ORAL MUKOZAL MALİGNANSİLERİN ERKEN TANISINDA KULLANILAN NON-İNVAZİV YÖNTEMLERİN KARŞILAŞTIRILMALI DEĞERLENDİRİLMESİ

Transkript

1 T.C. EGE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ ORAL MUKOZAL MALİGNANSİLERİN ERKEN TANISINDA KULLANILAN NON-İNVAZİV YÖNTEMLERİN KARŞILAŞTIRILMALI DEĞERLENDİRİLMESİ Oral Diagnoz ve Radyoloji Anabilim Dalı Doktora Tezi Diş Hekimi Aslıhan KAYA Danışman Öğretim Üyesi Prof. Dr. Pelin GÜNERİ İZMİR 2007 i

2 ii

3 ÖNSÖZ Oral kanser meydana gelmeden önce oral mukozada gözle farkedilebilecek birtakım değişiklikler oluşmaktadır. Ağız muayenesi sırasında klinisyenlerin bu değişiklikleri gözlemleyebilmesi ve kanseri erken intraepiteliyal evrede belirleyebilmesi mümkündür. Bununla birlikte, normal dokudan farklı olan bu lezyonların gözlemci tarafından belirlenmesi, çeşitli organik ve psikolojik parametreler tarafından güçleştirilmektedir. Çoğunluğu öngörülemeyen ve kontrol edilemeyen tüm bu değişkenler, sübjektif bir değerlendirme işlemi olan rengin algılanmasını ve tanımlanmasını zorlaştırmaktadır. Söz konusu bu sübjektivite nedeniyle oral mukozal lezyonların çeşitli yöntemlerle işlem görmelerinden sonra yapılan renk analizlerinde de kesin bir sonuca ulaşmak mümkün olamamıştır. Araştırmamızda da oral mukozal dokularında displazi/malignite şüphesi taşıyan ya da sağlıklı oldukları süpheli lezyonları bulunan bireylerde, bu lezyonların toluidin mavisiyle boyanması ve kemilüminesans yöntemiyle incelenmesi sonucunda elde edilen klinik görünümlerinin renk analizleri bilgisayar programı kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Aynı lezyonlardan alınan fırça biyopsisi örnekleri de söz edilen verilerle birlikte değerlendirilmiştir ve elde edilen sonuçlar lezyonların histolojik bulgularıyla karşılaştırılarak yöntemlerin kesin tanıdaki etkinliği araştırılmıştır. Günümüze dek gözlemciye bağımlı olarak yapılan sübjektif analizlerin yerine, dijital görüntüler üzerinde renk analizleri yapılarak objektif, kantitatif sonuçlar elde edilmiş ve böylece klinisyenlerin daha güvenilir yöntemlerle tanıya ulaşmalarına yardımcı olunması planlanmıştır. Tez konumun belirlenmesinde ve çalışmalarım sırasında değerli fikirlerini ve desteğini esirgemeyen doktora tez danışmanım Prof. Dr. Sayın Pelin Güneri ' ye şükranlarımı sunarım. Çalışmalarım sırasında bana destek veren tüm Oral Diagnoz ve Radyoloji Anabilim Dalı öğretim üyelerine ve çalışma arkadaşlarıma, iii

4 Projemin gerçekleştirilmesinde büyük katkısı olan EGEYA Konseyi nde görevli Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kulak Burun Boğaz Anabilim Dalı ve Dermatoloji Anabilim Dalı öğretim üyelerine ve çalışanlarına, Histopatolojik değerlendirmeleri için Doç. Dr. Sayın Ali Veral a, sitolojik incelemeleri için Uzm. Dr. Sayın Ali Can Kazandı ya, Dijital görüntüleme işlemlerini sabır ve titizlikle sağlayan BİTAM çalışanlarına, Çalışmamda kullandığım materyallerin elde edilmesini sağlayan Prof. Dr.Sayın Münire Ece Sabah a ve Doç. Dr. Sayın Cenk Cura ya, Görüntüleme işlemleri ile ilgili desteklerinden ötürü Prof. Dr. Sayın Enis Alpin Güneri ye, İstatistiksel analizleri gerçekleştiren Prof. Dr. Sayın Saim Kendir e ve Dr. Sayın Hayal Boyacıoğlu na, Bu çalışmanın gerçekleştirilebilmesi için gerekli mali desteği sağlayan Ege Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Şube Müdürlüğü ne, Projemin tüm aşamalarında her zaman yanımda olan ve desteklerini hiç esirgemeyen aileme çok teşekkür ederim. İzmir 2007 Dt. Aslıhan KAYA iv

5 İÇİNDEKİLER.III Tablo Listesi...IV Şekil Listesi VII BÖLÜM 1..1 GİRİŞ ve AMAÇ GENEL BİLGİLER Oral Kanserin (Ağız Kanserinin) Oluşma Mekanizması Oral Kanserin Etiyolojik Faktörleri Oral Kanser Oluşturdukları Kanıtlanmış Faktörler Tütün Alkol Oral Kanserin Oluşumuna Katkıda Bulunan Faktörler Beslenme Ağız Hijyeni Viral Enfeksiyonlar Oral Kanser Lezyonlarının Lokalizasyonu Oral Kanser İnsidansı Dünyada Ülkemizde Oral Kanserden Korunmada Dişhekiminin Rolü Oral Premalign/ Prekanseröz Lezyonlar Lökoplaki Eritroplaki 18 v

6 Liken Planus Oral Kanserin Erken Tanısında Kullanılan Yöntemler Rengin Değerlendirilmesi CIE Lab Oral Mukozal Lezyonların Değerlendirilmesinde Rengin Kullanılması Rengin Değerlendirildiği Yöntemler Toluidin Mavisi ile Boyama Yöntemi Topikal Uygulama ve Gargara Lüminesans Analizi Kemilüminesans Vizilite Oral Eksfoliyatif Sitoloji..39 BÖLÜM II GEREÇ VE YÖNTEM Hastanın belirlenmesi, onam formunun alınması Klinik görüntüleme işleminin tamamlanması Toluidin mavisiyle boyama işleminin yapılması Klinik görüntüleme işleminin yinelenmesi ViziLite kullanılarak hastanın değerlendirilmesi Klinik görüntüleme işleminin tekrarlanması Fırça biyopsisi işleminin yapılması Örneklerin sitolojik olarak değerlendirilmesi Lezyondan biyopsi alınması Biyopsi materyalinin histolojik olarak değerlendirilmesi Klinik görüntüler üzerinde dijital analizlerin gerçekleştirilmesi..74 vi

7 2.12 Verilerin istatistiksel olarak analiz edilmesi.80 BÖLÜM III BULGULAR Genel Özelliklerin Değerlendirilmesi Renk Analizleri Fırça Biyopsisi Yönteminin Analizi Yöntemlerin Sensitivite, Spesifite, Pozitif ve Negatif Prediktif (tahmin) Değerlerinin Belirlenmesi Fırça Biyopsisi Toluidin Mavisiyle Boyama Fırça biyopsisi ile Toluidin Mavisiyle Boyama Yöntemlerinin Birlikte Değerlendirilmesi...99 BÖLÜM IV TARTIŞMA ViziLite ile Değerlendirme Toluidin Mavisiyle Boyama Oral Sitolojik Değerlendirmeler Histolojik Değerlendirmeler BÖLÜM V Sonuç..111 BÖLÜM VI 112 Özet.112 Abstract1 113 BÖLÜM VII KAYNAKLAR vii

8 EK Özgeçmiş viii

9 Tablo Listesi Tablo 1: Baş-boyun bölgesinde kanser olgularının yerleşim yerleri...15 Tablo 2: Yıllık kanser insidans oranları açısından değerlendirildiğinde, İzmir iline ait veriler arasında dişhekimliği çalışma alanı içinde bulunan olgular...16 Tablo 3: Dijital görüntülemede kullanılan fotoğraf makinesinin özellikleri...47 i

10 Şekil Listesi Şekil 1: 3, 4, 8, 9, 11, 13 ve 17. kromozomların p veya q kollarında meydana gelen, displaziden skuamöz hücreli karsinomaya dek değişimlerin malign lezyon oluşumuna yol açışını gösteren kanserogenez mekanizması..4 Şekil 2: Erkeklerdeki oral kavite kanserinin 100 deki orana göre dağılımı...9 Şekil 3: Kadınlardaki oral kavite kanserinin 100 deki orana göre dağılımı... 9 Şekil 4: Erkek ve kadınlardaki oral kanser insidansının yaşa bağlı olarak dağılımı.10 Şekil 5: Türkiye deki yaşa göre düzeltilmiş kanser türlerinin insidans ve mortalite oranları..11 Şekil 6: Gözün retina tabakasının üç ana hücre grubu..24 Şekil 7: CIELAB renk ölçeğinin koordinatları ve şematizasyonu 26 Şekil 8: CIE Lab 3 boyutlu renk sistemi...27 Şekil 9: ViziLite ın içindeki materyaller...37 Şekil 10: ViziLite ın etki mekanizmasının şematizasyonu.38 Şekil 11: ViziLite ile intraoral muayene...39 Şekil 12: Oral eksfoliyatif biyopsi fırçası.48 Şekil 13: Sol bukkal mukozadan ağız tabanına yayılan beyaz renkli, verrüköz lezyon...50 Şekil 14: Toluidinle boyamada gözlenen sağlıklı mukozadan daha koyu renkli boyanma..50 Şekil 15: ViziLite ile incelemede görülen sağlıklı mukozadan daha beyaz floresans 51 Şekil 16: Nükleer yapıları atipik ve düzensiz malign hücreler.51 Şekil 17: Parmaksı çıkıntılar yaratan iyi diferansiye atipik skuamöz hücre proliferasyonu 52 Şekil 18: Sol retromolar bölgede sınırlı, atipik ülseratif lezyon...53 Şekil 19: Toluidin mavisiyle lezyon merkezinde görülen sağlıklı mukozadan daha koyu renkli boyanma 53 Şekil 20: ViziLite uygulamasında görülen, sağlıklı mukozadan daha beyaz floresans..54 Şekil 21: Papiller yapılar oluşturan dar sitoplazmalı atipik hücre kümeleri.54 Şekil 22: Glandüler formasyon oluşturan atipik hücre proliferasyonu ve lümende sekresyon varlığı 55 Şekil 23: Sol bukkal mukozada tipik retiküler keratotik çizgiler içeren liken planus ve eroziv alanlar 56 Şekil 24: Toluidin mavisiyle sağlıklı mukozadan daha koyu renkte boyanan eroziv alanlar...56 Şekil 25: Lezyonun ViziLite la incelenmesi sırasında intraoral görünüm.57 Şekil 26: Tabakalar oluşturan uniform skuamöz hücre kümeleri.57 Şekil 27: Örtücü epitelde düzensiz proliferasyon.58 ii

11 Şekil 28: Ağız tabanının sağ yanında beyaz renkli hiperkeratotik lezyon 59 Şekil 29: Toluidin mavisiyle boyamada lezyonda boyanın tutulmaması.59 Şekil 30: ViziLite ile muayenede sağlıklı mukozadan daha beyaz görülen lezyon...60 Şekil 31: Olağan skuamöz epitel hücre kümesi 60 Şekil 32: Yüzeyde belirgin keratinizasyon gösteren skuamöz epitel tabakasında kalınlaşma...61 Şekil 33: Dilin sağ posterolateralinde ve dorsalinde irregüler ülseröz lezyon..62 Şekil 34: Toluidinle boyamada sağlıklı mukozadan daha koyu boyanan multipl alanlar.62 Şekil 35: ViziLite uygulaması sırasında intraoral görünüm...63 Şekil 36: Hemorajik zeminde lenfosit ve polimorf nüveli lökositler...63 Şekil 37: Yüzeyde hiperkeratoz, örtücü epitelde proliferasyon ve bazal hücre tabakasını infiltre eden subepitelyal lenfosit infiltrasyonu 64 Şekil 38:Sağ tüber maksilla bölgesinde ekzofitik, merkezi ülsere lezyon 65 Şekil 39: Toluidin mavisiyle muayenede lezyonun merkezinde koyu renkli boyanma 65 Şekil 40: ViziLite ile normal mukoza ve lezyonun incelenmesi.66 Şekil 41: Hemorajik zeminde olağan skuamöz epitel hücresi..66 Şekil: 42: Miksohyalen matriks içerisinde glandüler yapılar oluşturan uniform hücre topluluğu..67 Şekil 43: Klinik muayenede saptanan dil posterior lateralindeki eritemli, hiperplazik lezyon..68 Şekil 44:Toluidin mavisiyle boyamada sağlıklı mukozayla aynı oranda görülen boyanma..68 Şekil 45: ViziLite ile incelemede sağlıklı dokuya benzer floresans özelliği 69 Şekil 46: Olağan skuamöz epitel kümesi 69 Şekil 47: Minimal subepitelyal ödem gösteren oral mukoza..70 Şekil 48: Klinik muayenede bukkal mukozada saptanan ortası nekroze, etrafı eritemli lezyon...71 Şekil 49: Toluidin mavisiyle boyama sonucu lezyon merlezinde koyu boyanma 71 Şekil 50: Normal dokuya benzer floresans gösteren lezyon.72 Şekil 51: Normal skuamöz hücreler arasında polimorf nüveli lökositler.72 Şekil 52: Ülseröz tabaka altında kronik yangısal hücre infiltrasyonu..73 Şekil 53: Dijital kamerayla görüntü elde edilirken kullanılan formatın Lab a çevrilmesi 75 Şekil 54: Lasso gerecinin seçilmesi 76 iii

12 Şekil 55: Lasso gereci kullanılarak renk analizi yapılacak alanın seçilmesi 76 Şekil 56: Histogram fonksiyon sekmesinin açılması 77 Şekil 57: L* değerinin ölçülmesi..77 Şekil 58: a* değerinin ölçülmesi...78 Şekil 59: b* değerinin ölçülmesi...78 Şekil 60: Lasso gereciyle ölçüm yapılacak alanın belirlenmesi 79 Şekil 61: Ölçüm alanının belirlenmesi..79 Şekil 62: Çalışmaya katılan hastaların cinsiyet dağılımı..81 Şekil 63: Histolojik tanıya göre lezyonların dağılımı...82 Şekil 64: Lezyonların ağız içi dağılımları 82 Şekil 65: Malign lezyonların yerleşim yerleri...83 Şekil 66: Hastalarda gözlenen malign tanıların dağılımı..83 Şekil 67: Benign tanısı konan lezyonların dağılımı.84 Şekil 68: Hastaların cinsiyete göre sigara, alkol alışkanlığı dağılımı..85 Şekil 69: SHK hastalarının cinsiyet dağılımı 85 Şekil 70: SHK hastalarının cinsiyete göre sigara, alkol alışkanlığı dağılımı 86 iv

13 BÖLÜM 1 GİRİŞ ve AMAÇ Çağımızda teknolojinin baş döndüren bir hızla gelişmesi sonucunda yaşamımızı kolaylaştıran pek çok yenilikle tanışılırken, bu gelişmelere paralel olarak pek çok sağlık komplikasyonlarıyla da karşı karşıya gelinmektedir. Daha önce bilinmeyen kimi enfeksiyonlar ve allerji türleri teknolojinin gelişmesiyle eş zamanlı olarak ortaya çıkmaktadır; örneğin, antibiyotiklerin çeşitlenmesi ve kolayca ulaşılabilir olması, bu ilaçların kontrolsüz kullanımı sorununu beraberinde getirmiş ve bu durum ise enfeksiyöz ajanların antibiyotiklere karşı direnç geliştirmesiyle ve basit enfeksiyonların bile yaşamı tehdit edici hastalıklara dönüşmesiyle sonuçlanmıştır. Benzer şekilde, ofislerin iklimlendirilmesiyle birlikte enfeksiyonların kalabalıklar arasında yayılması kolaylaşmış ve hatta, yıllardır nadiren rastlanan bazı mantar enfeksiyonları giderek daha sık olarak görülmeye başlanmıştır. Yanı sıra, mevcut hastalıkların bazılarında da teknolojinin gelişimine paralel olarak yükselen bir insidans artışı saptanmaktadır. Bu durum hastalık etiyolojisindeki faktörlerin çoğalmasından veya yoğunlaşmasından kaynaklanabileceği gibi, tanı yöntemlerinin gelişmesine bağlı olarak hastalıkların çok daha erken evrelerde belirlenmesinden de kaynaklanabilmektedir. Örneğin, teknolojinin bu denli ileri olmadığı dönemlerde meme kanseri hastaları ancak belli evreye ulaştığında saptanabilirken, çağımızda mamografinin çok daha erken evrelerdeki lezyonları bile belirleyebilecek bir hassasiyete ulaşması nedeniyle, çok daha küçük patolojik oluşumlar bile kolayca belirlenebilmektedir. Bu durum, meme kanseri hastası sayısındaki artışa istatistiksel anlamda katkıda bulunmaktadır. Ancak, kanser oluşumunu başlatan, kolaylaştıran ve hızlandıran pek çok çevresel, hormonal, kimyasal, viral ve genetik etkenin hastalığın insidansındaki artıştan sorumlu oldukları da başka bir gerçek olarak kabul edilmektedir. Teknolojiyle birlikte gündemdeki yeri genişleyen kanser pek çok farklı faktöre, bu faktörlerin belli bir dozun üzerinde olmasına ve birlikte etkileşmelerine bağlı olarak farklı toplumlarda değişen oranlarda karşımıza çıkmaktadır. Tedavi konusunda, özellikle genetik ve moleküler biyoloji bilimlerindeki çok hızlı ilerlemeler nedeniyle oldukça başarılı sonuçlar alınabilmektedir; ama bu, kanserin son derece sıkıntılı

14 süreçleri olan, hasta ve hasta yakınları açısından çok geçen ve tedavisi pahalı olan bir patolojik durum olduğu gerçeğini değiştirmemektedir. Tüm bu komplikasyonları ortadan kaldırmanın en basit yolu ise kanser sürecinin başlamasını engellemektir. Bununla birlikte, kanser mekanizmasının henüz tam olarak anlaşılamamış olması nedeniyle, yıllardır devam eden bilimsel ve teknolojik gelişmelere rağmen bu temel çözüme ulaşılamamıştır. Mekanizmanın çözülmesi ve kanserin önlenmesi konusundaki çalışmalar sürerken yapılması gereken ise, mümkün olduğunca erken dönemde kanser lezyonlarının belirlemek ve böylece, oluşabilecek hasarların en hafife indirgenmesini sağlamaktır. Dünyadaki tüm kanser olgularının yaklaşık %5 ini oluşturan oral kanserler, her yıl 405 bin kişide tanılanmaktadır ve bu yıl içinde yalnızca ABD de 7,550 kişinin oral kanser nedeniyle yaşamını yitireceği öngörülmektedir. Ülkemizde de ağız boşluğu ve farenks kanseri nedeniyle ölüm oranı 1996 yılından bu yana giderek artmaktadır. Oysa oral kanser riski yüksek olan bireylerin periyodik olarak kontrol edilmesinin ölüm oranlarında azalmaya neden olduğu da bilinmektedir. Bu nedenle, ağız sağlığıyla ilgilenen tüm meslek grupları oral kanserde önemli olan risk faktörlerini halka anlatmak, halkı eğitmek ve erken bulguları belirleyebilmek amacıyla hastalarında düzenli kontroller yapmakla yükümlüdür. Söz konusu hizmetin ilk aşaması, ise malign nitelik kazanmaya yatkın olan premalign lezyonların bilinmesi, klinik olarak tanılanma oranlarının arttırılması ve malign lezyonların olabildiğince erken evrede belirlenmesidir. 2

15 1. GENEL BİLGİLER 1.1.Oral Kanserin (Ağız Kanserinin) Oluşma Mekanizması Mekanizması henüz tamamen bilinmemekle birlikte kanser, kısa tanımıyla, hücre çoğalmasını düzenleyen mekanizmaların çeşitli etkenlerce bozulması sonucunda atipik hücrelerin anormal miktarlarda çoğalarak sağlıklı dokuların yerini alması ve organizmanın fonksiyon göremez hale gelmesidir (31). Normalde hücreler yalnızca gerektiğinde çoğalmak üzere, büyümeyi-başlatıcı ve büyümeyi-durdurucu mekanizmalarca denetlenir (31,257). İnsanlarda, normal doku homeostazının sağlanması için en gerekli olay; apoptozis, diğer bir deyişle, programlanmış hücre ölümüdür (122,206). Apoptozis, genetik olarak kodlanmış olan aktif bir olaydır ve bozulduğu durumlarda gelişimsel, enflamatuvar, dejeneratif veya neoplazik hastalıkların ortaya çıkması kolaylaşmaktadır (31,181. Bundan sonraki aşama ise, tümör hücrelerinin hareket yeteneklerinin artması ve buna bağlı olarak, kanserin dokulara invazyonu ve metastazıdır (182). Malign değişimlere karşı kritik bir savunma oluşturan birtakım proteinler, apoptozis mekanizması içerisinde yer alırlar ve tümör baskılayıcı ajanlar olarak fonksiyon görürler (,16,45,128,201,235,245,252). Tümör baskılayıcı genlerin etkilerinin ortadan kaybolması ise, hücrenin ölmesini durdurur. DNA yapısı bozuk bir hücre söz konusu olduğunda hatalı hücrenin üremesi engellenemez ve kanser oluşumunun ilk çekirdeği meydana gelir. Özellikle hızlı gelişen tümörlerde tümör baskılayıcı genlerin düzeyinin çok düşük olduğu veya mutasyona uğradıkları gösterilmiştir (45,55,111,127,181,201,235,245). Bir diğer aktif protein grubu ise onkojenlerdir ve hücre büyümesini uyararak görev yaparlar (11,42,66,182). Onkojen genlerin en bilineni, ras genidir (11,42,66,181). Normal durumda, hücre dışındaki büyüme faktörlerinin uyarılarını hücre içine taşıyan ras geni mutasyona uğradığında büyümeyi uyaran yollar sürekli olarak aktive edilir ve hücre çoğalması başlar (31,257). Yanı sıra, onkojenlerin kontrolsüz şekilde salınması apoptotik mekanizmayı bozarak hücrenin ömrünün uzamasına neden olur (105,227). Son grup ise DNA tamirini sağlayan proteinlerdir ve mutasyonları durumunda başka mutasyonlara neden olurlar (31,127). Ayrıca; anjiogeneze etki eden ve tümörün invaziv 3

16 ve metastatik potansiyelini belirleyen (201), tütündeki karsinojen maddelerin metabolize edilmesini etkileyen, ya da virüslerin kanserojen etkilerine yardımcı olan genlerin ve moleküllerin varlığı da tartışılmaktadır (128,181,205,257). Bütün bu araştırmalar sonunda geliştirilen karsinogenezin moleküler modeli, 2 özgün kromozom bölgesinde oluşan değişiklikleri temel almaktadır (137). Bu bölgelerde (3p14 ve 9p21) oluşan, genom boyunca tekrarlayan kısa DNA sekansları ve heterozigosite kayıpları (kromozomun bir bölgesinin kaybı) normal dokuların malign lezyonlara dönüşmesine neden olmaktadır (55,2351). Şekil:1 3, 4, 8, 9, 11, 13 ve 17. kromozomların p veya q kollarında meydana gelen, displaziden skuamöz hücreli karsinomaya dek değişimlerin malign lezyon oluşumuna yol açışını gösteren kanserogenez mekanizması izlenmektedir (55). *KIS: Karsinoma in situ, SHK: Skuamöz Hücreli Karsinoma Normal 3p Hiperplazi 9p Hafif 17p Orta 4q Şiddetli/KIS* 8p,11q,13q SHK 1.2. Oral Kanserin Etiyolojik Faktörleri Oral malignansi kavramına ait biyolojik temeli inceleyen hayvan çalışmalarından genetik araştırmalara dek tüm değerlendirmeler, insan epiteliyal kanserinin tek bir olaya bağlı olarak gelişmediğini ve zamanla birikerek, vücudun immün kontrolüne ve apoptozise direnen anormal hücrelerin çoğalmasına olanak tanıyan birden fazla etkene bağlı olduğunu ortaya koymuştur (150,235). Karsinogenez, klinik olarak yakınma oluşturan bir bulgu yaratana dek zaman içinde birtakım çevresel faktörlerin etkisi ile gelişir; bu nedenle insan kanserlerinin çok büyük bir kısmı ileri yaştaki ve belirli faktörlerin etkisi altındaki bireylerde daha sık görülmektedir (150) Oral Kanser Oluşturdukları Kanıtlanmış Faktörler Tütün Tütün ve alkol kullanımı tüm kanser olgularının asıl sorumlusu olarak belirlenmiştir. Son çalışmalar, her iki ajanın da kanser oluşumunda ayrı ayrı etken olduklarını, ancak birlikte kullanıldıklarında bu etkinin arttığını göstermektedir (85,174,185,210, 230,235,254). Tütün kullanma alışkanlığı olmayan kişilerde oral kanser görülme oranı ise %3,4 (90) ile %4,5 (135) arasında değişmektedir. 4

17 Tütün kullanımı normal hücrelerin malign dönüşümlerine katkıda bulunur ve oral kavite ve farenks kanserlerinin yaklaşık %75 i tütüne bağlıdır. Tütündeki aromatik hidrokarbonlar ve nitrozaminler gibi güçlü kanserojenlerin yanısıra, duman ve ısı da ağzın muköz membranlarını irrite ederek kanser riskini arttırır (27,185). Yılda tüketilen sigara sayısı, sigaranın filtreli veya filtresiz oluşu, içerdiği katran miktarı, tüttürme frekansı ve inhalasyon şekli ile kanser riski arasında bir ilişki olduğu saptanmıştır (85,130,211). Tütünü sigara olarak kullananların yanısıra, tütün çiğneme, betel yapraklarını çiğneme gibi alışkanlıkları olanlarda da oral kavite kanseri sıklıkla görülmektedir. Tütün çiğneme alışkanlığı, yanak ve dişeti kanserlerinin oluşumundaki en önemli faktördür; çiğnenen tütünün yanak içinde tutularak emilmesi, tütünün içerisindeki kanserojen ajanların mukozayla uzun süreli temasını sağlayarak kanserojen değişimlerin başlamasına neden olur (27,146,185). Tütün alışkanlığının bırakılması oral kanser riskini ancak 19 yıl sonra azaltmaktadır; diğer bir deyişle, tütünün kanserojen etkilerinin oral kaviteden tümüyle kaybolması yıllar gerektirmektedir (85) Alkol Oral kanserlerde alkol kullanımın rolü olduğunu gösteren çalışmalar, özellikle etanolün kanserojen dönüşümdeki etkisine işaret etmektedir. Etanolün tümör oluşumundaki rolü, diğer karsinojenlerin etkisini takiben, malign dönüşümlerin başlatılması, alkol alışkanlığıyla birlikte görülen beslenme bozukluğunun kanser oluşumuna katkısı, karsinojen maddelerin karaciğerdeki detoksifikasyonunun azalması ve özellikle beslenme bozukluğu ve karaciğer hasarıyla birlikte alkol tüketiminin yoğun olduğu durumlarda, immunosüpresif etkinin gözlenmesi şeklinde açıklanmaktadır (135,202,266). Yalnızca alkol kullanımı açısından değerlendirildiğinde, haftada 30 kadeh içki kullananlarda oral kavite kanseri oluşma riski 3 misli artarken, 30 dan fazla içenlerde bu risk 9 misline çıkmaktadır. Konsantrasyonu %25 in üzerinde olan etanol, tütündeki karsinojenlerin oral mukozaya penetrasyonunu arttırdığından (185), alkol ve tütün birlikte kullanıldığında oral kavite kanseri riski de katlanarak artmakta (51,98,135) ve çok yoğun sigara ve alkol tüketenlerde bu risk hiçbir kötü alışkanlığı olmayanlara göre 146 kat fazla olmaktadır (135). 5

18 Alkol kullananlarda larenksin dış kısmında yerleşen kanserlerin oranının iç kısmına yerleşenlerden daha fazla olmasının nedeni, bu bölgenin alkolle daha uzun süre temas etmesidir (135). Bu sonuç, alkolün topikal etkisinin de ayrıca önemli olabileceğini göstermiştir (135). Nitekim, uzun süre ve yoğun olarak ağız gargarası kullananlarda oral kanser riskinin arttığını gösteren çalışmalar, bu görüşü desteklemektedir (69,140 ) Oral Kanserin Oluşumuna Katkıda Bulunan Faktörler Beslenme Etiyolojik faktörler arasında, beslenmenin de çok önemli bir yeri olduğu son epidemiyolojik çalışmalarla gösterilmiştir. Vitamin C içeren ve karotenden zengin olan narenciye ürünlerinin, diyette yer alan süt ve süt ürünlerinin, kalsiyum, vitamin D nin ve vitamin E nin oral/farengeal kanserlerle aralarında ters yönlü bir ilişki bulunmaktadır (64,121,257,266). Bu gıdalarda bulunan antioksidanlar, metabolik ürünlerin nötralizasyonunda, karsinojenlerin DNA ya bağlanmasının önlenmesinde, kromozom bozulmalarının engellenmesinde ve kanseri indükleyen maddelerin etkilerinin baskılanmasında rol oynayarak kansere karşı koruyucu etki gösterirler (101,148,195) Ağız Hijyeni Oral kanser hastalarının oral hijyenlerinin belirgin biçimde kötü olduğu gösterilmiştir. Ağız hijyeninin kötü olması, uyumsuz protezlerin ve hatalı dolgu kenarlarının yumuşak dokuda kronik travma oluşturması oral kavite kanser riskini arttıran faktörler arasında sayılmaktadır (57,80,106,140). Hastaların çoğunun dişlerini nadiren fırçaladıkları, dişhekimine hiç gitmedikleri ve fazla sayıda diş kaybettikleri gösterilmiştir (57,80,106,140) Viral Enfeksiyonlar Oral kanserlerin de viral kaynağa bağlı bir hastalık olup olmadığı, 20 yılı aşkın bir süredir araştırılmaktadır ve viral organizmaların oral kanserlerin etiyolojisinde rolü olabileceğini gösteren çalışmalar bulunmaktadır (32,34,63,131,223). Bununla birlikte, aksi yöndeki bulguları bildiren ve çelişkili sonuçlar gösteren araştırmalar da literatürde yer almaktadır (33,128,134). Oral kanserlerin oluşumunda katkıları olduğu düşünülen başlıca virüsler, Herpesvirüs grubu içerisinde yer alan Epstein-Barr (EBV/ Humanherpesvirus 4/ HHP4), Humanpapillomavirüs (HPV) ve Humanherpesvirusleri [(Herpes Simpleks virüsü (HSV), Humanherpesvirus-8 (HHV-8), Humanherpesvirus-6 (HHV-6)] dir (32,34,63,131,223,235). 6

19 1.3. Oral Kanser Lezyonlarının Lokalizasyonu Ağız içindeki kanser olgularının çoğunluğu kırmızı veya beyaz renkli bir yama, endofitik ülseratif bir lezyon veya kenarları dışarıya doğru kıvrık, merkezinde ülser bulunan ekzofitik bir kütle olarak görülür (204). Lezyonlar genellikle çok büyüdüklerinde bile ağrı oluşturmazlar (204). Oral kanserlerin yaklaşık üçte birini ağız tabanı kanserleri oluşturmaktadır. Genellikle bu bölgedeki premalign lezyonlardan sonra gelişen ağız tabanı kanserleri, özellikle lingual frenulum ve sublingual tükürük bezinin kanal ağızları etrafında yerleşir ve kenarları sert ve düzgün olmayan, ülser benzeri bir lezyon olarak gözlenirler. İleri evrelerde dişetine ve dilin derinlerine doğru ilerleyebilir ve dil hareketlerinde kısıtlama yaratabilirler. İlerlemiş olgularda submandibuler lenf düğümlerine, jugulo-digastrik lenf düğümüne ve boyun lenf zincirinin üst ve alt düzeydeki dokularına metastaz yapabilirler (204). Dil kanserleri ise özellikle dilin posterolateral ve ventral yüzeylerinde meydana gelir (183, 204). Dorsumundaki kanserler ise tersiyer sifiliz veya atrofik liken planus gibi kronik lezyonlar sonrasında gözlenmektedir (204). Dil kökünü tutan skuamöz hücreli karsinoma ise farenjit benzeri yakınmalar, konuşma güçlüğü, disfaji, dil harketlerinde kısıtlılık gibi klinik bulgular verebilir (183, 204). Amerika da, özellikler gençler arasında dil kanseri görülme sıklığının son 20 yılda giderek arttığı bildirilmektedir (210). ABD de 17 merkezden alınan SEER verilerine göre dil kanseri olgularının 5 yıllık yaşama oranı %56,9 dur ( Yumuşak damak ve buranın alt arka bölgesinde bulunan komşu retromolar bölge, ağız kanserlerinin yaklaşık %15 inin gözlendiği bölgelerdir ve genellikle bir premalign lezyon sonrasında kanser gelişir. Lezyonların merkezi sert olmakla birlikte, perifere doğru sertlik azalır ve daha az infiltratif özellik taşırlar (204). Bu bölgedeki skuamöz hücreli karsinomalar kötü differansiye ve boyutlarının küçüklüğü ile orantısız biçimde derinlere yayılan lezyonlardır; hastalar farenjit benzeri yakınmalarla hekime başvurduklarında, lezyon çoktan bölgesel ve uzak lenf düğümlerine metastaz yapmış durumdadır. Sert ve yumuşak damak kompozit bir birim olarak düşünüldüğünde, kanser lezyonlarının %71 inin yumuşak, %29 unun sert damakta meydana geldikleri bildirilmektedir. Yumuşak damakta lezyonu olan hastaların %40 ında, sert damakta 7

20 lezyonu saptananların ise %13 ünde bölgesel lenf nodu metastazları görülmektedir (204). Yapışık dişeti ve alveoler gingival mukoza, ağız kanseri lezyonlarının yaklaşık %5 inin görüldüğü bölgedir ve lezyonlar daha çok posterior mandibuler bölümlerde, ağrısız oluşumlar şeklinde gözlenir. Gingival karsinomanın periodontal membran yoluyla alveol boşluğuna veya çenenin alveoler bölümüne geçmesinden sonra, mandibulanın medüller kısmı da olaya katılır ve dişlerde sallanma, ilk bulgu olarak görülebilir. Yanı sıra, diş çekimi yapılan bir bölgede iyileşme olmamasından yakınan hastalarda, alveol boşluğunda pyojenik granülom veya granülasyon dokusuna benzer bir nodüler kütle şeklinde gingival karsinoma saptanabilir (204). Bukkal mukoza, ağız kanserlerinin yaklaşık %2 sinin lokalize olduğu bölgedir. Posterior kısımda yer alan ağrısız küçük ülserler veya sert yapılar şeklinde görülen lezyonlar, genellikle bu bölgedeki premalign bir lezyondan kaynaklanırlar ve rutin fonksiyonlarla travmaya uğrayarak ülserleşebilirler. İleri evrelerde trismus yaratarak çiğneme fonsiyonunu kısıtlayan bu lezyonlar, maksilla ve mandibulanın mukobukkal kıvrımlarına yayılarak ekzofitik bir görünüm alabilirler. Fark edilmeyen veya tedavide gecikilen lezyonların ciltte fistüller oluşturabildikleri de bildirilmiştir (204) Oral Kanser İnsidansı Dünyada Her yıl dünyada 405 bin kişiye oral kanser tanısı konmaktadır (30,59,149,155,191) ve 2007 yılı içinde yalnızca ABD de 34,360 kişiye oral kavite ve farenks kanseri tanısı konacağı ve 7,550 kişinin bu nedenle yaşamını yitireceği öngörülmektedir (160,172,207). Tüm malignansi vakalarının %4-6 sını oluşturan oral kanserler (27,30,54,154,191), Kulak-Burun-Boğaz kliniklerine başvuran kanser hastalarının da %20 sini meydana getirmektedir (213). Bu hastaların 5 yıllık yaşama oranı, yıllardır yaklaşık %40-60 arasında değişmektedir (54,153,191,207,210,263); ancak tümörün cinsi, hastalığın tanılandığı sıradaki düzeyi, hastanın cinsiyeti ve yaşı gibi bazı faktörler hastalığın seyrini değiştirebilmektedir (55,263). 8

21 Şekil: 2 Erkeklerdeki oral kavite kanserinin 100 deki orana göre dağılımı-globocan Şekil:3 Kadınlardaki oral kavite kanserinin 100 deki orana göre dağılımı-globocan

22 Şekil:4 Erkek ve kadınlardaki oral kanser insidansının yaşa bağlı olarak dağılımı- GLOBOCAN Erkeklerde kadınlara göre iki veya üç misli sıklıkta görülen oral kanserler batılı ülkelerde erkeklerdeki kanser vakalarının %5-8 ini, kadınlardaki kanserlerin ise %2-4 ünü oluşturmaktadır (30,78,154,185); ancak kadınlarda görülme sıklığının erkeklerdeki orana yaklaşmış olduğu bildirilmektedir (128,185). Genellikle 45 yaşın üzerinde (ortalama 63) görülen oral kanserin oluşma riski ilerleyen yaşla birlikte artar; bununla birlikte, son yıllarda skuamöz hücreli karsinomanın 40 yaşından daha genç hastalarda sıklıkla saptanmaya başladığı bildirilmiştir (30,128,133,154,210). Bu durumun da kanser oluşumunu etkileyen diğer karsinojen faktörlerin etkileri veya genetik predispozisyon nedeniyle meydana gelebileceği öne sürülmüştür (30,128,133,154,210). Gelişmiş ülkelerde oral kanser oranı, gelişmemiş ülkelerdekinden daha düşüktür ve bu durumun sağlık hizmetlerinin gelişmişlik düzeyiyle ilişkili olduğu düşünülmektedir (27). Bununla birlikte, sosyokültürel ve coğrafik alt yapı da risk faktörleri üzerinde etkili olduğundan, oral kanser olgularının dünya üzerindeki dağılımı da değişmektedir (27,30,185) Ülkemizde Kanser, 1593 sayılı Umumi Hıfzısıhha Kanunu nun 57. maddesi gereğince 1982 yılında bildirilmesi zorunlu hastalıklar listesi ne alınmıştır. Buna rağmen, ülke çapındaki kanser olgularının kayıt sistemindeki hatalar nedeniyle ülkemizdeki kanser insidansı kesin olarak bilinmemektedir yılındaki veriler esas alınarak organ 10

23 tutulumuna göre kanser olguları incelendiğinde ilk sırada melanom dışı deri, ikinci sırada meme ve üçüncü sırada larenks kanserleri yer almaktadır (236) de İzmir de ilk nüfus tabanlı kanser kayıt sistemi kurulmuş ve yıllarına ait veriler 2001 de sunulmuştur. Buna göre erkeklerde akciğer, kadınlarda meme kanserleri ilk sırada gelmektedir yılları arasında düşme eğiliminde olan kanserden ölüm oranı, yılları arasında bir plato oluşturmuş ve 1990 dan bu yana da artmaya başlamıştır. Nitekim, 1998 de en sık görülen ölüm sebepleri arasında kanser, kalp-damar hastalıklarından sonra ikinci sıraya yükselmiştir (%15) (236). Erkeklerde kadınlara göre iki veya üç misli sıklıkta görülen oral kanserler ülkemizde erkeklerdeki kanser vakalarının %1,06 sını, kadınlardaki kanserlerin ise % 0,77 sini oluşturur (236). Elimizdeki verilere göre, ağız boşluğu ve farenks kanseri nedeniyle standardize ölüm oranı 1996 yılında erkeklerde 0,23; kadınlarda 0,08 (/100); 1997 de 0,21 ve 0,10 (/100); 1998 de ise 0,27 ve 0,17 (/100) olarak saptanmıştır (236). Şekil:5 Türkiye deki yaşa göre düzeltilmiş kanser türlerinin insidans ve mortalite oranları İzmir iline ait veriler, ülkemizdeki en başarılı kanser kayıt merkezlerinden birisinin bu şehirde bulunması nedeniyle oldukça güvenilir olarak kabul edilmektedir. Bu 11

24 merkezden alınan yılları arasına ilişkin verilere göre, erkeklerde trakea, bronş ve akciğer kanserleri, kadınlarda ise meme, kolorektal ve korpus uteri kanserleri en sık rastlanan ilk üç kanser türünü oluşturmaktadır (97). Yine aynı merkezden alınan verilere göre yılları arasındaki kanser olgularının lokalizasyonlarına göre göreceli dağılımı incelendiğinde, baş-boyun bölgesinde dişhekimlerinin çalışma alanında yer alan olgular aşağıdaki tablolarda sergilenmektedir: Tablo 1: Baş-boyun bölgesinde kanser olgularının yerleşim yerleri YERLEŞİM YERİ (ICD-10 kodu) ERKEK KADIN TOPLAM Sayı Yüzde Sayı Yüzde Sayı Yüzde Dudak (C00) 92 0,7 16 0, ,5 Dil (C01-C02) 59 0,4 39 0,4 98 0,4 Ağız (C03-C06) 51 0,4 47 0,5 98 0,4 Tükürük Bezleri (C07-C08) 38 0,3 20 0,2 58 0,3 Tonsil (C09) 23 0, ,1 Diğer Orofarenks (C10) 11 0, ,1 12

25 Tablo 2: Yıllık kanser insidans oranları açısından değerlendirildiğinde, İzmir iline ait veriler arasında dişhekimliği çalışma alanı içinde bulunan olgular (*) 100 nüfusta, standart dünya nüfusuna göre yaşa standardize, veri tabanı Yıllık insidans oranı YERLEŞİM YERİ ERKEK KADIN Kaba Oran YSO* Kaba Oran YSO* Dudak (C00) 1,1 1,3 0,2 0,2 Dil (C01-C02) 0,7 0,8 0,5 0,5 Ağız (C03-C06) 0,6 0,7 0,6 0,6 Tükürük Bezleri (C07-C08) 0,5 0,5 0,3 0,3 Tonsil (C09) 0,3 0,3 0,1 0,1 Diğer Orofarenks (C10) 0,1 0,1 0 0 Yukarıda gösterilen insidans ve ölüm oranlarına rağmen oral kanser hastalarının yalnızca %40 ından daha azının erken dönemde saptanabilmesinin nedeni, lezyonların gelişirken semptom vermemeleri ve belirgin mukozal değişiklikler yaratmamalarıdır (51,54,172,191,203,146,235). Hastalar lezyon 1cm.den büyük olana dek farkına varamazlar; tanı esnasında lezyonların çoğunluğunun evre III olduğu ve olguların %50 sinden fazlasında metastatik lenfadenopatilerin bulunduğu bilinmektedir. Hastaların 5 yıllık yaşama oranları lezyon metastatik düzeydeyken saptandığında %15 iken, bölgesel düzeydeyken saptandığında %30 a ve lokal düzeydeyken saptandığında %50-60 a ulaşmaktadır (1,191,203,207,235,263). Oral kanserin genellikle ileri evrelerde belirlenmesinin ise ya etkin tanı yöntemlerinin kullanılmamasından (172,263), ya da tanı yöntemlerinin yüksek risk gruplarını oluşturan bireylerde uygulanmamasından kaynaklandığı düşünülmektedir (172). Kanserden korunma, üç evrede değerlendirilir: 1) Birincil korunmada amaç, hastalığın başlamasını engellemek amacıyla yüksek risk taşıyan bireylerde düzenli 13

26 olarak taramaların yapılmasıdır. 2) İkincil korunmada ise kansere dönüşme riski taşıyan lezyonların belirlenerek, ilerlemeden tedavilerinin sağlanmasıdır. 3) Üçüncül korunma ise sekonder malignansilerin meydana gelmesini engellemeyi amaçlamaktadır (184,244). Oral kanser söz konusu olduğunda, premalign lezyonların erken evrede tanılanması ve cerrahi olarak çıkartılması kanserin bölgeden tamamen yok edilmesinde çok etkili olamayabilmektedir. Bilindiği gibi, özellikle ağız mukozası için alan kanserizasyonu ve intrakolonal yayılma süreçleri geçerlidir (127,226,232,235,244) (alan kanserizasyonu: üst solunum ve sindirim kanalının epitelinin karsinojen etkenlere maruz kalması sonucunda kanal epitelinde eş zamanlı genetik defektlerin meydana gelmesi ve birbirinden bağımsız multipl lezyonların gelişme riskinin oluşmasıyla tanımlanan durum; intrakolonal yayılma: malign transformasyona uğramış olan hücrelerin komşu alanlara migrasyonu sonucunda birbirine bağlı multipl lezyonların oluşması (232). Bu nedenle bu tür hastalarda hem bölgenin sürekli olarak kontrol edilmesi, hem de displazik lezyonların cerrahi veya lazer uygulamalarıyla ortadan kaldırılmaları (76,190,235), topikal bleomisin ve retinoid kullanımı gibi diğer kanserden korunma yöntemlerinin uygulanması gereklidir (51,74,127,244). Nitekim, üst solunumsindirim kanalında veya oral mukozada kanseri olan bireylerde daha sonra orofarengeal veya oral kanser gelişme riskinin sağlıklı bireylere göre kez daha yüksek olduğu (51,235), alan kanserizasyonunun da TP53, CDKNA2 ve Rb gibi tümör baskılayıcı faktörlerden kaynaklandığı bildirilmiştir (235). Bu nedenle, tıbbi öykülerinde geçirilmiş kanser hastalığı olan bireylerin sekonder kanserlerin veya tekrarlayan kanser lezyonlarının saptanması açısından, özellikle ilk 2 yıl düzenli olarak, daha sonra da 5 yıllık sürelerle kontrol edilmeleri çok önemlidir (51) Oral Kanserden Korunmada Dişhekiminin Rolü Oral kanser hastalarında uygulanan cerrahi tedavi, kemoterapi ve radyoterapi sonrasında hastaların yaşam kaliteleri ve kimi olgularda da yaşam süreleri olumsuz olarak etkilenmektedir (149,154). Ayrıca, oral kanser hastalarının tedavisi çok pahalı bir süreç gerektirdiğinden, bu hastalık sağlık sistemi açısından da çok büyük maddi yük oluşturmaktadır (55,118). Nitekim, oral kanser riski yüksek olan bireylerin periyodik olarak kontrol edilmesinin bu hastalık yüzünden meydana gelen ölüm oranında %32 azalmaya neden olduğu ve bunun da tüm dünyada oral kanser nedeniyle olan ölümün engellenebileceği anlamına geldiği bildirilmiştir (154). Bu yüzden ağız 14

27 sağlığıyla ilgilenen tüm meslek grupları oral kanserde önemli olan risk faktörlerini halka anlatmak, eğitmek ve erken bulguları belirleyebilmek amacıyla hastalarında düzenli kontroller yapmakla görevlidir (149,171,207). Bu eğitimin ilk aşaması ise malign nitelik kazanmaya yatkın olan premalign lezyonların klinik olarak tanılanma oranlarının arttırılmasıdır (146,172,203,255). Yalnızca vizüel olarak gerçekleştirilen tarama programları ile saptanan ve bir üst merkeze sevk edilen oral kanser olgularında %71-95 sensitivite ve %64-99 spesifite değerlerine ulaşılmıştır (172). Premalign veya malign lezyonun özelliklerini bilen ve dikkatle araştıran bir kişinin histolojik olarak doğrulanan kanser lezyonunu saptama oranının ise %58-87 arasında değiştiği belirlenmiştir (172). Solunum ve sindirim kanalının en etkin biçimde incelenebilecek tek bölgesi, oral kavitedir (151,153). Oral kanser meydana gelmeden önce oral mukozada gözle farkedilebilecek birtakım değişiklikler oluşmaktadır; bu nedenle ağız muayenesi sırasında klinisyenlerin bu değişiklikleri gözlemleyebilmesi ve kanseri erken intraepiteliyal evrede belirleyebilmesi olanağı bulunmaktadır (153,171,255). Oral kanser taraması amacıyla yapılan ve sadece 5 dakika süren bir ağız muayenesi ile (2), yüksek risk taşıyan kişiler asemptomatik başlangıç malign tümörler açısından kontrol edilebilir, benign lezyonlar prekanseröz lezyonlardan ayırt edilebilir ve gerekli lezyonlardan biyopsi alınarak, bu hastalar daha ileri merkezlere sevk edilebilirler (151,153,171,172,255). Bu nedenle ağız boşluğuyla ilgilenen tüm klinisyenlerin mezuniyet içi, mezuniyet sonrası ve sürekli eğitimleri boyunca hastaları oral kanser yönünden nasıl muayene edecekleri ve hastalık riskleri açısından nasıl değerlendirecekleri, hangi doku ve yapıları nasıl inceleyecekleri ve hangi lezyonların varlığında ileri tetkiklere yönelecekleri konularında eğitmenin çok önemli olduğu vurgulanmıştır (262). Görüldüğü üzere, oral kanserle savaşın en etkin yolu lezyonların erken fark edilmesi, tanılanması ve başlangıç evresindeki lezyonların ve belirtilerin ortadan kaldırılmasıdır (155,171,172,191,203). Oral kanserin başlangıç evresinde fark edilmesi, bu lezyonun klinik özelliklerinin diğer oral mukozal lezyonlardan ayırt edilmesiyle başlamaktadır (93,228,250). Oysa, toplumda %10 oranında görülen oral mukozal lezyonların malign özellik taşıyanlarının erken dönemde kolayca fark edilmesi, bu lezyonların bilinen klasik kanser lezyonu görüntüsüne uymamaları nedeniyle çok güç olmaktadır 15

28 (55,126,181,255). Bu nedenle, klinisyenlerin erken tanıdaki etkinliklerini geliştirmek amacıyla, oral kanser ve prekanser lezyonlarını sergileyen klinik görüntülerin sunulduğu birçok eğitim programları düzenlenmiştir (93,228,250) Oral Premalign/Prekanseröz Lezyonlar Oral kansere dönüşme riski taşıyan başlıca lezyonların lökoplaki(6,55, 146,150,172,185,232,235), eritroplaki (6,55,146,150,172,185,232,235), submukoz fibrozis (146,172,232) ve liken planus (146,172,235) oldukları kabul edilmektedir. Bu lezyonlar tek başlarına görülebildikleri gibi, alan kanserizasyonu teorisine uygun olarak, ikili ve çoklu halde de bulunabilmektedir (232). Submukoz fibrozis, neredeyse yalnızca Hindistan da görülen, betel cevizi kullanımı sonucunda gelişen bir lezyondur (86,146,233) ve bu nedenle submukoz fibrozis, premalign lezyonlar arasında daha alt sıralarda yer almaktadır Lökoplaki Tüm oral premalign lezyonların yaklaşık %85 ini oluşturan lökoplaki (ya da skuamöz hiperplazi (44,120), Dünya Sağlık Örgütü nün tanımına göre kazımayla yerinden kaldırılamayan ve başka herhangi bir hastalıkla ilişkilendirilemeyen keratotik, beyaz bir yama veya plaktır (51,146,183,254,255). Etiyolojisi kesin olarak bilinmemekle birlikte, lökoplakinin meydana gelmesinde rolü olan faktörler arasında tütün ve alkol kullanımı, betel cevizi çiğnenmesi (146,150,224), ağızdaki farklı metallerin oluşturduğu elektrogalvanik reaksiyonlar ve kronik friksiyon sayılmaktadır (146,150,183). Bu faktörlere ek olarak Candida Albicans ve human papillomavirus gibi mikroorganizmaların etkinlikleri de tartışılmaktadır (75,146,183,217). Genellikle 40 yaş civarındaki erkeklerde görülen bu premalign lezyonun insidansı yaşla birlikte arttığından, yaşlı nüfusun fazla olduğu ülkelerde daha da sıklıkla rastlanacağı düşünülmektedir (17). Bununla birlikte, sigara alışkanlığının giderek daha küçük yaşlarda başlaması, lökoplakinin daha gençlerde görülebileceğinin de işaretini vermektedir (183). Önceleri lökoplakinin sıklıkla dilde görüldüğü bildirilmekle birlikte (183), bukkal mukoza ve mandibuler mukoza lökoplaki olgularının yaklaşık yarısının yer aldığı bölgelerdir (183). Diğer lökoplaki olguları ise dudak vermiliyon hattında, bukkal mukoza ve dişetinde sık olarak gözlenir; ancak kanserleşme olasılığı dil, dudak vermiliyonu ve ağız tabanındaki lökoplaki lezyonlarında daha fazladır (17,183,204). 16

29 Yerleşim yerleri gibi klinik görünümleri de değişken olan lökoplakiler, normal mukoza üzerinde saydam, ince, gri lezyonlardan, gri/beyaz renkli, derimsi, sert beyaz plaklara dek değişen formlarda gözlenirler (150,183). Kimi olgularda fissürlü veya kırışık bir görüntü olabilir (146,183,255), ancak hemen hemen hepsi yumuşak kıvamlı ve düz yüzeyli lezyonlardır. İnce, homojen ve düzgün yüzeyli lökoplakilerin kalın, kabarık ve fissürlü olanlara göre daha benign nitelik taşıdığı öne sürülmekle birlikte (150,224), lezyonun klinik görüntüsüne bakarak biyopsi kararı verilemez. Risk grubundaki orta yaşlı bireylerde anatomik yerleşim yeri, lokal irritasyonların varlığı da göz önünde tutularak biyopsi uygulanmalıdır (150). Proliferatif verrüköz lökoplaki olarak tanımlanan lezyonlar, diğer lökoplakilerden ayrı olarak değerlendirilir (183). Bu tür lökoplaki basit bir keratoz olarak başlar, ancak zamanla verrüköz bir yapı kazanır. Kalıcı, kronik, çok merkezli ve rekürrent özellikteki proliferatif verrüköz lökoplaki, kimi olgularda malign dönüşüm göstermesi nedeniyle mutlaka biyopsi gerektiren lezyonlardan birisi olarak kabul edilir (183). Histolojik olarak hiperkeratoz, akantoz, displazi, karsinoma in situ aşamalarından sonra invaziv karsinoma gelişebilmektedir. Bu aşamalar, karsinoma in situ ya dek geri dönebilir yapıdayken, karsinoma in situ olduktan sonra lezyonun geri dönüşü/düzelmesi mümkün olmamaktadır (183). Terim olarak displazi düzensiz büyüme yi tanımlarken, atipi ise anormal hücresel özellikler bulunduğunu göstermektedir. Displazi sübjektif bir tanımlamadır; epiteliyal yapıda hafif-orta-şiddetli düzeyde değişebilen farklılaşmalar bulunmakla birlikte, bunlar neoplazi olarak tanımlamayı gerektirecek ölçüde anomali sayılmamaktadır. Epiteldeki bu değişiklikler tüm epitel tabakasını baştan aşağıya dek kapsadığında, karsinoma in situ varlığından söz edilebilmektedir (183). Lökoplakinin tekrarlama olasılığı ve malign dönüşüm riski en fazla olan türü, verrüköz lökoplakidir (10,224,242). Lökoplakilerin çoğunluğunda displazi görülmemekle birlikte (51,224), displazi saptanan lezyonların tekrarlama olasılıkları daha fazladır (6,224) ve bunların kansere dönüşme riski displazinin şiddetine paralel olarak artmaktadır (224). Kırmızı renkli bileşeni bulunan lökoplakiler ise eritrolökoplaki/benekli lökoplaki olarak tanımlanırlar ve lökoplakilere göre displazik olma riskleri daha yüksektir (6,51,150,224,183,255). Lökoplakinin kansere dönüşme oranını inceleyen araştırıcılar çalışmanın tasarımındaki, klinik bulgulardaki, lezyona ait özelliklerdeki ve etiyolojik 17

30 faktörlerdeki farklılıklar nedeniyle çok değişken sonuçlar bildirmişlerdir (17,204,224). Bununla birlikte, lökoplakinin %3-40 arasında değişen oranlarda oral kansere dönüşebildiği düşünülmektedir(17,183,217,224). Oral lökoplaki lezyonları bulunan kişiler alan kanserizasyonu nun etkisinde olduklarından, bu bölgelerde malign bir dönüşümün gelişmesi olasılığı, lökoplakiden uzaktaki bölgelere göre daha fazladır (123,224). Lökoplakilerin ayırıcı tanısında liken planusun plak formu, friksiyonel keratoz, yanak ısırma, lökoödem, palatal nikotin stomatiti ve beyaz süngerimsi nevüs düşünülmektedir (183,204); ve bu lezyonlar ancak ayrıntılı anamnez ve dikkatli bir klinik muayene ile elimine edilebilmektedir (204). Bu lezyonların tedavisinde etiyolojik faktörlerin ortadan kaldırılması ilk aşamayı oluşturmaktadır (183). Yaygın lökoplaki lezyonlarında birçok yerden biyopsi alınarak histolojik değerlendirme yapılmalıdır (183). Biyopsi sonucunda displazi veya atipi görülmeyen olguların yakın takip altında tutulması önerilmekle birlikte, eritrolökoplakilerde daha radikal bir tedavi tercih edilmektedir (183,224). Displazi gösteren lökoplakiler ise cerrahinin yanı sıra, retinoid, oral ve topikal vitamin A, β karoten kullanımı gibi kimyasal korunma yöntemleri, fotodinamik tedavi ve bleomisinle topikal kemoterapi uygulanarak da tedavi edilebilmektedir (49,53,74,169,183,204,224). Lezyonun tedavisi tamamlandıktan sonra, rekürrens açısından sürekli olarak kontrol altında tutulması önerilmektedir (49,183,224) Eritroplaki Lökoplakilerin kırmızı renkli eşdeğeri olarak kabul edilen eritroplakiler (146), lökoplakilerle birlikte veya tek başına görülen ve kanserleşme olasılığı çok yüksek olan lezyonlardır (120,150,156,183,255). İlk kez 1911 de Queyrat tarafından bildirilen ve erkek genital bölgesinde mukokutanöz bir lezyon olan eritroplazinin oral mukozadaki karşılığı olan eritroplakiler (161), WHO nun tanımına göre oral mukozada görülen ve klinik ve patolojik olarak başka hiçbir tanımlanabilir durumla karakterize edilemeyen ateş kırmızısı renkli, kadifemsi plaklar dır (120,183). Eritroplakilerin görülme frekanslarını araştıran çalışma sayısı az olmakla birlikte, farklı popülasyonlardaki değerlendirmeler sonucunda lezyonun görülme sıklığının % 0,02 ile 0,83 arasında değiştiği saptanmıştır (183). 18

31 Klinik görünümleri farklılıklar göstermektedir: genellikle düzgün, kadifemsi bir yüzeye sahip olmalarına rağmen, düzensiz kırmızı bir zemin üzerinde serpiştirilmiş gibi duran sarı veya beyaz odaklara sahip lezyonlar da bildirilmiştir (161,183,185). Benekli lökoplaki olarak da adlandırılan bu lezyonlar, lökoplakilerin bir varyantı olarak kabul edilirler; bu nedenle, eritroplakilerin gerçek insidansına ilişkin sayısal değerlerin aslında daha yüksek olması gerektiği de öne sürülmektedir (120,184). Eritroplakilerin birden fazla merkezi olan ya da tüm ağız mukozasına yayılma eğilimi gösteren türlerine pek rastlanmaz (17). Lökoplakilerin yanı sıra, oral liken planus lezyonlarıyla da birlikte görülebilen eritroplakiler genellikle orta yaş ve üzerindeki bireylerde gözlenirler (156, 161,184). Palpasyonla muayenede yumuşaktırlar, ancak invaziv karsinomanın gelişmesi nedeniyle sert bir yapı kazanabilirler (184). Eritroplakilerin gelişmesinde rolü olan risk faktörleri lökoplakilerde/oral kanserlerde görülen faktörlerle aynıdır (150,156,183,185); ancak eritroplakilerin lökoplakilere oranla kanserleşme olasılıklarının daha yüksek oluşu, lezyonların niteliğine bağlanmaktadır. Lökoplakiler hiperkeratoz nedeniyle beyaz renklidirler; ancak displazi geliştikçe hücrelerin differansiyasyon ve keratinizasyon yetenekleri kaybolur ve hücreler giderek daha atipik özellikler gösterirler. Dokudaki bu atipik yapıya karşı enflamatuvar bir savunma reaksiyonu yerleştikçe lezyonun rengi kırmızılaşmaktadır (150,183). Kimi eritroplakilerde Candida Albicans ın ikincil enfeksiyon yarattığı ve lezyonun kırmızı renginin bu enfeksiyondan kaynaklanabileceği ileri sürülmüştür (184). Histolojik olarak değerlendirildiğinde eritroplakilerin %90 ının displazi, %51 inin invaziv karsinoma ve % 40 ının ise karsinoma in situ özellikleri gösterdiği bildirilmiştir (183,185). Bu nedenle, beyaz komponentleri olan/olmayan tüm kırmızı kadifemsi lezyonlar, aksi kanıtlanana dek en azından karsinoma in situ veya invaziv karsinoma olarak kabul edilmelidir görüşü geçerlidir (161,185). Ağız boşluğunda sıklıkla lokalize oldukları alanlar ağız tabanı, yumuşak damak, tonsillar pillar ile dilin lateral/ventral yüzüdür (120,150,161,184,183,204). Ayırıcı tanıda eritematöz kandidiyazis gibi enflamatuvar patolojik durumlar, vasküler anomaliler, (150,183,185), kimi zaman yanıklar (150), tüberküloz, Lupus Eritematozus ve pemfigus düşünülmektedir (185). Kırmızı renkli alanlar içeren tüm şüpheli lezyonlar gibi, eritroplakiler de mutlaka biyopsi ile değerlendirilmelidir (120,146,161,185,204). Küçük lezyonların tamamen 19

32 çıkartılması, büyük lezyonların ise seri biyopsi alınarak kontrol altında tutulmaları önerilmektedir (146,181). Eritroplakilerin yaklaşık %70 inin tekrarladığı ve özellikle yumuşak damakta yer alan, 4 cm.den büyük lezyonların invaziv karsinoma dönüşme riskinin çok yüksek olduğu göz önüne alındığında, sürekli kontrolün önemi daha da artmaktadır(6,182). Yanı sıra, vitamin A, retionidler, bleomisin, beta karoten gibi lökoplaki tedavisinde kullanılan terapötik ajanlar eritroplakilerde de denenmektedir (184) Liken Planus İlk kez Wilson tarafından 1869 da tanımlanan oral liken planus (OLP), epiteliyal bazal hücrelerin hasarlandığı mukokutanöz bir hastalıktır (108,181). Epiteldeki Langerhans hücrelerinin, T lenfositlerin ve makrofajların rol aldıkları otoimmün bir mekanizmaya bağlı olarak meydana geldiği düşünülür (181). Langerhans hücreleri ve makrofajların epiteldeki ekzojen veya endojen antijenleri ortadan kaldırmalarından sonra, antijenik bilgiler interlökin-1 tarafından T lenfositlere iletilir ve interlökin-2 nin başlattığı proliferatif bir süreyi takiben, T8 lenfositleri bazal keratinositler için sitotoksik özellik kazanırlar (5,182). Bilindiği gibi, savunma mekanizması işleyişi içinde, aktive edilen lenfositler gammainterferon salgılayarak keratinositlerin sınıf II histokompatibilite antijenlerini (HLA- DR) üretmelerine neden olurlar. Hem Langerhans hücreleri ve makrofajlar, hem de lenfositler tarafından karşılıklı olarak HLA-DR salındığında antijen bilgisi T lenfositlere iletilir. Eğer keratinositler HLA-DR üretirlerse, lenfositler yanlışlıkla epitel hücreleriyle temasa geçerler ve lenfositlere epiteliyal hücreler antijenmiş gibi bilgi iletilir. Bu mekanizma nedeniyle, epitel hücrelerine karşı otoimmün bir yanıt meydana gelir (182). Kimi olgularda bu otoimmün yanıt, spesifik olmayan bir uyaranla da başlayabilmektedir (182). OLP genellikle orta yaşta görülen ve kadınlarda biraz daha sık olarak saptanan (4,5,108) bir hastalıktır. Cildin yanı sıra genital ve oral mukozada, tırnaklarda ve kafa derisinde de gözlenebilen liken planus lezyonları (4,108), travmaya uğrayan yerlerde Köbner fenomeni (deride kazıma (veya kaşıma) ile papül oluşumuna neden olabilme) olarak adlandırılan bir tanısal bulgu yaratırlar ve hiperpigmentasyon oluşturarak iyileşirler (108). Kimi olgularda deri lezyonları ağız lezyonlarından sonra da ortaya çıkabilmektedir (108). 20

33 Bireylerin stres düzeyleri yükseldikçe, hastalığın görülme olasılığının da arttığı bildirilmekle birlikte (182), bu konudaki görüşler tartışmalıdır (4). Yanı sıra, Hepatit C hastalarında liken planusun daha sık görüldüğü (4,25,108,159), bunun da kronik enfeksiyonun yarattığı immün yanıtın farklılaşmasından kaynaklandığı öne sürülmektedir (108). Mignogna ve ark. kronik enflamatuvar olayların sitokin kökenli bir çevre yaratarak hücre ömrünü, büyümesini, proliferasyonunu, differansiyasyonunu ve hareketlerini etkilediğini ve böylece kanser oluşumuna, gelişimine, yayılımına ve metastazına katkıda bulunabileceklerini bildirmişlerdir (154). Ayrıca, liken planus hastalarında HCV görülme sıklığının normal popülasyona göre yüksek olduğu da (%0- %62) çeşitli yazarlarca bildirilmektedir (25,129). Ağız boşluğunda birçok klinik formu görülen OLP nin en yaygın olan tipi, birbiriyle kesişerek karakteristik dantelimsi görüntü veren keratotik çizgilerden oluşan retiküler liken planus tur (5,108,183,241). Bukkal mukozada simetrik olarak ortaya çıkabilen bu çizgiler Wickham çizgileri olarak tanımlanır ve dil, gingiva ve dudakta da görülebilirler. Klinik yakınma yaratma olasılıkları çok düşük olduğundan, çoğunluğu tesadüfen saptanmaktadır (4,183). Retiküler liken planus aslında benign bir lezyon olarak kabul edilmekle birlikte, çok nadiren de olsa kanserleşme olasılığı bulunmaktadır (255). Liken planus un plak formu, klinik olarak lökoplakiye benzeyen, ancak birden fazla odağı bulunan, dil dorsumu ve bukkal mukozada lokalize bir beyaz lezyondur. Kenarları mukozadan hafifçe kabarık, üst yüzeyi düzgün veya çok az düzensiz görünümdedir (5,183). Atrofik liken planus, daha çok bağlı gingivada eroziv veya retiküler formlarla birlikte görülebilen bir varyanttır. Hastalardaki yanma, hassasiyet ve yaygın bir rahatsızlık yakınmaları, lezyonun tanısına yardımcı olabilen klinik bulgular arasında sayılmaktadır (4,183). Atrofik alanlarda keratinizasyon azdır ve kenarlarda karakteristik beyaz çizgiler izlenebilmektedir; ancak çizgilerin bulunmadığı lezyonlarda tanı konması güçleşmektedir (183). Mevcut olduğunda, çizgilerin aralarındaki saldırgan görünüşlü, parlak kırmızı renkli alanlar stabil olmayan oral mukozanın göstergesidir ve malign dönüşüm olasılığının yüksek olduğunun belirtisi olarak kabul edilmelidir (255). Liken planus un eroziv formu, merkezdeki ülser varlığıyla diğer türlerden ayırt edilmektedir; ortası fibrin benzeri bir plak veya yalancı membranla örtülü olan bu 21

34 lezyonun etrafı eritemli mukozayla çevrilidir (4,183). Lezyonun dinamik yapısı nedeniyle klinik görüntüsü de her hafta değişmektedir (183). Genellikle mandibuler molarların posteriorundaki bukkal mukozada görülen eroziv liken planus lezyonlarına komşu dişlerde amalgam restorasyonların bulunması, lokal immün reaksiyonları başlatan faktörler arasında amalgamların da tartışılmasına neden olmaktadır (4,157,183,258). Bu görüş, oral likenoid lezyonlar için de geçerlidir (4,95). Atrofik liken planus gibi, eroziv liken lezyonları da malign dönüşüm riski taşımaktadır (4,215,241). En nadir görülen liken planus türü ise büllöz liken planus tur. Büllerin veya veziküllerin çapı birkaç milimetreden santimetreye dek değişebilir, ancak çok kısa ömürlü olduklarından, genellikle ülseratif bir zemin olarak gözlenirler (183). Alt ikinci ve üçüncü molarların yanındaki bukkal mukozada yerleşen büllöz liken planus lezyonları daha nadir olarak dil, gingiva ve dudak iç mukozalarında da saptanabilmektedir (183). Bu türlerin dışında, Andreasen tarafından tanımlanan papüler liken planus da oral liken lezyonları arasında sayılabilmektedir (5). Çok küçük çaplı papüler lezyonlar, kolayca gözden kaçırılabilmektedir (5). Mukokutanöz bir hastalık olan liken planusun deri lezyonları fleksor alanlardaki küçük, morumsu, poligonal papüllerdir ve oral liken lezyonları olan hastaların %20-60 ında deri lezyonları da bulunabilmektedir (5,108,183). Histolojik olarak değerlendirildiklerinde liken planus lezyonlarının hiperortokeratozdan hiperparakeratoza dek değişen farklılaşmalar, akantoliz ve bazal tabakada vakuolizasyon gösterdikleri saptanmıştır (183,241). Epitel ile bağ dokusu birleşme alanındaki yıkım, yüzeye paralel lamina propriada bant şeklinde lenfosit infiltrasyonları (4,183), epitel içinde Langerhans hücrelerinin sayısındaki artış ve bazal hücre düzeyinde görülen, Civatte yapıları olarak tanımlanan eozinofilik oval yapıların varlığı diğer histolojik özellikler arasındadır (183). Liken planusun ayırıcı tanısında beyaz veya keratotik komponentleri olan kandidiyazis, lökoplaki, skuamöz hücreli karsinoma, ilaç erüpsiyonları, diskoid lupus eritematozus (4,108,183) ve organ transplantasyonlarından sonra görülen graft versus host reaksiyonları gibi lezyonlar düşünülmelidir (4). 22

35 Lezyonların tedavisinde antienflamatuvar yanıtı ve immün reaksiyonu baskılamak amacıyla topikal, sistemik kortikosteroidler veya lokal kortikosteroid enjeksiyonları (4,5,108,183,214,242), antifungal ajanlar, sistemik veya topikal Vitamin A analogları kullanılmaktadır (4,108,183,264). İlerlemiş düzeydeki eroziv liken planus lezyonları ise dapson (diaminodifenilsülfon) kullanılarak lenfosit kaynaklı savunma reaksiyonunun durdurulmasıyla tedavi edilmektedir (108,183). Yanı sıra asitretin, griseofulvin, siklosporin ve hidroksiklorokin uygulamaları da liken planus tedavisinde denenmektedir (5,108). Hastalığın kronik özellik taşıması ve lezyonlarda malign dönüşüm riski olması nedeniyle, liken planus hastalarının sürekli olarak kontrol altında tutulmaları ve periodik olarak muayene edilmeleri önerilmektedir (4,183,215). OLP lezyonlarının malign dönüşüm oranlarının %0,2-5,6 arasında değiştiği göz önüne alındığında (4,5,46,240), söz edilen rutin kontrollerin kanser lezyonlarının erken tanısında da önemli olacağı görülmektedir. Nitekim van der Meij ve ark.nın çalışmalarında (240), OLP hastalarının düzenli olarak kontrol edilmesi her yıl 100 OLP hastasından 23 tanesinin oral kanser nedeniyle ölmesine engel olabilmektedir. Bununla birlikte, bu kontrolün mali portresi, kurtarılan her yaşam için yaklaşık 54,000 dolar harcanmasını gerektirdiğinden, henüz birçok ülkede yeterince onay görmemiştir (240). Oysa bu taramanın dişhekimlerince yapılmasının söz konusu maliyeti düşüreceği de belirtilmektedir (240) Oral Kanserin Erken Tanısında Kullanılan Yöntemler Lökoplaki, eritroplaki ve diğer şüpheli lezyonların tanılanmasındaki zorluk, lezyonların klinik görünüşlerinin birbirlerine çok benzemesinden kaynaklanmaktadır: Friksiyonel keratoz lökoplakiye, enflamatuvar lezyonlar ise eritroplakiye benzeyen klinik özelliklere sahiptir (7). Gözle ayırt edilmesi zor olan premalign ve malign lezyonların erken evrede tanılanmasını sağlamak amacıyla, çeşitli yöntem ve gereçler geliştirilmektedir (126,171,213). Dişhekimlerinin de bu yöntem ve gereçleri tanımaları ve gereken olgularda doğru olarak kullanmaları hastalığın tanısında yaşamsal önem taşımaktadır Rengin Değerlendirilmesi Klinik muayene sırasında bir lezyonun sağlıklı oral mukozadan renk farklılığı göstermesi, premalign veya malign özellik taşımasına ilişkin ilk bulgu olarak kabul edilebilir. Renk, gözlemcinin sübjektif bir deneyimidir ve bir cisim ile ışık enerjisinin 23

36 fiziksel etkileşimine verilen psiko-fiziksel bir yanıt olarak tanımlanır (13,20,260). Bilindiği gibi, renk kavramının oluşması için gözün ışık-renk dalgalarındaki titreşimleri retina üzerindeki reseptörlerle algılaması ve bu uyarıları renk sinirleri aracılığı ile beyne göndermesi gereklidir (13,20,113,194,198). Yansıyan ışık retina üzerine geldiğinde, ışığa duyarlı sinir hücreleri olan çubuk ve koni hücreleri tarafından algılanır (13,20,194). Çubuk hücreleri bakılan nesnenin biçimini siyah-beyaz olarak algılarken, koni hücreleri yalnızca kırmızı, mavi veya yeşil ışığa duyarlı olan üç tür hücreden meydana gelir. Bu iki tip hücre tarafından alınan uyarıların birlikte değerlendirilmesi sonucunda beyinde renkli bir görüntü oluşur (13,20,113,194,198). Koni hücrelerinde bulunan iodopsin adlı madde kimyasal açıdan farklı moleküller içerdiğinden, bu hücreler farklı renkleri algılayabilme yeteneğine sahiptirler. İodopsin molekülleri, içerdikleri renk pigmentlerine göre a) maviye duyarlı, b) yeşile duyarlı, c) kırmızıya duyarlı pigment olarak 3 ayrı gruba ayrılırlar ve günümüzde en geçerli renk algılama kuramı olan Young-Helmholtz kuramı da bu algılama farklılığına dayanmaktadır (13,79). Şekil: 6 Gözün retina tabakasının üç ana hücre grubu (webvision.med.utah.edu/imageswv/scanemphoto.jpg, ) Renk algılamasının doğruluğu, ışık tarafından uyarılan retinal alanın büyüklüğüne de bağlıdır. Işığın yoğunluğu, gözbebeğinin daralıp genişleme miktarını kontrol ederek retinanın ışıkla karşılaşan alanını belirlemektedir. Yaşlanma, ilaç kullanımı veya hastalıklar nedeniyle gözbebeğinin bu fonksiyonunda değişiklik olması rengin algılanmasını da değiştirmektedir (21,89,260). 24

37 Rengin hatalı algılanmasına neden olan bir diğer faktör ise gözlemcide bulunan renk görme bozukluklarıdır. Genetik renk görme bozukluğu koni hücrelerinin bazılarının olmaması ve renk farklılık uyarılarının kaybolması ile ortaya çıkarken, edinsel renk görme bozuklukları duygusal değişikliklere, sigara içilen ve lazer kullanılan ortamlarda bulunmaya ya da güneşte uzun süre kalmaya bağlı olarak görülebilen, geçici düzensizliklerdir. Renk görme fonksiyonunu etkileyen faktörler arasında yaşlılığa bağlı olarak korneanın sararması, diyabet, glokom, lösemi, Addison hastalığı, pernisiyöz anemi, orak hücreli anemi, multipl skleroz, Parkinson, karaciğer hastalıkları, psikiyatrik hastalıklar ve alkolizm yer almaktadır. Renk ayırt etme yeteneği ağrı kesiciler, antibiyotikler, antihipertansifler, sildenafil sitrat (Viagra) ve doğum kontrol hapları gibi ilaçların kullanımına bağlı olarak da azalabilmektedir (20,94,103,212,246,260,). Gözle görünür spektrumdaki dalga boyları, nanometre arasında değişmektedir. Bu spektrum içinde sonsuz sayıda renk oluşmaktadır ve deneyimli bir insan gözü, 120 nin üzerinde rengi seçebilmektedir (13). Bununla birlikte, yapılan bilimsel araştırmalar siyah, beyaz ve gri tonlarıyla 7-12 rengin aynı anda gözlenmesi durumunda renk ayırt etme özelliğinin azaldığını göstermektedir ( resource/tutor/stereo/chap2/ chapter2_4_e. php) Rengin yalnızca algılanmasında değil, başkalarına anlatmaya çalışılmasında da büyük sorunlar yaşanmaktadır (21,89,147,208). Bu karmaşanın çözümü ve rengin standart, sayısal değerlerle tanımlanabilmesi için geliştirilen çeşitli renk ölçekleri arasında en çok kullanılanı CIE (Commission Internationale de L Eclairage) tarafından gerçekleştirilen ölçektir (13,20,162) CIE Lab Heinrich Eward Hering in 19.yüzyılın başlarında tanımlamış olduğu bir teorinin gelişmiş formudur. Hering e göre psikometrik renk, 4 ana bileşenin birbirleriyle zıt yöndeki ilişkisinden oluşmaktadır: kırmızı-yeşil, mavi-sarı. Psikometrik parlaklık veya aydınlık ise, bir psiko-fiziksel değerin (bir renk değerinin) skala üzerinde, renkler arasında aydınlık anlamında olabildiğince homojen farklar oluşturacak şekilde homojen hareketiyle tanımlanan bir parametredir (91). (Şekil 6) 25

38 Şekil :7 CIELAB renk ölçeğinin koordinatları ve şematizasyonu (emw.fh-potsdam.de//hschwe/img/cielab1.png, ) Bu teoriyi temel alarak, 1976 yılında CIE tarafından önerilen ve CIELAB/ CIEL*a*b* olarak tanımlanan bir renk ölçeği geliştirilmiştir. Gözdeki üç farklı renk (kırmızı, yeşil ve mavi) reseptörünü temel alan renk algılama teorisine göre tanımlanmış bu renk ölçeği, üç boyutlu bir ölçektir ve renk düzeneğinde L*, a* ve b* olarak gösterilen eksenler bulunur (Şekil 7). 26

39 Şekil:8 CIE Lab 3 boyutlu renk sistemi ( ) L* değeri cismin siyah-beyazlığı/açıklık-koyuluğu ile ilgilidir. a* değeri kırmızıyeşil eksenindeki rengi tanımlar; pozitif a* rengin kırmızı bileşeninin, negatif a* ise yeşil bileşeninin daha fazla olduğunu gösterir. b* değeri sarı-mavi eksenindeki rengi belirler; pozitif b* sarı bileşenin, negatif b* ise mavi bileşenin daha yoğun olduğunu gösterir (192,251). a* ve b* koordinatları beyaz ve gri gibi nötral renklerde sıfıra yaklaşırken, daha doygun ya da yoğun renklerde ise artmaktadır (20,189,194) Oral Mukozal Lezyonların Değerlendirilmesinde Rengin Kullanılması Oral mukozal lezyonların dijital görüntüleri üzerinde lezyonların renk ve morfolojik özelliklerinin değerlendirilmesi ve tanıya yardımcı olabilecek karakteristik bulguların araştırılması son 30 yıldır gündemdedir (9,29,43,73,83,88,144,145,199,200,222,231, 234,256,265). Mattson ve ark.nın 1995 yılında yaptıkları çalışmada likenoid reaksiyon saptanan 76 ve homojen oral lökoplakisi olan 20 hastada, dijital renkli görüntüler üzerinde görüntü analizi gerçekleştirilmiştir. Renk özellikleri Yoğunluk-Renk- 27

40 Doygunluk renk sistemine göre, morfolojik özellikler ise hiperkeratotik alanın sınırlarının çizilmesiyle gösterilmiştir. Görüntü analizi, hiperkeratinizasyonu ve enflamasyonu göstermeyi başarmıştır ve enflamatuvar doku reaksiyonlarının oral likenoid lezyonlarda daha fazla olduğunu ortaya koymuştur. Çalışmada, sağlıklı dokuyla karşılaştırıldığında hiperkeratinize alanların daha yüksek yoğunluk (intensity) ve daha düşük doygunluk (saturation) değerlerine sahip olduğu gösterilmiştir; buna göre, yukarıda söz edilen parametrelerdeki değişiklikler hiperkeratinizasyonun tanısında kullanılabilirler. Ayrıca, likenoid reaksiyonlar ve lökoplakinin renk (hue) değerleri arasında fark olduğu belirlenmiştir: Likenoid reaksiyonlarda renk komşu sağlıklı dokudan daha düşük bir sayısal değere sahiptir; oysa oral lökoplakide komşu sağlıklı mukozadan daha yüksek bir renk değeri saptanmıştır. Histolojik değerlendirme sonuçları görüntü analizi sonuçlarıyla karşılaştırıldığında, görüntü analizinin oral likenoid reaksiyonlar ile homojen oral lökoplaki arasındaki ayrımı %90,5 doğrulukla yapabildiği ortaya konmuştur (144). Aynı araştırıcıların oral likenoid reaksiyon tanısı konmuş 30 hastada yaptıkları bir diğer çalışmada, üç farklı renk sistemi kullanılarak görüntü analizi gerçekleştirilmiştir. Kırmızı-Yeşil-Mavi (Red-Green-Blue (RGB)), normalleştirilmiş kırmızı-yeşil-mavi (normalized red-green-blue (rgb)) ve Yoğunluk-Renk-Doygunluk (Intensity-Hue- Saturation (IHS)) sistemlerinde yapılan analizlerin istatistiksel değerlendirilmesi sonunda, her üç sistemin de hiperkeratotik lezyonlar ve bunlara komşu enflamatuvar reaksiyonlar arasındaki farkı gösterebildiği belirlenmiştir. Ayrıca, renk değişikliklerinin görüntü analizleri, hiperkeratozu ve enflamasyonu değerlendiren bir klinik skorlama sistemiyle de uygunluk göstermiştir (144). Schindewolf ve ark. tarafından yapılan bir diğer çalışmada, 713 slayt ve direkt dijital görüntünün değerlendirilmesi sonucunda dijital görüntü analizinin %90 hassasiyetle (sensitivite) malign melanom tanısını koyabildiği ve tanısal bir gereç olarak kullanılabileceği saptanmıştır (199). Aynı araştırıcılar, histolojik olarak tanılanmış 350 malign melanom ve benign melanositik lezyonun dijital görüntüsü üzerinde lezyonların yapı ve renk özelliklerinin yanı sıra asimetri, büyüklük ve sınırlarını görüntü analiziyle değerlendirmişlerdir. Sonuç olarak, gözle ancak %75 oranında doğru tanı konabilirken, bilgisayarla matematiksel sınıflama yapıldığında bu oranın %90 lara ulaştığını göstermişlerdir (200). 28

41 Tomatis ve ark.nın kutanöz pigmente lezyonları inceledikleri araştırmalarında, 12 tanesi melanoma olan 40 kutanöz pigmente lezyonun renk karakteristikleri görüntü analizi ile değerlendirilmiştir. Her lezyonun renk ve şekil özellikleri, lezyonun alanı, yuvarlaklığı ve alacalılığının yanı sıra, kırmızı, yeşil, mavi, renk ve doygunluk renk planlarından elde edilen toplam 16 parametre bu değerlendirmede kullanılmış ve melanomaların benign nevilerden ayırt edilmesinde hangi parametrelerin, ne ölçüde güvenilir oldukları araştırılmıştır. Sonuç olarak, melanomanın benign nevusden daha koyu renkli, daha alacalı ve daha az yuvarlak olduğu, ancak melanomlar ve benign lezyonlar arasında lezyon büyüklüğü açısından önemli bir fark olmadığı görülmüştür (234). Deri kanserlerinde multispektral görüntü analizinin uygulanabilirliğini araştıran Zhang ve ark., 10 bazal hücreli karsinoma, 10 skuamöz hücreli karsinoma, 5 malign melanom ve 10 normal ben üzerinde ana komponent analizi [principal components analysis (PCA)] ve uzaysal grilik-düzeyi birlikte-oluşum matriksi değerlendirmesi [spatial gray-level co-occurrence matrix (SGCM)] yapmışlardır. Lezyonların kırmızı, yeşil ve mavi renk özellikleri Yoğunluk-Renk-Doygunluk (Intensity-Hue-Saturation (IHS)) sisteminde değerlendirilmiştir. Bulgular, multispektral deri kanseri görüntü analizinin deri kanserleri tanısında potansiyel bir endikasyonu olabileceğini düşündürmektedir (265). Pigmente lezyonların yanı sıra, ülseratif lezyonların değerlendirilmesinde de bilgisayar programlarından yararlanılmıştır. Bu lezyonların enflamasyon derecesi, yüzey alanı veya diğer iyileşme parametreleri açısından değerlendirilebileceği objektif bir yöntemin olmaması nedeniyle, oral lezyonların enflamatuvar özelliklerinin kızıl ötesi fotoğraflarla görüntülenmesi ve parametre analizinde görüntü işleme teknolojisinin kullanılmasının etkinliği Wilson ve ark. tarafından araştırılmıştır (256). Sekiz hastadan alınan standart siyah-beyaz, renkli ve beyaz-siyah kızılötesi fotoğraflar, video kamera ile bilgisayara aktarılmış ve ülserasyon alanı, eritematöz halka, zaman içerisindeki enflamasyon şiddetinde oluşan değişiklik ve komşu dokulara göre şiddette oluşan değişiklikler görüntü işleme programıyla değerlendirilmiştir. İntraoral enflamatuvar lezyonlarla ilişkili olan iyileşme ve şiddet parametrelerindeki gelişme bilgisayar kullanılarak yapılan bu fotoğrafik yöntemle kantitatif olarak belirlenebilmiştir (256). 29

42 Rengin Değerlendirildiği Yöntemler Toluidin Mavisi ile Boyama Yöntemi Toluidin mavisi, tolonyum klorit içeren bir boya maddesidir. Molekül ağırlığı 305,84 olan ve metakromatik boyaların tiazin grubunun bir üyesi olan tolonyum klorit (toluidin mavisi O) solüsyon halindeyken mavi-mor renklidir; amino dimetil aminotolufenatiazonyum kloritin çinko klorit çift (double) tuzudur. Su ve alkolde kısmen çözünür ve hücre çekirdeğindeki deoksiribonükleik asit ile hücre sitoplazmasındaki ribonükleik asit tolonyum kloriti spesifik olarak sabitlediğinden, nükleik asitler için bir boya maddesi olarak kullanılmaktadır (12,141,143,155). Bu özellik ise mitozun fazla olduğu hücrelerde boyanın nükleik asitler tarafından tutulmasına ve mavi renkle sergilenmesine neden olmaktadır (28,171). Boyanın displazik lezyonlarda ve malign hücrelerde tutulmasının nedenleri ise nükleer materyalin yoğunluğunun artması (87,209), hücre kohezyonunun bozulması (Strong) ve mitoz artışıdır (213,243). Bu nedenle, malignleşme olasılığı olan lezyonların ve klinik muayene sırasında gözden kaçabilecek erken dönem lezyonların mitoz hızlarının fazla olması nedeniyle, bu lezyonların erken fazda belirlenmesinde (70,143,146,171,255), biyopsi alınacak alanın veya cerrahi işlem öncesinde displazik epitel sınırlarının saptanmasında (155,213), ikincil veya birden fazla kaynaklı tümörlerin araştırılmasında (54) toluidin mavisiyle boyama uygulamalarına başvurulmaktadır. Tolonyum kloritin bir terapötik ajan olarak kullanılması, 1949 da Allen ve diğerleri tarafından bazı kanama düzensizliklerinde antiheparin ajan olarak intravenöz yoldan uygulanmasıyla başlamıştır (143). Hayvanlarda intravenöz uygulamalara 1951 de başlanmış ve LD 50 nin (öldürücü doz 50) farelerde 27,56 mg/kg vücut ağırlığı, ratlarda 28,93 mg/kg, tavşanlarda ise 13,44 mg/kg. olduğu saptanmıştır. Hayvanlarda ölüm sebebi kardiyak sorunlar veya solunum yetmezliği nedeniyle olmaktadır. Kronik olarak, günde kg başına 0,1 LD 50 uygulanan tavşanlarda kontrol grubundan belirgin bir farklılık gözlenmemiş ve organların histolojik incelemesinde tolonyum klorite atfedilecek herhangi bir değişiklik saptanmamıştır te yapılan diğer deneysel çalışmalar da önceki bulguları doğrulamıştır (143). Köpeklerde cerrahi operasyon sırasında sağlıklı paratiroid bezlerini boyamak amacıyla toluidin mavisi intravenöz ve intra-arteriyel olarak kullanılmıştır. Yavaş infüzyon yapıldığında 10 mg/kg.dozda minimal EKG değişiklikleri görülürken, hızlı 30

43 infüzyonda çok daha büyük EKG değişiklikleri meydana gelmiştir. Aynı amaçla 1967 de köpeklerde ve 1969 da insanlarda yapılan denemeler önceki sonuçları doğrulamış ve 7 mg/kg vücut ağırlığı dozundaki boyanın uygulanmasının myokardiyal toksisiteyi en aza indirdiğini, ancak 10 mg/kg vücut ağırlığındaki dozun kullanımının sakıncalı olduğunu ortaya koymuştur (143). Tolonyum kloritin topikal kullanımında ise herhangi bir yan etki veya reaksiyon gözlenmemiştir (143,181). Wysocki ise toluidin mavisinin ribonükleik asitle reaksiyona girmesi nedeniyle, vital olarak boyanan hücrelerin ışık gibi yüksek enerjili irradyasyona maruz kalmaları durumunda mutajenik bir etki oluşabileceğini öne sürmüştür (261) Topikal Uygulama ve Gargara 1960 da Strong ve ark. oral kavite ve orofarenksin ulaşılabilir bölgelerine mitozun fazla olduğu hücrelerdeki nükleik asitler tarafından tutulan ve bu alanları mavi renkle sergileyen (28,171) tolonyum klorit uygulanmasının tümör hücrelerini, sağlıklı mukozayı veya lökoplakiyi farklı şekillerde boyayabileceğini düşünmüşlerdir de %2 lik tolonyum kloritle oral lezyonların supravital boyanmasının sonuçlarını yayımlayarak tanı ve tedavide yardımcı olabileceğini göstermişlerdir (143). Richart 1963 te serviksin neoplazik epitelinin değerlendirilmesinde %1 lik tolonyum klorit uygulamasının başarılı olduğunu bildirmiştir. Bu sonuçlardan sonra, Neibel ve Chomet asetik asitle dikkatlice temizlenmiş olan oral lezyonlara %1 lik tolonyum klorit akuöz solüsyonu uygulayıp, su ile çalkalamışlardır. Birkaç dakika sonra, fazlalık boyanın ortadan kaldırılması amacıyla asetik asitle dekolorizasyondan sonra ağzı su ile çalkalatmışlardır. Neoplazik olmayan skuamöz epitelin boyayı tutmadığı, ancak malign lezyonun yoğun biçimde boyandığı görülmüştür (143). Benign lezyonların boyanma sonuçları verilmemiştir, ancak benign travmatik ülserlerin fissürleri arasında tolonyum kloritin depozisyonu nedeniyle bu ülserlerin boyanmış gibi göründüğü, fakat malign lezyonların aksine boyayı hemen kaybettikleri bildirilmiştir (143) ve 1967 de Shedd ve ark. 50 şüpheli lezyonu olan ve 62 kanserli lezyonu bulunan kişilerden oluşan iki grup üzerinde boyanma özelliklerini araştırmışlardır (143). Niebel in yöntemini modifiye eden ve ilk önce su ile çalkalamayı yapmayan Shedd de tatmin edici sonuçlar elde etmiştir. Eritroplazik karsinoma in situ, erken evredeki küçük invaziv karsinoma, büyük invaziv karsinoma, lökoplakili malign tümörler ve inatçı postradyasyon karsinomaları hep pozitif sonuç vermişlerdir. Daha az şiddetli olmakla 31

44 birlikte displaziler de boyanmış ve hiçbir hatalı-negatif bulgu gözlenmemiştir. Kontrol grubundaki bireylerde sağlıklı alanların hiçbiri boyanmamış olmasına rağmen, dilin dorsumunun girintileri arasına ve dişi çevreleyen dişeti oluğuna boyanın girebildiği ve yutkunma sırasında yumuşak damağı boyayabildiği gözlenmiştir (143,213). Strong ve ark., tekniği onaylamalarına karşın, travmatik ülserlerin hatalı-pozitiflere yol açabileceğine dikkat çekmişlerdir (226). Enflamatuvar lezyonlarda yüksek oranda hatalı-pozitif olduğunu gösteren çalışmalar nedeniyle Ross ve ark. da hatalı-pozitifler konusunda ek bilgilere ulaşılana dek yöntemin kullanımına temkinli yaklaşmayı önermişlerdir (193) yılında Gandolfo ve ark.nın yaptıkları bir çalışmada, malign lezyonların hiçbirisinin açık mavi renkte boyanmadıkları saptanmıştır (70). Bununla birlikte, karsinomadaki epiteliyal nükleer tutuluma benzer bir boyanmanın granülasyon dokusunda da görülebileceği saptanmış ve bunun nedeni olarak, prolifere olan epiteliyal hücrelerin çekirdeklerinin boyayı tutma eğilimleri gösterilmiştir (70). Boyanın displazik veya malign hücreler dışındaki hücrelerce de tutulması ise boyanın etkinliği konusunda şüphelere yol açmakta ve hatalı pozitif oranını arttırmaktadır (168,171,213). Öte yandan Kerawala ve ark. her displazik hücrenin toluidin mavisiyle boyanmayabileceğini ve bunun da hatalı negatif oranının artmasına neden olabileceğini bildirmiştir (109). Bu nedenle, lezyona uygulanması basit, hızlı ve ucuz bir teknik olmasına rağmen, yüksek sayıda hatalı-pozitif görülmesi nedeniyle tolonyum klorit kullanımı zaman içinde popülerliğini yitirmiştir. Toluidin mavisi uygulamaları yukarıda sayılan tüm bu dezavantajlarına ve gözden düşmesine rağmen, dişhekimleri tarafından kimi olgularda kullanılan bir yardımcı yöntem olmaya devam etmektedir Lüminesans Analizi Lüminesans, bazı maddelerin, ısısı değişmeksizin elektromanyetik ışınım yaymasıdır; diğer bir deyişle, herhangi bir cismin dış bir kaynaktan herhangi bir şekilde aldığı enerjinin bir kısmını elektromanyetik ışınım olarak salmasıdır. Lüminesans, ışıldama veya soğuk ışık olarak da tanımlanmaktadır. Başka elektromanyetik ışınım kaynaklarından temel farkı, kaynağın ısısında bir değişme olmamasıdır. Neon ve fluoresans lambaları, televizyon, yıldırım, kutup ışıması, ateşböcekleri gibi bazı canlılardaki organik bileşikler ile bazı sentetik boyalarda lüminesans özelliği görülmektedir (91). 32

45 Lüminesansa yol açan enerji kaynakları, elektron akışı, elektrik ya da manyetik alan, morötesi ışınım, alfa parçacıkları salınımı şeklindedir. Bu yolla uyarılmış atomlar, kararlı hallerine dönerken dışarıya ısı ya da elektromanyetik ışınım -ya da her ikisi birden- yoluyla enerji verirler. Atomdaki bu uyarılma en dıştaki elektron kabuğunda oluşur ve uyarılan atomun en dış elektron kabuğundaki elektron valans ya da değerlilik elektronu, bir üst enerji düzeyine yükselir. Ancak bu enerji düzeyi kararsız olduğundan tekrar eski enerji düzeyine düşecektir. Bu, elektronun aldığı enerjiyi geri vermesidir ve bir foton salınımı olarak gerçekleşir. Herhangi bir atom tarafından yayınlanan ışımanın frekansı, elektronun çekirdek çevresindeki dönüş frekansına bağlıdır. Farklı atomların dış elektron kabuğu farklı olduğu için salınan ışınımın frekansı da değişiktir: elektron çekirdeğe yakınsa dönüş frekansı artar ve bunun sonucunda da yayınlanan ışımanın frekansı yüksek olur. Diğer bir deyişle, farklı yapıdaki materyallerin ışıma özellikleri de farklılık gösterir (91). Lüminesans özelliği, minerallerin değişik koşulları altında aktivatör denilen yabancı maddelerin etkileri sonucunda gelişmektedir. Lüminesans adı altında bilinen ışık yayma özelliklerinin türleri Flüro ışıldama (Floresans), Isıl ışıldama (Termolüminesans), Fosfor ışıldama (Fosforesans), Sürtünmeyle ışıldama (Tribolüminesans), Kimyasal ışıldama (Kemilüminesans), Elektriksel ışıldama ve Radyo ışıldamadır. Kısa süreli lüminesans floresans, uzun süreli lüminesans ise fosforesans olarak tanımlanır (91). Floresan belirteçlerin seçici olarak intrasellüler çökeltiler oluşturması 1940 ların başından beri araştırıcıların dikkatini çekmiştir ve porfirinlerin malign dokuya meyilli oldukları görülerek, bu özelliğin malign neoplazmların tanısında kullanılabileceği gösterilmiştir (12). Leonard ve Beck oral kavite, farenks, hipofarenks ve larenks neoplazilerinin tanısında intravenöz olarak uygulanan hematoporfirin türevlerinin etkinliğini incelemişler ve değerlendirdikleri 29 lezyonun tümünde karakteristik kırmızı floresans saptayarak yöntemin güvenilir olduğunu ortaya koymuşlardır. Yöntemin en belirgin dezavantajları ise tümör sınırlarının tam olarak belirlenememesi ve hematoporfirin türevlerinin uygulanmasından sonra deride günlerce süren fotosensitizasyonun meydana gelmesidir (124). Tümör lokalizasyonunda kullanılan en yeni floresan belirteç, 5-aminolevulinik asit (5-ALA) ile uyarılan protoporfirin IX (PPIX) dur. 5-ALA nın topikal veya sistemik 33

46 uygulanması neoplazik dokuda PPIX un birikmesine neden olmaktadır; bu ise dönüşen hücrelerdeki hem biyosentezi ndeki enzimlerin aktivite seviyelerinin farklılaşmasından kaynaklanmaktadır. Kennedy ve ark. 5-ALA ile uyarılan PPIX in premalign ve malign mukozada inceleme için kullanılmasını ilk öneren araştırıcılardır (12). İnsan tümörlerinde endojen porfirinlerin varlığını ilk kez 1924 te Policard saptamıştır te Ronchese insanlardaki kutanöz skuamöz hücreli karsinomalarda kırmızı floresansın meydana gelmesi için ülserasyonun gerekli olduğunu bildirmiştir larda Ghadially ve Neish ülsere tümörlerin dış kısmında saptanan parlak kırmızı floresansın, yüzeyden sıyrılabilen mikrobiyal porfirin sentezinden kaynaklandığını göstermişler ve 5-ALA varlığında nekrotik dokuya yerleşen birçok bakteriyel organizmanın kırmızı floresans yayan porfirinleri meydana getirdiğini bulmuşlardır (71). Porfirinlerin dışında birçok doğal doku bileşeni doğal hücresel floresans oluşumundan sorumlu tutulmuştur; her floroforun genel floresans salımına katkısı, uyarılma dalga boylarına bağlı olmaktadır (florofor: bir molekülün floresan olmasına neden olan komponenti). Bununla ilişkili floroforlar submukozada bulunmaktadır. Alfano ve ark. sağlıklı ve kanserli dokuların farklı spektral profilleri (görünen ışık profili) olduğunu ilk bildiren araştırıcılardır (3). Neoplazik lezyonlarla sağlıklı mukozanın otofloresans özelliklerinde ve yoğunluğundaki bu değişiklikler, ya yukarıda söz edilen floresans yayan bileşenlerin konsantrasyonundaki değişikliklerden ya da farklılaşan morfolojik doku yapılarından kaynaklanmaktadır. Floresans gösterilmesi beklenen dalga boylarındaki floresansta bir azalma, tümör içindeki oksitlenmiş flavin konsantrasyonlarının düşmesi sonucunda meydana gelebilmektedir (12). Böylece, epitelin veya üzerini örttüğü tümör dokusunun kalınlaşması, dokunun derin tabakalarından gelen otofloresans sinyallerinin azalmasına neden olabilmektedir (3,12) te Kolli ve ark. ile 1998 de Schantz ve ark. oral mukoza neoplazmları olan hastalar üzerinde farklı uyarma ve yayma dalga boyları olan floresans taramaları yapmışlar ve oral kanserin in vivo doğal hücresel floresans özelliklerinin sağlıklı üst aerodijestif epitelinden farklı olduğunu göstermişlerdir (116,197) de Kluftinger ve ark. kobay yanak kesesi modelinde doku otofloresansını görüntüleyerek, skuamöz hücreli kanseröz ve prekanseröz lezyonların tanılanmasına çalışmışlardır. Bu yöntemi kullanarak 32 tane farklı bölgeyi incelediklerinde %100 sensitivite ve %80 spesifite değerine ulaşmışlardır; neoplazik lezyonlarda buldukları 34

47 yüksek oranları, tümör içindeki porfirinlerin seçici şekilde çökelmesine ve yeşil otofloresansın azalmasına bağlamışlardır (112). Fryen ve ark. 89 biyopsi (32 üst aerodijestif kanal kanseri ve 57 sağlıklı oral mukoza) üzerinde 365 nm.de hem floresans mikroskobisi, hem de spektroskopik incelemeler yaptıkları araştırmalarında sınır epiteli ile tümörün kendisi arasında homojen floresans değişimi saptayamamakla birlikte, tümörün sınırlarının otofloresans şiddetindeki bir artış ile belirginleştiğini göstermişlerdir (67). Betz ve ark.nın çalışmasında nm uyarılma dalga boyları kullanıldığında, hem sağlıklı hem de kanserli oral mukozanın yeşil renkte görüldüğü saptanmıştır. Neoplazik dokuların genel olarak daha düşük otofloresans şiddeti göstermesinden dolayı, malign lezyonlarla komşu sağlıklı doku arasındaki sınırlar daha koyu tondaki bir yeşil renk ile sergilenmiştir. 30 hastanın 13 ünde (%43,3) otofloresansın sübjektif sınırları belirleme özelliği iyi veya çok iyi olarak tanımlanmıştır (12). Van Staveren ve ark, Betz ve ark.nın yukarıda bildirilen bulgularını destekleyerek dokudaki hastalığın florofor konsantrasyonlarını değiştirmekle kalmadığını, kan yoğunluğu, nükleer yapı dağılımı, epitel kalınlığı ve kollajen içeriği gibi değişiklikler nedeniyle de dokunun ışığı absorbe etme ve yansıtma özelliklerinin değişebileceğini göstermişlerdir (242). Oral lezyonların otofloresans özellikleri konusunda bir seri araştırma yapan De Veld ve ark. ise bu niteliklerin benign, premalign ve malign tümöral oluşumlarda da bulunabildiğini ve bu nedenle bu sınıflamanın detaylı şekilde yapılamadığını, yöntemin yalnızca benign ve malign lezyonları ayırabildiğini göstermişlerdir (38,39,40). Üstelik, uygulanan ışığın dalga boyunun değiştirilmesi de bu sonuçta herhangi bir iyileşmeye yol açamamıştır (39). Aynı araştırma ekibi, ölçümlerde belirlenen floresans yoğunluklarının kişiden kişiye farklılık gösterdiğini, hatta aynı kişide ve aynı lokalizasyonda bile farklı olabildiğini bulgulamışlardır (38). Majumder ve ark ise bilgisayar algoritmalarında yaptıkları ilerlemelerle doku analizlerinin gelişmesini sağlamışlardır (136) Kemilüminesans Anormal dokunun ışığı absorbe etme ve yayma biçimi, sağlıklı dokudan çok farklıdır; serviks muayenesinde kullanılan spektroskopi ise, bu esasa dayanan ve bir probdan servikse yayılan bir ışık yardımıyla dokuların sağlıklı veya hastalıklı olarak sınıflandırılmasını sağlayan bir yöntemdir. Servikal dokuda hastalığın çeşitli evrelerinde 35

48 hemoglobin konsantrasyonunda, mukozal kalınlıkta, kapiller perfüzyonda, hücrenin berraklığında ve nükleer büyüklüğünde farklılaşmalar gibi çok küçük biyokimyasal ve yapısal değişiklikler oluşmaktadır. Dokuya %3-5 lik asetik asit uygulamasından sonra keratinizasyonu artmış olan veya nükleer/sitoplazmik oranları yüksek olan hücreler ışığı daha güçlü biçimde yansıtmakta ve beyaz renkli olarak görülmektedirler (170). "Aseto beyaz etki" olarak tanımlanan bu renk değişikliğinin mekanizması, %5 asetik asitin geri dönebilen koagülasyona veya hücresel proteinlerin çökelmesine neden olmasına dayanır. Asetik asit, epitel dokusundaki her türlü anormal skuamöz epitel sahasında şişme yaratarak hücrelerin dehidrasyonuna neden olur. Işığın altta yatan kan damarlarından zengin stromadan yansıması sonucu sağlıklı skuamöz epitel pembe renkte ve kolumnar epitel kırmızı renkte görünür; ancak, epitel fazla hücresel protein içeriyorsa, asetik asit bu proteinleri koagüle ederek stromanın rengini yok eder. Oluşan aseto beyaz alan, onu çevreleyen serviksin sağlıklı skuamöz epitelinin sağlıklı pembemsi rengi ile karşılaştırıldığında farklı olarak görünür, aseto beyaz olarak tanımlanan bu etki genellikle çıplak gözle de görülebilir. Asetik asitin etkisi epitelde bulunan hücresel proteinlerin miktarına göre değişir; nükleer aktivitesi ve DNA içeriği artmış olan alanlar en dramatik beyaz renk değişimini gösterir (196). Asetik asit sağlıklı skuamöz epitele uygulandığında, seyrek nükleus içeren yüzeysel hücre tabakasında çok az koagülasyon olur. Her ne kadar derindeki hücreler daha fazla nükleer protein içeriyorlarsa da, asetik asit yeterince derine giremediğinden, oluşan çökelme alttaki stromanın rengini yok etmeye yeterli olmaz. İnvaziv kanser alanları ise epitelde bulunan çok sayıda indiferansiye hücreden dolayı yüksek nükleer protein içerirler ve bu nedenle koagülasyona uğrayarak ışığın epitel içinden geçmesini önlerler. Sonuçta, epitel yoğun olarak beyaz görünür. Aseto beyaz görünüm sadece servikal intraepiteliyal neoplazilere ve erken kansere özgü değildir; immatür skuamöz metaplazi, iyileşen ve rejenere olan epitel (iltihapla ilişkili), lökoplaki (hiperkeratoz) ve kondilom gibi nükleer proteinin arttığı diğer durumlarda da görülebilir. Servikal intraepiteliyal neoplaziler ve erken invaziv kanser ile ilişkili aseto beyaz epitel daha yoğun, kalın, opak ve çevreleyen sağlıklı epitelden iyi sınırlanmış kenarlarla ayrılırken, immatür skuamöz metaplazi, enflamasyon ve rejenere olan epitel ile ilişkili asetik asit beyazlaşması daha soluk, ince, sıklıkla şeffaf ve iyi sınırlanamayan yamalar şeklindedir (196). 36

49 Serviksin direkt inspeksiyonunda kullanılan kemilüminesan ışık, soğuk ışık tır ve ısıdan bağımsız olarak oluşmaktadır. Aktiflenen ışık, spekulumun üst kısmındaki parçaya iliştirilerek tavandan aydınlatmaya benzer ve çok az yansıma parıltısının olduğu bir aydınlatma sağlanır. Bu ışığın özel spektral frekansları olması nedeniyle yüzey epitelinden daha derin dokulara dek ışığın ulaşması mümkündür; bu nedenle, çevredeki sağlıklı doku ışığı absorbe ederek koyu renkte görünürken, displazik lezyonlar beyaz olarak izlenir (170). Oral mukozal lezyonların özellikleri hakkında bilgi edinmek amacıyla kemilüminesansın ağız içinde uygulanması ise son yıllarda ortaya konan ve giderek gelişen bir yöntemdir. Amerika Birleşik Devletleri nde satılan ViziLite (Zila Pharmaceuticals Inc., Phoenix, AZ, ABD) bu amaçla geliştirilen ve kemilüminesans yöntemini kullanarak oral mukozal lezyonların analizine yardımcı olan bir ticari üründür ViziLite ViziLite, oral kanser oluşması açısından risk taşıyan hasta gruplarında, geleneksel baş-boyun muayenesine yardımcı olarak kullanılan bir oral lezyon tanılama ve belirleme sistemi dir. Jinekolojide kullanılana benzer bir kemilüminesan ışık kaynağı (ViziLite ) ile oral mukozal lezyonların görülebilirliğinin arttırıldığı öne sürülmektedir (179). Toluidin mavisiyle boyamada olduğu gibi, ViziLite uygulaması da hücre çekirdeğini temel almaktadır ve düşük frekanslı ışık karşısında sağlıklı ve kanserli dokuda hücre çekirdeğinin ışığı yansıtma özelliğinin farklı olduğu esasına dayanmaktadır. Şekil:9 ViziLite ın içindeki materyaller Bilindiği gibi, anormal hücrelerin nükleer içeriğinin ve mitokondriyal matriksinin yoğunluğu sağlıklı hücrelere oranla daha fazladır. Moleküler yoğunluktaki bu artış, 37

50 prekanseröz hücrelerin çoğalma hızındaki ve metabolik aktivitesindeki artışın göstergesi olarak kabul edilmektedir (179). Şekil:10 ViziLite ın etki mekanizmasının şematizasyonu ( ) ViziLite yaklaşık nanometre dalga boyundaki düşük enerjili ve kısa dalga boylu, mavimsi beyaz renkli bir ışığı kullanmaktadır (179). Oluşturulan düşük yoğunluktaki ışık, kompozit sertleşmesini sağlamak amacıyla kullanılan ışığa çok benzer; ancak onunla karşılaştırıldığında çok daha düşük yoğunluğa sahiptir. Oluşan kemilüminesans termojenik olmadığından dokulara zarar vermez; ışığın düşük yoğunlukta olması da filtre gereksinimini ortadan kaldırmaktadır. %1 lik asetik asitle çalkalanan oral mukozadaki glikoprotein bariyer uzaklaştırılır ve dehidrate edilen dokuların hücrelerindeki nükleer yapılar daha belirgin hale gelir. ViziLite kapsülü veya kemilüminesan ışık çubuğunun dış kısmındaki plastik kapsülde aspirin veya asetil salisilik asit, iç kısmındaki daha kırılgan kapsülde ise hidrojen peroksit bulunmaktadır. Bu iki karışımın etkileşmesi sonucunda ise mavimsi-beyaz renkte ışık oluşmaktadır. Işığın en yüksek etkinliği, aktivasyonundan sonraki ilk 10 dakika boyunca elde edilmektedir. Bu sürede salınan ışık dalga boyları sağlıklı dokular tarafından absorbe edilirken, yüksek nükleer/sitoplazma oranına sahip olan anormal dokular ışığı yansıtırlar ve serviks muayenesinde olduğu gibi, aseto beyaz renginde bir görüntü sergilerler. 38

51 Amerika da 2001 yılında lisans alan bu yöntemi ilk uygulayan araştırmacılardan birisi olan Silverman Jr, oral mukozadaki anormal epitel hücelerinin aseto beyaz olarak tanımlanan beyaz renkli bir görüntü verdiğini ve bu rengin displazik dokuyu normal dokudan ayırt ederek gözle görülür hale getirdiğini bildirmektedir (216). Şekil:11 ViziLite ile intraoral muayene ( ) Epstein ve ark. da ViziLite ın etkinliğini araştıran çalışmalarında kırmızı renkli lezyonların görülebilirliğinde herhangi bir artış olmamasına rağmen, beyaz renkli lezyonlarda veya beyaz komponentleri olan lezyonlarda parlaklığın ve sınırların belirginliğinin arttığını göstermişlerdir (48). Aynı araştırma ekibi bir diğer çalışmasında da ViziLite kullanımı ile lökoplakilerin daha kolay tanılandığını, ancak eritroplakiler için bu tür bir bulguya ulaşılmadığını ortaya koymuşlardır (110). ViziLite kullanımının etkinliğini araştıran Ram ve Siar ise, epiteliyal displazi ve SHK lezyonlarını %100 oranında saptayabildiklerini bildirmişlerdir. Bununla birlikte, aynı çalışmada oral liken planus lezyonları da ViziLite ile incelendiğinde SHK bulgusu vermişlerdir (hatalı pozitif bulgu) (179). Farah ve McCullogh 55 hasta üzerinde yaptıkları bir pilot çalışmada ViziLite kullanımının oral beyaz lezyonların intraoral görülebilirliğini arttırdığını, ancak lezyonların yapısı, niteliği ve malignansi potansiyeli hakkında bilgi vermede yetersiz kaldığını göstermişlerdir (58) Oral Eksfoliyatif Sitoloji Oral smearlerdeki sağlıklı ve anormal (premalign ve malign) hücrelerin geometrik özelliklerini değerlendirmek amacıyla klasik morfometrinin kullanıldığı 1950 lerden beri oral eksfoliyatif sitoloji ilgi çekmektedir (24). Bununla birlikte, 1960 ların ortalarında prekanseröz 39

52 ve erken kanseröz oral lezyonların belirlenmesinde eksfoliyatif sitolojinin rolünü araştıran çalışmalar, hatalı-negatif oranının çok yüksek olduğunu ortaya koymuştur (1,203). Bu araştırmalarda eksfoliyatif sitoloji, yöntemin kendisine ait sınırlılıklar nedeniyle başarısız bulunmuştur. Herhangi bir sitolojik değerlendirmenin sensitivitesi potansiyel olarak nadir olan anomalilerin mikroskop slaytında gözle dikkatlice araştırılması esasına dayalıdır. Bu ise, kimi zaman çok az sayıdaki küçük anormal hücrenin binlerce sağlıklı hücre arasında taranmasını gerektirir. Oral mukozal anomalilerde bu sınırlılıklar daha da artmaktadır; çünkü sitolojik örnekleme için kullanılabilir olan hücre sayısı, keratin tabakası tarafından azaltılır ve oral kavitedeki yüksek epiteliyal dönüşüm hızı daha fazla sayıda sağlıklı hücre dökülmesine ve böylece smeardeki anormal hücrelerin daha da seyreltilmiş olmasına yol açar (203) ve 1990 larda bilgisayarların gelişmesine paralel olarak oral smearlerin sağlıklı veya anormal olarak sınıflandırılmasında bilgisayarlar kullanılmaya başlanmış ve hücrelerin değerlendirilmesinde sitoplazmik ve nükleer alanların ortalama değerlerinden yararlanılmıştır (24,164). Ancak, bu çalışmaların sonuçları yöntemin etkinliği konusunda tartışmalıdır (24,126). Son yıllarda ise oral fırça biyopsisi ile toplanan örneklerde hücrelerin bilgisayar programı kullanılarak tanınması esasına dayanan Oral CDx yöntemi ile yine bilgisayar ortamında uygulanan DNA görüntü sitometrisi dikkati çekmektedir (138,139,186,187,203). Ancak bu yöntemler arasında Oral CDx in etkinliğine ilişkin çalışmaların sonuçları da tartışma konusu olmaktadır: Kimi araştırıcılar yöntemin etkinliğini gösterirken (203), kimileri de aksi yönde görüş bildirmektedirler (172,178,188,221). Keratinizasyonu fazla olan oral premalign lezyonların aksine, benekli lökoplaki veya eritroplaki gibi malign dönüşüme uğrama olasılıkları daha fazla olan lezyonlar eksfoliyatif sitoloji ile örnek toplamaya uygundur (165). Risk gruplarını oluşturan bireylerde alan kanserizasyonu açısından değerlendirme yapılırken (14), bazı hekimler (özellikle oral kanser nedeniyle takip altında olan kişilerde veya oral mukozlarında yaygın lezyonlar olan hastalarda) biyopsi alma konusunda tedirgin olabilir; ancak aynı hekimler mukozadaki bir anomaliden smear alma konusuna daha sıcak bakabilirler (1,165). Nükleer durumun yanısıra (14,92), differansiyasyon durumlarının belirlenmesinde de eksfoliyatif sitolojinin kullanılması mümkündür: Epiteliyal hücrelerde keratin filament proteinlerinin salınımlarının farklılaşması ve bu proteinlere karşı gelişen özgün antikorların saptanması, differansiyasyonun önemli bir göstergesi olarak kabul edilir (165). Klinik olarak görülebilir bir lezyon oluşturan ilk değişiklikler epitelin içinde meydana gelmektedir ve oral kanserlerin %90 ından fazlası skuamöz hücreli karsinomadır. Smear yöntemi skuamöz 40

53 epitelin içinde yer alan hücreleri tek tek toplayarak, bu hücreler arasındaki malign hücrelerin belirlenmesini ve epitel içindeki malign değişikliklerin saptanmasını kolaylaştırmaktadır (165). Huang ve ark. ağrısız, zararsız, ucuz, hızlı ve hasta tarafından kabul edilebilir olmasının yanı sıra, büyük lezyonlarda multipl biyopsi alma gereksinimini ortadan kaldırması nedeniyle oral eksfoliyatif sitolojinin oral lezyon epidemiyolojisine ilişkin araştırmalarda kullanılması gerektiğini öne sürmektedirler (92). Oral mukozada yer alan atipik hücre yapılarının belirlenmesinde olduğu kadar, viral faktörlerin epidemiyolojisini saptamak amacıyla yapılan araştırmalarda da invaziv olmayan, hızlı ve ekonomik bir yöntem olarak oral eksfoliyatif sitoloji uygulamalarına başvurulmaktadır (22,68,132,152,247). Görüldüğü üzere, oral kanser lezyonlarının erken evrede tanılanması amacıyla, farklı çalışma prensiplerine dayanan birçok farklı yöntem kullanılmaktadır. Bu değerlendirmelerin arasında, gözlemcinin lezyon rengini esas aldığı ve sübjektif sınıflamalar yaptığı teknikler de bulunmaktadır. Oysa, rengin algılanmasında cisme ait niteliklerin yanı sıra ışığa ve gözlemciye ait değişkenlerin de önem taşıdığı bildirilmiştir. Cisimden yansıyan ışığın dalga boyu değiştiğinde, yansıyan ve soğurulan ışık enerji değerlerindeki farklılıklar, cismin renginin algılanmasında da farklılıklar yaratmaktadır (13,36). Bu şekilde, farklı ışık kaynakları altında cismin renginin farklı algılanması, metamerizm olarak tanımlanmaktadır ve dişhekimliği kliniğinde rengin önem taşıdığı uygulamalarda en sık olarak karşılaşılan sorunların başında gelmektedir (36). Gözlemciye ait çeşitli organik ve psikolojik parametreler de rengin algılanmasında etkilidir (20,94,103,212,246,260). Çoğunluğu öngörülemeyen ve kontrol edilemeyen tüm bu değişkenler, sübjektif bir değerlendirme işlemi olan rengin algılanmasını ve tanımlanmasını zorlaştırmaktadır. Oral mukozal lezyonların çeşitli yöntemlerle işlem görmelerinden sonra yapılan renk analizlerinde de, söz konusu bu sübjektivite nedeniyle kesin bir sonuca ulaşmak günümüze dek mümkün olamamıştır. Araştırmamızda, günümüze dek gözlemciye bağımlı olarak yapılan bu sübjektif analizlerin yerine, dijital görüntüler üzerinde renk analizleri yaparak lezyona ait objektif ve kantitatif verilerin elde edilmesi planlanmıştır. Klinik muayeneleri sırasında oral mukozal dokularında displazi veya malignite şüphesi taşıyan, ya da sağlıklı dokuya ait olduklarından emin olunamayan lezyonlar bulunan bireylerde, bu lezyonların 2 farklı yöntemle elde edilen klinik görünümlerinin dijital ortamda renk analizlerinin yapılması, böylece lezyonların renk özelliklerinin objektif ve kantitatif olarak belirlenmesi hedeflenmiştir. Ardından, aynı 41

54 lezyonlardan fırça biyopsisi ile örneklerin alınması ve sonuçta, tüm yöntemlerin etkinliklerinin lezyonlara ait histolojik verilerle karşılaştırılarak değerlendirilmesi planlanmıştır. 42

55 BÖLÜM II 2. GEREÇve YÖNTEM Çalışmamızda uygulanan işlemlerin akış sırası aşağıda sunulmaktadır: 1. Hastanın belirlenmesi, onam formunun alınması 2. Klinik görüntüleme işleminin tamamlanması 3. Toluidin mavisiyle boyama işleminin yapılması 4. Klinik görüntüleme işleminin yinelenmesi 5. ViziLite kullanılarak hastanın değerlendirilmesi 6. Klinik görüntüleme işleminin tekrarlanması 7. Fırça biyopsisi işleminin yapılması 8. Örneklerin sitolojik olarak değerlendirilmesi 9. Lezyondan biyopsi alınması 10. Biyopsi materyalinin histolojik olarak değerlendirilmesi 11. Klinik görüntüler üzerinde dijital analizlerin gerçekleştirilmesi 12. Verilerin istatistiksel olarak analiz edilmesi 2.1.Hastanın belirlenmesi, onam formunun alınması Ege Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Oral Diagnoz ve Radyoloji Anabilim Dalı Kliniği ile Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Ağız ve Cilt Lezyonları Konseyi ne oral mukozal lezyonlardan yakınmayla başvuran hastalar arasından, Onofre ve ark.nın çalışmalarındaki kriterler modifiye edilerek belirlenen (166) klinik ön tanı kriterlerine ve sıralanan klinik özelliklere sahip lezyonları olduğu saptananlar çalışmaya dahil edildi: 1. Beyaz, muntazam ve yassı, yerinden sıyrılamayan, düzgün, kırışık veya dalgalı yüzeyinde bazen sığ çatlakların olduğu bir lezyon (Homojen lökoplaki ön tanısıyla) (7) 2. Düzensiz, nodüler veya ekzofitik yüzeyi olan genellikle beyaz veya kırmızı-beyaz lezyon (Non-homojen lökoplaki ön tanısıyla) (7) 3. Başka hiçbir lezyona benzetilemeyen, belirsiz kenarları olan kırmızı kadifemsi lezyon (Eritroplaki ön tanısıyla) (7) 43

56 4. Genelde beyaz renkli, birbirine karışmış çizgiler veya strialar nedeniyle dantelimsi görüntülerden veya halkalardan oluşan lezyon (Retiküler liken planus ön tanısıyla) (167). 5. Kırmızı renkli, özellikle lezyonun periferinde retiküler formun görüldüğü ve ülseratif alanı psödomembranöz bir örtünün kapattığı düzensiz erozyon veya ülserasyon (Eroziv/ülseratif liken planus ön tanısıyla) (167). 6. Lokal tedaviden sonra iyileşmeyen, invazyonu olmayan veya komşu dokularda hareket kaybı yaratmayan lokalize, yüzeysel lezyonlar (168). Klinik muayene sırasında malign özellikte oldukları kuvvetle tahmin edilen lezyonlar da yöntemlerin etkinlik aralığını görebilmek amacıyla araştırmaya dahil edildi ve şüpheli lezyonlarla birlikte değerlendirildi. Çalışmaya katılmak istemeyen, tanılanmış ve tedavisi süren bir mukokutanöz hastalığı olan, çalışmamızda kullanılan materyallerden herhangi birisine karşı alerjisi olduğu saptanan, yaş, sosyoekonomik ve sistemik durumları çalışmaya katılmayı engelleyen, hamile veya emzirme döneminde olan, psikolojik sorunları bulunan bireyler çalışma dışında bırakıldı ve tanı/tedavi protokolü rutin şekilde gerçekleştirildi. Hastaların her birisiyle ayrı ayrı görüşülerek yapılacak işlemler anlatıldı ve tümünden hasta onam formu alındı Klinik görüntüleme işleminin tamamlanması Tüm dijital görüntüler Ege Üniversitesi Bilgi ve İletişim Teknolojileri Araştırma ve Uygulama Merkezi (BİTAM) da aşağıdaki özelliklere sahip bir dijital fotoğraf makinesini kullanan ve bu tür görüntüleme konusunda deneyimli, profesyonel bir fotoğrafçı tarafından çekildi: Tablo 3: Dijital görüntülemede kullanılan fotoğraf makinesinin özellikleri Marka Nikon Model D100 Çözünürlük 6.31 Mpixel Maksimum çözünürlük 3008x2000 Minimum çözünürlük 1504x1000 Sensör boyutları 23.7x15.5mm Sensör tipi CCD Optik Zoom n/a 44

57 Odak uzaklığı çarpanı 1.5 Geniş açı zoom (mm) n/a Tele zoom (mm) n/a Dijital zoom Hayır Otomatik odaklama Evet Manuel odaklama Evet Odak uzaklığı (cm) n/a Makro odak uzaklığı (cm) n/a ISO oranı oto, , 3200, 6400 Diyafram önceliği Evet Geniş açı minimum diyafram n/a Geniş açı maksimum diyafram n/a Telefoto minimum diyafram n/a Telefoto maksimum diyafram n/a Çekim hızı önceliği Evet Minimum çekim hızı (sn) Bulb+30 Maksimum çekim hızı (sn) 1/4000 Seri çekim (kare/sn) 3 Dahili flaş Evet Harici flaş Evet 3D Matrix Metrajlama Merkez ağırlıklı Spot Pozlama telafisi 1/2 veya 1/3EV basamaklı -5EV - +5EV Oto Bulutlu Beyaz ayarı Günışığı Floresan Sarı ışıkla aydınlatma Manüel 45

58 Gölge Güneşli Video çekimi Hayır Sesli video çekimi Hayır Maksimum video çözünürlüğün/a Minimum video çözünürlüğü n/a Kare sayısı (kare/sn) 0 Ses kayıt Hayır Optik vizör Evet Elektronik vizör Hayır LCD ekran Evet LCD ekran boyutları 1.8-inch LCD çözünürlüğü (piksel) 118,000 Kendi kendine çekim Evet JPEG Resim formatı NEF TIFF Çekim sırasında lezyonun en yakınındaki sağlıklı mukoza üzerine beyaz kağıttan hazırlanan 5 mm. çaplı daire şeklinde bir parça yerleştirildi ve bu kağıt daire, fotoğraf çekimi sırasında standardizasyonu sağlayan kalibrasyon materyali olarak kullanıldı. 2.3.Toluidin mavisiyle boyama işleminin yapılması Çalışmaya dahil edilen hastalarda, lezyonun boyanması için kullanılacak %1 lik tolonyum klorit solüsyonu, Mashberg ve ark.nın belirttiği şekilde, Ege Üniversitesi Eczacılık Fakültesi nde hazırlandı (143,168). Solüsyon; tolonyum klorit (toluidin mavisi O) tozu (Merck KGaA, Darmstadt, Almanya) 1 gr; asetik asit 10 ml (Merck KGaA, Darmstadt, Almanya); absolü alkol 4.19 ml (Merck KGaA, Darmstadt, Almanya); distile su 100 ml.ye tamamlanacak şekilde; ph değeri asetik asitle 4.5 veya daha az olacak şekilde ayarlandı. Çalkalama işlemi aşağıdaki şekilde gerçekleştirildi: sn. boyunca %1 lik asetik asitle çalkalama; sn. su ile çalkalama işleminin 2 kez tekrarlanması; ml. %1 lik tolonyum klorit solüsyonu ile ağzın çalkalanması; 46

59 4. 1 dk. boyunca asetik asitle çalkalama; 5. su ile çalkalama. Mekanik travmayla ilişkili olduğu düşünülen lezyonlarda, etkenin ortadan kaldırılmasından sonra 14 gün beklendi ve 14 gün sonra boyama işlemi tekrarlandı; böylece, hatalı-pozitif sonuçların sayısının azaltılması amaçlandı (143) Klinik görüntüleme işleminin yinelenmesi Toluidin boyamasından 5 dakika sonra hastaların klinik görüntüleri, daha önce anlatılan şekilde standart koşullarda ve aynı cihazlar kullanılarak elde edildi ViziLite kullanılarak hastanın değerlendirilmesi Toluidin mavisiyle boyamanın ertesi günü, yapılacak işlemler konusunda hastaya bilgi verildikten sonra aşağıdaki basamaklar sırasıyla uygulandı: 1. ViziLite setinde bulunan %1 lik asetik asit solüsyonuyla saniye boyunca çalkalama yapıldı. 2. İç içe geçmiş aparatın dış parçası hafifçe eğildi. 3. İç parça kırıldıktan sonra, ışık oluşana dek aparat yaklaşık 1 dakika çalkalanarak sıvı maddelerin karışması sağlandı. 4. Aparat retraktöre yerleştirildi. 5. Loş ortamda oral kavite muayenesi yapıldı Klinik görüntüleme işleminin yinelenmesi ViziLite uygulaması sonrasında hastaların klinik görüntüleri, daha önce anlatılan şekilde standart koşullarda ve aynı cihazlar kullanılarak elde edildi Fırça biyopsisi işleminin yapılması Kujan ve ark.nın da bildirdikleri gibi, günümüzde ticari olarak satılan bir oral eksfoliyatif biyopsi fırçası bulunmadığından ağız içinden smear yapılırken servikal eksfoliyatif biyopsi fırçaları kullanılmaktadır (118). Ancak, bu fırçaların oral dokularda kullanılması sırasında büyüklükleri ve şekilleri nedeniyle bazı sorunlarla karşılaşılmaktadır. Bu yüzden oral kullanım için özgün bir Eksfoliyatif biyopsi fırçasına gereksinim duyulmaktadır (118). Bu fırçanın intra-epiteliyal örnekleri uygun biçimde toplayabilmesi ve hatalı-negatif oranlarını azaltabilmesi için ağzın birçok yerine ulaşabilecek ve derindeki epiteliyal hücreleri toplayabilecek bir şekli ve geometrisi bulunmalı ve uluslararası materyal ve yapı standartlarına uygun olarak üretilmelidir (118). Bunların dışında, fırça hem örnek 47

60 toplayabilecek kadar sert, hem de istenen şekilde kullanılabilecek kadar esnek kıllara sahip olmalı, sterilize edilebilmeli ve ağız içinde her bölgeye uzanabilmelidir. Çalışmamızda, lezyonlardan eksfoliyatif hücre örneklerini toplarken kullanmak amacıyla Kujan ın önerdiği tüm bu niteliklere sahip bir oral eksfoliyatif biyopsi fırçası hazırlandı ve sapı isteğe bağlı olarak uzatılabilen, her biri 1mm çaplı paslanmaz çelik tellerden süpürge şeklinde bir fırça oluşturuldu (Şekil 12). Sterilizasyon sonrasında fırçanın şeklinin ve esnekliğinin korunup korunmadığı ön çalışmalarla kontrol edildi. Şekil:12 Oral eksfoliyatif biyopsi fırçası Hastaların hiçbirine bu işlem öncesinde lokal anestezi uygulanmadı. Lezyonun intraoral lokasyonuna ve ulaşılabilirliğine göre eksfoliyatif biyopsi fırçası lezyonun üzerine sertçe bastırıldı ve 4-5 kez süpürme hareketi ile dokuda pembe renk görülünceye veya iğne başı şeklinde kanama oluncaya dek hücre toplamaya devam edildi. Daha sonra fırçada toplanan hücresel materyal hastanın adı ve lezyonun yeri yazılı lama taşınarak hızla fiksatifle yıkandı ve örneğin havayla kuruması önlendi Örneklerin sitolojik olarak değerlendirilmesi Tüm örnekler standart işlemlerden geçirilerek Papanikolau yöntemiyle hematoksilen ve eozin kullanılarak boyandı. Oral eksfoliyatif fırça biyopsisi ile elde edilen örnekler kesin tanıyı koyacak olan deneyimli bir patolog tarafından değerlendirildi. Görsel olarak saptanan anormal hücreler kaydedildi ve örnekler Scuibba ve ark.nın önerdiği biçimde, aşağıdaki 4 sınıftan birisine ayrıldı (203): Negatif/benign: hiçbir epiteliyal anomali yok Atipik/şüpheli: tanısal önemi kestirilemeyen anormal epiteliyal değişiklikler var Pozitif/malign: epiteliyal displazi veya karsinomanın bulguları kesinlikle var Yetersiz: transepiteliyal biyopsi örnekleri yetersiz (bunlar istatistiksel analizlerden çıkartıldı) 2.9. Lezyondan biyopsi alınması Biyopsi alınacak alanlar lezyonun klinik görüntüsüne ve boyama sonuçlarına göre belirlendi. Boyanın tutulduğu alanlardan biyopsi alındı, ancak boyanın tutulmadığı alanlarda, 48

61 klinik muayene sırasındaki değerlendirmelere bakılarak biyopsi kararı verildi. Eritematöz, verrüköz, yüzeyden basık, yüzeyden kabarık, sertleşmiş ve diffüz kenarlı alanlardan doku örneği alındı. 1 cm.den büyük lezyonlarda, birden fazla alandan biyopsi örneği alınarak tüm lezyonun değerlendirilmesi sağlandı. Boyanın tutulduğu alanlar ayrı kaplarda tutuldu ve patolog boyama sonucundan haberdar edilmedi. Örnekler tamponlanmış %10 formalinle fikse edildi ve rutin işlemlerle hematoksilen-eosin boyanma işlemleri tamamlanarak, ışık mikroskobunda incelendi Biyopsi materyalinin histolojik olarak değerlendirilmesi Lezyonlar histolojik olarak aşağıdaki biçimde sınıflandırıldı: Skuamöz hücreli karsinoma: Epitelin tamamını tutan ancak bağ dokusuna geçmeyen (in situ karsinoma) veya bazal membranı aşarak bağ dokusuna geçen (belirgin invaziv karsinoma) veya jukstaepiteliyal alanda sınırlı kalan (başlangıç evresindeki invaziv karsinoma) şiddetli displaziler (62,166,175,254). Epiteliyal displazi: Hücre büyüklüğünde, morfolojisinde ve/veya boyanma özelliklerinde değişiklikler, mitotik artış veya anomaliler ve matürasyon yönündeki farklılıklar (254). Keratozis: Hiçbir epitel displazisi veya atipik hücre bulunmaksızın, değişik derecelerde keratozis ve/veya akantozis varlığı (166). Liken planus: Bazal hücrelerin likefikasyon dejenerasyonu, konnektif epiteliyal dokuda testere dişi benzeri uzantılar bulunan veya bulunmayan bant şeklinde lenfosit infiltrasyonu, hiperkeratoz, Civatte yapılarının varlığı, epitel ve bağ dokusunun birbirinden ayrılması (84,117). Diğer benign lezyonlar: Önceki gruplara dahil olmayan, epitel displazisi veya atipik hücrelerin gözlenmediği lezyonlar (166). Örnek dokuda birden fazla histolojik görünümün olduğu durumda, en şiddetli histolojik tanı geçerli oldu. Hastaların uygulamalar öncesi ve sonrasında elde edilen görüntülerine ait örnekler aşağıda sunulmaktadır. 49

62 A.G. (VERRÜKÖZ KARSİNOMA) Şekil 13: Sol bukkal mukozadan ağız tabanına yayılan beyaz renkli, verrüköz lezyon Şekil 14: Toluidinle boyamada gözlenen sağlıklı mukozadan daha koyu renkli boyanma 50

63 Şekil 15: ViziLite ile incelemede görülen sağlıklı mukozadan daha beyaz floresans (H.E.x200) Şekil 16: Nükleer yapıları atipik ve düzensiz malign hücreler 51

64 (H.E.x100) Şekil 17: Parmaksı çıkıntılar yaratan iyi diferansiye atipik skuamöz hücre proliferasyonu. 52

65 A.K. (ADENOKARSİNOMA) Şekil 18: Sol retromolar bölgede sınırlı, atipik ülseratif lezyon Şekil 19: Toluidin mavisiyle lezyon merkezinde görülen sağlıklı mukozdana daha koyu renkli boyanma 53

66 Şekil 20: ViziLite uygulamasında görülen, sağlıklı mukozadan daha beyaz floresans Şekil 21: Papiller yapılar oluşturan dar sitoplazmalı atipik hücre kümeleri H.E.x200 54

67 (H.E.x100) Şekil 22: Glandüler formasyon oluşturan atipik hücre proliferasyonu ve lümende sekresyon varlığı 55

68 Ş.E. (LİKEN PLANUS) Şekil 23: Sol bukkal mukozada tipik retiküler keratotik çizgiler içeren liken planus ve eroziv alanlar Şekil 24: Toluidin mavisiyle sağlıklı mukozadan daha koyu renkte boyanan eroziv alanlar 56

69 Şekil 25: Lezyonun ViziLite la incelenmesi sırasında intraoral görünüm (H.E.x200) Şekil 26: Tabakalar oluşturan uniform skuamöz hücre kümeleri 57

70 (H.E.x100) Şekil 27: Örtücü epitelde düzensiz proliferasyon 58

71 E.K. (SKUAMÖZ HİPERPLAZİ) Şekil 28: Ağız tabanının sağ yanında beyaz renkli hiperkeratotik lezyon Şekil 29: Toluidin mavisiyle boyamada lezyonda boyanın tutulmaması 59

72 Şekil 30: ViziLite ile muayenede sağlıklı mukozadan daha beyaz görülen lezyon Şekil 31: Olağan skuamöz epitel hücre kümesi (H.E.x400) 60

73 (H.E.x100) Şekil 32: Yüzeyde belirgin keratinizasyon gösteren skuamöz epitel tabakasında kalınlaşma 61

74 H.B. (LİKEN PLANUS) Şekil 33: Dilin sağ posterolateralinde ve dorsalinde irregüler ülseröz lezyon Şekil 34: Toluidinle boyamada sağlıklı mukozadan daha koyu boyanan multipl alanlar 62

75 Şekil 35: ViziLite uygulaması sırasında intraoral görünüm (H.E.x400) Şekil 36: Hemorajik zeminde lenfosit ve polimorf nüveli lökositler 63

76 (H.E.x200) Şekil 37: Yüzeyde hiperkeratoz, örtücü epitelde proliferasyon ve bazal hücre tabakasını infiltre eden subepiteliyal lenfosit infiltrasyonu 64

77 A.Y. (PLEOMORFİK ADENOM) Şekil 38:Sağ tüber maksilla bölgesinde ekzofitik, merkezi ülsere lezyon Şekil 39: Toluidin mavisiyle muayenede lezyonun merkezinde koyu renkli boyanma 65

78 Şekil 40: ViziLite ile normal mukoza ve lezyonun incelenmesi (H.E.x400) Şekil 41: Hemorajik zeminde olağan skuamöz epitel hücresi 66

79 (H.E.x200) Şekil: 42: Miksohyalen matriks içerisinde glandüler yapılar oluşturan uniform hücre topluluğu 67

80 F.E. (ENFLAMASYON) Şekil 43: Klinik muayenede saptanan dil posterior lateralindeki eritemli, hiperplazik lezyon Şekil 44:Toluidin mavisiyle boyamada sağlıklı mukozayla aynı oranda görülen boyanma 68

81 Şekil 45: ViziLite ile incelemede sağlıklı dokuya benzer floresans özelliği Şekil 46: Olağan skuamöz epitel kümesi (H.E.x400) 69

82 (H.E.x100) Şekil 47: Minimal subepiteliyal ödem gösteren oral mukoza 70

83 H.I. (ÜLSER) Şekil 48: Klinik muayenede bukkal mukozada saptanan ortası nekroze, etrafı eritemli lezyon Şekil 49: Toluidin mavisiyle boyama sonucu lezyon merkezinde koyu boyanma 71

84 Şekil 50: Normal dokuya benzer floresans gösteren lezyon (H.E.x400) Şekil 51: Normal skuamöz hücreler arasında polimorf nüveli lökositler 72

85 Şekil 52: Ülseröz tabaka altında kronik yangısal hücre infiltrasyonu (H.E.x100) 73

86 2.11. Klinik görüntüler üzerinde dijital analizlerin gerçekleştirilmesi Görüntülerin renk analizleri, CIELAB sistemine göre gerçekleştirildi. Daha önce de belirtildiği gibi, bu sistemde renk uzayı L*, a* ve b* koordinatlarıyla tanımlanmaktadır. L* değeri siyah-beyazlık ya da parlaklık derecesini gösterirken, a* değeri kırmızı-yeşil ekseninde, b* değeri ise sarı-mavi eksenindeki koordinatları belirlemektedir. Pozitif a* değeri kırmızı rengin, negatif a* değeri ise yeşil rengin arttığını gösterir. Aynı şekilde, pozitif b* değeri sarı rengin, negatif b* değeri ise maviliğin arttığının göstergesidir (237). Parlaklıktaki (beyazlıktaki) ve renk koordinatlarındaki değişiklikler ΔL*, Δa*, Δb* olarak tanımlanır ve L 2 -L 1, a 2 -a 1, b 2 -b 1 şeklinde hesaplanmaktadır. Burada 1 ve 2, parlaklık ve renk değerlerinin belirlendiği iki ayrı materyal veya durumdur. Sonuçta, toplam renk değişikliği olan ΔE*, aşağıdaki eşitlik formülüyle hesaplanmaktadır (113,194): ΔE* ab = (ΔL* 2 +Δa* 2 +Δb* 2 ) 1/2 Çalışmamızda da uluslararası bilimsel standart kabul edilen bu renk değerlendirme sistemi kullanıldı. Görüntüler 24 bit rezolüsyonu olan bir bilgisayar ekranında açıldı ve ticari bir grafik yazılım (Adobe Photoshop 8.0, Adobe Systems Inc., CA, ABD) kullanılarak aşağıdaki şekilde analiz edildi: 74

87 1. Açılan görüntünün modu, Lab olarak değiştirildi ve dijital fotoğraf çekilirken kullanılmış olan görüntü renk formatı ölçüme hazır duruma getirildi (Şekil 53) Şekil 53: Dijital kamerayla görüntü elde edilirken kullanılan formatın Lab a çevrilmesi 75

88 2. Görüntü üzerinde işaretleme yapmak üzere yan menüden Lasso gereci (Lasso Tool) seçildi (Şekil 54). Şekil 54: Lasso gerecinin seçilmesi 3. Ölçüm yapılacak alan, yukarıda bildirilen gereç ile işaretlendi (Şekil 55). Şekil 55: Lasso gereci kullanılarak renk analizi yapılacak alanın seçilmesi 76

89 4. İşaretlenmiş alanın değerlendirilmesi amacıyla, programın histogram fonksiyon kısmı açıldı (Şekil 56). Şekil 56: Histogram fonksiyon sekmesinin açılması 5. L* değerinin ortalaması ve standart sapması ölçüldü (Şekil 57) Şekil 57: L* değerinin ölçülmesi 77

90 6. a* değerinin ortalaması ve standart sapması belirlendi (Şekil 58). Şekil 58: a* değerinin ölçülmesi 7. b* değerinin ortalaması ve standart sapması alındı (Şekil 59). Şekil 59: b* değerinin ölçülmesi 78

91 8. Toluidin mavisiyle boyama sonrası lezyon alanı aynı yöntemle işaretlendi (Şekil 60). Şekil 60: Lasso gereciyle ölçüm yapılacak alanın belirlenmesi 9.ViziLite uygulaması için aynı yöntemle ölçüm yapılacak alan belirlendi (Şekil 61). Şekil 61: Ölçüm alanının belirlenmesi 79

92 2.12. Verilerin istatistiksel olarak analiz edilmesi Hem sitolojik hem de histolojik sonuçların istatistiksel olarak analizlerini gerçekleştirmek amacıyla, tanılar malign ve benign olarak iki gruba ayrıldı. Sitolojik değerlendirme sonucunda likenoid displazi tanısı konan lezyonlar, malign gruba dahil edildi. Lezyonun kesin tanısı ancak histolojik değerlendirmeyle gerçekleştirilebildiğinden, histolojik tanıların geçerliliği esas alındı ve bu sonuçlar Altın Standart olarak kabul edildi. a. Öncelikle, her bir yöntemle elde edilen sağlıklı dokuya ve lezyona ait L*, a* ve b* değerleri, beyaz renkli kalibrasyon materyali referans alınarak değerlendirildi. Beyazdan farkları alınan ΔL, Δa ve Δb değerleri kullanılarak, her örnek için ΔE değerleri hesaplandı. b. Her bir hastaya ait sağlıklı doku ve lezyonun ΔE değerlerinin yöntemler arasında farklı olup olmadıkları analiz edildi. Diğer bir deyişle, normal gözle muayenede, ViziLite uygulamasında ve toluidin mavisiyle boyamada elde edilen ΔE değerlerinin farklı olup olmadıkları araştırıldı. c. Her yöntemin ΔE değerlerinin malign ve benign olguları ayırmada etkili olup olmadığı analiz edildi. d. Malign ve benign olguları ayırt etmede fırça biyopsisinin etkinliği araştırıldı. e. ΔE değerlerinin yanı sıra, bu değeri oluşturan ΔL, Δa ve Δb değerlerinin her yöntemde nasıl değişiklik gösterdiği tek tek incelendi. f. Sağlıklı dokuya ve lezyona ait L*, a* ve b* değerlerinin birbirlerine göre ilişkileri analiz edildi ve malign/benign olgulardaki düzeyleri değerlendirildi. Gruplar arasındaki analzilerde t testi kullanıldı ve tüm analizlerde p=0,05 olarak kabul edildi. 80

93 BÖLÜM III 3. BULGULAR Sunulan araştırmada elde edilen bulguların genel popülasyon için yorumlanması örneklem sayısının küçük olması nedeniyle yanıltıcı olabilir ve bu nedenle, aşağıda bildirilen bulguların yalnızca çalışma grubundaki bireyler açısından geçerli olduğu göz önünde bulundurulmalıdır Genel Özelliklerin Değerlendirilmesi Çalışmamıza, 43 adet lezyonu bulunan 22 si kadın 13 ü erkek toplam 35 hasta katıldı. Hastaların yaş ortalamasının kadınlarda 55,77; erkeklerde 57,00 ve genelde 56,22 olduğu saptandı. Cinsiyet dağılımı 13; 37% 22; 63% Kadın Erkek Şekil 62: Çalışmaya katılan hastaların cinsiyet dağılımı 81

94 Histolojik değerlendirme sonucunda, çalışmamıza katılan 35 hastanın 14 ündeki lezyonların malign olduğu (%40) ve bu hastaların yaşlarının arasında değiştiği (ortalama 58,85) belirlendi. Histolojik tanıya göre lezyonların dağılımı 14; 40% 21; 60% Malign Benign Şekil 63: Histolojik tanıya göre lezyonların dağılımı İncelenen 43 lezyonun 24 ünün (%55,81) bukkal mukozada, 8 inin (%18,6) dilde, 6 sının (%13,95) sert damakta, 2 sinin (%4,65) ağız tabanında, 2 sinin (%4,65) dişetinde ve 1 tanesinin de (%2,33) alveoler krette lokalize olduğu gözlendi (Şekil 64). 2; 5% 2; 5% 1; 2% 6; 14% 24; 55% 8; 19% Bukkal mukoza Dil Sert damak Ağız tabanı Dişeti Alveol kreti Şekil 64: Lezyonların ağız içi dağılımları 82

95 Malign olduğu belirlenen 15 lezyonun ise 6 sı (%40) bukkal mukozada, 3 ü (%20) sert damakta, 4 ü (%26,67) dilde ve 2 si (%13,33) dişetinde saptandı (Şekil 65). Malign lezyonların yerleşim yerleri 2; 13% 6; 40% 4; 27% 3; 20% Bukkal mukoza Sert damak Dil Dişeti Şekil 65: Malign lezyonların yerleşim yerleri Histolojik değerlendirme ile malign lezyonların 12 sinin (%80) SHK, 2 sinin (%13,33) likenoid displazi, 1 tanesinin (%6,66) adenokarsinoma olduğu belirlendi (Şekil 66). 2; 13% 1; 7% Malign tanılar 12; 80% SHK Likenoid displazi Adenokarsinoma Şekil: 66 Hastalarda gözlenen malign tanıların dağılımı 83

96 Benign tanısı konan lezyonların büyük bir çoğunluğunu skuamöz hiperplazi oluştururken (13 adet; %46,43), ikinci sırada oral liken lezyonlarının yer aldığı görüldü (7 adet; %25). Diğer benign lezyonların 3 tanesini ülser (%10,71), 1 tanesini pleomorfik adenom (%3,57), 1 tanesini pyojenik granülom (%3,57), 1 tanesini reperatif granülom (%3,57), 1 tanesini enflamasyon (%3,57) ve 1 tanesini de pemfigus (%3,57) oluşturdu (Şekil 67). 11% 4% 4% 4% 4% 4% 45% 24% Skuamöz hiperplazi Oral liken planus Ülser Pleomorfik adenom Pyojenik granülom Reperatif granülom Enflamasyon Pemfigus Şekil: 67 Benign tanısı konan lezyonların dağılımı 84

97 Toplam 35 hastanın 11 tanesinin (%31,43) sigara kullandığı [8 erkek (%72,73), 3 kadın (%27,27)] ve 5 tanesinin ise [4 erkek (%80), 1 kadın (%20)] hem sigara, hem alkol alışkanlığı olduğu görüldü. Yalnızca alkol alışkanlığına hastaların hiçbirinde rastlanmadı (Şekil 68). Sayı Sigara Sigara+Alkol Erkek Kadın Şekil 68: Hastaların cinsiyetine göre sigara, alkol alışkanlığı dağılımı SHK tanısı konan lezyonlara sahip 11 hastanın kadın ve erkek dağılımın hemen hemen aynı olduğu saptandı (Şekil 69). SHK hastalarının cinsiyet dağılımı 5 6 Erkek Kadın Şekil 69: SHK hastalarının cinsiyet dağılımı 85