PCOS ve IUI için gonadotropinlerle ovülasyon indüksiyonu: güncel yaklaşımlar

PCOS ve IUI için gonadotropinlerle ovülasyon indüksiyonu: güncel yaklaşımlar Doç.Dr.Mesut ÖKTEM Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Üreme Tıbbı ve İnfertilite Seksiyonu TAJEV 2011-ANTALYA

Ovulasyon indüksiyonu Endikasyonları : o Anovulasyon tedavisi o Normoovulatuar hastalarda superovulasyon ve kontrollü ovaryen hiperstimulasyon (KOH) İntrauterin inseminasyon siklusları p Nedeni izah edilemeyen infertilite p Erkek faktörü İVF de KOH siklusları

Terminoloji o Ovulasyon indüksiyonu: Bir follikül geliştirmek için overlerin uyarılması o Superovulasyon: Bir kaç follikül geliştirmek için overlerin uyarılması o Kontrollu ovaryen hiperstimulasyon: İleri ÜYT kullanmak için 3 ten fazla follikül geliştirmek için overlerin uyarılması

ANOVULASYON TEDAVİ WHO ovulasyon bozuklukları sınıflaması o GRUP I: Hipotalamik-pitüiter yetmezlik (hipotalamik amenore) Stress ile indüklenen Anoreksia nervosa Kallmann Sendromu İzole gonadotropin eksikliği o GRUP II: Hipotalamik-pitüiter disfonksiyon Normogodotropik, normoestrojenik, anovulatuar ve oligomenoreik kadınlar Bu grup klasik PCOS nu içine alır o GRUP III: Ovaryen yetmezlik (Hipergonadotropik hipogonadanizm)

ANOVULASYON TEDAVİ o Ovulasyon indüksiyonu ajanları Klomifen sitrat Gonadotropinler GnRH analogları Diğer / adjuvan ajanlar p Antiestrojen/aromatazinhibitörleri (örn; Femera vb.) p Androjeninhibitörleri (örn;dekort) p İnsülin sensitize edici ajanlar (örn; metformin)

KLOMİFEN SİTRAT İLE OVULASYON İNDÜKSİYONU: o Oral yoldan kullanılan zayıf estrojenik etkili bir ilaçtır o Estrojen reseptörlerine bağlanır: reseptörlere haftalarca bağlı kalır ve yeniden doldurulmayı engelleyerek reseptör sayısını azaltır.

o Etki mekanizması: KLOMİFEN SİTRAT Gerçek estrojen sinyallerinde yalancı düşme GnRH sekresyonunu aktivasyon GnRH üzerinden ve doğrudan pitüitere etkiyle FSH ve LH da yükselme Uterus, serviks ve vajene antiestrojen etki Servikal mukus ve endometrium a antiestrojenik etkisi klinik etkinliğine zarar vermez Teratojenitesi yoktur

KLOMİFEN SİTRAT İLE OVULASYON İNDÜKSİYONU: o Hasta seçimi: Oligoovulatuar veya anovulatuar GRUP II hastalar Luteal faz yetmezliği

KLOMİFEN SİTRAT İLE OVULASYON İNDÜKSİYONU KLOMİFEN SİTRAT UYGULAMA GÜNLERİ FSH WINDOW 5 gün 50-250 mg/gün 3-5. gün 8-10. gün ovulasyon o Kullanım: o Adetin 3-5. Günü başlanarak 5 gün süreyle 50 mg gün şeklinde başlanır. Hastaların % 50 si 50 mg ile gebe kalır. o Ovulasyon olmazsa doz arttırılır.(150-250 mg a kadar) o Son dozdan 5 gün sonra başlayarak bir hafta süreyle koitus önerilir.

KLOMİFEN SİTRAT İLE OVULASYON İNDÜKSİYONU: o Sonuçlar: % 80 ovulasyon elde edilir % 40 gebelik elde edilir. (Ovulatuar siklus başına % 25 gebelik) % 10 çoğul gebelik Abortus oranlarını arttırmaz. o Komplikasyonlar: Vazomotor semptomlar Abdominal distansiyon Bulantı kusma Görme bozuklukları Başağrısı

Ovulasyon indüksiyonunda gonadotropinler o Folliküler büyüme için FSH/LH kullanımı WHO grup I anovulasyon (hipogonadotropik hipogonadizm) WHO grup II anovulasyon (CC dirençli hastalar) Normoovulatuar hastalarda KOH±IUI siklusları pnedeni izah edilemeyen infertilite perkek faktörü ART de KOH siklusları

GONADOTROPİNLER Preparat Kaynak İçerik Ticari ismi Human menopozal gonadotropin idrar FSH+LH Menogon,Merional, Menopur(sc) Purifiye üriner FSH idrar FSH Fostimon Rekombinant FSH rec FSH Gonal-F, Puregon Human koryonik gonadotropin idrar hcg Profasi, Pregnyl Human koryonik gonadotropin rec hcg Ovitrelle Rekombinant LH rec LH Luveris

FOLİKÜLOGENEZİS PARAKRİN KONTROL ENDOKRİN KONTROL Gonadotropin bağımsız Gonadotropin sensitif Gonadotropin bağımlı DOMİNANT 10 mm OVULATUAR 20 mm KÜÇÜK ANTRAL 2-5 mm SEKONDER PRİMER PRİMORDİAL I Recruitment II Recruitment Seleksiyon Dominans > 120 GÜN 85 GÜN 14 GÜN

Gonadotropin: Doz seçimi Monofoliküler gelişim fizyolojisi FSH Concent FSH WINDOW Menses FSH threshold Follicle size (mm) 10 (Atresia) 2 Recruitment/Selection/dominance Luteo-follicular transition FSH ya duyarlı hale gelen follikül sayısı eşik FSH seviyesinin üzerinde geçen zaman (pencere) ile doğru orantılıdır

WHO Grup I Anovulasyon o Sentral gonadotropin eksikliği Hipogonadotropik hipogonadizm (LH düşük) Overden düşük estrojen sekresyonu

Hipogonadotropik hipogonadizm Folikülogenezis/steroidogenezis Gonadotropinler sinerjistik etki gösterir (iki-hücre teorisi) FSH follikülogenez FSH/LH estrojen sentezi Sadece rfsh rfsh+rlh

Hipogonadotropik hipogonadizm Who grup Ihipogonadotropik hipogonadizm Ovulasyon indüksiyonu başlangıç dozları 150 IU/gün rec FSH (Puregon/GonalF)+75 IU LH (Luveris) 150 IU HMG (Menogon/Merional/Menopur) Burgues S and the Spanish collaborative group on Female hypogonadotropik Hypogonadism, Hum Reprod,2001

WHO grup I anovulasyon WHO grup I anovulatuar 38 hastada 84 siklus 150 IU rec FSH + 75 IU rec LH Yeterli foliküler gelişim % 94 75 IU LH dozu yeterli % 94 hcg verilen hasta % 80 Siklus iptal Hiperstimulasyon % 14 Yetersiz folikül gelişimi % 6 Gebelik Başlanan siklus başına % 18 hcg verilen siklus başına % 22.4 *BurguesS and the Spanishcollaborativegroup on Female hypogonadotropik Hypogonadism, Hum Reprod,2001

WHO Grup II Anovulasyon o Normogonadotropik kronik anovulasyon (CC a dirençli) Yeterli ve persistan tonik endojen LH salınımı Persistan estrojen salınımı

PCOS o Normogonadotropik kronik anovulasyon Yeterli ve persistan tonik endojen LH salınımı Persistan estrojen salınımı o Diğer endokrin metabolik bozukluklar Obezite İnsülin rezistansı Yüksek androjen seviyeleri

PCOS: gonadotropin seçimi o Rekombinant FSH avantajları Yüksek LH nın önlenmesi Daha az doz Daha iyi gebelik oranları

Gonadotropin: Doz seçimi Monofoliküler gelişim fizyolojisi FSH Concent FSH WINDOW Menses FSH threshold Follicle size (mm) 10 (Atresia) 2 Recruitment/Selection/dominance Luteo-follicular transition FSH ya duyarlı hale gelen follikül sayısı eşik FSH seviyesinin üzerinde geçen zaman (pencere) ile doğru orantılıdır

PCO: multifoliküler gelişim PCO da gonadotropinlere cevap olarak multifoliküler gelişimin nedeni FSH eşik değerinin farklılığından ziyade FSH ya maruz kalan folikül kohortunun fazla olmasıdır.

PCOS: gonadotropin doz seçimi o Gonadotropin başlangıç dozu Düşük doz o Gonadotropin devam dozu Sabit doz Step-up protokol (low dose step-up) Step-down protokol

Konvansiyonel (standart) step-up hcg FSH SEVİYELERİ Eşik FSH düzeyi 150 IU/gün FSH WINDOW FSH dozu 7 gün 7 gün GONADOTROPİN UYGULAMA GÜNLERİ

Konvansiyonel (standart) step-up o Başlama dozu 150 IU/gün FSH, Eşik FSH değerinin çok üstünde FSH seviyeleri Uzun FSH penceresi oluşturur. Multifoliküler gelişim o Komplikasyon oranı yüksek: Çoğul gebelik % 36 OHSS % 14 Fauser BCJM,1993

Konvansiyonel (intermediate) step-up hcg FSH SEVİYELERİ Eşik FSH düzeyi FSH WINDOW 150 IU/gün 75 IU/gün 7-10 gün FSH dozu GONADOTROPİN UYGULAMA GÜNLERİ

Low-dose step-up protokol o Amaç: p Overlerin monofoliküler gelişim ile cevap verdiği eşik FSH düzeyini yakalamak. o Avantajları: p Multipl gebeliğin önlenmesi p OHSS nin önlenmesi o Dezavantajı: Tedavi süresi uzun p Daha fazla gonadotropin? p Yüksek LH nın olumsuz etkileri?

Low-dose step-up protokol hcg FSH SEVİYELERİ Eşik FSH düzeyi FSH WINDOW 37.5-75IU/gün 112.5 IU/gün 14 gün 7 gün Gonadotropin uygulama günleri FSH dozu Fauser BCJM,1993

Low-dose step-up protokol o o o Prospective, observational, comparative, open, multicentre study. Normogonadotropik kronik anovulasyon (WHO grup II) Low dose step-up protokol Rekombinant FSH (follitropin alfa, gonal-f) Başlangıç dozu 75 IU / haftalık artış 37.5 IU Hasta sayısı (n) 42 Ovulasyon hızı (%) 71.4 Mono/bifolliküler gelişim (%) 88.1 Kümulatif gebelik (%) 33.3 İkiz gebelik (%) 14.3 OHSS (hafif) (%) 2.4 Hedon B, Hum Reprod 1998

Low-dose step-up protokol o o o Prospective, observational, non-comparative, open, multicentre çalışma. Normogonadotropik kronik anovulasyon (WHO grup II) Low dose step-up protokol Rekombinant FSH (follitropin beta, Puregon) Başlangıç dozu 50 IU / haftalık artış Siklus sayısı (n) 945 Kümulatif ovulasyon hızı (%) 84 Monofolliküler gelişim (%) 61.3 Siklus iptal (%) 13.5 Siklus başına gebelik (%) 14.4 Kümulatif gebelik (%) 53.1 İkiz gebelik (%) 5.9 OHSS (hafif) (%) 6.8 Calaf Alsina J, BJOG. 2003

Low-dose step-up protokol o Tedavi sonuçlarını olumsuz etkileyen faktörler Yüksek LH Obezite Yaş o Ek tedaviler Metformin p OHSS riskini azaltır* Deleo V, Fertil Steril,1999

Step-down protokol Amaç: FSH nın normal fizyolojik feed-back mekanizmalarını taklit etmek Başlangıçtaki yüksek FSH seviyeleri multifoliküler gelişimi uyarır Dominant folikül seçildikten sonra yükselen estrojen FSH yı düşürür, diğer foliküller atreziye uğrar.

Step-down protokol FSH SEVİYELERİ Eşik FSH düzeyi FSH WINDOW 150 IU/gün* 113 IU/gün 75 IU/gün hcg FSH dozu Follikül > 10mm Gonadotropin uygulama günleri * İlk siklusta low-dose step-up rejim yapılır ve foliküler cevabın elde edildiği esık doz step-down rejimin başlangıç dozu olarak kullanılabilir. Fauser BCJM,1993

Step-down protokol FSH SEVİYELERİ Eşik FSH düzeyi 225 IU/gün FSH WINDOW 75 IU/gün hcg 75-150 IU/gün FSH dozu 2 gün 7. gün Gonadotropin uygulama günleri

CC rezistan WHO grup II anovulasyon Gonal-F: Low dose step-up vs step down Low dose step-up o Başlangıç dozu 75 IU/gün Gonal-F o 14 güne kadar foliküler takip o Sonraki doz artışı 37.5 IU o Ertesi siklus step-down protokol Balasch J, Hum Reprod 2001 Step-down o Siklusun 3. günü 300 IU Gonal-F o 4-6 siklus günleri boş o 7-9 günler 75 IU/gün 3 gün süreyle o Daha sonra hcg gününe kadar low-dose step-up benzeri tedaviye devam o Ertesi siklus step-up protokol

CC rezistan WHO Class II anovulasyon Gonal-F: Low dose step-up vs step down Step-up protokol Step-down protokol 26 siklus 26 siklus Tedavi süresi (gün) 15.1±1.21.2 15.7±0.9 NS Total rec FSH doz (IU) 1185±139139 1326±107107 NS Monofol gelişim (%) 46 54 NS hcg uygulama (%) 77 100 <0.05 OHSS (%) 2.25 11 <0.001 Cevapsız (%) 11.8 8.33 NS Gebelik/siklus (%) 14.3 7 NS P Balasch J, Hum Reprod 2001

CC rezistan WHO Class II anovulasyon Puregon: Low dose step-up vs step down Low dose step-up o Başlangıç dozu 50 IU/gün Puregon o 14 güne kadar folliküler takip o Sonraki doz artışı 25 IU o Max doz 100 IU Step-down o Başlangıç dozu 100 IU/gün Puregon o Follikül>9 mm ise 75 IU/gün 3 gün süreyle o Daha sonra hcg gününe kadar 50 IU/gün Christine-Maitre S, Hugues JN, Rec FSH Study Group, Hum Reprod,2003

CC rezistan WHO Class II anovulasyon Puregon : Low dose step-up vs step down Step-up Step-down P protokol protokol 85 siklus 72 siklus Tedavi süresi (gün) 15.2±7 9.7±3.1 <0.001 Total rec FSH doz (IU) 951 ±586 967 ±458 NS Monofol gelişim (%) 68.2 32 <0.0001 Multifol gelişim(>3)(%) 4.7 36 <0.0001 hcg uygulama (%) 84.6 61.8 <0.001 OHSS (%) 2.25 11 <0.001 Cevapsız (%) 11.8 8.33 NS Gebelik/siklus (%) 18.7 15.8 NS Christine-Maitre S, Hugues JN, Rec FSH Study Group, Hum Reprod,2003

CC rezistan WHO Class II anovulasyon Gonal-F: Low dose step-up vs konvansiyonel Low dose step-up o Başlangıç dozu 75 IU/gün Gonal-F o 14 güne kadar folliküler takip o Sonraki doz artışı 37.5 IU Hedon B, Hum Reprod 1998 Konvansiyonel o Başlangıç dozu 75 IU/gün Gonal- F o Tedavinin 7. gününden itibaren her 5 günde 75 IU doz artışı

CC rezistan WHO Class II anovulasyon Gonal-F: Low dose step-up vs konvansiyonel Step-up Konvansiyonel P protokol protokol 42 hasta 46 hasta Tedavi süresi (gün) 14.1±6.3 12.6±4.9 NS Ort. rec FSH (75 IUamp) 15.3±9.2 15.9±10 NS Mono/bifol gelişim (%) 88.1 76.1 NS Ovulasyon hızı(%) 71.4 63 NS OHSS (%) 2.4 2.2 NS Gebelik/hasta (%) 33.3 19.6 NS Çoğul gebelik (%) 14.3 22.2 NS Hedon B, Hum Reprod 1998

CC rezistan WHO grup II anovulasyon Low dose step-up vs sequential step down Low dose step-up Başlangıç dozu 75 IU/gün Gonal-F 14 güne kadar foliküler takip Sonraki doz artışı 37.5 IU Aynı doz ile devam Sequential step down Başlangıç dozu 75 IU/gün Gonal-F 14 güne kadar foliküler takip Sonraki doz artışı 37.5 IU 10-1313 mm fol elde edilince dozu ½ düşür Hugues JN, Hum Reprod 2006

CC rezistanwho grup II anovulasyon Low dose step-up vs sequential step down LD Step-up Hasta sayısı 80 78 Sequential step down Tedavi süresi (gün) 14.1±7.4 16.3±8.5 NS Ort. rec FSH IU 1174±818 1197±934934 NS Mono/bifol geliş im (%) 54 56 NS Ovulasyon hızı(%) 71.4 63 NS OHSS (%) 3 4 NS Gebelik/siklus (%) 21 12 NS Çoğul gebelik (%) 12 11 NS P Hugues JN, Hum Reprod 2006

CC rezistan WHO grup II anovulasyon rec FSH vs urinary FSH

CC rezistan WHO grup II anovulasyon rec FSH vs urinary FSH Rec FSH ufsh p Siklus 105 67 Tedavi süresi (gün) 10 (4-27) 13 (4-49) 49) <0.001 Total FSH doz (IU) 750 (300-2738) 1035 (300-7350) <0.001 Coellingh Bennink HJT, Fertil Steril 1998

CC rezistan WHO grup II anovulasyon rec FSH vs urinary FSH Rec FSH ufsh p Siklus 64 32 Tedavi süresi (gün) 13.3 (± 2.1) 12.8 (± 2.4) NS Total FSH doz (IU) 975 (413-3900) 3900) 938 (338-4650) NS Yaralı H, Fertil Steril 1999

CC rezistan WHO grup II anovulasyon rec FSH vs urinary FSH Rec FSH ufsh p 75 U 75 U Hasta sayısı 37 39 Siklus 37 39 Fol faz süresi (gün) 12.2 ± 3.7 11.9 ± 3.6 NS Total FSH doz (IU) 546 ± 346 833 ± 307 0.002 Doğum oranı/ başlanan sik 18.9 10.3 NS (%) Doğum başı maliyet 1,591 1,757-9.4 Revelli A, Reprod Biol Endocrinol. 2006

İntrauterin inseminasyon: Endikasyonlar Erkek subfertilitesi İzah edilemeyen subfertilite Spontan fekundite % 1.3-4.1* Yaş ve evlilik süresi ilerledikçe spontan gebelik şansı düşer** Servikal Faktör İmmunolojik infertilite (?) Penis ve vajinanın anatomik ve fonksiyonel bozuklukları Hipospadias Retrograd ejakulasyon Vajinismus *Guzick DS, Fertil Steril 1998 **Dodson WC, Fertil Steril 1987

Normoovulatuar hastalarda KOH±IUI siklusları Endikasyonları: p Nedeni izah edilemeyen infertilite p Erkek faktörü

Normoovulatuar hastalarda süperovulasyon±iui siklusları Endikasyonları: pnedeni izah edilemeyen infertilite perkek faktörü Doz seçimi; Düşük doz gonadotropin Gebelik oranları yüksek Komplikasyon oranları düşük : OHSS, çoğul gebelik CC vs Gonadotropin

İUİ:Terapotik Etkinlik SPERM YIKAMA Kötü kalite spermatozoa, lökosit ve hücre artıkları Seminal plazma içindeki sitokin, PG, oksijen radikalleri, antijen ve enfeksiyöz maddeler ayrılır Kapasitasyon İUİ Servikal mukusun filtrasyon etkisi önlenir Kavite içine daha fazla sayıda motil spermatozoa verilir Fertilizasyon için ampullada kaliteli spermatozoa sayısı arttırılır SÜPEROVULASYON İnvivo sperm ile karşılaşan ovum sayısı artar

İUİ:Terapotik Etkinlik IUI siklus başına gebelik ( % ) -Genel literatür Erkek subfertilitesi 0-25 İzah edilemeyen inf. 0-40 -Randomize kontrollü çalışmalar ( IUI vs TI ) Erkek subfertilitesi 3-14 İzah edilemeyen inf. 8,7 20 -Gonadotropin İUİ İzah edilemeyen inf.* 10-20 Hafif erkek+izah edilemeyen** 16.6 * HughesEG, Hum Reprod 1997; GuzickDS, Fertil Steril 1998; 1999 ** Erdem A, RBM Online 2008 GuzickDS, NEJM

İUİ: Etkinlik Tedavi Gebelik/ siklus NNT Referans IUI 5 32 Guzick, 1999 Martinez, 1990 Steures, 2007 CC/IUI 7 14 Deaton, 1990 FSH/IUI 12 11 Guzick, 1999 IVF 31 4 Hughes, 2004 The ESHRE Capri Workshop Group, Hum Reprod 2009

IUI : Prognostik Faktörler İyi prognoz faktörleri Kısa süreli infertilite Gonadotropinlere multifoliküler yanıt İlk tedavi ayı Sekonder infertilite Kadın yaşının genç olması Kötü prognoz faktörleri Erkek infertilitesi Tubal hastalık Endometriozis

İzah Edilemeyen İnfertilite: Superovulasyon ve İUİ 45 çalışmanın retrospektif analizi Siklus başına gebelik oranları Tedavi yok 1.3-4.1% İUİ 3.8% Klomifen 5.6% Klomifen& İUİ 8.3% Gonadotropin 7.7% Gonadotropin&İUİ 17.1% IVF 20.7% Guzick DS, 1998

Açıklanamayan İnfertilite CC vs Gonadotropin Cantineau AEP,Ovarian stimulation protocols (anti-oestrogens, gonadotrophins with and without GnRH agonists/antagonists) for intrauterine insemination (IUI) in women with subfertility. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007

A randomized clinical trial to evaluate optimal treatment for unexplained infertility: the fast track and standard treatment (FASTT) trial. o Konvansiyonel tedavi (n:247) 3 siklus CC+IUI 3 siklus rec Gn+IUI 6 siklus IVF (2 siklus thaw) o Hızlandırılmış tedavi (n:256) 3 siklus CC+IUI 6 siklus IVF (2 siklus thaw) *Reindollar RH: Fertil Steril 2010; 94(3): 888-99

COH-IUI: Prematür Luteinizasyon Premature LH surge: LH seviyesi 10 IU/L ve*,** Premature Progesterone rise progesterone seviyesi 1ng/mL* progesterone seviyesi (2ng/ml)** Premature luteinizasyon* LH seviyesi 10 IU/L ve progesterone seviyesi 1ng/mL *Cantineau AEP,Fertil Steril 2007 **Allegra A, Hum Reprod 2007

o Premature LH surge (agonist kullanılmayan IVF sikluslarında %20) Premature luteinizasyon Folikül matürasyon arresti Oosit matürasyonunda asenkroni Sonuç: p Siklus iptali p Ovum pick-up öncesi ovulasyon p Postmatür oositlerin toplanması o Pitüiter downregulasyon yapılan sikluslarda premature LH surge insidansı %1-2.

o Endojen gonadotropin supresyonu Gnrh analogları p GnRH agonistleri p GnRH antagonistleri Kısa sürede etki Flare etki yok Kist formasyonu olmaması Exojen gonadotropin ihtiyacının azalması Stimulasyon süresinin kısalması Gebelik oranlarında azalma?

Gnrh analogları p GnRH agonistleri Hipofizde pitüiter reseptörlere bağlanma FSH ve LH artışı (flare-up) gnrhreseptörlerinde artış (up-regulation) GnRHrec-agonistkomplekslerinde internalizasyon GnRHreseptörlerinde azalma (down-regulasyon) Gonadotropinlerde azalma Geri dönüş uzun p GnRH antagonistleri GnRH reseptörlerine kompetitif bağlanma Gonadotropinlerde kısa sürede baskılanma Hızlı geri dönüş

o İnsidans: CC IUI sikluslarında hcg günü LH surge oranı %30 Rec-FSH sikluslarında hcg günü LH surge oranı %42 (*) (*) Astrid E. P. Cantineau, M.D.,a,b, and Bernard J. Cohlen, M.D., Ph.D.,a on behalf of the Dutch IUI Study Group. The prevalence and influence of luteinizing hormone surges in stimulated cycles combined with intrauterineinsemination during a prospectivecohort study Fertil Steril 2007; 88:107 12.

OR 2.7, 95% CI 0.6 to13

COH sikluslarında GnRH-anta kullanımı Gomez- Palomares Hum Reprod 2005 PRT 82 RecFSH vs recfsh+gnrhanta ganirelix 38% vs 14% Gebelik oranlarındaki artış doğrudan GnRHanta ile ilişkili değil, multifollikğler gelişim ile ilgili olabilir Crosignani Hum Reprod 2007 PRT 148+151 RecFSH vs recfsh+gnrhanta 12.2% vs. 12.6 Mild COH-IUI sikluslarında GnRHanta ganirelix etkili değil Lambalk Hum Reprod 2006 Double blind placebo- PRT 103+100 RecFSH vs recfsh+gnrhanta ganirelix 12.6% vs. 12.0 Prematür LH ve Prematüre luteinizasyon önlemede etkili Allegra Hum Reprod 2007 PRT 52+52 RecFSH vs recfsh+gnrhanta cetrorelix 53.8% vs 30.8% Prematür LH ve Prematüre luteinizasyon önlemede etkili, gebelik oranlarında artma Checa Fertil Steril 2006 PRT 32+35 RecFSH vs recfsh+gnrhanta cetrorelix 20% vs. 12.5 Nonspecific Gomez- Palomares Fertil Steril 2008 PRT 367 RecFSH vs recfsh+gnrhanta Cetrorelix+ganirelix 23% vs. 11 Multifoliküler sikluslarda gebelik oranları antagonist grubunda daha farklı

COH-IUI: Prematür Luteinizasyon GAZİ Allegra Cantineau Cantineau Stimulasyon Rec-FSH /HMG Rec-FSH 75-150 CC Rec-FSH 75-150 Prematür LH kaçağı (LH seviyesi 10 IU/L) Prematür progesteron kaçağı Premature luteinizasyon %27 %35 %30 %42 %18.3 (prog 1ng/mL) 36,4 (prog 2ng/mL) % 8.9 10,4

IUI/GnRH antagonistleri:meta-analizanaliz Eldeki veriler IUI/COH sikluslarında antagonistlerin gebelik oranlarını arttırdığı yönündedir Multifoliküler gelişim olan sikluslarda etkisi daha belirgin Numbers needed to treat analiz Her bir prematür LH önlenmesi için 4 vakaya antagonist verilmeli Her bir klinik gebelik için 20 hastaya antagonist verilmeli Intrauterine Insemination. Eshre Capri Workshop group. Hum Reprod Update, 2009

COH/İUİ:Luteal destek o COH- IUI sikluslarında anormal luteal faz desteği için indirekt kanıtlar Gonadotropinlerle ovulasyon indüksiyonu sonrasında %20 oranında kısa luteal faz (1) Midluteal fazda hcg verilmesi ile luteal faz süreleri normale döndürülebilmekte (2,3) Multifoliküler gonadotropin sikluslarında erken luteal endometrial biyopsilerde hastaların %50 inde daha ileri fazda endometrium (4) Geç luteal fazda %57 endometrial asenkroni (5) 1- Olson JL. Fertil Steril 1983 2. Grazi RV Fertil Steril 1991 3. Messinis IE. Fertil Steril 1988 4. Garcia, J Fertil Steril,1984 5. Benadiva, C.A. et al. (1994).

COH/İUİ:Luteal destek Crinone jel Kontrol Çift sayısı 109 105 Siklus sayısı 223 204 Siklus başı gebelik Siklus başı canlı doğum Hasta başı gebelik Hasta başı canlı doğum Erdem et al Fertil Steril,2008 21.1 12.7 0.03 17.4 9.3 0.02 39.4 23.8 0.01 35.8 18.1 0.003 p