ORAL KANSERLER. T.C. Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Ağız, Diş ve Çene Cerrahisi Anabilim Dalı BİTİRME TEZİ. Stj. Diş Hekimi Cansu CAN

Transkript

1 T.C. Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Ağız, Diş ve Çene Cerrahisi Anabilim Dalı ORAL KANSERLER BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Cansu CAN Danışman Öğretim Üyesi: Doç. Dr. Candan EFEOĞLU İZMİR

2 ÖNSÖZ Bugünlere gelmemde en büyük emek sahibi olan aileme sonsuz teşekkürlerimi sunar, "Oral Kanserler" konulu tezimi hazırlamamda bana yol gösteren, ayrıca eğitim hayatım süresince de her konuda desteğini esirgemeyen değerli hocam Doç. Dr. Candan EFEOĞLU'na, teşekkürlerimi ve saygılarımı sunarım. İZMİR-2015 Stj. Diş Hekimi Cansu CAN 2

3 İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ VE AMAÇ 2. GENEL BİLGİLER Oral Premalign Lezyonlar Lökoplaki Eritroplaki Liken Planus Submüköz Fibrozis Karsinoma in situ Aktinik Şelitis ORAL KANSERLER SCC Adenokarsinoma Metastatik Karsinoma Malign Melanoma ORAL KANSERLERİN KLİNİK BELİRTİLERİ ORAL KANSERLERİN TANISI ORAL KANSERLERİN RİSK FAKTÖRLERİ Tütün Alkol Betel Beslenme Ağız Hijyeni Onkogenezis Onkogenler Tümör Baskılayıcı Genler Tek Nükleotid Polimorfizmler

4 6.10.Viral Enfeksiyonlar Diğer faktörler ORAL KANSERLERDE PROGNOZ ORAL KANSERLERİN PATOLOJİSİ EPİDEMİYOLOJİ ORAL KANSERLERİN ERKEN TANISINDA DİŞ HEKİMLERİNİN ROLÜ Oral Muayene Oral Kanserlerin Erken Tanısında Ve Kesin Tanısında Kullanılan Yöntemler Rengin Değerlendirilmesi Toluidin Mavisi ile Boyama Yöntemi Lüminesans Analizi Kemilüminesans ViziLite Oral Eksfoliyatif Sitoloji Biyopsi ve Histopatoloji Görüntüleme İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi KAYNAKLAR ÖZET ÖZGEÇMİŞ

5 1. GİRİŞ VE AMAÇ Oral kanserler, malign neoplazmlar arasında yer alan önemli morbidite ve mortalite nedenlerinden olup, dünyada en sık izlenen altıncı kanser türü olduğu bilinmektedir. İnsanlarda görülen tüm malign tümörlerin yaklaşık %4 ü oral kavite ve boyunda meydana gelir. Oral kanserlerin %90 ını squamoz hücreli karsinomlar ve bunların da %95 ini de 40 yaşın üzerindeki kişiler oluşturmaktadır. Son yıllarda oral kanser hastalarının sağ kalım oranlarında çok küçük ilerlemeler kaydedilebilmiştir. Sağ kalım oranının arttırılmasında en önemli faktör erken tanı olmasına rağmen pek çok malign oral tümörün geç kalınmaya devam edilmektedir.(1, 2, 3, 4) Çalışma alanımız olduğundan, oral kanserlerin erken tanısında diş hekimlerinin önemli bir rolü vardır. Detaylı bir anamnez ve dikkatli bir muayene ile başlayan tanı süreci hayat kurtarıcı olabilir. Bu nedenle düzenli olarak tekrarlanan anamnez ve klinik muayene, hastalar ve diş hekimleri tarafından önemsenmeli ve günümüzün yoğun klinik yüküne rağmen gereken özen gösterilmelidir. Dünyadaki tüm kanser olgularının %5 ini oluşturan oral kanserler, her yıl 405 kişide tanımlanmaktadır. Ülkemizde de oral kavite ve farinks kanseri nedeniyle kaydedilen ölüm oranları 1996 dan bu yana giderek artmaktadır. Oral kanser riski yüksek olan bireylerin periyodik olarak kontrol edilmelerinin, ölüm oranında azalmaya neden olduğu bilinmektedir. Söz konusu hizmetin ilk aşaması ise malign nitelik kazanmaya yatkın olan premalign lezyonların bilinmesi, klinik olarak tanılanma oranlarının artırılması ve malign lezyonların olabildiğince erken evrede belirlenmesidir.(5) Buradan yola çıkarak bu tezi hazırlarken, biz de meslektaşlarımızın konuyla ilgili bilgilerini sınamaları ve gerekiyorsa tazelemeleri amacıyla bir ön çalışma 1

6 yaparak 15 soruluk bir anket hazırladık ve bu tezin sonuna ekledik. Daha ileri bir tarihte bu ön çalışmanın (anketin) olgunlaştırılması için öncelikle fakültemiz son sınıf öğrencilerin uygulanması ve daha sonra da çok sayıdaki meslektaşımıza ulaşılması hedeflenmektedir. Anketin cevaplandırılmasını takiben, cevaplayanların isimleri saklı kalmak koşuluyla sonuçlar tanımlayıcı istatistiksel analizler ile değerlendirilecek ve kendilerine doğru cevaplar verilecektir. Daha sonra ilgilenenlere konuyla ilgili hazırladığımız derlememiz iletilecektir. Böylece, öncelikle konuyla ilgili farkındalığı artırmak ve daha sonra bilginin doğrudan yayımı yoluna başvurmak amaçlanmıştır. 2

7 2. GENEL BİLGİLER Her hücre doğar, çoğalır (proliferasyon), farklılaşır (diferansiyasyon) ve zamanı gelince önceden programlanmış olan ölüm gerçekleşir (apoptozis). Tüm bu olaylar doğal bir denge halinde sürer. Son yıllarda birçok önemli hastalığın patogenezinde bu dengenin bozulmasının (proliferasyonun artması ve apoptozisin azalması) rol aldığı gösterilmiştir.(6) Mekanizması henüz tamamen bilinmemekle birlikte kanser, kısa tanımıyla hücre çoğalmasını düzenleyen mekanizmaların çeşitli etkenlerce bozulması sonucunda atipik hücrelerin anormal miktarlarda çoğalarak sağlıklı dokuların yerini alması ve organizmanın fonksiyon göremez hale gelmesidir.(7) Normalde hücreler yalnızca gerektiğinde çoğalmak üzere, büyümeyi başlatıcı ve durdurucu mekanizmalarca denetlenir.(8) İnsanlarda normal doku hemostazının sağlanması için gerekli olay; apoptozis, diğer bir değişle, programlanmış hücre ölümüdür.(9) Apoptozis, genetik olarak kodlanmış aktif bir olaydır ve bozulduğu durumlarda gelişimsel, enflamatuar, dejeneratif veya neoplastik hastalıkların ortaya çıkması kolaylaşmaktadır.(10) Bundan sonraki aşama ise, tümör hücrelerinin hareket yeteneklerinin artması ve buna bağlı olarak kanserin dokuya invazyonu ve metastazıdır. Malign değişimlere karşı kritik bir savunma oluşturan birtakım proteinler, apoptozis mekanizması içinde yer alırlar ve tümör baskılayıcı ajanlar olarak fonksiyon görürler.(11) Tümör baskılayıcı genlerin etkilerinin ortadan kaybolması ise hücre ölümünü durdurur. DNA yapısı bozuk bi hücre söz konusu olduğunda hatalı hücrelerin üremesi engellenemez ve kanser oluşumunun ilk çekirdeği meydana 2

8 gelir. Özellikle hızlı gelişen tümörlerde tümör baskılayıcı genlerin düzeyinin çok düşük olduğu veya mutasyona uğradıkları gösterilmiştir.(12) Bir diğer aktif protein grubu ise onkojenlerdir ve hücre büyümesini uyararak görev yaparlar.(13) Onkojen genlerin en çok bilineni ras genidir. Normal durumlarda hücre dışındaki büyüme faktörlerinin uyarılarını hücre içine taşıyan ras geni, mutasyona uğradığında büyümeyi uyaran yollar sürekli olarak aktive edilir ve hücre çoğalması başlar.(8) Bunun yanı sıra onkojenlerin kontrolsüz şekilde salınması apoptotik mekanizmayı bozarak hücrenin ömrünün uzamasına neden olur.(14) Son grup ise DNA tamirini sağlayan proteinlerdir ve mutasyonları durumunda başka mutasyonlara neden olurlar. Ayrıca anjiogeneze etki eden ve tümörün invaziv ve metastatik potansiyelini belirleyen, tütündeki karsinojen maddelerin metabolize edilmesini etkileyen ya da virüslerin kanserojen etkilerine yardımcı olan genlerin ve moleküllerin varlığı da tartışılmaktadır.(15) Bütün bu araştırmalar sonunda geliştirilen karsinogenezin moleküler modeli, iki özgün kromozom bölgesinde oluşan değişiklikleri temel almaktadır. Bu bölgelerde (3p14 ve 9p21) oluşan, genom boyunca tekrarlayan kısa DNA sekansları ve heretozigozite (kromozomun bir bölgesinin kaybı) normal dokuların malign lezyonlara dönüşmesine neden olmaktadır.(16) 2.1.Oral Premalign Lezyonlar Premalign terimi patolojik bir terim olmayıp, klinik gözlemlere dayanarak kullanılan bir terimdir. Premalign lezyonlar uzun süre statik durumda kalmış, fakat seyirleri sırasında malignite gösterebilen lezyonlardır. Bir hastalık tablosu %10 un 3

9 üzerinde malignite gösterirse premalign kabul edilir. Bu hastalıklar çok değişik etyoloji, klinik özellikler ve histopatolojik görüntüye sahiptirler.(25) Oral kansere dönüşme riski taşıyan lezyonların başında lökoplaki, eritroplaki, liken planus, submüköz fibrozis ve karsinoma in situ, aktinik şelitis gelmektedir. Bu lezyonlar tek başlarına görülebildikleri gibi, alan kanserizasyonu teorisine uygun olarak ikili ve çoklu halde de bulunabilmektedir Lökoplaki Klinik ya da patolojik olarak herhangi bir hastalığa ait olmayan, kazımayla yerinden kaldırılamayan, oral mukozadaki gri-beyaz plaklardır. Oral mukozanın en sık görülen (%85) premalign lezyonudur.ileri yaşta (özellikle 50 yaşından sonra) erkeklerde daha sık görülür.(26) Etyolojisi kesin olarak bilinmemekle beraber sigara, alkol, tütün çiğneme, kandida, virüsler (HPV), oral epitelyal atrofi (demir eksikliği, oral submüköz fibrozis, tersiyer sifiliz mukozada atrofiye yol açabilmektedir), tümör süpressör genler (p53 gen anomalisi), oral lökoplaki gelişiminde rol oynar. Altta yatan faktörler elimine edildikten sonra persiste oral lökoplaki için tedavi gereklidir.(27) Dil, bukkal mukoza ve mandibular mukoza, lökoplaki olgularının yaklaşık yarısının yer aldığı bölgelerdir. Diğer lökoplaki olguları ise dudaktaki vermillion hattında, bukkal mukozada ve diş etinde sıklıkla gözlenir; ancak kanserleşme olasılığı dil, dudak vermillionu ve ağız tabanındaki lökoplaki lezyonlarından daha fazladır.(28) Yerleşim yerleri gibi klinik görüntüleri de değişken olan lökoplakiler, normal mukoza üzerinde saydam, ince, gri lezyonlardan; gri/beyaz renkli, derimsi, sert, 4

10 beyaz plaklara dek değişen formlarda gözlenebilirler. Kimi olgularda fissürlü veya kırışık bir görüntü olabilir, ancak hemen hepsi yumuşak kıvamlı ve düz yüzeyli lezyonlardır. İnce, homojen ve düzgün yüzeyli lökoplakilerin, kalın, kabarık ve fissürlü olanlara göre daha benign nitelik taşıdığı öne sürülmekle birlikte, patolojik tanı için ensizyonel biyopsi gereklidir.(29) 13 yıllık sürede toplanan 3256 lökoplaki tanısı almış patoloji örneğinin incelenmesi sonucunda; lökoplakinin bukkal, alveolar ve mandibular mukozada sık görüldüğü, dudak (%24), ağız tabanı (%42) ve dilde (%24) yerleşen lezyonlarda displastik ya da maligniteye dönüşümün daha sık olduğu belirtilmiştir. Hafif-orta epitelyal displazi %12, ciddi epitelyal displazi %4-5, invaziv skuamoz hücreli karsinom %3 oranında görülmüştür. Oral lökoplakili 130 hastayı içeren bir çalışmada benzer şekilde ağız tabanı, yumuşak damak, alveolar mukoza ve bukkal mukozadaki lezyonlarda kanser riskinin arttığı, %28 hafif-orta displazi, %4.2 karsinoma in situ, %7 verrüköz ya da skuamoz hücreli karsinom saptandığı bildirilmiştir. Oral premalign lezyonların cerrahi eksizyon sonrası 7.5 yıllık takibinde %11 inde karsinom geliştiği saptanmıştır.(30) Lökoplakinin malign transformasyona uğramasını önleyecek bir tedavi yoktur Eritroplaki Lökoplakilerin kırmızı renkli eşdeğeri olarak kabul edilen eritroplakiler, lökoplakilerle birlikte ya da tek başlarına görülen ve kanserleşme olasılığı çok yüksek olan lezyonlardır. WHO nun tanımına göre oral mukozada görülen ve klinik ve patolojik olarak başka hiçbir tanımlanabilir durumla karakterize edilemeyen, ateş 5

11 kırmızısı renkli, kadifemsi plaklardır. Görülme sıklığının %0,02 ile 0,83 arasında değiştiği saptanmıştır.(31) Klinik görünümleri farklılık gösterir. Düzgün, kadifemsi bir yüzeye sahip veya; düzensiz, kırmızı bir zemin üzerinde serpiştirilmiş gibi duran sarı veya beyaz odaklara sahip lezyonlar şeklinde de görülebilir. Ağız boşluğunda sıklıkla lokalize oldukları alanlar ağız tabanı, yumuşak damak, tonsiller plika ve dilin lateral-ventral yüzüdür. Kırmızı renkli alanlar içeren tüm şüpheli lezyonlar gibi eritroplakiler de mutlaka biopsi ile değerlendirilmelidir. Küçük lezyoların tamamen çıkarılması, büyük lezyonların ise seri biyopsi alınarak kontrol altında tutulması önerilmektedir. Eritroplakilerin %70 inin tekrarladığı ve özellikle yumuşak damakta yer alan, 4 cm den büyük lezyonların invaziv karsinoma dönüşme riskinin çok yüksek olduğu göz önüne alındığında, sürekli kontrolün önemi daha da artmaktadır. Bunların da yanı sıra vitamin A, retinoidler, bleomisin, beta karoten gibi lökoplaki tedavisinde kullanılan terapötik ajanlar eritroplakilerde de denenmektedir.(32) 65 olgunun dahil olduğu bir seride oral eritroplaki görülen hastaların %51 inde displazi, %40 ında invaziv kanser geliştiği bildirilmiştir.(33) Liken Planus Epitelyal bazal hücrelerin hasarlandığı mukokutanöz bir hastalıktır. Genellikle orta yaşta görülür ve kadınlarda daha sık saptanır. Cildin yanı sıra genital ve oral mukozada, tırnaklarda ve kafa derisinde de gözlenebilen liken planus lezyonları, travmaya uğrayan yerlerde Koebner fenomeni (deride kazıma veya kaşınma ile papül oluşumuna neden olabilme) olarak adlandırılan bir tanısal bulgu 6

12 verirler ve hiperpigmentasyon oluşturarak iyileşirler. Kimi olgularda deri lezyonları ağız lezyonlarından sonra da ortaya çıkabilmektedir.(34) Ağız boşluğunda birçok klinik formu görülen oral liken planusun en yaygın tipi, birbirleriyle kesişerek karakteristik dantelimsi görüntü veren ve keratotik çizgilerden oluşan retiküler liken planustur. Oral liken planus lezyonlarının malign dönüşüm oranlarının %0,2-5,6 arasında değiştiği göz önüne alındığında rutin kontrollerin kanser lezyonlarının erken tanısında önemli olacağı görülmektedir.(35) Histolojik olarak doğrulanmış 241 oral liken planus olgusunun kayıtlarının retrospektif olarak incelendiği bir çalışmada 10 yıllık takip sonunda %3,7 hastada liken planus alanlarında invaziv skuamoz hücreli karsinom veya in situ karsinom geliştiği bildirilmiş ve çoğu kanserizasyon atrofik ve/veya eroziv liken planus alanlarında görülmüştür.(17) Benzer olarak 326 oral liken planus hastasını içeren başka bir çalışmada %1,3 hastada ortalama 6,5 yıl sonra oral kanser gelişmiştir ve bu hastaların çoğunun eroziv form liken planustan kaynaklandığı görülmüştür. Tekrarlayan karsinojen uyarılarla oral liken planus kansere dönüşebilmektedir. 723 liken planus tanısı konmuş hastanın ortalama 4,5 yıllık takibi sonucunda, %0,8 hastada eroziv ya da eritematöz liken planus alanlarında invaziv kanser geliştiği bildirilmiştir.(36) Oral liken planusun etyolojisi ve patogenezi net olarak açıklığa kavuşturulamamıştır, ancak dışarıdan alınan bir antijene veya epitel hücrelerindeki internal antijen değişkliklerine karşı verilen bir hücresel immun yanıttır. Çoğu zaman olayı başlatan faktörler bilinmez ve hastalık idyopatiktir. Bazı hastalarda liken planus ilaçlar ve dental materyallere bir hipersensitivite reaksiyonu olarak ortaya çıkabilir ki bu durumda idyopatik liken planustan ayırmak için likenoid reaksiyonlar adıyla anılırlar.(27) 7

13 Hepatit C enfeksiyonuna bağlı kronik karaciğer hastalığı olan bazı hastalarda liken planus gelişebildiği bilinmektedir. Kemik iliği transplantasyonunu takiben, graft versus host reaksiyonlarında mukokutanöz liken planus ortaya çıkabilmektedir.(27) Submüköz Fibrozis Oral submüköz fibrosis, özellikle Asya ülkelerinde betel cevizi çiğnemeden kaynaklanan premalign bir lezyondur. Oral kavitede sarı ya da beyaz renkte lezyonlar şeklinde görülebilir ve skuamoz hücreli karsinom oluşumuna öncülük edebilir. B vitamini eksikliği gibi faktörler de etyolojide rol oynamaktadır. Hipovaskülaritenin neden olduğu oral mukoza renginin soluklaşması, diş ve diş eti renklenmeleri ve trismus en önemli semptomlardır. Fibroblast disfonksiyonuna ve fibrosise rastlanır. İlaç tedavisinde antifibrotik, antienflamatuar ve antioksidanlar kullanılır. Trismus olgularında cerrahi tedavi gerekebilir.(37) Karsinoma in situ Skuamoz hücreli karsinoma in situ, diğer bölgelerde olduğu gibi epitelyal neoplazi spektrumunun en ciddi, en tehlikeli derecesini belirtmektedir. Lökoplakinin tersine karsinoma in situnun lezyonları sıklıkla kırmızı kadifemsi(eritroplastik) bir kesim içermektedir. Marshberg ve arkadaşlarının (38) yaptığı 158 erken asemptomatik skuamoz hücreli karsinomun 143 ü (%90,5) kırmızı kısımlar içermekteydi. Sadece 98 i (%62) beyaz kısımlar içermekteydi. Sadece 4 lezyon yalnızca beyazdı. Katılaşma ve sertleşme invazyonun varlığını göstermektedir. 8

14 Eritroplastik lezyonların asemptomatik oral skuamoz hücreli karsinomun erken görülebilen bir bulgusu olduğu sonucuna varılmıştır. Oral karsinoma in situnun tanısı için kullanılan mikroskobik kriterler temelde diğer müköz membranlar için kullanılanlarla aynıdır. Biyopsi sonucu karsinoma in situ varlığında invaziv bir karsinomun periferal şekli olabileceği ihtimali de her zaman araştırılmalıdır.(39) Aktinik Şelitis Aktinik şelitis, uzun yıllar güneş ışığına maruz kalma sonrası ortaya çıkan, dudaklardaki enflamatuar reaksiyondur. Aktinik olarak hasarlanmış deriye benzer ve skuamoz hücreli karsinoma dönüşme ihtimali olan lezyonlardır. Çiftçiler, rüzgar sörfü yapanlar, dış ortamda çalışanlar, açık tenli kişiler ve tropikal ülkelerde yaşayanlar risk grubunda yer alırlar. Alt dudakta belirsiz bir vermillion sınırı, atrofi, beyaz renkli parlaklık ve sınırları belirgin hiperkeratotik veya eroziv alanlar mevcuttur.(40) Yenidoğanlarda sıklıkla salya akması şelitise neden olur. Gençlerde ve yetişkinlerde ise ağız köşelerinde derin çizgileri olanlar risk altındadır. Bazı vitamin ve minerallerin eksikliği, diş protezi kullanımı, candida albicans, stafilokoklar, streptokoklar gibi enfeksiyöz ajanlarla temas da şelitisin nedenlerindendir. Ayrıca ilaçlar da şelitise neden olmaktadır. Bunları aktinik şelitisle karıştırmamak gereklidir. Alt dudağın aktinik keratozu olarak da tanımlanan aktinik şelitisin tedavisi semptomları gidermeye ve skuamoz hücreli karsinomu önlemeye yönelik olmalıdır.(40) 9

15 3.ORAL KANSERLER 3.1.SCC Oral skuamoz hücreli karsinoma, genellikle oral kaviteyi döşeyen çok katlı yassı epitelde displazi ile başlayan ve neoplazik hücrelerin bazal membranı aşarak subepitelyal alana invaze olması ile gelişen malign bir tümördür. Klinik olarak ilk bulgu ağrısız ülserdir ve tanı anında en sık ülsere lezyon şeklinde görülmektedir.(41) Oral bölgede en sık görülen malign tümördür.(42) Histolojik olarak az-orta veya iyi diferansiye olarak derecelendirilen oral skuamoz hücreli karsinom, lokalizasyonuna göre dil, dudak, sert damak, yumuşak damak, gingiva, retromolar üçgen ve ağız tabanı şeklinde ayrılabilir.(43) Görülme sıklığı yaşa bağlı olarak artar.(44) Burada artan yaşla beraber azalan immün savunma, genetik değişimlerin akümülasyonu (45) ve kanserde başlatıcı ve promoter olarak tanımlanan (fiziksel ve kimyasal irritanlar, virüsler, hormonal etkiler, hücresel yaşlanma ve azalan immün bağışıklık) etkilere maruz kalınan zamanın uzaması ön plandadır.(46) Özellikle sigara ve alkolün oral skuamoz hücreli karsinomanın etyolojisindeki rolü birinci plandadır.(47) Bu nedenle tüm diğer faktörlere rağmen oral kanserler Dünya Sağlık Örgütü tarafından önlenebilir kanserler olarak tanımlanmaktadır.(48) Tedavisinde tümörün eksizyonu ve selektif boyun diseksiyonu en sık tercih edilen yöntemdir. Post operatif radyoterapi gerekebilir. 3.2.Adenokarsinoma En sık minör tükrük bezlerinde, daha sonra parotis bezinde gözlenir. Uzak metastaz yapar. Olguların %20 sinde ağrı, %25 ten fazlasında fasiyal paralizi, 10

16 %25 inde bölgesel metastaz, %20 sinde sistemik metastaz görülür.(24) Tedavisinde tümörün eksizyonu ve selektif boyun diseksiyonu en sık tercih edilen yöntemdir. Post operatif radyoterapi gerekebilir.(49) 3.3.Metastatik Karsinoma Karsinom ve sarkomlar tüm organlara metastaz yapabilirler. Tanı konan her adenokarsinomun yaklaşık 1/3'ü kemik metastazı yapar. Kemiklerde tümör metastazı; doğrudan invazyon, lenfatikler, hematojen ya da doğal geçitler yolu ile olabilir. Hematojen yol en sık görülenidir.(50) Metastatik tümörlerde hastaların temel şikayeti ağrıdır. Hastalar ani başlayan, hızla artan ve istirahatle geçmeyen ağrıdan şikayet ederler. Hastaları uykudan uyandıran gece ağrıları spesifik olmamasına rağmen, metastatik karsinoma için önemlidir. Lezyonların %25'i ağrısız bir progresyon izleyebilir ve ancak kemik taraması veya radyografi sonrasında klinik olarak belirgin hale gelebilir veya bulunduğu organda yaptığı hasar sonucu semptom vermeye başlayabilir.(51) Metastatik karsinomların tedavisinde amaç ağrıyı azaltmak, patolojik kırık gelişmesini önlemek, mobilite ve fonksiyonu iyileştirmek, yaşam kalitesini yükseltmek ve yaşam süresini uzatmaktır. 3.4.Malign Melanoma Kaynağını melanositlerden alan, çok hızlı ilerleyen ve metastazlarla 1-3 yılda ölüme neden olan çok habis bir deri kanseri tipidir. Dünyanın her tarafında yaygın, beyaz ırkta ve güneşli ülkelerde sık görülen bir hastalıktır. Dünyada artan bir sıklıkta 11

17 görülmektedir. Tüm deri kanserlerinin yaklaşık %4 ünü oluştururken, deri kanserine bağlı ölümlerin %80 ini oluşturur. Açık renkli ırklarda daha sık görülür. UV yine en önemli etkendir ve toplam etkiden çok ani, yanık yapacak derecede güçlü yüksek doz UV daha etkilidir. Başlangıç ya normal görünen deriden (%60-65), ya nevuslardan (%30-35) ya da lentigo malign üzerinden (%5) olur. Normal deri üzerinden olan gelişmelerde, birden ortaya çıkan 3-4 mm çaplarında siyah bir lezyon vardır. Hasta çok dikkatli bir gözlemci değilse, özellikle de lezyon gözden uzak bir alandaysa fark edilmesi çok zordur ve yakalandığında genellikle vertikal büyüme vardır. Nevusların üzerinde gelişenlerde ise nevusta 1-2 ay gibi kısa bir zamanda hızlı değişiklikler değişimin göstergesi olabilir. En önemli değişiklikler boyut, renk ve şekil değişiklikleridir. Bunların dışında kalan her türlü hızlı değişiklik de (yüzeyde kabalaşma, çevrede enflamasyon vb) uyarıcı olmalıdır. Ne şekilde başlarsa başlasın Bu hızla ilerleyerek 2-3 ayda 1 cm çapına ulaşır. Malign melanoma için tek bir tedavi seçeneği önemlidir: Erken cerrahi tedavi. İn situ fazda veya derinliği 1 mm altındayken yakalanıp çıkarılması prognozu çok olumlu yönde etkileyecektir.(52) 12

18 4.ORAL KANSERLERİN KLİNİK BELİRTİLERİ Oral kanserlerin ortak bir görünümü yoktur, ancak bütün oral kanserlerde indurasyon ve fiksasyon görülür. Kanserin klinik belirtileri sertleşme, inatçı ülserasyon, doku hareketliliğinde azalma, etkilenen tarafta progresif büyüme veya genişleme, ağrı veya disestezi, parestezi veya fonksiyon kaybı ve servikal lenfadenopatiyi içerir.(53) Ağrı, ağız kanserli hastalarda yaygın bir semptomdur. Başlıca şikayetlerin %30-40 ını oluşturur. Ağrı dilde ve ağız tabanında TNM safhası ile ilgilidir. Ağrı ana semptomlardan biri olsa da lezyonlar belirli bir boyuta ulaştıklarında ortaya çıkar ki hastaların tıbbi yardım aramasına yol açar. Dolayısıyla kanserler erken dönemde çoğu zaman tespit edilemezler çünkü asemptomatiktirler. Daha sonraki ve ileri lezyonlarda semptomlar hafif rahatsızlıklardan şiddetli ağrıya kadar değişebilirler. Oral karsinomların klinik özellikleri kırmızı lezyon (eritroplazi), kırmızı ve beyaz mix lezyon, sertleşmiş şişlik veya ülser, çatlak ülser, kenarları kabarık ekzofitik kitle, ağrı ya da uyuşma, dişlerde mobilite ve diş kaybı, iyileşmeyen alveol boşluğu, lenfadenopati, trismus, konuşamama, yutma güçlüğü (odynofaji ve disfaji), kilo kaybı, yansıyan ağrılar ve kanama olarak sayılabilir. Çoğu literatürde kanser tedavisi sonrası semptomlar ve ağrı ilişkisi üzerine yoğunlaşılmıştır. Bir hastanın söylemesi üzerine ilk işaretler ve semptomlar hakkında çok az araştırma bulunmaktadır. Bu sorunu araştıran az sayıdaki çalışmalar, ağrının ilk belirti olduğunu ya da gecikmiş semptom olduğunu, klinisyenler fark etmeden önce gerçekleştiğini göstermiştir.(54) 13

19 5. ORAL KANSERLERİN TANISI Oral kavite kanserleri kolay tanınan kanserlerdir. Bu bölge kanserleri ile başlıca semptomlar iyileşmeyen yara, kanama, ağız kokusu, konuşma bozukluğu, yutma güçlüğü, trismus ve kulak ağrısıdır. Bu semptomlardan bir veya birkaçı ile başvuran hastada detaylı bir anamnez alınmasını takiben (özellikle baş boyun kanserleri açısından risk faktörleri, geçirilmiş tedaviler vs sorgulanmalı) tam bir KBB muayenesi yapılmalıdır. Bu hem ikincil primer lezyonların saptanması, hem de oral kavite kanserlerinde sık gözlenen multifokal hastalığın belirlenmesi için çok önemlidir. Oral kavite kanserlerinde multifokal hastalıkların tanısında mutlaka bimanuel muayene yapılmalı ve eldiven giyilerek dil, ağız tabanı, damak gibi bölgeler palpe edilerek gözden geçirilmelidir. Ağız tabanı, özellikle arka kısımlar, dili sağa ve sola doğru çekerek araştırılmalı ve verrüköz, ekzofitik veya ülseratif bir lezyon olup olmadığı incelenmelidir.(54) Lökoplaki, eritroplaki ve diğer şüpheli lezyonların tanımlanmasındaki zorluk, lezyonların klinik görünümlerinin birbirlerine çok benzemesinden kaynaklanmaktadır. Friksiyonel keratoz lökoplakiye, enflamatuar lezyonlar ise eritroplakiye benzeyen klinik özelliklere sahiptir.(55) Gözle ayırt edilmesi zor olan premalign ve malign lezyoların erken evrede tanılanmasını sağlamak amacıyla, çeşitli yöntem ve gereçler geliştirilmektedir. Diş hekimlerinin de bu yöntem ve gereçleri tanımaları ve gereken olgularda doğru olarak kullanmaları, hastalığın tanısında yaşamsal önem taşıyabilir. 14

20 6. ORAL KANSERLERİN RİSK FAKTÖRLERİ Oral malignansiler kavramına ait biyolojik temeli inceleyen hayvan çalışmalarından genetik araştırmalara dek tüm değerlendirmeler, insan epitelyal kanserinin tek bir olaya bağlı olarak gelişmediğini ve zamanla birikerek vücudun immün kontrolüne ve apoptozise direnen anormal hücrelerin çoğalmasına olanak tanıyan birden fazla etkene bağlı olduğunu ortaya koymuştur.(56) Karsinogenez klinik olarak yakınma oluşturan bir bulgu yaratana dek zaman içinde birtakım çevresel faktörlerin etkisi ile gelişir. Bu nedenle kanserlerin çok büyük bir kısmı ileri yaştaki ve belirli faktörlerin etkisi altındaki bireylerde daha sık görülmektedir. Hücre DNA sındaki aminoasit değişikliklerine ve dolayısıyla üretilen proteinlerde değişikliğe yol açabilen mutasyonlar kanserlere sebep olur. DNA mutasyonları özellikle oksidasyonun ve serbest radikallerin sebep olduğu hasar yoluyla meydana gelir. Bununla beraber, DNA mutasyonlarının oranı çeşitli kanser risk faktörlerinin etkisiyle artar. Bu risk faktörleri çoğunlukla dış kaynaklı faktörlerdir. Bunlar başlıca tütün, alkol olmak üzere bazı olgularda betel, başka kimyasallar, radyasyon (güneş ışığı), enfeksiyonlar (HPV), beslenme ve bağışıklık sistemindeki sorunlardır. Kansere dönüşmede çoğu zaman yaşam biçimi en önemli rolü oynamaktadır. Fakat bazı kanser olgularında çevresel ve genetik faktörler değişik derecelerde önemli rol oynayabilirler. Örneğin; nükleer kazalardan yayılan iyonizan radyasyon (Chernobly Kazası), kansere karşı koruyan mekanizmalarda genetik değişikliğe yol açabilmektedir. Bu koruyucu mekanizmalar şunlardır: -Kansere sebep olabilen kimyasalları parçalayabilen karaciğer enzim genleri (Xenobiyotik metabolize eden enzimler; XME) 15

21 -Kanseri hücrelerin kontrollü ölümüne yol açan genler (Tümör baskılayıcı genler; TSG) -Bağışıklığı koruma ile ilgili genler Bu gibi genetik faktörler; yani kansere yol açan genler (onkogenler), her bir bireyin kanserlere farklı biçimlerde duyarlı olduklarını gösterir. Dolayısıyla bilinen risk faktörlerine ne kadar az maruz kalırlarsa kalsınlar, aileleri yüksek kanser riski altında olabilen hastalar vardır. Buna karşılık bilinen risk faktörlerine çok miktarda maruz kalnaktan açıkça zarar görmeyen insanlar da vardır. Tütün ve alkole maruz kalma, insanların çoğunda kanser riskini büyük ölçüde artırır. Dünya genelinde 2 milyar insan alkol tüketmektedir. 1 milyar erkek, 250 milyon kadın sigara kullanmaktadır ve kişi betel quid (cevizi) çiğnemektedir. Bu nedenle birçok kanser yaşam biçimi değişikliği ile önlenebilir.(35) 6.1.Tütün Sigara ve tütün kullanımı oral kanser etyolojilerinin başında yer almaktadır.(32) Sigara içenlerde içmeyenlere oranla oral kanser gelişme riski 5-9 kat artmıştır.(26) Tütündeki aromatik hidrokarbonlar ve nitrozaminler gibi güçlü kanserojenlerin yanı sıra, duman ve ısı da ağzın müköz membranlarını irrite ederek kanser riskini artırır. Yılda tüketilen sigara sayısı, sigaranın filtreli ve filtresiz oluşu, içerdiği katran miktarı, tüttürme frekansı ve inhalasyon şekli ile kanser riski arasında bir ilişki olduğu saptanmıştır. Tütünü sigara olarak kullananların yanısıra, tütün ve betel 16

22 yapraklarını çiğneme gibi alışkanlıkları olanlarda da oral kavite kanserleri sıklıkla görülmektedir. Tütün kullanımı antioksidan enzimlerden olan glutathione-s-transferaz (GTS), glutathione redüktaz, katalaz ve glutathione peroxidaz enzimlerinde değişikliklere yol açan serbest radikallerin ve karsinojen olan tütüne özgü nitrozaminlerin üretimine neden olur.(9) 6.2.Alkol Alkol kullanımı oral kanser riskini 3-9 kat artırmaktadır. Sigara ile birlikte kullanıldığında sinerjik etki gösterir. Fazla miktarda alkol ve sigaranın beraber tüketimi aynı miktar alkol ve sigaranın tek başına kullanımına kıyasla, oral kanser riskini 13 kat artırmaktadır. Alkol(etanol) kullanımı, İslamı toplumlar ve Seventh day Adventistleri gibi diğer topluluklar hariç dünya genelinde birçok ülkede yaygındır. Alkol çeşitli mekanizmalar sayesinde karsinojenik olabilir fakar en önemli mekanizma, alkolün alkol dehidrogenaz (ADH) enzimi ile karsinojen olan asetaldehite oksidize olmasıdır. Asetaldehit daha sonra aldehit dehidrogenazlar(aldh) sayesinde asetata ayrışır. Bu enzimlerin (ADH ve ALDH) aktivitelerindeki genetik değişiklikler alkole maruz kalmanın sonucunu ve alkolün karsinojenliğini etkileyebilir.(57) Alkol kullananlarda larinks dış kısmında yerleşen kanserlerin oranı, iç kısmına yerleşenlerden daha fazladır. Bunun nedeni bu bölgenin alkolle daha uzun süre temas etmesidir. Bu sonuç ayrıca alkolün topikal etkisinin de önemli olabileceğini göstermiştir. Nitekim uzun süre ve yoğun olarak ağız gargarası 17

23 kullananlarda oral kanser riskinin arttığını gösteren çalışmalar, bu görüşü desteklemektedir.(54) Tütün ve alkol tüketimi, ağız tümörü oluşması ile çok fazla ilişkilidir. ABD de ağız kanserinin %74 ü alkol ve tütün kullanımına bağlıdır. Hodge ve arkadaşlarının raporuna göre Kentucky popülasyonunda alkol ve tütün kullanmayanlarda ağız kanseri görülme oranı %3,4 olarak belirlenmiştir.(58) 6.3.Betel Betel kullanımı dünya popülasyonunun %20 sinde özellikle Asya toplumlarında yaygın bir alışkanlıktır. Uluslararası Kanser Araştırma Kurumu areca nut betelin insanlarda karsinojenik olduğunu uzun zaman önce saptamıştır. Khat gibi benzer çiğneme alışkanlıkları bazı toplumlarda görülebilir. Marijuana gibi başka psikotropik ürünlerin de karsinojenik özellikleri araştırılmaktadır. 6.4.Beslenme Oral kanserlerin etyolojik faktörleri arasında, beslenmenin de çok önemli bir yeri olduğu son epidemiyolojik çalışmalarda gösterilmiştir. Vitamin C içeren ve karotenden zengin olan narenciye ürünlerinin, diyette yer alan süt ve süt ürünlerinin, kalsiyum, vitamin E ve vitamin D nin oral-faringeal kanserlerle aralarında ters yönlü bir ilişki bulunmaktadır.(59) Bu gıdalarda bulunan antioksidanlar, metabolik ürünlerin nötralizasyonunda, karsinojenlerin DNA ya bağlanmasının önlenmesinde, kromozom bozulmalarının engellenmesinde ve kanseri indükleyen maddelerin 18

24 etkilerinin baskılanmasında rol oynayarak kansere karşı koruyucu etki gösterirler.(12) 6.5.Ağız Hijyeni Oral kanser hastalarının oral hijyenlerinin belirgin biçimde kötü olduğu gösterilmiştir. Ağız hijyeninin kötü olması, uyumsuz protezlerin ve hatalı dolgu kenarlarının yumuşak dokuda kronik travma oluşturması da oral kavitede kanser riskini artıran faktörler arasındadır.(12) Oral hijyenin kanser riski üzerine yapılan araştırmalarda periodontal hastalıkları bulunan bireylerin risk faktörünün daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Aynı araştırmada kayıp diş sayısının neoplazmik oluşumların riskini artırdığı görülürken, restorasyon veya protez varlığının bu oluşumu etkilemediği izlenmektedir.(60) 6.6.Onkogenezis Normal sağlıklı bir hücrenin premalign potansiyele sahip hücre şekline dönüşmesine Onkogenezis adı verilir. Hücrenin bağımsız çoğalabilme kabiliyeti ile karakterize olan bir dönüşümdür. Onkogeneziste bir dizi genetik ve epigenetik(gen değişikliği olmaksızın) değişiklikler yer almaktadır. Bu değişiklikler şunlardır: Hücrenin sinyalini, büyümesini, hayatta kalmasını, hareket kabiliyetini, anjiyogenezisini ve hücre döngüsü kontrolünü regüle eden moleküllerin salgılanması ve fonksiyonu. 19

25 Kanserin ötesinde temel ve basitleştirilmiş genetik mekanizma kavramı onkogenlerin aşırı salınımı ve TSG lerin inaktifleşmesidir. Hücre döngüsünün kontolü özellikle hücrelerin çoğalmasını yöneten çeşitli onkogenlerin aşırı salınımı ve aktivitesi (amplifikasyon) nedeniyle bozulur. Hücrelerin korunmasını sağlayan genler tümör baskılayıcı genlerdir. Bu genlerin en önemlilerinden biri büyümenin kontrolünde kontrol noktası görevi yapan P16 genidir.(61) Diğer bir önemli TSG, malignant hücreleri apoptozis yoluyla imha ede p53 tür. Günümüzde microray teknolojisi araştırmacılara neredeyse bilinen tüm insan genomundan çok fazla miktarda bilgi üretebilme yeteneği kazandırmaktadır ve genlerdeki birçok değişikliğin onkogeneziste yer alabileceğini göstermektedir.(14) 6.7.Onkogenler Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) geni gibi onkogenlerin aşırı salgılanması, hücrelerin büyümelerini, hayatta kalmalarını ve yayılmalarını artırabilir ve kanser gelişimine yol açabilir. Tanımlanan onkogen aralığı çok geniştir ve hareket mekanizmaları oldukça karmaşıktır. 6.8.Tümör Baskılayıcı Genler Tümör baskılayıcı genler; hücre döngüsünü, programlı hücre ölümünü (apoptozis), hücrenin yapışmasını ve DNA tamirini regüle ederek büyümenin kontrolünde görev yapan genlerdir. Bu genlerin faaliyetleri mutasyonlar ve hypermethylation gibi faktörler nedeniyle bozulabilir ve herhangi bir kanser türüne yol açabilirler. 20

26 6.9.Tek Nükleotid Polimorfizmler Tek Nükleotid Polimorfizmler (SNP) sağlıklı bireylerde herhangi bir olumsuz etkiye sahip olmayan fakat hastalık eğiliminin bir işareti olan ve hastaları genetik olarak tanımlamada kullanılabilen değişik DNA sekanslarına sahip olan gen alanlarıdır. DNA tamir enzimlerindeki tek nükleotid polimorfizmler kanser gelişiminde rol oynayabilirler.(62) 6.10.Viral Enfeksiyonlar Oral kanserlerin de viral kaynağa bağlı bir hastalık olup olmadığı, 20 yılı aşkın bir süredir araştırılmaktadır ve viral organizmaların oral kanserlerin etyolojisinde rolü olabileceğini gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Bununla birlikte aksi yöndeki bulguları bildiren ve çelişkili sonuçlar gösteren araştırmalar da literatürde yer almaktadır.(32) Oral kanserlerin oluşumuna katkısı olduğu düşünülen başlıca virüsler, herpes virüs grubu içinde yer alan Ebstein-Barr (EBV/Human herpes virüs 4/HHP4), human papilloma virüs(hpv) ve human herpes virüsleridir (herpes simpleks, human herpes virüs-8, human herpes virüs-6).(17) 6.11.Diğer faktörler Kronik aktinik maruziyeti: Dudak kanseri riskini artırdığı saptanmıştır. Plummer-Vinson sendromu: Demir eksikliği anemisi, disfaji ve özefagial webden oluşan bu sendromda orofarinks ve özefagus kanseri olguları bildirilmiştir. 21

27 Fanconi anemisi (FA): Fanconi Anemisi %90 ın üzerinde aplastik anemi, %10 civarında da lösemi veya solid tümörler ve multipl konjenital defektler ile birlikte olabilen otozomal resesif bir hastalıktır. Kromozomal instabilite, özellikle klinik tablonun çok fazla fikir vermediği olgularda iyi bir tanı kriteri olarak kullanılmaktadır. Baş boyun kanseri gelişme riski kat artmıştır. %14 FA li hastada 40 yaşına geldiğinde baş boyun kanseri gelişir. Pozitif aile öyküsü: Bir ya da daha fazla birinci derece akrabasında baş boyun kanseri görülen bireylerde baş boyun kanseri görülme riski 2-4 kat artmıştır. Bu risk artışı sigara ve alkol kullanımı gibi bilinen risk faktörleri olan bireylerde daha belirgindir. Benzer şekilde 487 hastayı içeren bir olgu-kontrol çalışmasında aile öyküsünün oral-faringeal kanser eğiliminde hafif bir artışa yol açtığı, özellikle sigara içen erkeklerde riskin arttığı bildirilmiştir. İmmünsüpresyon: Renal transplant alıcılarında lökoplaki, saçlı lökoplaki, gingival hiperplazi, displazi ve dudak kanseri riski artmıştır. HIV pozitif hastalarda oral kanserlerin daha genç yaşta ve daha sık görüldüğü, daha agresif seyrettiği gösterilmiştir.(54) 22

28 7. ORAL KANSERLERDE PROGNOZ Oral kanserlerde prognozu belirlemede Amerikan Kanser Ortak Komitesi nin tanımladığı (American Joint Committee on Cancer staging) ve 2002 de yeniden gözden geçirdiği TNM evreleme sistemi kullanılmaktadır. Bu sistem temel olarak primer tümörün boyutu ve lokal yayılımı (T), boyundaki lenf nodlarının boyutu ve sayısı (N) ve uzak metastaz (M) olup olmadığı üzerine kurulmuştur. Her türdeki oral kanser için lezyonun evresi, boyunun durumu, metaztaz olup olmaması istatistiki olarak anlamlı verilerle prognozu etkilemektedir. Bunların yanında tekrarlayıcı hastalık varlığı, ikinci primer varlığı, cerrahi sınır pozitifliği prognozda önemlidir.(63) Baş boyun kanserlerinde en önemli prognostik faktör servikal lenf nodlarının durumudur. Bu oral kavite kanserleri içinde geçerlidir (64,65). Boyundaki tek bir lenf nodunda metastaz varlığı hastanın survini yaklaşık %50 düşürmektedir (64). Dolayısıyla servikal lenf nodlarının doğru tedavisi hasta için kritik önem taşır. Lezyonlar başlangıçta ağrısızdır ve bu nedenle hasta tarafından ihmal edilebilir. Kanser ilerleyerek sağlıklı oral dokularda harabiyet oluştukça ağrı şikayeti de başlar. Oral kanserlerin erken dönemde tanınıp tedavinin sağlanmaması durumunda düzeltilmesi mümkün olmayan deformasyonlara, hatta ölümlere sebep olabilir. 23

29 8.ORAL KANSERLERİN PATOLOJİSİ Dünyadaki tüm kanser olgularının %5 ini oluşturan oral kanserler, dünyada en sık görülen altıncı kanser türü ve her yıl dünya çapında bildirilen in üzerinde yeni olgu ile, ciddi bir halk sağlığı sorunudur. Olguların 2/3 ü gelişmekte olan ülkelerde görülmektedir. Batı ülkelerinde daha nadir görülür ancak mortalite oranı ve görülme insidansı modern tıp hizmetlerine rağmen azaltılamamıştır. Bu durum insanların, oral kanser açısından en önemli risk faktörleri olan tütün, alkol, betel ve genetik polimorfizmlere olan eğilimlerini ve bunlarla etkileşimlerini açıkça göstermektedir. Bu olgularda malign potansiyele sahip oral epitelyal lezyonlar tanımlanmıştır. Klinik, mikroskobik, immünohistolojik ve moleküler safhalar açısından oral kanserin histopatolojisi hala tartışılmaktadır.(66) En sık görüldüğü bölge oral mukoza olmasına rağmen, farklı bölgelerde de prekanseröz lezyonlar gelişebilmektedir. 24

30 9.EPİDEMİYOLOJİ Oral kanserler genelde 45 yaşın üstündeki kişilerde ortaya çıkar ve erkeklerde kadınlara göre 2 kat daha fazla görülür. Dünyada 20 farklı coğrafik bölge temel alınarak yapılan tahminlerde 2002 de dünyada 10,9 milyon yeni kanser olgusu bulunduğu ve bunların 2/3 ü erkek olmak üzere 274,000 inin oral kanser olgusu olduğu öne sürülmektedir.(67) Ülkemizde ise mevcut kayıt sisteminin yeterli olmaması nedeniyle kanser sıklığı hakkında tam olarak doğru bilgilere ulaşılması mümkün değildir. Ülkemizde 1982 yılında kanser bildirimi zorunlu hastalıklar listesine alınmış ve bu bildirimin Sağlık Bakanlığı bünyesindeki Kanser Savaş Daire Başkanlığı na yapılması istenmiştir.(68) Ancak 1999 yılı itibariyle bildirim oranları 35-40/ civarındadır. Gerçek sıklık tahminleri ise bu sayının / olduğu; yani yılda civarında yeni olgu teşhis edildiği yolundadır (68, 69). Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre de yıllık kanser sıklığı, gelişmekte olan ülkelerde 260/ iken gelişmekte olan ülkelerde 102/ dir. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde yaşam uzunluğundaki artışlarla kanser sayısında da artışlar beklenmektedir.(69) Fırat ve Hayran ın yılları arasında hastanelerde yatan hastaları inceleyerek yaptıkları istatistik sonuçları ise erkeklerde oral kavite ve farinks kanserini %3,11 kadınlarda ise %2,32 olarak göstermektedir. Bu sonuçlarla erkeklerde en sık görülen kanserler sıralamasında oral kavite ve farinks kanserleri birlikte 9., kadınlarda ise 10. sırayı almaktadır. Kanserden ölüm yüzdelerine bakıldığında, 1992 yılında ilk sırada %41 ile kalp hastalıkları yer almakta ve kanserler %10,9 oranı ile 3. sırada bulunmaktadır. Yine aynı yıl oral kavite ve farinks kanserinden dolayı beklenen ölüm ise erkeklerde %0.14 ve kadınlarda %0.09 oranındadır.(70) 25

31 Yapılan bir çalışmaya alınan hastaların %90 ı 40 yaş üzerinde idi. Howell ve ark 40 yaşın altındaki hasta oranını %5 olarak bildirmiştir.(71) Bu çalışmadaki 20 yaş altındaki tek olgu, tonsilinde mukoepidermoid karsinom olan 4 yaşındaki hasta idi. Oral kanserler en sık 6. dekatta izlenmektedir. Oral kanserli olguların %29 unu 6. dekattaki hastalar oluşturmaktadır. Bu durum diğer kanser gruplarında da benzerlik göstermektedir. Sağlık Bakanlığı nın verilerinde tüm kanserler göz önüne alındığında olguların %27,6 sı 6. dekatta yer almaktadır. Olgulardaki ağız tabanı kanserlerinde durum biraz farklıdır ve bu kanserler en sık 5. dekatta görülmektedir. Dil kanserli olgulara bakıldığında da 6. dekat hakimiyetinden ziyade 4., 5. ve 6. dekatlarda birbirine yakın görülme sıklıkları izlenmektedir.(72) Olgu serisinde bukkal kanserlerdeki olguların eşitliği dışında, diğer oral kavite kanserlerinin erkeklerde görülme sıklığı belirgin düzeyde yüksek izlenmiştir. Erkek/Kadın oranı 2.13 olarak saptanırken, oran en yüksek dudak kanserlerinde, en düşük bukkal kanserlerde saptanmıştır. Oral skuamoz kanserler tüm kanserlerin %2-4 ünü oluşturmaktadır ve yaklaşık olarak erkek kanserlerinin %4 ü, kadın kanserlerinin %2 si oral kanser olarak rapor edilmiştir.(70, 71, 73) Başka bir çalışmada oral kavite erkek populasyonunda en sık tanımlanan 7. kanser bölgesi iken; kadın populasyonunda en sık kanser izlenen ilk 10 bölge içinde yer almamıştır. Yine aynı çalışmada kansere bağlı ölümler içinde hem erkek popülasyonda, hem de kadın popülasyonunda ilk 10 bölge içinde yer almamıştır.(73) 26

32 10. ORAL KANSERLERİN ERKEN TANISINDA DİŞ HEKİMLERİNİN ROLÜ Ağız kanserleri, diğer kanserler içinde önemli mortalite ve morbidite nedenlerinden biridir ve erken dönemde tanı edildiğinde potansiyel olarak önlenebilir olmasına rağmen insidansı son yıllarda oldukça artmıştır.(74) Ağız kanseri tanısı konan hastaların sadece %50-55 i 5 yıl veya daha fazla yaşama şansına sahiptir.(23) Bu oranın düşük olmasının sebebi tanının, hastalığın ileri aşamalarında konulması, sık lenf nodu metastazı ve lezyonun lokal invazyon özelliğidir. Ağız kanserlerinin tanısında ve yönlendirilmelerinde meydana gelen gecikmenin nedeni hastadan ya da hekimden kaynaklanabilir. Toplumun çoğunun ağız kanserlerini belirtilerini ve olası etkenlerini bilmemesi hasta hatası iken, yanlış tanı ve yönlendirmedeki gecikmeler hekim hatasıdır. Ağız kanserlerinin erken tanısı hastalığın prognozu ve tedavisi açısından çok önemlidir. Eğer erken tanı edilerek tedavi sağlanmazsa fonksiyon kaybına, tedavi sonrası düzeltilmesi mümkün olmayan yüz ve ağız deformitelerine ve hatta ölümlere neden olabilir.(34) Ağız mukozasında görülen hiperkeratotik, eritemli veya ülserli alanlar, başlangıç halindeki kanserlerin belirtisi olabilir. Özellikle ağız kanserlerinin en hızlı ilerlediği bölge olan ağız tabanı ve dil bölgesinde dikkatli olunmalıdır.(75) Uzun süre iyileşmeyen lezyonlara şüphe ile yaklaşılarak mutlaka biyopsi yapılmalı ve biyopsi sonucu malignite açısından negatif olsa bile, klinik şüphe devam ediyorsa yeni bir biyopsi alınmalıdır. Ağız çok kolay ulaşılabilir bir bölge olmasına karşın lezyonların üçte ikisinden fazlası geç dönemde tanı edilmekte, bu da yüksek mortalite oranına ve daha 27

33 agresif cerrahi tedavilere neden olmaktadır.(35) Gecikmiş kanserlerde 5 yıllık yaşam süresi %10 lara kadar düşer.(7-76) Diş hekimine düzenli aralıklarla gidilmesi ağız kanserlerinin erken dönemde yakalanması açısından çok önemlidir. Ayrıca diş hekimlerinin hastaları kanser risk faktörleri konusunda bilgilendirmesinin, sigara ve alkol kullanımının azaltılası/bıraktırılması konusunda motive etmelerini ve diğer daha az bilinen risk faktörleri konusunda bilgi sahibi olmalarını sağlamalarının, hastalığın insidansının azaltılması faydalı olacağı düşünülmektedir yılında yapılan bir çalışmada skuamoz hücreli karsinoma saptanan 17 hastanın lezyonları erken dönemde fark edemedikleri, lezyonların hafif seyretmesinden dolayı basit ağır yaraları olarak değerlendirdikleri ve hekime başvurmadan önce kendi kendilerini çeşitli ilaçlar ile tedavi etmeye çalıştıkları belirtilmiştir.(77) Genel olarak ağız kanseri hastaları, ağızlarındaki lezyonu ilk fark ettiklerinde hekime başvurmak yerine bir süre lezyonun kendi kendine iyileşmesini beklemektedirler. Bu durum tanı ve tedavide gecikmeye neden olarak sağ kalım oranını olumsuz yönde etkilemektedir. Ağız kanserli hasta sayısı her geçen gün artmaktadır. Kanser araştırma kurumları tarafından toplanan istatistiklere göre ağız kanseri erkeklerde kadınlara oranla 2 kat daha yaygındır. (74) 40 yaşını aşmış insanlarda görülme olasılığı daha fazladır. Ancak son zamanlardaki araştırmalar bu hastalığın genç hastalarda ve kadınlarda gittikçe daha yaygın hale geldiğini ortaya koymaktadır.(22-78) Bu nedenle tüm yaş gruplarında dikkatli olunmalıdır. Ağız kanserleri toplumda çok iyi bilinmemektedir. Bu nedenle farkındalığın artırılması, diş hekimlerinin rutin muayenelerinde özellikle de risk grubunda bulunanlarda mutlaka ağız kanseri bulgularına bakmaları gerekmektedir. Hertrampf ve arkadaşları 2011 yılında yaptıkları çalışmada hem diş hekimlerinin hem de toplumun ağız 28

34 kanserleri konusundaki farkındalıkları araştırmışlardır. Diş hekimleri ile karşılaştırıldığına halkın ağız kanserleri konusunda daha fazla bilgi eksiği bulunmasına karşın hem toplum hem de hekimler için sürekli eğitim çalışmalarının yararlı olabileceğini belirtmişlerdir.(15) Kujan ve arkadaşlarının 2006 yılında yaptıkları bir çalışmada, genel pratisyen diş hekimleri, oral cerrahlar ve ağız hastalıkları uzmanlarının ağız kanseri taramaları ile ilgili düşünceleri ve tutumları değerlendirilmiş, pratisyen diş hekimlerinin uzman diş hekimlerine göre ağız kanserleri hakkında bilgi eksiklikleri olduğu tespit edilmiştir. Pratisyen diş hekimlerinin %41 i mezuniyet sırasındaki ağız kanseri bilgilerinin yetersiz olduğunu, ancak bu eksikliğin mezuniyet sonrası kurslar ile giderilebileceğini belirtmişlerdir.(79) Santos ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada ağız kanserlerinin erken tanısında hem toplumun hem de diş hekimlerinin sürekli eğitimler ile farkındalıklarının artırılması gerektiği vurgulanmaktadır.(80) Ağız kanserli hastalarda bir diğer önemli konu da hastaların takiplerini. Bu hem nükslerin ham de ikincil primer lezyonların erken yakalanabilmesi için son derece önemlidir. Cerrahi sınırların sağlam olduğu, çıkartılan lenf nodlarında metastaz bulunmadığı rapor edilen hastalar bile düzenli aralıklarla takip edilmelidir.(81) 10.1.Oral Muayene 1.Ekstraoral muayene -Baş ve boynun muayene edilmesi -Lenf nodüllerinin ve tükürük bezlerinin bimanuel palpasyonu 2.Dudaklar -Dudak dış yüzeylerinin ve vermillion hattının muayene ve palpe edilmesi 29

35 -Dudak iç mukozasının muayene ve palpe edilmesi 3.Bukkal mukoza -İç yanak hattının muayene ve palpe edilmesi 4.Gingival/alveoler mukoza -Bukkal ve lingual yönlerdeki gingival/alveoler mukozanın muayenesi 5.Dil -Hastaya dilini çıkarmasını söyleyerek dil dorsumunun muayene edilmesi -Hastaya dilini yukarı kaldırmasını söyleyerek ventral bölgenin muayene edilmesi -Dilin gazlı bez yardımıyla tutularak dışarı ve her iki yana çekilmesi ve lateral bölgelerin ucundan lingual tonsil bölgelerine kadar muayene edilmesi -Dilin palpe edilmesi 6.Ağız tabanı -Ağız tabanının muayene ve palpe edilmesi 7.Sert damak -Sert damağın muayene edilmesi 8.Yumuşak damak ve orofarinks -Dilin ayna veya spatül yardımıyla depreşe edilerek bastırılması ve yumuşak damak ve orofarinksin muayene edilmesi(82) Bireylerin çoğunluğu, uzmanlara nazaran pratisyen hekim ve diş hekimleri tarafından daha sık muayene edilmektedir. Bu nedenle klinisyenlerin potansiyel oral ve faringeal kanserlerin tanılanması için gereken ve yukarıda tavsiye edilen oral kanser muayenesini daha sık uygulamaları gerekmektedir.(36) Şüpheli bir lezyon saptandığında, bistüri ya da ufak biyopsi forsepsi ile alınan konvansiyonel bir biyopsi, hala en güvenilir ve en detaylı bilgiyi sunan tek yöntemdir.(82) Biyopsi 30

36 direkt olarak birincil hekim tarafından yapılabildiği gibi, hastanın sevk edildiği KBB uzmanı, baş boyun cerrahı, maksillofacial cerrah tarafından da yapılabilir. Ayrıca, tanıdaki gecikmeler şüpheli lezyonların ileri evre kanser olgularına dönüşmelerine neden olduğundan ve iyileşme şansını düşürdüğünden, erken tanıda ilerleme kaydedilmesi için hastaların ve halkın kanser konusunda iyi bilgilendirilmesi gerekmektedir.(36) Gellrich ve arkadaşları, oral skuamoz hücreli karsinom nedeniyle tedavi görmüş 1761 hasta üzerinde yaptıkları çalışmada, diş hekimlerinin erken teşhis, tedavi ve postoperatif bakım üzerindeki etkinliklerini araştırmışlardır. Elde edilen sonuçlar diş hekimlerinin (%40), aile hekimleri (%27) ve maksillofacial cerrahlara (%23) göre daha erken dönemde oral kanserleri teşhis edebildiklerini göstermiştir.(83) Along ve arkadaşlarının yaptıkları araştırmaya 398 diş hekimi katılmış ve bu hekimlerin %90 ı, 40 yaş ve üstü hastalara rutin olarak yılda 1 defa oral kanser muayenesi yapılması gerektiğini belirtmiş ve diş hekimlerinin %99 u bu konuda gerekli bilgiye sahip olduklarını vurgulamıştır.(84) Clovis ve arkadaşları tarafından yapılan araştırmalarda, diş hekimlerinin %70-81 inin, 40 yaş ve üzerindeki hastalara ilk randevuda oral kanser muayenesi yaptıkları bildirilmiştir.(53) İngiltere de yapılan bir çalışmada, genel pratisyen diş hekimleri, oral cerrahlar, ağız hastalıkları uzmanları ve cerrahi diş hekimlerini içeren uzman hekimlerin, oral kanser taramaları ile ilgili düşünceleri ve tutumları değerlendirilmiş, pratisyen diş hekimlerinin uzman diş hekimlerine göre oral kanserler hakkındaki son gelişmeler ve risk faktörleri hakkında birtakım bilgi eksiklikleri olduğu saptanmıştır. (85) Gellrich ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada(84) oral kanser hastalarında semptomların ilk ortaya çıkışı ve oral cerrahların ilk muayenesi arasında geçen ortalama sürenin 4,9 ay olduğunu ve bu sürenin yapılan başka çalışmalardaki 31

37 sürelerle benzerlik gösterdiği belirtmişlerdir. Bu gecikme, hastanın ağzındaki mevcut duruma zamanla alışmasından, lezyonun zaman içinde kendi kendine iyileşeceğini düşünmesinden ya da gittikleri hekimlerin semptomları doğru değerlendirememesinden kaynaklanmaktadır.(85) Alkol kullanımına bağlı oluşan analjezik etkinin, tümör kaynaklı ağrıları baskılayarak hastanın mevcut duruma alışmasında etkili olabileceği de düşünülmektedir.(84) Son yıllarda oral mukozada görülen primer ve sekonder malign değişimlerin erken tanısının koyulması ve sınırlarının belirlenmesini kolaylaştırmak için yüksek riskli hastalar da uygulanan çeşitli tanı yöntemleri araştırmacılar tarafından geliştirilmiş ve tartışılmıştır. Lugol s iodine ya da toluidine mavisi gibi boya ve vernikler bu sahada başarılı birer potansiyel göstermişlerdir. Ayrıca 1970 lerin başından itibaren araştırmacıların dikkati hematoporfirin türevleri ve tetrasiklinler gibi floresans belirleyicilerin selektif intraselüler çökelmelerine çekilmiştir.(86) Oral kanserlerin tanısı, eksfoliyatif sitoloji veya biyopsi prosedürleri gibi yöntemlerle de gerçekleştirilebilmektedir. Yakın geçmişteki elektron mikroskopları, histokimya, immünoloji, kromozomal çalışmalar gibi bilimsel gelişmeler bu prosedürlere önemli seviyede spesifite katmıştır. Sitogenetik çalışmalar karsinomalarda ve lenfomalardaki hücre popülasyonlarında anormal kromozom bileşenleri açığa çıkarmıştır. Kardeş-kromatit değişimi, kromozom hasarı ve mikronükleus içeren hücre frekansı gibi sitogenetik son nokta çalışmaları da kimyasal ve fiziksel mutajenlerin oral kavitedeki genotoksik etkilerini belirlemek için önerilmiştir.(87) 32