İÇİNDEKİLER. İçindekiler Önsöz Şekiller Çizelgeler

Transkript

1 iii İÇİNDEKİLER İçindekiler Önsöz Şekiller Çizelgeler iii v vi vii 1.GİRİŞ Amaç Hemoliz Hemolitik Anemiler Herediter Hemolitik Anemiler Eritrosit Membranında Bozukluğa Bağlı Hemolitik 8 Anemiler Eritrosit Glikolitik Enzimlerinde Eksikliğe Bağlı 8 Hemolitik Anemiler Glikoz 6 Fosfat Dehidrogenaz (G6PD) Eksikliği 11 ve Oksidan İlaçlara Bağlı Hemoliz Herediter Methemoglobinemi Eritrositte Anormal Hemoglobin Varlığına Bağlı 13 Hemolitik Anemiler (hemoglobinopatiler) Talasemiler Orak Hücreli Anemiler Edinsel Sonradan Kazanılmış Hemolitik Anemiler İmmün Hemolitik Anemiler Otoimmün Hemolitik Anemiler Kan Transfüzyon Uyuşmazlığına Bağlı Hemolitik 22 Anemiler (Allo/İzo-immün hemolitik anemiler) İlaçlara Bağlı İmmün Hemolitik Anemiler İmmün Kompleks yada Masum Gözlemci 24 Tipi Hemoliz Sonucu Meydana Gelen Hemolitik Anemiler Hapten Tipi Mekanizma ile Oluşan Hemoliz 25 Sonucu Meydana Gelen Hemolitik Anemiler Alfa metildopa (aldomet) Tipi Hemoliz Sonucu 27 Meydana Gelen Hemolitik Anemiler İmmün Olmayan Hemolitik Anemiler Eritrosit Tahribine Neden Olan Diğer Durumlar 29

2 2.GEREÇ VE YÖNTEM BULGULAR 31 4.TARTIŞMA 35 5.SONUÇ VE ÖNERİLER 37 ÖZET 39 SUMMARY 40 KAYNAKLAR 41 ÖZGEÇMİŞ 43 iv

3 v ÖNSÖZ Bu projede ilaca bağlı hemolitik anemilerin teşhisi, önlenmesi ve takibi konusunda Türkiye de yapılan çalışmalar ve bu hastalıkların klinik önemi ile ilgili araştırma yapılmıştır. Bu çalışmamda bana yardımcı olan değerli hocam Prof. Dr. Asuman KARAKAYA ya sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Yüksek öğrenimim boyunca desteklerini benden esirgemeyen Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı hocalarıma ve araştırma görevlisi arkadaşlarıma teşekkürlerimi sunarım. Yardımlarından dolayı ilgili hastane personeline teşekkürlerimi sunarım. Desteklerinden dolayı işyeri arkadaşlarıma teşekkür ederim. Canım aileme ve nişanlıma sonsuz teşekkürler

4 vi ŞEKİLLER Şekil 1.1.a. Ekstravasküler Hemoliz Şekil 1.1.b. İntravasküler Hemoliz Şekil 1.2. Eritrositte glikoliz metabolizması Şekil 1.3.a. Hemoglobin molekülü Şekil 1.3.b. Hemoglobin molekülü Şekil 1.4. Dünyada ve Türkiye de Beta Talasemi yaygınlığı Şekil 1.5. İmmün kompleks yada masum gözlemci tipi hemoliz Şekil 1.6. Hapten tipi mekanizma ile oluşan hemoliz Şekil 1.7. Alfa metildopa (aldomet) tipi hemoliz

5 vii ÇİZELGELER Çizelge 1.1. Eritrositlerde herediter enzim bozuklukları Çizelge 1.2. İlaçla ilgili immün hemoliz mekanizmaları Çizelge yılı mayıs ayına kadar Ankara İlinde tespit edilen hemoglobinopatili hasta sayısı Çizelge 3.2. Kan Hastalıkları Bildirim Formu Örneği

6 1.GİRİŞ 1.1.Amaç Advers ilaç reaksiyonları (AİR) ilacın artmış yada azalmış beklenmeyen farmakolojik etkisi yada toksisitesi olarak veya insanlarda profilaksi, diagnoz ve tedavi dozlarında ilaca karşı gelişen sağlığa zararlı ve istenmeyen reaksiyonlardır. Ayrıca advers ilaç reaksiyonları ilacın kesilmesini gerektiren, dozunun değişimini gerektiren, hastanede kalış süresini uzatan ve destekleyici bir tedavi gerektiren istenmeyen ve beklenmeyen ilaç etkilerini de içerir. Advers ilaç reaksiyonları A tipi ve B tipi olarak ikiye ayrılırlar. A tipi reaksiyonlar doza bağımlı ve öngörülebilir reaksiyonlardır. İlacın normal dozda verilmesi ile ortaya çıkan fakat istenmeyen farmakolojik etkilerine yada istenen farmakolojik etkilerinin aşırı derecede olmasına bağlı yanıtlardır. B tipi reaksiyonlar ise öngörülemeyen doza bağımlı olmayan, genellikle ciddi ve ölümcül olabilen reaksiyonlardır. B tipi reaksiyonlara örnek olarak allerjik reaksiyonlar, hepatotoksisite, kan diskrazileri, ciddi deri reaksiyonları sayılabilir. Bazı advers ilaç etkileri hastalarda gelişen istenmeyen durumların çoğunlukla nedeni olabilir. Bunlar hastane başvurularının %5 ini teşkil eder. Bu oran bazı ülkelerde %10 civarında veya daha fazladır. Lazarou ve ark. nın 1994 yılı için A.B.D. de yaptıkları 39 prospektif çalışmanın metanalizine göre, hastaneye yatan hastaların yılda civarında (%6.7) ciddi advers ilaç etkisi görüldüğü ve 1

7 ortalama inin (%0.32) ölümle sonuçlandığı tahmin edilmektedir. Kan diskrazilerinin de ilaç advers etkileri içinde önemli yer tutması nedeniyle ilaca bağlı hemolitik anemi ve diğer genetik hemoglobinopatilerin araştırılması planlanmış ve Ankara İlindeki 4 hastane (Dr. Sami Ulus Çocuk Hastanesi, Dışkapı Çocuk Hastanesi, Numune Hastanesi, Hacettepe Üniversitesi Hastanesi) örnek hastane olarak seçilmiştir Hemoliz Anemi ağır hemoliz vakalarında ortaya çıkar. Hemoliz kırmızı kan hücresinin yıkımının hızlanması sonucu oluşan ve vücudun yeni kan hücreleri oluşturarak kompanse ettiği bir patolojik olaydır( kan diskrazisi). Hafif ve orta derecedeki hemoliz vakalarında, kemik iliği eritrosit yapımını arttırmak suretiyle anemiyi önleyebilir. Bu durumda kompanse hemoliz var demektir. Eğer kemik iliği enfeksiyöz, metabolik, toksik nedenlerle eritropoezi arttıramazsa anemi ortaya çıkar (Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000; Handin ve ark., 2003). Hemolitik anemilerde, eritrosit yıkımı dolaşımda (intravasküler hemoliz) veya retikülo endotelyal system (R.E.S.) hücrelerinde (ekstravasküler hemoliz) meydana gelebilir. İntravasküler ve ekstravasküler hemoliz terimleri, eritrositlerin yıkıldığı yeri gösteren terimlerdir. Ekstravasküler hemoliz genellikle görülen hemoliz şekli 2

8 olup; karaciğer, dalak ve kemik iliğindeki R.E.S. hücreleri hasta eritrositleri dolaşımdan alarak fagosite ederler. Normalde yaşlanan eritrositlerde bu mekanizma ile elimine edildiklerinden, ekstravasküler hemolizdeki plazma ve idrar pigment değişiklikleri normal durumun hızlanmış şeklinden ibarettir. Önemli intravasküler hemoliz vakaları arasında oto-immün hemolizler, ilaçlara ve yanıklara bağlı hemolizler, septisemi ve malarya hemolizleri, paroksismal gece hemoglobinürisi ve favizm sayılabilir. Bununla beraber birçok vakada intravasküler ve ekstravasküler hemoliz değişen oranlarda birlikte bulunur. İntravasküler hemoliz, organizmada fizyolojik şartlarda da olmakta ve normaldeki eritrosit yıkımının %10 kadarı bu yoldan meydana gelmektedir (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000). HGB CO AKCİĞER Fe Bilirubin Transferin RE Hücresi KARACİĞER Şekil 1.1.a. Ekstravasküler Hemoliz (Hillman ve Ault, 2002). 3

9 Ekstravasküler hemolizde kırmızı kan hücreleri retiküloendotelyal sistem hücreleri (RE Hücresi) tarafından fagosite edilir. Kırmızı kan hücresinin membran yapısı bozulur ve hemoglobin başlıca komponentlerine ayrılır(hillman ve Ault, 2002). Serbest HGB Methemalbumin Hemopeksin Haptoglobin KARACİĞER Şekil 1.1.b. İntravasküler Hemoliz (Hillman, Ault, 2002). İntravasküler hemolizde serbest hemoglobin haptoglobulin yada hemopeksine bağlanır yada methemalbümine dönüşür (Hillman ve Ault, 2002). İntravasküler hemolizin sebepleri Kan transfüzyonu Termal yanıklar Yılan sokmaları Paroksismal hemoglobinüri İlaca bağlı hemoliz Otoimmün hemoliz 4

10 Ektravasküler hemolizin sebepleri Bakteriyel/ paraziter enfeksiyonlar Hemoglobinopatiler Membran yapısı bozuklukları Çevresel bozukluklar(hillman ve Ault, 2002) Hemolitik Anemiler Eritrosit tahribinin artması, buna karşın kemik iliğinin yıkımı engelleyememesi sonucu oluşan hastalıklardır. Bu hastalıklarda normal kemik iliği, hiperplaziye uğrayarak yıkılan eritrositlerin yerine yenisini yaparak telafiye çalışır. Bu şekilde eritrosit ömrü normal olan 120 günden güne inse dahi teorik olarak anemi oluşmaz. Eritrosit ömrü kısalıyorsa ve kemik iliği hiperplazi ile eritrosit yıkımını telafi edebiliyorsa anemi oluşmaz fakat kemik iliğinde, eritropoezin ileri derecede artmış olmasına rağmen eritrosit ömrü günden daha kısa ise anemi meydana gelir (Berkman ve ark., 2000) da splenomegali, sarılık, safra taşına eğilim gibi rahatsızlıklarla karakterize herediter sferositoz tanımlanmıştır. Bu klinik bulguları veren hastaların eritrosit frajilitesinin arttığı saptanmış ve bunlar konjenital hemolitik anemi olarak adlandırılmıştır. Daha sonra hemolizin, enfeksiyonlarda, intoksikasyonlarda, otoaglutinin ve otohemolizin oluşmasında da meydana geldiği saptandı. Bunlara edinsel (sonradan kazanılmış) hemolitik anemiler denildi (Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000). 5

11 Hemolitik anemilerde eritrosit yıkımı artmış ve eritrosit ömrü kısalmıştır. Hemoliz eritrosit hücresinde iç ve dış nedenlerden ileri gelir. Birinci grupta eritrositlerin kendilerinde bulunan bir kusurdan dolayı ömürleri kısalmaktadır ve bu gruptaki hastalıkların çoğu genetik nedenlere bağlıdır. İkinci grupta ise hemoliz nedeni, ilaç etkisi gibi eritrositlerin dışındadır ve bunlar sonradan kazanılmış hastalıklardır. Hemolitik anemilerin hepsinin ortak bulunan özellikleri; 1-Eritrosit ömrünün kısalması, 2-Eritrosit yıkımının artması, 3- Eritrosit yapımının artması, 4-Klinik özelliklerdir. Hemolitik anemiler aşağıdaki gibi sınıflandırılır. I-Herediter Hemolitik Anemiler (Genetik Nedenlere Bağlı Hemolitik Anemiler) A- Eritrosit membranında bozukluğa bağlı hemolitik anemiler: 1- Herediter sferositoz 2- Herediter eliptositoz 3- Herediter stomatositoz 4- Herediter akantositoz B- Eritrosit glikolitik enzimlerinde eksikliğe bağlı hemolitik anemiler: 1. Piruvat kinaz eksikliği 2. Hekzokinaz eksikliği 3. Glikoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği (G6PD) 4. Trifosfat izomeraz eksikliği 5. 2,3 difosfogliserat mutaz eksikliği 6

12 6. Fosfoglukonat dehidrogenaz eksikliği 7. Glutatyon redüktaz eksikliği 8. Aldolaz eksikliği 9. Enolaz eksikliği C- Eritrositte anormal hemoglobin varlığına bağlı hemolitik anemiler (hemoglobinopatiler) : II- Edinsel (Sonradan Kazanılmış) Hemolitik Anemiler A- İmmün Hemolitik Anemiler 1- Otoimmün hemolitik anemiler a- Sıcakta reaksiyon veren otoantikorlu hemolitik anemiler b- Soğukta reaksiyon veren otoantikorlu hemolitik anemiler 2- Kan Transfüzyon Uyuşmazlığına Bağlı Hemolitik Anemiler 3- İlaçların neden olduğu hemolitik anemiler a- İlacın indüklediği sitotoksik reaksiyonlar b- İmmün kompleks aracılı reaksiyonlar b- Otoantikor aracılı reaksiyonlar B-İmmün Olmayan Hemolitik Anemiler C-Eritrosit tahribine neden olan diğer durumlar 1- Bakteriyel enfeksiyon 2- Malarya 3- Yanıklar 4- Yılan Zehirleri (Cornett ve ark., 2004 ) 7

13 Herediter Hemolitik Anemiler Bu anemilerde eritrosit membranında, glikolitik enzimlerde yada hemoglobin yapısında bozukluklar bulunur Eritrosit Membranında Bozukluğa Bağlı Hemolitik Anemiler Normal eritrosit membranı, iki tabakalı fosfolipidlerin ve kolesterolün oluşturduğu bir zardır. Bu zar dikine geçen integral proteinler ve bu proteinlere zarın altından bağlanan spektrin, ankirin, aktin ve protein-1 gibi proteinler örgüsü hücre iskeletini oluşturur ve zarın dayanıklılığını sağlar. İşte bu membran yapısında meydana gelen herediter sferositoz, herediter eliptositoz, herediter stomatositoz ve herediter akantositoz gibi bozukluklar hemolitik anemiye sebep olur (Cornett ve ark., 2004; Handin ve ark., 2003; Hillman ve Ault, 2002 ) Eritrosit Glikolitik Enzimlerinde Eksikliğe Bağlı Hemolitik Anemiler Eritrositlerin en önemli fonksiyonu, akciğerlerden dokulara oksijen ve dokulardan akciğerlere karbondioksit taşımaktır. Bunun için hemoglobin demirinin indirgenmiş durumda (iki değerli) tutulması, eritrosit zarının sağlam kalması ve hücredeki çeşitli organik ve inorganik iyonların uygun konsantrasyonlarda olmaları gerekir. Eritrositlerde mitokondri bulunmadığı için, bu olayların yürütülmesini sağlayacak enerji anaerobik glikolizden elde edilir. Aşağıda şemada görülen bu metabolik yola Embden-Meyerhof yolu adı verilir. 8

14 Glikoz Hekzokinaz ( Pentoz fosfat yolu) Glikoz-6-fosfat G6PD NADP GSH (Embden-Meyerhof yolu) Fosfogliseratlar ADP PK ATP Piruvat LDH NAD NADPH GSSG Laktat NADH Şekil 1.2. Eritrositte glikoliz metabolizması (Handin ve ark., 2003 ) Embden-Meyerhof yolunda yardımcı olan enzimlerden 8 tanesinin eksikliğine bağlı hemolitik anemiler bildirilmiştir. Bunlar arasında hekzokinaz, glikoz fosfat izomeraz, fosfofruktokinaz, trios fosfat izomeraz, gliseraldehit 3 fosfat dehidrogenaz, fosfogliserat kinaz, 2,3-difosfogliserat mütaz ve piruvat kinaz bulunur. Bu gruptaki hemolitik anemiler resesif olarak geçerler. Embden-Meyerhof yolunun ilk safhalarında ikinci bir metabolik ara yol daha vardır. Aerobik olan 9

15 bu yol pentoz monofosfat yolu adını alır. Normalde bu metabolik yol glikolizin %10 kadarını sağlar. Fakat bu sırada hücre içinde NADPH (Nikotinamid adenin dinükleotid fosfatın indirgenmiş şekli) oluşur. NADPH eritrositteki glutatyonun (GSSG) indirgenmiş durumda (GSH) tutulmasını sağlar. GSH, hemoglobinin oksitlenerek methemoglobine dönüşmesini önlediği gibi, hidrojen peroksit gibi zararlı maddelerin eritrositteki çeşitli proteinleri bozmasını da engeller (King ve Thompson, 1972; Handin ve ark., 2003; Hillman ve Ault, 2002). Pentoz monofosfat yolunda rol oynayan enzimler arasında glikoz 6 fosfat dehidrogenaz (G6PD), glutatyon peroksidaz, glutatyon redüktaz sayılabilir. G6PD eksikliği halinde, oksitleyici ilaçlar ve enfeksiyon sık olarak hemolitik anemiye sebep olurlar (King ve Thompson, 1972; Handin ve ark., 2003). Çizelge 1.1. Eritrositlerde herediter enzim bozuklukları (Handin ve ark., 2003) Metabolik Yol Eksik olan enzim Özellikler Glikolitik yol hekzokinaz Non sferositik hemolitik anemi glikoz fosfat izomeraz Hemolitik anemi fosfofruktokinaz Glikojen depo hastalığı trios fosfat izomeraz Hemolitik anemi+kas hastalığı fosfogliserat kinaz Kronik hemolitik anemi piruvat kinaz Hemolitik anemi Pentoz monofosfat yolu glikoz 6 fosfat dehidrogenaz İlaca bağlı intravasküler hemoliz sonucu hemolitik anemi 10

16 Glikoz 6 Fosfat Dehidrogenaz (G6PD) Eksikliği ve Oksidan İlaçlara Bağlı Hemoliz Glikoz 6 Fosfat Dehidrogenaz (G6PD) hücre içi karbonhidrat metabolizmasında pentoz fosfat yolundaki ilk basamağı katalize ederek NADP nin NADPH a redüksiyonuna neden olur. NADPH, glutatyonun redükte şekilde eritrosit içinde durabilmesi için gerekli glutatyon redüktaz için kofaktör gibi görev yapar. Redükte glutatyon eritrosit içindeki sülfidril gruplarının korunması ve eritrosit mebranında peroksitlerin detoksifikasyonu için glutatyon peroksidaz ile birleşmede gereklidir. Eritrositlerde bulunan redükte glutatyon okside olduğu zaman hücrenin yenilenmesini sağlar. Böylece eritrositler ilaç ve diğer kaynaklardan peroksit ve serbest radikalleri tehlikesizce absorbe ederler. Bu enzim eksikliği genellikle Batı Afrika ve Amerika zencilerinde, Akdeniz memleketlerinde, Ortadoğu da, Hindistan da ve Güney Çin de görülür. Türkiye de Eti Türklerinde %10 dolaylarında görülmekle beraber, diğer bölgelerimizde nadirdir. Enzim eksikliğine neden olan kusurlu gen X kromozomunda yer aldığından, eksiklik erkeklerde görülür. G6PD eksikliğinde eritrositteki redüktör maddelerin yani NADPH ve GSH in miktarları azalır. Bu bileşiklerin görevi hemoglobin demirini indirgenmiş yani aktif durumda tutmak olduğundan oksidan ilaçların kanda bulunduğu hallerde bu koruma yapılamaz. Hemoglobin methemoglobine (3 değerli demir ihtiva eden hemoglobin) dönüşür ve bunun arkasından da denatüre olarak eritrosit içinde çöker. Eritrositteki diğer proteinler de aynı şekilde oksitlenip bozulurlar ve eritrosit parçalanır. G6PD eksikliği olan kişilerde ilaçların neden olduğu hemoliz olgularında, eritrosit membranına yapışan Heinz cisimleri oluşur. Çöken globulin disülfid 11

17 köprüleri ile membranın sülfidril gruplarına tutunur ve Heinz cisimcikleri olarak görülür. G6PD eksikliğinde böyle cisimler taşıyan eritrositler dalak ve karaciğerden geçerken tahribe uğrarlar. Bundan başka G6PD eksikliği olan kişilerin enfeksiyonlara veya favizme maruz kalmaları da hemolizin nedenlerindendir. Favizm uzun yıllardan beri bilinen, bazı kişilerin bakla yemesinden hemen sonra birdenbire hemoliz ve hatta ölümle sonuçlanması olarak bilinen toksik bir durumdur. Daha çok bakla çiçeğinin polenlerinin koklanması ile birkaç saat içinde, taze yada kuru bakla yenmesinden birkaç gün sonra hemoliz meydana gelir. Daha çok çocukluk yaşlarda ve erkeklerde görülmektedir. Favizmin oluşumunda genetik dispozisyon, immünolojik faktörler ve baklagillerdeki pirimidin derivelerinin glutatyonu okside etmesi düşünülmektedir (Milunsky, 1974; Pyeritz, 1997; Ramat, 1974; Simmons, 1997; Athens ve ark., 2003). G6PD eksikliği olan kişilerde primakin, pamakin gibi antimalaryal ilaçlardan başka oksidan ilaçlardan sülfonlar, nitrofuranlar, antipiretik ve analjezikler, probenesid, suda eriyen K vitamini, fenilhidrazin, izoniazid, BAL, metilen mavisi, dapson, doksorubisin, kloramfenikol ve para-amino salisilik asit diğer redükte edici maddeler olarak bilinmektedir (Athens ve ark., 1993; Handin, ve ark., 2003; Cornett ve ark., 2004). 12

18 Herediter Methemoglobinemi: Hemoglobin demiri oksitlenerek 3 değerli (ferrik) demir haline geldiğinde, molekül methemoglobin adını alır. Methemoglobin oksijen taşıyamaz. Normalde methemoglobin daima meydana gelir fakat büyük bir çoğunluğu indirgenerek tekrar hemoglobine dönüşür. Herediter NADH-redüktaz eksikliği olan heterozigot kişilerde oksidan ilaçlar alınırsa (malaryal ilaçlar gibi) methemoglobinemi belirgin hale geçer. Hemoglobini süratle oksileyerek, fizyolojik indirgenme mekanizmasının kapasitesini aşan ilaçlar kazanılmış methemoglobinemiye sebep olurlar. Bunların arasında nitritler, nitratlar, sülfonamidler, anilinli boyalar asetanilid, fenasetin ve antipirin gibi analjezikler sayılabilir. Oksitleyici ve kükürt ihtiva eden bazı ilaçlar ve kronik konstipasyon bazı şartlarda hemoglobini sülfohemoglobine dönüşümsüz olarak çevirirler (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000) Eritrositte Anormal Hemoglobin Varlığına Bağlı Hemolitik Anemiler (Hemoglobinopatiler): Hemoglobinopatiler hemoglobin sentezinde kalıtsal anomaliye bağlı olarak meydana gelirler. Bu herediter bozukluk ya anormal hemoglobinlerin birçok tiplerinin olmasına (hemoglobinopati) yada anormal hemoglobinin polipeptid zincirlerinin bir veya birkaçında sentez bozukluğu (talasemi) sonucu meydana gelir. Hemoglobinin protein kısmında yani globinde görülen ve genetik bir bozukluğa dayanan yapı değişiklikleri hemoglobinde solübilite ve dayanıklılık azalması ile oksijene karşı ilgide artma meydana getirerek eritrosit fonksiyonlarının bozulması sonucunu doğurur (Apak, 2001;Handin ve 13

19 ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman, Schwartz, Silberstein, 2000). Normal erişkinde bulunan hemoglobin, A hemoglobini adını alır ve hemoglobinin %95 den fazlasını teşkil eder.bunun yanında %3 den daha az olmak üzere A 2 hemoglobini ve %2 den az F hemoglobini (fetal hemoglobin) bulunur. Hemoglobin A molekülünde iki çift polipeptid zincirleri vardır: 2 alfa ve 2 beta zinciri (α2 β2). Her alfa zincirinde 141 aminoasit ve her beta zincirinde 146 aminoasit vardır. Dolayısıyla tüm molekülde 574 aminoasit bulunur. Her polipeptid zincirinde bir de hem grubu bulunur. Fetal hemoglobinde 2 alfa ve 2 gama zinciri vardır (α2 γ2). Fetal hayatın erken devrelerinde yalnız F hemoglobini yapılır (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000; Apak, 2001). Şekil 1.3.a. Hemoglobin molekülü (4 hem ve 1 globin içerir.) (Apak, 2001). 14

20 Şekil 1.3.b. Hemoglobin molekülü (Apak, 2001). Hemoglobin zincirlerinin sentezini sağlayan genler 11 ve 16 sayılı kromozomlarda bulunmaktadır. 16 sayılı kromozomda 2 tane alfa geni (2 lokus); 11 sayılı kromozomda da bir tane beta geni ve 2 tane de gama geni lokusu bulunmaktadır.genlerin eksikliği ve zayıflığı, transkripsiyon ve translasyon anomalileri, yada globin sentezini yöneten haberci RNA anomalisi gibi nedenlerle bazı globin zincirleri eksik yapılabilir veya hiç yapılamaz. Bu durumda çeşitli talasemiler ortaya çıkar. Belirtilen hatalar nedeniyle polipeptid zinciri sentezinde yanlışlık oluşur ve çeşitli anormal hemoglobinler meydana gelir. Fonksiyonel özelliklerine göre hemoglobinler aşağıdaki gibi sınıflandırılabilir (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000; Apak, 2001). Fizyolojik değişiklik yapmayan anormal hemoglobinler Hemoglobin sentezinde dengesizlik durumlarındaki veya talasemi sendromlarındaki hemoglobinler Deforme olan hemoglobinler: S ve C hemoglobinleri Dayanıksız (Unstable) hemoglobinler 15

21 Anormal hem fonksiyonuna sahip hemoglobinler: M hemoglobinleri ve oksijene karşı ilgisi azalmış hemoglobinler Talasemiler Talasemi yunanca talassa (deniz) kelimesinden gelir. Bu isim altında, genetik bir mutasyon sebebiyle globin polipeptidlerinden (α, β, δ, γ) bir tanesinin sentezinin azalması veya tamamen durmasıyla meydana gelen hafif veya ağır hipokrom mikrositer anemiler toplanmaktadır. Talasemilerde anemi, iki mekanizmanın birlikte bulunmasından meydana gelir. Birincisi, eritroblastta hemoglobin sentezinin yetersiz olmasıdır. Bunun sonucunda eritrosit hemoglobini azalır ve anemi meydana gelir. İkinci mekanizma hemolitiktir. Eritroblastta bir polipeptid zinciri yapılmadığı için diğer zincirler birikir ve tetramerler oluşur. Bunlar denatüre olarak çökerler, eritroblastın veya eritrositin kemik iliğinde ve dalakta çabuk yıkılmasına yol açarlar ( Acarsoy ve Çavdar, 1971; Aksoy, 1985). Talasemiler eksik olan polipeptid zincirine göre sınıflandırılırlar: beta talasemi, alfa talasemi, gama talasemi ve delta talasemi. Bilinmeyen bazı faktörler, bakteri, enfeksiyon, virüs, malarya gerek genetik gerekse ribozom mesajcılarının değişmesine neden olabilir. Gen mutasyonu mesenjer değişiminin başlıca nedenidir. Bu şekilde bir aminoasitin başka bir aminoasitle dizilişte yer değiştirmesi yeni bir hemoglobin oluşmasına yeterli gelmektedir yada zincirin aminoasit sıralamasında bir değişme yeni bir hemoglobine neden olur. Normal hemoglobinin alfa ve beta zincirleri birbirinden ayrı genetik kontrol altındadır. Alfa zinciri sentezinin kontrolünün bozulması ile alfa 16

22 talasemiler, beta zinciri sentezi kontrolünün bozulması ile beta talasemiler oluşur (Acarsoy ve Çavdar, 1971). Şekil 1.4. Dünyada ve Türkiye de Beta Talasemi yagınlığı. DSÖ nün (Dünya Sağlık Örgütü) yayınlarına göre dünyada en az 266 milyon hemoglobinopati taşıyıcısı vardır ve her yıl en az homozigot çocuk dünyaya gelmektedir. Akdeniz anemisi, Cooley anemisi, konjenital leptositoz olarakta anılan bu hastalık Akdeniz bölgesinde (İspanya, İtalya, Yunanistan, Türkiye, Suriye, Kuzey Afrika), Arap yarımadasında, Hindistan da ve bu ülkeler halkının göç ettikleri yerlerde görülmektedir (A.B.D., İngiltere gibi) (Acarsoy ve Çavdar, 1971; Aksoy, 1985; Apak, 2001; Başeren, 2003; Bojanovski, 2005; Berg ve ark., 2000). 17

23 1950 li yıllarda, Türkiye de hemoglobinopati ile ilgili ilk çalışmalar Dr. Muzaffer Aksoy tarafından başlatılmıştır (Acarsoy ve Çavdar, 1971 ). Yurdumuzda talasemiler oldukça iyi incelenmiştir ve bu hastalık üzerinde çokça durulmaktadır. Beta talasemi ülkemizde en sık görülen tiptir, alfa talasemi çok daha nadirdir (Acarsoy ve Çavdar, 1971; Aksoy, 1985) Orak Hücreli Anemiler: Orak hücreli anemi oksijen basıncının düştüğü hallerde eritrositlerin oraklaşma şeklinde büyük şekil anomalisi göstermeleri ile karakterli hemolitik krizlerle giden bir hastalıktır. Tropikal Afrika da, Akdeniz bölgesinde, Ortadoğuda, Hindistan da ve Amerika zencilerinde bulunur. Türkiye de Eti Türklerinde insidansı %10 nun üzerindedir. Beta globin geninde adenin yerine timin gelmesiyle oluşan tek baz mutasyonu sonucunda beta zincirinde, 6 sayılı aminoasit pozisyonunda glutamik asit yerine valin gelmiştir. Bu yapı değişikliği, oksijenin azaldığı ortamda, hemoglobinin taktoit denilen kristaller yapmasına ve eritrositi deforme etmesine sebep olmaktadır. Çıkıntılı ve füziform bir şekil alan ve sertleşen eritrosit (orak hücresi) kılcal damarlarda tutulmakta ve trombotik olaylara yol açmaktadır. Bu hastalık görülen kişilerde in vivo oraklaşan hücreler mekanik travmalara daha hassas hale gelir. Bu nedenle oraklaşan hücreler dolaşım sırasında kolayca hemolize uğrarlar (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000; Apak, 2001). 18

24 Edinsel (Sonradan Kazanılmış) Hemolitik Anemiler Eritrositlerin herediter iç yapı bozukluğu ile ilişkili olmaksızın, birçok bozukluklara bağlı plazmada oluşan maddelerin, eritrositlere zarar vererek hemolitik olaylar oluşturması ile edinsel hemolitik anemiler meydana gelir. Edinsel hemolitik anemiler başlıca antikor yada komplemanların etkileri ile yada eritrositlerin mekanik olarak parçalanmaları ile oluşmaktadır. Bu gruptaki anemilerde, hemoliz nedeni eritrosit dışındadır (ekstrensek veya ekstrakorpüskülar hemolitik anemiler). Bu hemolitik anemiler aşağıdaki gibi üç büyük grupta toplanabilir. A- İmmün Hemolitik Anemiler 1- Otoimmün hemolitik anemiler a- Sıcakta reaksiyon veren otoantikorlu hemolitik anemiler b- Soğukta reaksiyon veren otoantikorlu hemolitik anemiler 2- Kan Transfüzyon Uyuşmazlığına Bağlı Hemolitik Anemiler (Allo/İzo-immün hemolitik anemiler) 3- İlaçların neden olduğu hemolitik anemiler a- İlacın indüklediği sitotoksik reaksiyonlar b- İmmün kompleks aracılı reaksiyonlar c- Otoantikor aracılı reaksiyonlar B- İmmün Olmayan Hemolitik Anemiler C- Eritrosit tahribine neden olan diğer durumlar 1- Bakteriyel enfeksiyon 2- Malarya 3- Yanıklar 4- Yılan Zehirleri 19

25 İmmün Hemolitik Anemiler: Eritrositlerin tahrip edilmesinde antikorlar ve komplemanın rol oynadığı hemolitik anemilerdir. Bunlar da üçe ayrılırlar Otoimmün Hemolitik Anemiler: Bir hemolitik aneminin otoimmün olabilmesi için o hastanın kanında direkt aglutinasyon yada direkt antiglobulin testleri ile gösterilen ve hastanın eritrositlerine yapışabilen bir antikorun saptanması, bu antikorun diğer bir kişinin eritrositleri ile de reaksiyona girmesi gereklidir. Böyle bir antikor ile reaksiyona giren eritrositlerin ömürleri kısalır ve aktif hemoliz meydana gelir. Normalde organizma kendi antijenlerine karşı antikor yapmaz. Bazı patolojik durumlarda bu kural unutulur ve organizmada kendi eritrositlerine karşı antikorlar meydana gelir. Bu antikorların bir kısmı yalnız 37 o C ın altındaki düşük sıcaklıkta ancak eritrositlere yapışabilirler. Bunlar soğuk antikorlar (cold antibody) diye adlandırılır. Soğuk aglütininler IgM yapısındadırlar, o C da reaksiyon verirler. Diğer grupta ise sıcakta reaksiyon veren antikorlar bulunup bunlar eritrosit antijenlerine karşı oluşan antikorlardır (warm antibody). Bu antikorlar açık bir neden bulunmadan oluşabildikleri gibi (idiyopatik, primer), kronik lenfatik lösemi, malign lenfoma, kanserler gibi hastalıkların seyri sırasında meydana gelebilirler (sekonder, semptomatik) (Simmons, 1997; Hillman 20 ve Ault, 2002; Garraty ve Petz, 1980; Beutler ve ark., 2001). 20

26 Bu hastalarda hemoliz genellikle dalakta olur. Dalak pulpasında muhtemelen otoaglütininler ve eritrosit birirkimi bulunur. Antikorla örtülmüş eritrositler dalağın R.E.S. de önce tutulur, retiküloendotelyal hücre yüzeyleri ile eritrosit membranı arasındaki etkileşme eritrositin yapısının değişmesine sebep olur. Bunlarda dalakta birikir ve hemolize uğrarlar. Otoimmün hemolitik anemiler için tek neden yoktur. Hastalarda genetik olarak antikor yapımına eğilim, virüs, ilaçların etkisi ile eritrosit antijenleri oluşması ve sonucunda antikor yapımı, eksternal antijenlere karşı otoantikor yapımı sonucu hemoliz gerçekleşebilir (Garraty ve Petz, 1980; Beutler ve ark., 2001). Pratikte bu tip hemolizlerin araştırılma ve tanısında Coombs testi kullanılır. Bu test eritrositlerin üzerine yapışmış yada serumda serbest dolaşan inkomplet antikorların varlığını göstermeye yarayan bir laboratuvar yöntemidir. Bir diğer adı da anti-globulin testidir (Handin ve ark., 2003). Coombs testinde kullanılan ayraç serum, insan globulinine yada onun fraksiyonlarına karşı tavşandan elde edilen antiserumdur. Coombs testinin iki şekli vardır ; -Direkt Coombs Testi: Hasta eritrositleri üzerine yapışmış inkomplet antikorların (IgG) varlığını araştırır. -Endirekt Coombs Testi: Hasta serumunda serbest IgG antikorların bulunup bulunmadığını gösterir (Hillman ve Ault 2002: Handin ve ark., 2003 ). 21

27 Kan Transfüzyon Uyuşmazlığına Bağlı Hemolitik Anemiler (Allo/İzo-immün hemolitik anemiler): İzo-antikorlar bütün insan cinsinde ortak olarak bulunan ve eritrosit antijenlerine karşı meydana gelen antikorlardır. İzo-antikorlar ait oldukları organizmada hemoliz yapmazlar fakat aynı cinsten başka bir canlının dolaşımına girdikleri zaman hemolize neden olurlar. İzoantikorlara bağlı hemolitik reaksiyonların en önemlileri immün transfüzyon reaksiyonları ile yeni doğanın hemolitik hastalığıdır. Bu gruptaki hemolizlere allo-immün hemolizler, antikorlara da allo-immün antikorlar denir ( Berkman ve ark., 2000) İlaçlara Bağlı İmmün Hemolitik Anemiler: İlaçlar çeşitli yollardan hemolize neden olurlar. Bir kısmı direkt olarak eritrositleri parçalamakta (fenilhidrazin), bir kısmı hemoglobini irreversibl olarak oksitlemekte (methemoglobinemi ve dayanıksız hemoglobinler) ve diğer kısmı da immün yoldan hemoliz yapmaktadır. Bu anemilerin bir kısmında serumda otoantikor bulunmadığı halde, ilaç alımını takiben hemoliz olur. Bir kısım olgularda ise hastanın kendi eritrositlerine karşı otoantikorlar oluşur. İlaçların normal yada küçük dozda ikinci defa alınmasından sonra semptom ve belirtiler akut şekilde başlar. İlacın ilk alınmasında sensitizasyon olur sonraki alışta hemoliz gelişir. Bu hastalarda antiilaç antikorları, ilaçların stabil kompleksleri ile reaksiyon verirler ve makromoleküller meydana getirerek agregatları yaparlar. Bundan 22

28 başka anti ilaç antikorları eritrosit, trombosit ve diğer dokuların hücre membranlarına da yapışarak antijen-antikor birleşmeleri yapar, hücre aglütinasyonuna sebep olurlar. İlaç antikorları IgG ve IgM immünglobulinleri olup, her ikisi de kompleman bağlama özelliklerinden dolayı, hücre lizisinden sorumlu tutulurlar. İlaçların meydana getirdikleri hemolitik anemiler üç tipte olur. 2001). Çizelge 1.2. İlaçla ilgili immün hemoliz mekanizmaları (Beutler ve ark., Reaksiyon tipi (mekanizma) Masum gözlemci (İmmün kompleks) Örnek ilaç Kinidin Antikor sınıfı (özgüllüğü) IgG/IgM (İlaca) Hapten (ilaç adsorbsiyonu) Penisilin IgG (İlaca) Alfa metildopa (Otoimmün/bilinmeyen) Alfa metil dopa IgG (Rh antijenlerine) 23

29 İmmün Kompleks yada Masum Gözlemci Tipi Hemoliz Sonucu Meydana Gelen Hemolitik Anemiler: İmmün kompleks yada masum gözlemci tipi hemolizde, ilacın ilk verilişinde ona karşı antikor meydana gelir. İkinci verilişte ilaçla antikor birleşerek eritrosit zarına çökerler ve komplemanı da aktive ederek hemolize sebep olurlar. İlaç kesildikten kısa süre sonra hemoliz de durur. İlaçlar plazmada komplemana bağlanarak kırmızı kan hücre yüzeyine yerleşip intravasküler hemoliz oluşturan immünojenik antijenantikor kompleksleri oluşumuna neden olurlar. Geçmişte bu komplekslerin spesifik olarak kırmızı kan hücre antijenine bağlanmadığından masum gözlemci olduğu düşünülürdü. Fakat günümüzde bazı immünojenik komplekslerin kırmızı kan hücreleri üzerinde özgüllüğünün olduğu düşünülmektedir. Masum gözlemci tipi hemolitik anemiler ilk olarak kinin, kinidin, stibofen gibi ilaçlarla tedavi gören şistozomiazis hastalığı olan bir hastada 1954 yılında tanımlanmıştır (Dacie 1967; Davies 1977). Şekil 1.5. İmmün kompleks yada masum gözlemci tipi hemoliz 24

30 Bu immün hemolitik mekanizmaya sebep olan ilaçlar, kendileri immünojenik özellik göstermeyecek kadar küçük moleküllerdir. Fakat immün yanıt oluşturacak bir kompleks oluşturmak için sıkıca taşıyıcı bir protein molekülüne bağlanırlar. Bu kompleks anti-ilaç antikoru oluşumunu indükler ve antikor ile plazmada birleşir. Bu mekanizmanın ikinci aşamasında ilaç-protein-antikor kompleksi nonimmünojenik yada immünojenik bir şekilde kırmızı kan hücresi yüzeyine bağlanır. Antikorlar genellikle IgG ve IgM antikorlarıdır ve komplemana bağlanarak intravasküler hemoliz oluşturacak kabiliyettedirler. Nadir olarak kompleman kırmızı kan hücre yüzeyine bağlı olarak bulunabilir. Bu tip antikorlar bazen lökopeni ve trombositopeniye de sebep olabilirler. İmmün kompleks yada masum gözlemci tipi hemolize neden olan ilaçlar arasında kinin, kinidin, P.A.S., stibofen, fenasetin, izoniazid ve sülfonamidler bulunur (Stiene ve ark., 1998; Beutler ve ark., 2001) Hapten Tipi Mekanizma İle Oluşan Hemoliz Sonucu Meydana Gelen Hemolitik Anemiler: Hapten tipi mekanizma doğrudan kırmızı hücre membran proteini gibi proteinlere sıkıca bağlanan ilaçlarla alakalıdır. Penisilin kullanan çoğu hastada penisilin determinantı benzilpenisilloile karşı IgM antikorları oluşur fakat bu antikor, kırmızı kan hücrelerinde oluşan penisiline bağlı immün hemolizde rol oynamaz. Penisilin eritrositlere diğer ilaçlardan farklı bağlanır. Diğer ilaçlar eritrosit membranının bazı komponentlerine bağlandıkları halde, penisilin eritrosit membranına sıkı bağlanır, yani irreversibl olarak protein gruplarıyla birleşir. 25

31 Hemolitik anemiden sorumlu antikor IgG antikorudur, IgM antikorundan daha az sıklıkla ve penisilinin benzilpenisilloil ve non-benzilpenisilloil determinantlarına karşı oluşur (Dacia 1967). Yüksek doz penisilin kullanan hastalarda kırmızı kan hücreleri penisilin ile kaplanır. Bu olay kırmızı kan hücreleri üzerinde bir harabiyete neden olmaz. Eğer penisilin dozu çok fazla artarsa (günde 10X X10 6 gibi yada böbrek rahatsızlığı olan hastalarda daha az miktarda) yada hastada daha önceden IgG antipenisilin antikoru varsa antikor penisilin bağlı kırmızı kan hücresine bağlanır ve IgG ile direkt antiglobin testi pozitif çıkar. Yüksek doz penisilin, yüksek doz anti penisilin antikorları oluşmasına ve hemolize neden olur. Bunlar kompleman bağlamazlar (Stiene ve ark., 1998; Beutler ve ark., 2001). Şekil 1.6. Hapten tipi mekanizma ile oluşan hemoliz Böyle hastaların kırmızı kan hücrelerinden elde edilen antikorlar penisilin kaplı kırmızı kan hücrelerine etki eder (direkt antiglobin testinde). Bu gerçek antikorlardan ilaca bağlı antikorları ayırt etmede 26

32 önemli bir aşamadır. Yüksek doz penisilin alan bütün hastalarda hemolitik anemi görülmeyebilir. Penisilin kullanan hastaların az bir kısmında zorunlu antikor oluşur (Williams ve ark., 1993). Penisilin ve IgG anti penisilin antikorları ile kaplı kırmızı kan hücreleri karaciğer makrofajları tarafından parçalanır (Nydegger ve Miescher 2000). Penisiline bağlı hemolitik anemi ilacın alımından 7-10 gün sonra ortaya çıkar ve ilacın bırakılmasından 2-16 gün sonra kesilir. Sefalosporinler penisilinlerle çapraz antijenik reaksiyon gösterirler ve sıkı bir şekilde kırmızı kan hücre membranına bağlanırlar. Tetrasiklin ve talbutamid de bu mekanizma ile hemolitik anemiye sebep olabilirler (Stiene ve ark., 1998; Beutler ve ark., 2001) Alfa metildopa (aldomet) Tipi Hemoliz Sonucu Meydana Gelen Hemolitik Anemiler: Alfa metildopa (aldomet) tipi hemoliz bir gerçek otoantikor reaksiyonudur. Bu tip hemolitik anemide ilaç, kırmızı kan hücre antijenleri için spesifik olan ve hemolize neden olabilen IgG antikorlarının oluşumunu arttırır yılında hipertansiyon tedavisinde kullanılan aldomet isimli ilacı kullanan hastaların bir kısmında hemolitik anemi görülmüş ve araştırmalardan sonra alfa metildopa (aldomet) tipi hemolitik anemi tanımlanmıştır (Stiene ve ark., 1998 ). Alfa metildopa alan hastaların %20 kadarında bir yıl içinde, gözüken hemoliz olayı gerçekleşebilir. Bu ilacın eritrositlere karşı ilgi gösteren IgG tipi bir oto antikor oluşumuna sebep olduğu anlaşılmıştır. İlaç kesildikten birkaç ay sonra antikor kaybolmaktadır. L-dopa, 27

33 mefenamik asit, indometazin ve klordiazepoksitte bu tip hemolize neden olabilmektedirler. Bu ilaçların süpresör T hücrelerinde inhibisyon yaptıkları ve böylece serbest kalan B lenfositlerinin oto antikor ürettikleri düşünülmektedir (Stiene ve ark., 1998; Beutler ve ark., 2001). Şekil 1.7. Alfa metildopa (aldomet) tipi hemoliz İmmün Olmayan Hemolitik Anemiler: Eritrositlerin kalp damar sistemi içinde fiziksel travmalarla parçalanma yada lizise uğramaları ile meydana gelirler. Eritrosit parçalanması kalpte, büyük yada küçük damarlardaki anormallikler, yanıklardaki ısı etkisiyle olabilir. Bunlara mekanik hemolitik anemiler yada fragmentasyon sendromları adı verilir (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000). 28

34 Eritrosit Tahribine Neden Olan Diğer Durumlar: Bakteriyel infeksiyonlar ve yılan zehiri gibi hemolizin taşıyan bazı zehirler hemolize neden olabilirler. Babesia microti, Babesia divergens, Bartonella basilliformis ve kene ile taşınan protozoalar doğrudan kırmızı kan hücresinin istilası ve membran değişikliği ile, Clostridium perfringens in neden olduğu septisemi durumlarında, bakteri meydana getirdiği alfa toksin ile ekstravasküler hemolize neden olur (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000). Bazı kimyasallar da doğrudan kırmızı hücrelere zarar verir yada hücrelerde oksidatif değişikliklere neden olabilirler. Örneğin; bakır ve arsin gibi endüstriyel maddelerle zehirlenmelerde, kırmızı kan hücreleri doğrudan hasara uğrayabilir (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000). 29

35 2.GEREÇ VE YÖNTEM Ankara İlinde bulunan ve örnek hastane olarak seçilen, Dr. Sami Ulus Çocuk Hastanesi, Dışkapı Çocuk Hastanesi, Numune Hastanesi, Hacettepe Üniversitesi Hastanesi hemotoloji kliniklerinde hemolitik anemi tanısı konulan hastaların tedavisinde ne gibi bir yol izlendiği incelendi. Çocuk hastanelerinde yeni doğan bebeklerde anemi konusunda herhangi bir test yapılıp yapılmadığı, erişkinlerde sonradan meydana gelen ilaca bağlı olan yada genetik nedenlere bağlı anemilerin ne sıklıkla görüldüğü, nasıl teşhis edildiği ve sonrasında nasıl tedavi edildiği araştırıldı. Evlilik öncesinde kalıtsal kan hastalıklarının yayılmasının önlenmesi amacıyla yapılan testler talasemi tanı merkezi ve testlerin yapılabildiği sağlık ocaklarına gidilerek incelendi, hastalık tespit edilen kişilerin takiplerinin nasıl yapıldığı tespit edildi. 30

36 3. BULGULAR Örnek hastane olarak seçilen 4 hastanenin hemotoloji kliniklerinde yapılan araştırmaların neticesinde hastanelere gelen hastalara anemi teşhisi konulduktan sonra uygun tedavinin uygulandığı, talasemi ve orak hücre anemisi gibi genetik hemoglobinopatilerde hastaların kayıtlarının tutulduğu fakat ilaca bağlı hemolitik anemilerin kayıtlarının tutulmadığı saptandı. Bu nedenlerle ilaca bağlı hemolitik anemiler konusunda herhangi bir veri elde edilemedi. Eritrositte anormal hemoglobin varlığına bağlı genetik hemolitik anemilerin çizelge 3.2. deki gibi bir kan hastalıkları bildirim formuna işlendiği, kayıtların düzenli olarak İl sağlık müdürlükleri aracılığıyla Sağlık Bakanlığı na gönderildiği ve burada takibinin yapıldığı tespit edildi yılı içerisinde örnek hastanelere yaklaşık 200 hemolitik anemili hastanın müracaat ettiği bunların bir çoğunun tedavisinin yapılarak taburcu edildiği, yalnız 92 hastanın kayıtlarının, bu hastaların talasemili yada orak hücre anemili olması nedeniyle tutulduğu saptandı (çizelge 3.1.). 31

37 Çizelge yılı mayıs ayına kadar Ankara İlinde tespit edilen hemoglobinopatili hasta sayısı Kurum adı Hacettepe Çocuk Hastanesi Ayaktan tedavi Hemoglobinopatili Yatak Sayısı edilen hasta sayısı Hasta sayısı (Yılda) (talasemi) Numune Hastanesi (Talasemi) Dışkapı Çocuk Hastanesi (Talasemi) Lösante Hastanesi 50-7(Talasemi), 4(orak hücre anemisi) Talasemi Tanı 116(Talasemi), 5 (orak - - Merkezi hücre anemisi) Dr. Sami Ulus Çocuk Hastanesi (Talasemi) 32

38 Çizelge 3.2. Kan Hastalıkları Bildirim Formu Örneği 33

39 Sağlık Bakanlığı Ana Çocuk Sağlığı ve Aile Planlaması Genel Müdürlüğü nün hemoglobinopati kontrol programına göre sağlıklı Türk toplumunda beta talasemi taşıyıcı sıklığı %2.1 dir. Türkiye de yaklaşık taşıyıcı ve 4000 civarında hasta vardır. Sağlık Bakanlığı son beş yılda Marmara, Ege ve Akdeniz Bölgesindeki 16 merkezin yaptığı tarama çalışmalarını toplamıştır. Bu çalışmada toplam sağlıklı kişi taranmış olup, taranan kişi sayısı ile talasemi ve anormal hemoglobin sıklığının illere göre dağılımı Adana %3.7 (68 460), Antakya %4.6 (47 755), İzmir %4.8 (97 510), Edirne %6.4 (2610), Denizli %2.6 (20 000), Aydın %5.1 (2209), Bursa %1,7 (4040), Diyarbakır %3.6 (2830), İstanbul %4.5 (4944),Mersin %2.3 (40977), Muğla %4.5 (52042), Kahramanmaraş %0.7 (2398), Kırklareli %3.4 (2439), Urfa %6.4 (2913) şeklinde bulunmuştur. Bu veriler doğrultusunda talasemi taşıyıcı sıklığının %4.3 olduğu tespit edilmiştir. Orak hücre anemisi dağılımı ise Adana %10, Antalya %2.5, Antakya %10.5, Muğla %0.5 şeklindedir. İç, Doğu ve Güneydoğu Anadolu bölgelerinde yeterince araştırma merkezi olmadığından bu yörelerde kesin rakam bilinmemektedir. Türkiye de ilaca bağlı hemolitik anemilerin kayıtlarının tutulmaması nedeniyle herhangi bir veri elde edilemedi. 34

40 4.TARTIŞMA İlaçların meydana getirdikleri hemolitik anemiler immün kompleks yada masum gözlemci tipi hemoliz sonucu meydana gelen hemolitik anemiler, hapten tipi mekanizma ile oluşan hemoliz sonucu meydana gelen hemolitik anemiler ve alfa metildopa (aldomet) tipi hemoliz sonucu meydana gelen hemolitik anemiler olmak üzere üç gruba ayrılırlar (Stiene ve ark., 1998; Beutler ve ark., 2001). Bunların dışında genetik nedenlere bağlı, eritrosit glikolitik enzimlerinden olan, glikoz 6 fosfat dehidrogenaz (G6PD) enzimi eksikliği ve NADHredüktaz enzimi eksikliği olan hastalarda oksidan ilaçların kullanımı sonucu hemolitik anemi oluşur (Milunsky, 1974; Pyeritz, 1997; Ramat, 1974; Simmons, 1997; Athens ve ark., 2003). İlaçlara bağlı olarak meydana gelen hemolitik anemiler Türkiye de sık olarak görülen anemilerdir. Ankara İlinde bulunan, örnek olarak seçtiğimiz dört hastanenin kayıtları incelendiğinde yalnız herediter hemoglobinopatilerin (talasemi, orak hücre anemisi gibi) kayıtlarının tutulduğu ilaca bağlı hemolitik anemilerin hastanelerde kayıtlarının tutulmadığı, hastaların uygun tedavinin ardından taburcu edildiği tespit edilmiştir. Türkiye de ilaca bağlı hemolitik anemiler hakkında yeterli araştırma ve veri bulunmasa da yurt dışında klinik bulgular doğrultusunda yayımlanan makale sonuçları aşağıda sunulmuştur. Salama ve arkadaşları, 1996 yılında 9 kadın ve 8 erkek hastada diklofenak isimli ilaç kullanımı ile hemolitik anemi arasındaki ilişkiyi 35

41 rapor ederek, bütün bu hastalarda ilaca bağlı otoantikor oluşumu sonucu immün intravasküler hemoliz ve hemolitik anemi gerçekleştiğini göstermişlerdir (Salama ve ark.,1996). Moes ve arkadaşlarının 2000 yılında 10 hastada elde ettikleri bulgulara göre 2. kuşak sefalosporin olan sefotetan kullanımı sonucu bu hastalarda hapten tipi hemolitik anemi gerçekleştiğini tespit etmişlerdir (Moes ve ark.,2000). Ahrens ve arkadaşları tarafından rifampisin kullanan 3 hasta üzerinde yapılan çalışmada bu hastalarda ilaç kullanımına bağlı olarak otoimmün hemolitik anemi gerçekleştiği gösterilmiştir (Norbert ve ark.,2001). Sağlık Bakanlığı ndan elde ettiğimiz bilgilere göre, ülkemizde genetik nedenlere bağlı hemoglobinopatilerin yayılmasının önlenmesi amacıyla 28/12/1993 tarih ve 3960 sayılı Kalıtsal Hastalıklarla Mücadele Kanun unun çıkarıldığı, evlilik işlemleri sırasında bu genetik hastalıkların tespiti için talasemi tanı merkezlerinde ve bazı sağlık ocaklarında tahlillerin yapıldığı, hastalık tespit edilen kişilerin takiplerinin ve tedavilerinin bu doğrultuda yapıldığı görülmüştür. 23/06/2000 tarihinde ülkemizde talasemi ve hemoglobinopati konusunda çalışan tüm merkezler, vakıflar ve dernekler Sağlık Bakanlığı Ana Çocuk Sağlığı ve Aile Planlaması Genel Müdürlüğü ile Sağlık Bakanlığı Tedavi Hizmetleri Genel Müdürlüğü nün koordinatörlüğünde Ulusal Hemoglobinopati Konseyini kurmuştur. 36

42 5.SONUÇ VE ÖNERİLER Kan diskrazileri ilaç advers etkileri içinde önemli yer tutar. İlaca bağlı hemolitik anemi ve diğer genetik hemoglobinopatilerde bu kan diskrazileri içindedir. İlaca bağlı hemolitik anemilerin ülkemizde sıklıkla görüldüğünü, hemolitik anemi tanısı ile tedavi edilen hastaların herhangi bir kaydının yapılmadığını, tedavisi yapılan hastaların taburcu edildiğini, Ankara İlinde seçtiğimiz dört örnek hastanenin hemotoloji kliniklerinde yaptığımız çalışma sonucu tespit ettik. İlaca bağlı hemolitik anemilerinin kayıtlarının yapılmamasına rağmen, talasemi ve orak hücre anemisi gibi genetik hemoglobinopatilerin Türkiye nin bir çok ilinde düzenli olarak kaydedildiği ve Sağlık Bakanlığına gönderilerek takibinin yapıldığı saptanmıştır. Genetik hemoglobinopatilerin kontrol altına alınması amacıyla 28/12/1993 tarih ve 3960 sayılı Kalıtsal Hastalıklarla Mücadele Kanun unu çıkarılmıştır. Araştırmamız sonucu örnek olarak seçilen Dr. Sami Ulus Çocuk Hastanesi, Dışkapı Çocuk Hastanesi, Numune Hastanesi, Hacettepe Üniversitesi Hastanesine 2006 yılı içerisinde yaklaşık 200 hemolitik anemili hastanın müracaat ettiği bunların yalnız 92 sinin kayıtlarının, bu hastaların talasemili yada orak hücre anemili olması nedeniyle tutulduğu saptanmıştır. Advers ilaç etkileri hastane başvurularının yaklaşık %5 ini oluşturmaktadır. Kan diskrazileri de B tipi advers ilaç reaksiyonları içinde yer almakta ve Türkiye de sıklıkla görülmektedir. Sağlık 37

43 Bakanlığı bünyesinde yeni kurulan Farmakovijilans Merkezi ve uygulamaları çerçevesinde ilaca bağlı hemolitik anemilerin düzenli bir biçimde takip edilerek, hastaların eczacı ve doktorlar tarafından bilgilendirilmesiyle, doğru ve gerekli ilaç kullanımının yaygınlaştırılmasıyla bu tip hastalıkların azalması sağlanabilir. 38

44 ÖZET İlaca Bağlı Hemolitik Anemiler ve Klinik Önemi Bu çalışmanın amacı Türkiye deki ilaca bağlı olarak gelişen kan diskrazilerinin araştırılmasıdır. Bunun için Ankara daki dört hastane seçilmiş (Dr Sami Ulus Çocuk Hastanesi, Dışkapı Çocuk Hastanesi, Numune Hastanesi, Hacettepe Üniversitesi Hastanesi) ve bu hastanelerin hemotoloji kliniklerinde ilaca bağlı hemolitik anemilerin sıklığı araştırılmıştır. Hemoliz kırmızı kan hücresinin yıkımının hızlanması sonucu oluşan bir patolojik olaydır ( kan diskrazisi). Eğer kırmızı hücre yıkımı üretiminden daha fazla olursa hemolitik anemi oluşur. Hemolitik anemi nedenine göre genetik nedenlere bağlı ve sonradan kazanılan olarak ikiye ayrılır. Sonradan kazanılan hemolitik anemi ilk kez 1900 lü yılların başında tanımlanmıştır ve günümüzde bu tanım immün bozukluklar, ilaçlar, enfeksiyon hastalıkları, kırmızı kan hücrelerinde mekanik travma, toksinler ve diğer sebeplerin başlattığı anemileri ifade eder. Genel olarak sonradan oluşan hemolitik anemi immün hemolitik anemi (ilacın neden olduğu, alloimmün ve otoimmün hemolitik anemi) ve non immün hemolitik anemi (enfeksiyonların neden olduğu, mekanik travma, diğer sebepler) olarak sınıflandırılır. İlaca bağlı hemoliz, immün sistemle ilgili olabilir veya ilgili olmayabilir. İmmün yanıta bağlı hemoliz mekanizmaları İlacın indüklediği sitotoksik reaksiyonlar, immün kompleks aracılı reaksiyonlar ve otoantikor aracılı reaksiyonlar olarak üçe ayrılır. Örneğin; Penisilin (hapten) kırmızı kan hücre membranına bağlanarak antikorları stimule eder. α- metildopa gibi ilaçlar otoimmün hemolitik anemiye benzer otoantikor oluşmasına neden olabilirler. Kinin kinidin gibi antimalaryal ilaçlar plazma proteinlerine, antikorlara ve daha sonra kırmızı kan hücrelerine bağlanırlar. Diğer yandan bazı kimyasallar ise doğrudan kırmızı hücrelere zarar verir yada hücrelerde oksidatif değişikliklere neden olabilirler. Örneğin; bakır ve arsin gibi endüstriyel maddelerle zehirlenmelerde, kırmızı kan hücreleri doğrudan hasara uğrayabilir. Kırmızı kan hücresinin enzim, membran ve hemoglobin gibi komponentlerinde genetik olarak mevcut olan bazı bozukluklar da hemolize neden olabilir. Örneğin glikoz 6 fosfat dehidrogenaz (G6PD) enzimi kırmızı kan hücrelerini oksidatif hasara karşı koruyan ve glutatyonun indirgenme mekanizmasında rol oynayan bir enzimdir. Kronik hemoliz, orak hücre anemisi ve talasemilerinde içinde bulunduğu hemoglobin sentez bozukluklarının sonuçlarındandır. Anahtar Kelimeler : Hemolitik anemi, Penisilin, Alfa-metildopa, Kinin, Glikoz-6- fosfat dehidrogenaz 39

45 SUMMARY Drug-induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance In our study we aimed to investigate the drug-induced blood dyscrasies in Turkey. Four hospitals in Ankara (Dr. Sami Ulus Children Hospital, Dışkapı Children Hospital, Numune Hospital and Hospital of Hacettepe Universty) were selected for this and frequency of drug-induced hemolytic anemias were investigated in the hemotology cliniques of these hospitals. Hemolysis is a process characterized by accelerated red cell destruction (blood dyscrisis). If red cell destruction sur passes production, hemolytic anemia could result. Hemolytic anemia categorized by cause as either congenital or acquired. The term acquired hemolytic anemia was first coined in the early 1900s and it is now commanly used to describe hemolytic anemia triggered by factors such as immune disorders, drugs, infections, mechanical trauma to red cells, exposure to toxins, and other miscellenous causes. Generally acquired hemolytic anemia can be classified as immune hemolytic anemia (autoimmune, alloimmune, drug induced), non immune hemolytic anemia (infection induced, mechanical trauma, other factors). Drug induced hemolysis can be immune mediated or nonimmune mediated. Immune mediated hemolysis is categorized into three groups; Drug induced cytotoxic reactions, immun complex mediated rections, autoantibody mediated reactions. For example; Penicillin (hapten) binds to red cell membrane and stimulates antibodies. Drugs such as alpha methydopa, may induce true autoantibody production similar to warm autoimmun hemolytic anemia. Antimalarial drugs such as quinine and quinidine, bind to plasma proteins, antibody and then to red cell. On the other hand, some chemicals may directly damage to the red cells or induce oxidative changes in the cells. For example industrial toxins such as copper and arsine, directly damages red cells. Defects in any of the red cell remaining components such as enzymes, membrane and hemoglobin can lead to hemolysis. For example glycose-6- phosphate dehydrogenase (G6PD) is a critical enzyme in the production of glutathione, which defends red cells against oxidative damage. Chronic hemolysis can be a result of disorders of hemoglobin synthesis, including sickle cell anemia and thalassemias. Key Words : Hemolytic anemia, Penicillin, Alpha-methyldopa, Quinine, Glucose-6- phosphate dehydrogenase 40