FARMAKOLOJĠK ÖZELLĠKLERĠ

1 SYNAGIS 50 mg Palivizumab Ġ.M. Enjeksiyon Ġçin Liyofilize Toz FORMÜLÜ Synagis 50 mg flakon; 50 mg palivizumab içerir. Beraberinde sunulan 1.0 ml Steril Enjeksiyonluk Su Ampul ünden 0.6 ml ile kullanıma hazır hale getirildiğinde 100 mg/ml palivizumab, 47 mm histidin, 3.0 mm glisin ve %5.6 mannitol içerir. FARMAKOLOJĠK ÖZELLĠKLERĠ Farmakodinamik Özellikler Synagis, respiratuvar sinsisyal virüsün (RSV) F proteininin A antijenik bölümündeki bir epitopa yönelik olarak rekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiģ hümanize bir IgG 1 monoklonal antikordur. Bu humanize monoklonal antikor insan (%95) ve mürin (%5) amino asid sekanslarının bir bileģimidir. Palivizumab iki ağır ve iki hafif zincirden oluģur ve ortalama molekül ağırlığı yaklaģık 148,000 daltondur. Etki Mekanizması Synagis RSV'ye karģı nötralize edici ve füzyonu inhibe edici aktivite gösterir. Bu aktiviteler, laboratuvar deneylerinde RSV replikasyonunu inhibe etmektedir. Laboratuvar çalıģmalarında dirençli RSV suģları izole edilebilmekle birlikte klinik RSV izolatlarından oluģan panelin tümü Synagis tarafından nötralize edilmiģtir. YaklaĢık 30 g/ml'lik Synagis serum konsantrasyonlarının, pamuk sıçanı modelinde pulmoner RSV replikasyonunu %99 azalttığı gösterilmiģtir. Synagis in etkin maddesi palivizumabın in vivo nötralize edici aktivitesi, RSV hastalığı nedeni ile trakeal yoldan entübe edilmiģ 35 pediyatrik hastada yapılan randomize, plasebo kontrollü bir çalıģmada değerlendirilmiģtir. Bu hastalarda, palivizumab, alt solunum yollarındaki RSV miktarını kontrol hastaları ile karģılaģtırıldığında anlamlı ölçüde azaltmıģtır. Farmakokinetik Özellikleri EriĢkin gönüllülerde yapılan çalıģmalarda Synagis dağılım hacmi (ortalama 57 ml/kg) ve yarılanma ömrü (ortalama 18 gün) yönünden insan IgG 1 antikoruna benzeyen bir farmakokinetik profile sahiptir. Çocuklarda yapılan çalıģmada, Synagis'in ortalama yarılanma ömrü 20 gün olup; ilk enjeksiyondan sonra aylık 15 mg/kg dozundaki intramüsküler enjeksiyonlarla ortalama 30 gün süreyle, serumda yaklaģık 40 g/ml'lik ilaç konsantrasyonları elde edilmiģtir. Bu konsantrasyonlar ikinci enjeksiyondan sonra yaklaģık 60 g/ml ve üçüncü ile dördüncü enjeksiyondan sonra yaklaģık 70 g/ml'dir. Pediyatrik hastalarda ikinci sezonda verilen palivizumab ile ilk ve dördüncü enjeksiyonları takiben ortalama serum konsantrasyonları sırasıyla 60 mcg/ml ve 90 mcg/ml'dir. Hemodinamik olarak anlamlı konjenital kalp hastalığı (CHD) bulunan ve yaģları 24 ay veya daha küçük olan, palivizumab verilmiģ ve açık kalp cerrahisi için kardiyopulmoner baypas uygulanmıģ olan pediyatrik hastalarda, ortalama serum palivizumab konsantrasyonu kardiyak baypastan

2 önce ortalama 100 mcg/ml dir ve baypastan sonra ortalama 40 mcg/ml ye inmiģtir. Tek bir RSV mevsimi içinde 7 doz palivizumab uygulanmasından sonra farmakokinetik, emniyet ve immünojenisiteyi değerlendirmek için tasarlanmıģ olan bir prospektif faz II, açık çalıģmaya katılan 18 çocuğun tümünde yeterli ortalama palivizumab düzeylerine ulaģıldığı gösterilmiģtir. Etkinlik Yüksek risk grubundaki 1502 çocukla yapılan plasebo kontrollü RSV hastalığı profilaksi çalıģmasında (1002 çocuğa Synagis; 500 çocuğa plasebo uygulanan) 15 mg/kg'lık aylık dozlar, RSV ile alakalı hospitalizasyon insidansını %55 oranında düģürmüģtür (p<0.001). ENDĠKASYONLARI Synagis, yüksek RSV hastalığı riski taģıyan pediyatrik hastalarda respiratuvar sinsisyal virüsün (RSV) neden olduğu hastaneye yatıģı gerektiren ciddi alt solunum yolu hastalığının önlenmesinde endikedir. Gestasyon yaģı 35 hafta veya daha az olan yenidoğanlar ve RSV sezonunda 6 aydan küçük olan bebekler Son 6 ayda bronkopulmoner displazi tedavisi olan ve 2 yaģından küçük olan çocuklar Hemodinamik olarak ciddi konjenital kalp hastalığı olan ve 2 yaģından küçük çocuklar KONTRENDĠKASYONLARI Synagis daha önce Synagis e veya ilacın içerdiği maddelerden birine karģı bilinen aģırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Synagis ayrıca, diğer insan monoklonal antikorlara karģı bilinen aģırı duyarlılığı olan hastalarda da kontrendikedir. UYARILAR / ÖNLEMLER Synagis uygulamasını takiben çok nadir anafilaksi dahil allerjik reaksiyonlar kaydedilmiģtir (bkz. Advers Etkiler). Synagis uygulamasını takiben hemen kullanılmak üzere anafilaksi dahil ciddi aģırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisi için gerekli ilaçlar hazır bulundurulmalıdır. Eğer ciddi bir aģırı duyarlılık reaksiyonu oluģursa, Synagis tedavisine son verilmelidir. Bu popülasyona uygulanan diğer ajanlar gibi, daha hafif aģırı duyarlılık reaksiyonu ortaya çıkarsa, Synagis tekrar uygulandığında önlem alınmalıdır. Eğer anaflaksi veya ciddi alerjik reaksiyonlar oluģursa; epinefrin uygulanmalı ve destekleyici tedavi sağlanmalıdır. Synagis yalnızca intramüsküler kullanım içindir. Her intramüsküler enjeksiyonda olduğu gibi, Synagis trombositopeni veya baģka bir koagülasyon bozukluğu olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır. Synagis in oluģmuģ RSV hastalığında güvenilirliği ve etkinliği gösterilmemiģtir. Synagis'in tek kullanımlık flakonu koruyucu madde içermez ve kullanıma hazırlandıktan (rekonstitüsyondan) sonra 6 saat içinde uygulanmalıdır. Orta Ģiddette veya ciddi seyreden ateģli (febril) hastalığın akut enfeksiyonu, hekim Synagis in geri çekilmesinin daha büyük bir risk taģıdığını düģünmediği sürece, Synagis kullanımının ertelenmesini gerektirir. Hafif üst solunum yolu enfeksiyonu gibi hafif bir ateģli (febril) hastalık,

3 Synagis uygulanmasını daha sonraki bir tarihe ertelemek için genellikle bir neden teģkil etmez. Gebelik: Gebelik kategorisi C - Synagis eriģkinlerde kullanım için endike değildir. Hayvanlarda üreme çalıģmaları yapılmamıģtır. Synagis'in gebe kadınlara verildiğinde fetusta hasara neden olup olmadığı veya üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Araç ve makina kullanımı üzerine etkisi: EriĢkinlerde kullanım için endike olmadığından, araç ve makina kullanımı üzerine etkisi söz konusu değildir. YAN ETKĠLER / ADVERS ETKĠLER Pediyatrik profilaksi çalıģmalarında bildirilen yan etkiler plasebo ve palivizumab gruplarında benzerdir. Yan etkilerin büyük çoğunluğu geçici, hafif ile orta Ģiddettedir. Klinik ve laboratuvar ortamında palivizumab ile nedensel olarak ilgili muhtemel yan etkiler, prematüre ve bronkopulmoner displazi li pediyatrik hastalar ve konjenital kalp hastalığı olan hastalarda yürütülen çalıģmalarda, organlara bağlı sistem sınıfı ve sıklık (sık > 1/100 1/10; nadir > 1/1000 1/100) Ģeklinde gösterilmiģtir. Prematüre ve bronkopulmoner displazi li pediyatrik popülasyonla yapılan profilaktik klinik çalışmalarda görülen yan etkiler Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Nadir üst solunum yolu enfeksiyonu ve viral enfeksiyon. Kan ve lenf sistemi bozuklukları: Nadir lökopeni. Psikiyatrik bozukluklar: Sık sinirlilik. Solunum, toraks ve mediastinal bozukluklar: Nadir rinit, öksürük ve hırıltılı nefes. Gastrointestinal bozukluklar: Nadir diyare ve kusma. Cilt ve cilt altı doku bozuklukları: Nadir isilik. Genel bozukluklar ve enjeksiyon yeri reaksiyonları: Sık ateģ ve enjeksiyon yeri reaksiyonu, nadir ağrı. Laboratuvar: Nadir AST yükselmesi, anormal karaciğer fonksiyon testleri ve ALT yükselmesi. Prematüre ve bronkopulmoner displazi li pediyatrik popülasyonlarda yürütülen profilaksi çalıģmalarında genel olarak veya alt gruplarda klinik kategori, cinsiyet, yaģ, gestasyon yaģı, ülke, ırk/etnik köken veya dörtte birlik serum palivizumab konsantrasyonu bazında yan etkilerde medikal olarak önemli farklar gözlenmemiģtir. Aktif RSV enfeksiyonu olmayan çocuklar ile RSV nedeniyle hastaneye yatması gereken çocuklar arasında güvenilirlik profili açısından önemli bir fark gözlenmemiģtir. Yan etiker nedeniyle palivizumab tedavisinin sürekli olarak kesilmesi nadirdir (%0.2). Görülen ölüm vakaları, plasebo ve palivizumab grupları arasında dengeli dağılıma sahiptir ve ilaçla ilgili değildir. Pediyatrik konjenital kalp hastalığı profilaksi klinik çalışmasında görülen yan etkiler Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Nadir üst solunum yolu enfeksiyonu ve gastroenterit. Psikiyatrik bozukluklar: Nadir sinirlilik. Sinir sistemi: Nadir somnolans ve hiperkinezi. Vasküler bozukluklar: Nadir hemoraji. Solunum, toraks ve mediastinal bozukluklar: Nadir rinit. Gastrointestinal bozukluklar: Nadir diyare, kusma ve kabızlık. Cilt ve cilt altı doku bozuklukları: Nadir isilik ve egzama. Genel bozukluklar ve enjeksiyon yeri reaksiyonları: Sık ateģ ve enjeksiyon yeri reaksiyonu, nadir asteni. Konjenital kalp hastalığı çalıģmasında genel olarak veya alt gruplarda klinik kategori bazında yan etkilerde medikal olarak önemli farklar gözlenmemiģtir. Palivizumab grubunda görülen ciddi yan etkilerin insidansı plasebo grubuna kıyasla oldukça düģüktür. PlanlanmıĢ olarak sınıflandırılan kalp ameliyatı insidansı, planandan önce yapılması gerekenler ve acil yapılması gerekenlere göre gruplar arasında dengededir. Palivizumab grubundaki 2 hastada ve plasebo grubundaki 4 hastada RSV enfeksiyonu ile bağlantılı ölümler görülmüģtür ve ilaçla ilgili değildir.

4 Palivizumab ile ilgili ciddi advers olay görülmemiģtir. Pazarlama Sonrası Deneyim Palivizumab ile pazarlama sonrası deneyimde bildirilen yan etkiler; nadiren (> 1/10,000 < 1/1,000) apne ve çok nadir (< 1/10,000) anafilaksi ve ürtiker dir. Pazarlama sonrası, 1998 ile 2002 yılları arasında dört RSV sezonunu kapsayan palivizumab tedavisi sırasında bildirilen ciddi spontan yan etkiler değerlendirilmiģtir. Bir sezonda, palivizumabın endike edildiği Ģekilde uygulandığı toplam 1291 ciddi bildirim alınmıģtır. Bu bildirimlerden sadece 22 tanesinde, yan etkiler, altıncı veya daha fazla sayıdaki dozdan sonra ortaya çıkmıģtır (altıncı dozdan sonra 15, yedinci dozdan sonra 6 ve sekizinci dozdan sonra 1 bildirim). Bu yan etkiler, nitelik olarak baģlangıçtaki beģ dozdan sonra görülenlerle benzerdir. Palivizumab tedavi Ģeması ve advers olayları bir hasta uyum kayıt sistemi çerçevesinde 1998 ve 2000 yılları arasında yaklaģık 20,000 bebeklik bir grupta izlenmiģtir. Bu gruptan 1250 bebeğe 6 enjeksiyon, 183 bebeğe 7 enjeksiyon ve 27 bebeğe 8 veya 9 enjeksiyon yapılmıģtır. Bu kayıtlarda altıncı veya daha fazla dozdan sonra hastalarda gözlemlenen advers olaylar nitelik ve sıklık olarak ilk beģ dozdan sonra gözlemlenenlerle benzerdir. İnsan insan karşıtı antikor (HAHA) cevabı IMpact-RSV çalıģmasında, ilk tedaviden sonra hastaların yaklaģık %1 inde palivizumaba karģı antikor oluģtuğu görülmüģtür. Geçici ve düģük titreli olan bu durum tedavinin devam etmesine rağmen çözülmüģtür (ilk ve ikinci sezonda). Ġkinci sezonda (ilk sezon sırasındaki 2 titre dahil) 55/56 bebekte tespit edilmemiģtir. Bu nedenle, HAHA cevapları klinik açıdan anlamlı görülmemektedir. Konjenital kalp hastalığı çalıģmasında immünojenisite çalıģılmamıģtır. BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. ĠLAÇ ETKĠLEġĠMLERĠ VE DĠĞER ETKĠLEġMELER Ġlaç - ilaç etkileģim çalıģmaları yapılmamıģtır ve bu konuda bugüne kadar bir rapor bildirilmemiģtir. IMpact RSV çalıģmasında, plasebo ve Synagis gruplarında rutin çocukluk aģıları, grip (influenza) aģısı, bronkodilatörler veya kortikosteroidler kullanan hastaların oranları benzerdir ve bu ajanları kullanan hastalar arasında advers reaksiyonlarda bir artıģ gözlenmemiģtir. Monoklonal antikor RSV için spesifik olduğundan, Synagis'in, canlı viral aģılar dahil, aģılara immün yanıtta etkileģimi beklenmemektedir. KULLANIM ġeklġ VE DOZU Synagis in önerilen dozu vücut ağırlığına göre 15 mg/kg olup; toplumdaki RSV risk sezonu boyunca ayda bir uygulanmalıdır. Ġlk doz, RSV sezonu baģlamadan önce uygulanmalıdır ve takip eden dozlar RSV sezonu boyunca aylık olarak uygulanmalıdır. Ilıman iklimlerde, RSV sezonu tipik olarak sonbahar aylarında baģlar ve ilkbaharda sona erer. Bununla birlikte yaz sırasında da kaydedilen vakalar olmuģtur. Reinfeksiyon riskinden korunmak için, Synagis uygulanan RSV ile enfekte çocuklara, RSV sezonu boyunca, her ay Synagis uygulanmasına devam edilmelidir. Palivizumab ile yapılan faz üç pivot çalıģmalar dahil edinilen deneyimin çoğu, bir sezonda uygulanan beģ dozla elde edilmiģtir. BeĢ dozun üzerindeki uygulamalara dair kısıtlı da olsa veriler mevcuttur; bununla birlikte beģ dozun üzerindeki uygulamalardan elde edilen yarar tespit edilmemiģtir.

5 Kardiyak bypass ameliyatı olacak çocuklarda, palivizumab ın yeterli serum düzeylerini sağlamak için, ameliyat sonrası stabil olur olmaz 15 mg/kg dozunda palivizumab enjeksiyonunun uygulanması önerilmektedir. RSV hastalığı bakımından yüksek risk taģıyan çocuklarda takip eden dozlar, RSV sezonu sonuna kadar aylık olarak uygulanmaya devam edilmelidir. Synagis aseptik bir teknik kullanarak tercihen uyluğun anterolateral yanına intramüsküler yoldan ayda bir kere 15 mg/kg dozunda verilmelidir. Gluteal kas rutin enjeksiyon yeri olarak kullanılmamalıdır çünkü siyatik sinire hasar verme riski vardır. 1 ml'nin üzerinde olan enjeksiyon hacimleri, bölünmüģ dozlar halinde uygulanmalıdır. Kullanım için hazır hale getirilmiģ solüsyon berrak veya hafif opak görünümdedir. Kullanım için hazır hale getirilmiģ Synagis sadece intramüsküler enjeksiyon olarak uygulanır. Synagis, Steril Enjeksiyonluk Su hariç baģka bir ilaçla veya dilüentle karıģtırılmamalıdır. Enfeksiyon hastalıklarının bulaģmasını önlemek için, steril tek kullanımlık enjektör ve iğneler kullanılmalıdır. KullanılmıĢ enjektör ve iğneleri tekrar kullanmayınız. Kullanıma Hazırlama 50 mg Flakon Rekonstitüsyon için, flakon kapağının üst kısmını çıkartıp, lastik tıpayı %70'lik etanol ile temizleyiniz. 50 mg flakona yavaģca, 1.0 ml steril enjeksiyonluk su içeren çözücü ampulden 0.6 ml yi enjektör ile ilave ediniz. Köpük oluģmasını önlemek için flakonu yavaģca 30 saniye döndürünüz. FLAKONU ÇALKALAMAYINIZ. Kullanıma hazırlanmıģ Synagis solüsyon berraklaģana kadar, oda sıcaklığında en az 20 dak. bekletilmelidir. Kullanıma hazırlanmıģ Synagis koruyucu madde içermez ve kullanıma hazırlandıktan sonra 6 saat içinde uygulanmalıdır. Tek kullanımlık flakon, kullanılmayan kısmı atınız. Belirtilen Ģekilde rekonstitüe edildiğinde, solüsyon 100 mg/ml palivizumab içerir. DOZ AġIMI HALĠNDE ALINACAK TEDBĠRLER Vücut ağırlığı olarak kg baģına 22 mg a kadar yüksek dozlar uygulanan pediyatrik hastalarda herhangi medikal bir bulguya rastlanmamıģtır. SAKLAMA KOġULLARI Buzdolabında 2 C 8 C'de orjinal ambalajında saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır. Son kullanma tarihini geçen ürünler kullanılmamalıdır. TĠCARĠ TAKDĠM ġeklġ Synagis 50 mg, liyofilize toz halinde 50 mg palivizumab içeren tek kullanımlık flakon ve 1 ml Enjeksiyonluk Su içeren çözücü ampul ile birlikte sunulmuģtur. Reçete ile satılır. Çocukların ulaģamayacakları yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6 Kullanmadan önce prospektüsü okuyunuz. Ruhsat Sahibi : Abbott Laboratuarları Ġth. Ġhr. ve Tic. Ltd. ġti. Ekinciler Cad. Hedef Plaza No: 3 Kavacık - Beykoz 34810 Ġstanbul Ruhsat Tarihi : 30.11.2000 Ruhsat No : 109/27 Üretim Yeri : Boehringer Ingelheim Pharma K.G., Almanya da üretilmiģ ve Abbott SpA., Ġtalya tarafından ambalajlanmıģtır. Bu prospektüs Sağlık Bakanlığı tarafından 26/02/2007 tarihinde onaylanmıģtır.