mümkünse rejimde bulunmalı Efavirenz, ddi + d4t, üçlü NRTI kombinasyonları kontrendike
Efavirenzin teratojenik özelliği İlk kez cynomolgus maymunlarında gösterilmiş Nightingale SL. JAMA 1998 İnsanlarda çelişkili bulgular İnsanlarda meningomiyelosele ilişkin raporlar (Fundaro C AIDS 2002; Saitoh A J Perinatol 2005) On kadında altı doğum kusuru (Khuong-Jossess MA EACS 2003) EFV ye maruz kalan çocuklarda kalmayanlara göre daha fazla doğum kusuru (%15,6 ve %5) (Brogly S, Pediatr Infect Dis 2010) Doğum kusurları %2; nöral tüp kusurları %0,07 (Ford N, AIDS 2011-meta-analysis)
İlk üç ayda karşılaşma Rejim Defektler/Canlı doğumlar Prevalans (%95 GA) Lamivudin 133/4185 %3,2 (%2,7, %3,8) Zidovudin 127/3864 %3,3 (%2,7, %3,9) Ritonavir 45/1923 %2,3 (%1,7, %3,1) Tenofovir 39/1612 %2,4 (%1,7, %3,3) Nelfinavir 47/1207 %3,9 (%2,9, %5,2) Emtrisitabin 27/1068 %2,5 (%1,7, %3,7) Nevirapin 31/1036 %3,0 (%2,0, %4,2) Lopinavir 23/969 %2,4 (%1,5, %3,5) Abakavir 26/848 %3,1 (%2,0, %4,5) Stavudin 21/802 %2,6 (%1,6, %4,0) Atazanavir sülfat 16/746 %2,1 (%1,2, %3,5) Efavirenz 17/702 %2,6 (%1,5, %4,0) Didanozin 20/413 %4,8 (%3,0, %7,4) Indinavir 7/287 %2,4 (%1,0, 5,0) Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report for 1 Jan 1989 31 July 2012
SA ZDV + 3TC + LPV/r başlandı 3 ay sonra CD4 T hücresi sayısı 690 hücre/mm3 VY saptanabilir düzeyin altında
SA 1 ay sonra düşük yaptı RIA önerildi fakat kabul etmedi Günde iki kez kullandığı ilaçlarını almayı unuttuğunu ve GI yan etkileri olduğunu belirtti Başka bir rejime geçmek istedi
Yeni rejim için NNRTI iskeleti ne olmalı? 1. TDF + FTC 2. ZDV + 3TC 3. ABC + 3TC 4. Diğer
Üçüncü ilaç seçeneği ne olmalı? 1. ATV/r 2. DRV/r 3. FVR/r 4. LPV/r 5. NVP 6. EFV 7. RAL 8. Diğer
SA TDF + FTC + EFV rejimine geçildi
SA Bir yıl sonra (2009) gebe kalmak isteği ile başvurdu CD4 sayısı 870 hücre/mm 3 VY saptanabilir düzeyin altında Kocası halen HIV (-)
Ne önerirsiniz? 1. Başka bir rejime geçsin ve doğal yoldan gebe kalsın 2. Aynı rejime devam etsin ve doğal yoldan gebe kalsın 3. Farklı bir rejime geçsin ve yardımcı üreme tekniklerini kullanarak gebe kalsın 4. Aynı rejime devam etsin ve yardımcı üreme tekniklerini kullanarak gebe kalsın
Rejimi değiştirmeyi düşünenler için NRTI iskeleti ne olmalı? 1. TDF + FTC 2. ZDV + 3TC 3. ABC + 3TC 4. Diğer
Üçüncü ilaç seçimi ne olmalı? 1. ATV/r 2. DRV/r 3. FVR/r 4. LPV/r 5. NVP 6. EFV 7. RAL 8. Diğer
ARV tedavi HIV bulaşını azaltıyor Plazma ve genital sekresyonlardaki VY değerleri tutarsız Cu-Uvin S et al, AIDS 2010 VY saptanabilir düzeyin altında olan 59 kadın/582 ziyaret %6,8 sürekli virüs saçıyor %31 aralıklı virüs saçıyor %45,8 virüs saçmıyor Sheth PM et al, AIDS 2009 Viral yükü saptanabilir düzeyin altında olan erkeklerin %48 inde semende HIV saçılımı var
DHHS Perinatal Kılavuzunda gebe kalma konusundaki öneriler Serolojik açıdan uyumsuz çiftler HIV ile enfekte kadın için Yapay döllenme HIV ile enfekte erkek için Sperm yıkama ve IU inseminasyon/ivf/intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu
SA Tedavisi ZDV + 3TC + LPV/r şeklinde değiştirildi Yapay döllenme ile gebe kalması önerildi Başka bir seçenek var mı?
SA Bir yıl boyunca kontrole gelmeyen hasta 8 haftalık gebelik ile başvurdu Önerilen rejime geçmemişti Doğal yoldan gebe kalmıştı Halen TDF + FTC + EFV rejimini kullanmaktaydı Rejimine uyumu iyiydi CD4 T hücresi sayısı 870 hücre/mm 3 VY saptanabilir düzeyin altında
Ne önerirsiniz? 1. Farklı bir rejime geçip gebeliği sürdürebilir 2. Aynı rejim ile devam edip gebeliği sürdürebilir 3. Teratojenite riski nedeniyle gebeliği sonlandırmalı
Nöral tüp genellikle konsepsiyondan sonraki 28. güne kadar kapanmış olur (5-6 hf) Gebelik genellikle organogenez döneminden sonra fark edilir (konsepsiyondan 4 8 hafta sonra) Kosepsiyonun üzerinden dört hafta geçtikten sonra EFV içeren rejimlerin değiştirilmesi, nöral tüp defekti riskini azaltmayacaktır Sekiz haftadan sonra ilacın değiştirilmesi diğer yapısal anomaliler üzerinde minimal etki yapacaktır. Cherzish MF et al. AIDS Res Ther 2006
SA Rejimi ZDV + 3TC + LPV/r şeklinde değiştirildi Rejimi tolere etti Tedaviye uyumu iyiydi Tüm kontrollerine geldi Doğumdan önce CD4 T hücresi sayısı 890/mm 3 VY saptanabilir düzeyin altında
Doğum için ne önerirsiniz? 1. Vajinal doğum 2. Sezaryen ile doğum
HIV pozitif annelerden doğan 370 bebek (1993-1998) Enfekte bebeklerin %3,4 ü sezaryen ile %10,2 si vajinal doğmuş ZDV kullanımına göre düzeltme yapıldığında Planlı sezaryen bulaş riskini %80 azaltmaktadır European Mode of Delivery Collaboration Lancet 1998
İleriye dönük 15 kohort çalışmasının meta-analizi 8533 anne-çocuk çiftini kapsıyor ART kullanan kadınlarda vertikal geçiş Elektif sezaryen ile %2,0 Diğer doğum şekilleri ile %7,3 Vertikal geçiş Elektif sezaryen ile ~%50 Elektif sezaryen + AP/IP/PP ART ile %87 azalmış The International Perinatal HIV Group, N Engl J Med 1999
İngiltere ve İrlanda da yapılmış bir sürveyans çalışması (2000-2006) Anneden bebeğe geçiş kart + planlı CS %0,7 kart + planlı VD %0,7 ZDV monoterapisi + planlı CS %0 kart kullanan ve VY <50 k/ml olan kadınlar %0,1 (2 in utero 1 intrapartum enfeksiyon) Townsend CL et al, AIDS 2010
Cochrane Database Review kart veya ZDV monoterapisi kullanan kadınlarda elektif CS anneden bebeğe geçişi önlemede etkili CS nin viral yükü saptanabilir düzeyin altında olan kadınlarda anneden bebeğe geçişi azaltmadaki rolü açık değil Read JS, Newall MK. Cochrane Syst Database Rev 2005
SA KD kliniği sezaryen yapmayı tercih etti 3200 g sağlıklı bir erkek çocuk dünyaya geldi Bebek mama ile beslenmeye başlandı Anne doğum kontrolü kullanmak istiyor
Ne önerirsiniz? 1. OK 2. RIA 3. Enjekte edilebilir progestin 4. Kondom
DSÖ Kontraseptif Kullanımı için Tıbbi Açıdan Uygunluk Ölçütleri (2009) OK İlaç etkileşimlerini kontrol edin POK/DMPA/LNG-ETG RIA Kondom Çift korunma için sürekli kullanılması kuvvetle önerilir
SA 2013 RIA takıldı Bebek HIV (-) Eş HIV (-) TDF + FTC + LPV/r rejimine geçildi Tedaviye uyum iyi