KALP TRANSPLANTASYONU SONRASI UZUN DÖNEM HAYATTA KALIMI BELİRLEYEN RİSK FAKTÖRLERİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL KARTAL- KOŞUYOLU YÜKSEK İHTİSAS EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ KOŞUYOLU KALP CERRAHİSİ MERKEZİ KALP ve DAMAR CERRAHİSİ KLİNİĞİ KALP TRANSPLANTASYONU SONRASI UZUN DÖNEM HAYATTA KALIMI BELİRLEYEN RİSK FAKTÖRLERİ Kalp ve Damar Cerrahisi İhtisas Tezi Dr. Başar SAREYYÜPOĞLU İSTANBUL 2006 Tez Danışmanı: Doç. Dr. M. Kaan Kırali - 1 -

2 DİZİN Bölümler Sayfa Özet 4 İngilizce Özet 6 1. Genel Bilgiler Zamanla Değişen Hayatta Kalım Ölüm Nedenlerine Genel Bakış Birinci Yıl İçindeki Mortalite Tüm nedenlerden ölüm ve risk faktörleri Erken greft yetersizliğine bağlı ölüm ve risk faktörleri Rejeksiyona bağlı ölüm ve risk faktörleri Enfeksiyona bağlı ölüm ve risk faktörleri Geç Dönem Mortalite Tüm nedenlerden ölüm ve risk faktörleri Allogreft vaskülopatiye bağlı ölüm ve risk faktörleri Malign hastalıklara bağlı ölüm ve risk faktörleri Günümüz Hayatta Kalım Beklentileri Materyal ve Metod Çalışma Grupları Veritabanı Hazırlanması Operatif Teknikler ve İmmünsupresif Tedavi Kalp Transplantasyonu Sonrası İzlem İstatistiksel Analiz

3 3. Bulgular Temel Karekteristikler Preoperatif Bulgular Perioperatif, Postoperatif Bulgular ve İzlem Rejeksiyon Enfeksiyon Uzun dönem hayatta kalıma etki eden risk faktörleri Tartışma ve Sonuç Tartışma Kısıtlamalar Sonuç Kaynaklar

4 ÖZET Giriş: Kalp nakli sonrası kısa ve orta dönem sonuçların verildiği ulusal literatürlerde sonuçlar kabul edilebilir düzeylerdedir. Günümüzde kalp naklinin uzun dönem sonuçlarını ve uzun dönem hayatta kalım için prediktif faktörleri araştıran ulusal bilimsel çalışma ise yoktur. Bu çalışmanın amacı, merkezimizde gerçekleştirilen kalp transplantasyonlarının uzun dönem sağ kalımlarını etkileyen faktörlerin araştırılmasıdır. Materyal ve Metod: Kliniğimizde yılları arasında 39 hastaya kalp transplantasyonu uygulandı. Bu hastaları 2 yıldan daha kısa sürede kaybedilen (Grup A: 16 hasta) ile 2 yılı aşkın süredir hayatta kalan (Grup B: 17 hasta) hastalar olmak üzere iki gruba ayırdık. Çalışmaya dahil edilen tüm hastaların preoperatif, perioperatif ve postoperatif bilgileri incelenip karşılaştırma yapılarak uzun dönem hayatta kalım üzerine etkili olabilecek prediktörler belirlenmeye çalışıldı. Hastaların hepsi üçlü immunosupresyon rejimi (siklosporin, azotiyopürin, kortikosteroid) ile takip edildi. Bulgular: Multi-varyans analiz, genç donör yaşının (p = 0.03), erkek vericinin (p = 0.05), pre-transplant renal fonksiyon değerlerinin (p = 0.019), kısa iskemik (p = 0.05) ve aortik kros klemp (p = 0.02) sürelerinin, postoperatif az kan ürünü transfüzyonunun (p = 0.009), rejeksiyonun iyi monitorizasyonunun (p = 0.003) uzun dönem hayatta kalımı olumlu yönde etkileyen faktörler olduğunu gösterdi. Bu sonuçlara paralel olarak da Grup B de daha düşük preoperatif kreatinin değerleri, daha genç donör yaşı ve daha fazla erkek donör yüzdesi saptandı. Bu grup daha az inotrop, prostoglandin I2 ve kan ürünü ihtiyacı gösterdi

5 Sonuç: Kalp nakli, kısa ve uzun dönem hayatta kalım oranlarının iyileştirilmesi ile gerçek bir tedavi yöntemi olacaktır. Bu amaçla genç erkek donörlerden, en kısa sürede nakledilecek donör kalbi uzun dönem sağ kalımı en olumlu etkileyen etmen olarak karşımıza çıkmaktadır. Kalp naklinde esas gaye, iskemik süreyi mümkün olduğunca kısaltmak ve postoperatif izlemi çok sıkı uygulamak olmalıdır

6 SUMMARY Background: Short- and median-term results of cardiac transplantation are acceptable in the national literature. Long-term survival following cardiac transplantation is common under cyclosporine use. In recent data there was not a national study identifying long-term results and predictive factors associated with long-term survival. The aim of this study was to evaluate risk factors associated with the long-term survival following cardiac transplantations in our center. Method: Thirtynine patients were operated on cardiac transplantation between 1989 and Our study population consisted of 16 patients (Group A) who survived > 1 month, but died < 2 years after cardiac transplantation and 17 patients (Group B) who survived more than 2 years. Evaluating preoperative, perioperative and postoperative data, two groups were compared and multivariate analysis was used to identify which factors predicted long-term survival. All patients had triple immunosupresive therapy (cyclosporine, azothiopurine, corticosteroid). Results:, Multivariate analysis showed that younger donor age (p = 0.03), male donor (p = 0.05), pre-transplant renal functional level (p = 0.019), shorter ischemic (p = 0.05) and aortic kross-klemp time (p = 0.02), postoperative less blood product transfusion (p = 0.009), better monitorization of rejection (p = 0.003) were risk factors effecting longterm survival. Group B had lower pre-transplant creatinine levels, more younger donor age and more male donor percentages. This group needed lesser inotrops, prostaglandin I2 and transfusions of blood products

7 Conclusion: By improving short and long-term survivals, cardiac transplantation would be a real curative treatment modality. In this purpose avaliablity of the donor hearts, from younger male donors with the shortest ischemic times, would be the best factors improving long-term survival. The main strategy in cardiac transplantation should be shorthening ischemic times and applying strict postoperative follow-up

8 1. GENEL BİLGİLER 1.1. Zamanla Değişen Hayatta Kalım Kalp transplantasyonu, Christiaan Barnard ın gerçekleştirdiği ilk kalp naklinden sonra ilgi odağı haline gelmişse de, olumsuz erken dönem sonuçları nedeni ile çoğu merkez tarafından kısa sürede terk edilen bir yöntem haline dönüştü. Bunu takip eden ilk yıllarda kalp transplantasyonu sadece küçük birkaç grup tarafından sürdürülmekteydi yılları arasında hayatta kalım ilk yıl için %30, iki yıl için ise %20 olarak bildirilmekteydi. Ancak yetersiz immunosupresyona rağmen, birkaç merkezin (Stanford, Cape Town, Paris LaPitie Hastanesi) tekrarlayan başarıları ile 1970 lerde bir yıllık hayatta kalım %60 lar seviyesine ulaştı. Siklosporinin klinik kullanıma girmesiyle birlikte kalp transplantasyonunun prognozu dramatik olarak iyileşti. 1 Siklosporin döneminden önce kardiyak transplantasyon Rus ruleti olarak kabul ediliyordu ve yaklaşık üç hastadan biri rejeksiyondan veya enfeksiyondan kaybediliyordu. Hastaların üçte biri tekrarlayan erken enfeksiyonlar veya rejeksiyonlar ile savaşarak genelde düşük bir hayat kalitesi ile aylar boyunca hayatta kalabilirken, sadece diğer üçte biri uzun dönem iyi bir yaşam sürdürebiliyorlardı. Siklosporinin klinik kullanıma girmesinden sonra erken hayatta kalım eğrilerindeki olumlu gelişmeler görüldü lerde ise siklosporinin yanı sıra azotiopürin ve prednizolonun immunosupresyon tedavisinde kullanımı ile hayatta kalım oranlarında artış daha belirgin hale geldi ve bu üçlü tedavi modalitesi standart immunosupresyon tedavisi olarak kabul edildi. Şüphesiz ki siklosporinin hayatta kalım oranını yükseltmesindeki başarısında diğer faktörler (endomiyokardiyal biyopsinin 1972 yılında rejeksiyon tanısında kullanılmaya başlaması ve diğer gelişmeler gibi) de rol oynadılar

9 1990 lar boyunca kardiyak transplantasyon, tecrübeli merkezlerde benzer klinik sonuçlar ile gelişmiş ve olgunlaşmış bir tedavi seçeneği olarak kabul gördü. Geniş bilgi havuzları kullanılarak yapılan bazı çalışmalarda, donör ve alıcıya ait preoperatif ve perioperatif faktörlerin kardiyak transplantasyon sonrası uzun dönem hayatta kalım ile korele olduğu bulundu. 2,3 Bu tecrübeler ışığında son on yılda kalp nakli bekleme süreleri uzarken, acil bakleme döneminden transplantasyona giden verici oranlarını yükseldi ve uzun iskemik zamanlar ile inotrop destek altındaki donor kalplerin kullanımı arttı. 4 Bu değişikliklerle birlikte çoğu merkezde bir-yıllık hayatta kalım oranları yükseldi veya en azından benzer şekilde kaldı. 4,5 Amerika Birleşik Devletleri nde Cardiac Transplantation Research Database (CTRD) tecrübesi 40 tan fazla deneyimli merkez tarafından elde edilen sonuçlar neticesinde oluşturuldu Ölüm Nedenlerine Genel Bakış Kalp naklinin başarısı, erken-orta-uzun dönem hayatta kalım sonuçları ve yaşam kalitesi ile birlikte değerlendirilir. Son 25 yıldaki gelişmeler kalp transplantasyonunu takip eden ilk üç ay içerisinde görülen komplikasyonların (erken greft yetmezliği, enfeksiyon, rejeksiyon) neden olabileceği mortaliteyi dramatik olarak düşürmüşse de, kalp naklinin erken başarının esas belirleyicisi ilk bir yıllık hayatta kalım oranıdır. Büyük çoğunlukla ilk yıl hayatta kalım başarısı ile kliniklerin sürdürdükleri kalp nakli programları değerlendirilmiştir. Ölümün nedenleri, ilk bir yıl ile karşılaştırıldığında takip eden yıllarda farklılıklar gösterir. Örnek olarak erken greft yetersizliği, rejeksiyon ve enfeksiyon ilk yıl içinde ölüm nedenlerinin %60 ını oluştururken, takip eden yıllarda bu oran %25 e düşmektedir. Bu üç neden yerine allogreft vaskülopatisi ve malign hastalıklar ön plana geçerler (ilk yıl içinde %10 iken, sonraki yıllarda %50). Bu nedenle - 9 -

10 ölüm nedenleri ve yol açan risk faktörleri ilk yıl ve takip eden dönem olarak irdelenmelidir. Pekçok tekli veya çoklu merkezli çalışma ölümün prediktif faktörlerini incelemiş olsa da, şimdiye kadar yapılan en kapsamlı çalışma yılları arasındaki 10 yıllık dönemi kapsayan ve 7283 kalp naklinin incelendiği çok merkezli CTRD analizidir. 6 Kalp nakli sonrası mortalite risk faktörleri ve yol açtıkları ölüm nedenleri Tablo 1 de gösterilmiştir. Tablo 1A. Verici açısından ölüm için risk faktörleri ve ölüm nedenleri. RİSK FAKTÖRÜ Toplam Erken greft yetmezliği Enfeksiyon Rejeksiyon Koroner arter hastalığı İleri Yaş < < < < Kadın Erkek 0.03 Hepatit C (+) 0.02 Anormal EKO Diyabet CMV (+) 0.04 Uzamış iskemik zaman < < Alıcı - verici BMI uygunsuzluğu (yüksek) CMV (-) alıcı ve CMV (+) verici HLA uygunsuzluğu (4-6) Malign hastalıklar

11 Tablo 1B. Alıcı açısından ölüm için risk faktörleri ve ölüm nedenleri. RİSK FAKTÖRÜ Toplam Erken greft Enfeksiyon Rejeksiyon Koroner arter hastalığı Malign hastalıklar yetmezliği Alıcı ileri yaş Alıcı genç yaş < < < < < Beyaz erkek Zenci < < < Obezite < Kaşeksi Etiyoloji Konjenital İskemik < Idiyopatik Diğer 0.03 Pulmoner hastalık 0.03 Periferik damar hastalığı 0.03 Herpes negatif ay içinde sigara kullanımı Sigara kullanımı 0.04 Gut Kokain kullanımı preop düşük kreatin klirensi Perop yüksek kreatinin < PASP - PCWP Ortalama SAB PRA > 10 < Önceki sternotomi < > 1 den fazla sternotomi Ventilatör < < IABP 0.01 VAD ( 14 gün) VAD (> 14 gün) Erken transplantasyon < < < BMI = vücud kitle indexi; CMV = sitamegalovirüs; HLA = insan lökosit antijeni; IABP = intra-aortik balon pompası; PASP = pulmoner arter sistolik basıncı; PCWP = ortalama pulmoner kapiller kama basıncı; PRA = panel reaktif antikor; SAB = sağ atriyum basıncı; VAD = ventrikül destek cihazı

12 1.3. Birinci Yıl İçindeki Mortalite Tüm nedenlerden ölüm ve risk faktörleri Günümüzde bir aylık, üç aylık ve bir yıllık hayatta kalım oranları, yılları arasındaki 10 yıllık dönemi kapsayan ve 7283 kalp naklinin incelendiği çok merkezli CTRD çalışmasında bildirilmiştir. 6 Ölüm riski, kalp transplantasyonunu takip eden erken dönemde en yüksektir ve takiben hızla azalarak ilk yılın sonlarına doğru sabit değerlere ulaşır. Geç dönem mortalite riski zamanla yavaşça yükselerek yedinci yıl sonuna doğru belirginleşir. İlk yıl içindeki major risk faktörleri Tablo 2 de listelenmiştir. Uzamış iskemik zaman, ileri yaşlı donör ve ventilatör destekteki alıcının oluşturduğu olumsuz sonuçlar iyi bilinmektedir. 7 Tablo 2. Kardiyak transplantasyon sonrası ölüm nedenleri. Mortalite < 1 yıl 1-3 yıl 3-5 yıl 5-10 yıl Toplam Nedenleri N % * N % N % N % N % Erken greft yetmezliği Enfeksiyon Rejeksiyon Allogreft koroner arter hastalığı Malignite Diğer Toplam Bilinmeyen Toplam

13 İlginç bir bulgu ventriküler destek cihazının kullanım süresidir. Ventriküler destek cihazı kullanımını takiben kısa bir dönemde (< 14 gün) transplantasyona giden hastalarda, daha uzun dönem destek alan hastalara göre daha olumsuz sonuçlar elde edilmiştir. Bu bize ventriküler destek cihazlarının transplant öncesi geri dönüşümlü kalp harici dokuların hasarlarında düzelmeye yardımcı olduklarını, fakat bu düzelmenin en az 3-4 hafta aldığını göstermektedir. Diğer yandan uzamış ventriküler destek cihazı kullanımının kendine özgü sorunları ile transplantasyon riskini arttırdığı da bir gerçektir. Belirgin obezite ve kaşeksi ölüm için risk faktörleridir. Grady ve arkadaşlarının 8 bir çalışmasında ideal vücut ağırlıklarının %140 ından fazla kiloya sahip olan erkek hastaların belirgin olarak daha kötü erken ve orta dönem sonuçları sahip olduğu gösterildi. Mevcut renal disfonksiyon, eş zamanlı böbrek nakli de yapılmazsa kalp transplantasyon riskini arttırır. Diyaliz, enstrümentasyon, enfeksiyon risklerinin yanında siklosporin seviyelerinin kararlı düzeylere ulaşması da engellendiğinden erken dönemde rejeksiyon ile daha sık karşılaşılabilinir. Azalmış idrar çıkışı, yüksek dolum basınçlarına neden olur. Bütün bunlar hastanın rezervini azaltarak erken greft disfonksiyonuna, enfeksiyona ve rejeksiyona neden olabilir. Günümüzde kreatinin seviyesi 2.5 mg/dl üzerinde iken kombine kalp ve böbrek nakli yapmadan sadece kalp naklini tercih edecek merkez sayısı çok azdır. ISHLT raporuna göre az transplantasyon merkez hacmi (< 10/yıl) bir ve beş yıllık mortalite için prediktör olarak tanımlanmıştır

14 1.3.2 Erken greft yetersizliğine bağlı ölüm ve risk faktörleri Transplantasyon sonrası ilk üç aydaki ölümlerin en önemli nedenidir. On yıllık CTRD tecrübesinde akut greft yetmezliğinin mortalitesi %2.7 olarak verilirken, son zamanlarda donör seçimi ve miyokardiyal prezervasyonun efektivitesini gösterildi. 7 Erken greft yetmezliğinin risk faktörleri şüphesiz ki donöre (azalmış miyokardiyal rezerv) ve alıcıya (yeni transplante edilen organa karşı stres) ait durumlarla ilgilidir. Bu risk faktörlerinin pekçoğu birbiriyle entegredir. Pekçok çalışma erken greft yetmezliğinin artan riski için uzamış donör iskemik zamanı göstermiştir. Young ve arkadaşlarının 9 yaptığı bir çalışmada uzamış iskemik zaman, hastane mortalitesi için bir risk faktörünü oluşturur. Kardiyak prezervasyon için günümüz metodları ile uzamış iskemik zaman riski 5 saatten sonra belirgin olur. 3 Bu durum uzun mesafe organ temininde veya alıcının kompleks reoperasyonları nedeniyle istemeden oluşabilir. Yüksek dozlarda inotrop desteği, baskılanmış miyokardiyal fonksiyon veya azalmış periferik vasküler rezistansı (bu durumda yüksek doz inotropik destek subendokardiyal iskemiye ve potansiyel nekroza neden olabilir) gösterebilir. Young ve arkadaşlarının 9 yaptığı çalışmada gösterilmiştir ki > 20 µg/kg/dak dozlarda alınan inotrop desteği (dopamin veya dobutamin), ek ajanlar olsun veya olmasın akut kalp yetmezliği ve erken mortalite için bağımsız bir risk faktörüdür. Donör kalpte deprese sistolik fonksiyonlar, ciddi azalmış rezervler muhtemel subendokardiyal iskemi veya infarkt için işarettir ve tüm bunlar beyin ölümü sonrası gerçekleşen katekolamin fırtınasına ikincil olarak gelişir. Ekokardiyografik duvar hareket anomalileri bağımsız bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır. 9 Başlangıçtaki hafif veya orta düzey sol ventrikül depresyonu kalbin kullanılmasına kontrendikasyon

15 oluşturmaz. Pratikte, dopamin veya dobutamin desteğinde orta düzeyde yükselmeler veya donör ciddi derecede hipertansifse ard-yükün azaltılması sıklıkla ventrikül sistolik fonksiyonlarını normale döndürür. Başlangıç ejeksiyon fraksiyonu %40 ın üstünde, inotropik dozları orta düzeyde, dolum basınçları normal seviyelerde olan kalplerin klinik kullanımında implantasyon sonrası iyi kardiyak fonksiyonlar elde edilir. Yine de, artan donör yaşı ve uzamış iskemik süre mevcudiyetinde donör ekokardiyografisinde duvar hareket bozukluklarının etkisi, zayıf sonuçlar (erken greft yetersizliği) için prediktiftir. 9 İleri donör yaşı miyokardiyal rezervlerde genel azalmayla birliktedir. 9,10 Diğer risk faktörlerinin zararlı etkilerini kuvvetlendirir. Donör ve alıcı arasındaki ölçü farklılıkları aşırı olmadıkça genellikle iyi tolere edilir. Ufak bayan donörlerden iri erkeklere yapılan transplantasyonlarda erken greft yetmezliği için yüksek risk bulunmaktadır yıllık CTRD çalışması cinsiyetten bağımsız olarak küçük donörden yapılan nakillerde bunu göstermiştir. Küçük donörden büyük alıcıya nakil genç donör ve kısa iskemik sürelerde iyi tolere edilirken, yaşlı donör ve uzamış iskemik zamanlarda zayıf tolere edilir. 7 Geleneksel kalp nakli klavuzlarında alıcıdan %20 daha az tartılan donör akut kalp yetmezliği için risk oluşturur. Eğer donör genç, kalp normal ve iskemik süre 3.5 saatten az ise, alıcı kilosu ne olursa olsun 72 kg üstü donör uygun olur. Aşırı büyük donör kalbi kullanımı (atletik, hipertrofik) alıcı perikardınca sınırlandırılarak fizyolojik tamponada maruz kalır. Kostrikte perikard nedeni ile ana ve sol pulmoner arter kompresyonu oluşabilir. Önceki operasyonlar ve konjenital kalp hastaları transplantasyon işlemini daha kompleks hake getirdiklerinden erken greft yetmezliği için bir risk oluştururlar. 3,9-15 -

16 Yüksek pulmoner rezistans erken greft yetersizliği için risk faktörüdür. 9,11 Önemli olan pulmoner vasküler rezistansın değerinden çok reaktivitesidir. Pulmoner vasküler rezistansın 4 Wood ünitenin veya pulmoner sistolik kan basıncının 55 mmhg nın üstünde olduğu hastalarda reversibilitenin gösterilebilmesi için nitrik oksit, milrinon veya nitrogliserin infüzyonu ve hatta sol ventrikül destek cihazı kullanımı denenir. 10 yıllık CTRD analizine göre erken greft yetmezliğinde bir risk faktörü olarak artmış vasküler rezistans en iyi şekilde sistolik transpulmoner gradient olarak gösterilebilir (pulmoner arter sistolik basıncı ve pulmoner kapiller wedge basıncı arasındaki fark). Bazı çalışmalar artmış pulmoner vasküler rezistansın olumsuz etkilerinin, belki de azalan kardiyak rezerve bağlı olarak, transplantasyon sonrası 6-12 aya kadar sürebileceğini söylemektedir. 12 Donör havuzunu arttırabilmek için marjinal donörlerin kullanımı erken greft yetmezliği olasılığını arttırabilir. 13 Donör havuzunu genişleterek (örneğin daha yaşlı donör seçimi) transplantasyon imkanının artırılması ve böylece beklerken ölümün azaltılması arasındaki denge, gelişebilecek erken greft yetmezliği nedeniyle (daha az optimal donörler nedeniyle) artacak olan mortalite oranı deneyimli transplant ekiplerinin bile karar verme yeteneklerini zorlamaktadır. 10 Azalmış miyokardiyal rezervi olan donörler (50 yaş üstü, 5 saatlik iskemik zamanı aşan donör) rezervi azalmış kritik durumdaki alıcılar (respiratuar destek altındaki) için kullanıldığında erken greft yetmezliği olasılığı artar. Sınırdaki alıcılara kullanılan sınırdaki donör kalpleri olumsuz sonuçlar doğurmaya mahkum gibidir

17 Rejeksiyona bağlı ölüm ve risk faktörleri İlk 30 gün içindeki rejeksiyona bağlı mortalite iki nedenden dolayı oluşur: hiperakut veya hızlanmış akut rejeksiyon. Donör seçimi öncesi ve sırasında uygulanan immunosupressif tedaviler ile bu fatal komplikasyon çok nadir olarak görülebilir. Oysa ki, akut hücresel rejeksiyon erken mortalitenin %20 sinde görülen esas nedendir. 9 Rejeksiyondan ölüm ilk ay içinde en fazladır ve takip eden aylarda bu risk giderek azalır. Fatal rejeksiyon riski hiçbir zaman kaybolmaz, ancak ilk yıl sonrasında görülmesi olağan değildir. Genç yaş daha kuvvetli bir immün yanıt oluşturabilirken, zenci ırkında HLA antijenlerinde daha fazla değişkenlik vardır. 14,15 Yüksek preoperatif pulmoner arter sistolik basınç gradiyenti (pulmoner arter sistolik basıncı - kapiller kama basıncı); yüksek kapiller kama basıncı, reaktif pulmoner arter hipertansiyonu ve sağ ventriküler yetmezliği ile seyrederek hemodinamik kararsızlık yaratan rejeksiyona daha düşük tolerans oluşmasına neden olabilir. Benzer şekilde ileri donör yaşı, kardiyak rezervin azalmasına neden olduğundan hemodinamik yetersizlik ile rejeksiyona neden olabilir. Sitamegalovirus varlığı tekrarlayan rejeksiyonlar için risk faktörü olarak verilmiştir, ve bu analiz CMV uyumsuzluğunun (CMV negatif alıcı ve CMV pozitif donör) rejeksiyon ölümü için bir risk olduğunu gösterir. Yüksek derecelerde HLA uyumsuzluğu da hafifçe fatal rejeksiyon riskini arttırır. 16,17 De Mattos ve arkadaşları iki DR uyumsuzluğunun (0 ve 1 uyumsuzluğa göre) 1 yıl azalmış hayatta kalım için prediktör olduğunu tanımlamışlardır. 18 Panel reaktif antikor (PRA) yüzdesi bazı çalışmalarda rejeksiyon ölümü için risk faktörü olarak gösterilmese de, PRA nın artmış seviyeleri Lavee ve arkadaşlarının 20 yaptığı çalışmada transplantasyon sonrası akut veya kronik rejeksiyondan ölüm için bir

18 prediktör olarak tanımlanmıştır. Renal transplantasyon için de benzer bulgular saptanmıştır. 17,19 Belki de en ilginci fatal rejeksiyonun, CTRD çalışmasının 10 yılı süresince progresif olarak azalmasıdır. Bu immünsupresif modalitelerdeki gelişmeler ve son 10 yılda olan tedavi şekillerine bağlıdır Enfeksiyona bağlı ölüm ve risk faktörleri Günümüzde kalp nakli sonrası ilk bir ay içerisindeki ölümlerin %10-15 i enfeksiyon nedeniyle olur ve aynı şekilde ilk yıl içirisindeki ölümlerin de önde gelen nedenlerindendir. 9 Son on yılda fatal enfeksiyon insidansında bir azalma mevcuttur. 3,21-27 Fatal enfeksiyonlar için risk faktörleri Tablo 3 de verilmiştir. Enfeksiyona karşı azalmış direnç, genel rezervleri az kritik hastalar, komplike postoperatif seyir ve cerrahi riskli durumlar enfeksiyonu artıran risk faktörleri olarak ön plana çıkar. Donör risk faktörleri de, daha düşük donör kalbi rezervine ve postoperatif deprese kalp fonksiyonlarına neden olacağından önemlidir. Benzer risk faktörleri çok-merkezli başka çalışmalarda da saptanmıştır. Smart ve arkadaşlarının 28 yaptığı çalışmada mantar enfeksiyonlarında mortalite %23 ile en yüksek bulunmuş, bunu protozoal, bakteriyel ve viral enfeksiyonlar takip etmişti. Çoklu-merkezli CTRD çalışmasında CMV enfeksiyonları için major risk faktörü transplantasyonu takip eden ilk ayda herhangi tipte yüksek sayıda enfeksiyon geçirilmesidir. 29 Donör ve alıcı risk faktörlerinin olumsuz etkileri, özellikle pretransplant ventilatör desteği gerektiren, uzamış iskemik zaman ile yaşlı donör vericiden kalp alan düşkün yaşlı hastalarda daha belirgindir. Beklenen enfeksiyon nedeniyle yüksek mortalite bu durumlarda transplantasyon yapılması konusunda

19 tartışma yaratır. Transplantasyon öncesi uzamış entübasyon, santral kateterizasyon ve intravenöz hatlar nedeniyle oluşan bakteriyel kolonizasyonlar bu tip hastalarda fatal bakteriyel pnömonilerin ve bakteriyemilerin sık görülmesine neden olur. Tablo 3. Enfeksiyon ölümleri için risk faktörleri. ERKEN FAZ SABİT FAZ RİSK FAKTÖRÜ Relatif risk p Relatif risk p ALICI İleri yaş 1.46 < Obezite Kaşeksi Diyabet Pulmoner hastalık Sigara kullanımı Listelenirken düşük kreatin klirensi Transplantasyonda yüksek kreatinin Ortalama sağ atriyum basıncı Önceki sternotomi Ventilatör İntra-aortik balon pompası VAD, 14 gün veya daha az VERİCİ İleri Yaş 1.29 < Hepatit C pozitif Uzamış iskemik zaman 1.88 <

20 1.4. Geç Dönem Mortalite Tüm nedenlerden ölüm ve risk faktörleri Kardiyak transplantasyonun uzun dönem etkileri incelendiğinde geç dönem ölüm nedenleri ve bunlar için risk faktörleri önem kazanır. Spesifik nedenlerle ölüm, transplantasyonu takip eden yıllara göre değişkenlik gösterir. Erken greft yetmezliği, rejeksiyon ve enfeksiyon ilk yıl içindeki ölümlerin başını çekerken, takip eden yıllarda allogreft vaskülopatisi, malignansiler ve bilinmeyen nedenler geç dönem kayıpların başlıca nedenlerini oluşturur. İlk beş yılın sonunda mortalitenin %50 den fazlası malignansiler veya allogreft koroner arter hastalığı nedeniyle olur. İlk yıl içindeki mortalitede tanımlanan risk faktörleri transplantasyon zamanında tanımlanabilirken, zıttı olarak bu bölümde incelenecek risk faktörleri için transplantasyon öncesi değişkenlerin ve transplantasyonu takip eden yıl içindeki olayların analizi gerekmektedir. Transplantasyon sırasında ileri yaş, geç dönem mortalite için bir risk faktörü olarak gösterilmiştir. 30 Transplantasyon öncesi insülin bağımlı diyabet, geç dönem için olumsuz bir etkendir. 31 İlk yılın sonundaki azalmış ejeksiyon fraksiyonu, kronik allogreft disfonksiyonu kanıtı olarak gösterilerek transplantasyon sonrası geç dönemde kötü bir sonucu predikte eder. Bu sonuç özellikle hemodinamik bozulma ile seyreden tekrarlayan rejeksiyon ataklarında, humoral ve hücresel rejeksiyonlar sonucunda telafuz edilir. Mills ve arkadaşları 32 sol ventrikül fonksiyonlarını baskılayan bir rejeksiyon atağının ve inotropik ajan kullanım ihtiyacının orta dönem sonuçları olumsuz etkilediğini ve takip eden 12 ay içerisinde %40 mortaliteye neden olduğunu göstermişlerdir. Takip eden mortalitede diğer risk faktörleri endomiyokardiyal biyopside vaskülit saptanması ve transplantasyon sonrası sirküle olan anti-hla antikorlarının gösterilmesidir

21 Allogreft vaskülopatisine bağlı ölüm ve risk faktörleri Allogreft vaskülopatisi çoğu zaman, kalp nakli sonrası uzun dönem hayatta kalımın major sınırlayıcısı olarak gösterilir. Transplantasyonu takip eden yıllarda fatal allogreft koroner arter hastalığı riski artarak devam eder. 37 Allogreft vaskülopatisinden geç dönem ölümün en önemli nedeni, transplantasyon sonrası birinci yılda gelişmeye başlayan koroner arter hastalığıdır. 38 Artan donör yaşı, fatal koroner arter hastalığı için riski daha da artırır. 39 Bazı çalışmalarda ileri kalp yetmezliğinin iskemik etiyolojisi, geç dönem allogreft vaskülopatisi oluşmasında bir risk faktörü olarak tanmlanmıştır. Şaşırtıcı bir bulgu da 10 yıllık çoklu merkezli çalışmalarda genç alıcı yaşının (20 yaş altı) allogreft koroner arter hastalığı için bir risk faktörü olmasıdır. Genç (20-30) ve ileri yaşlar (> 50) koroner oklüziv hastalıklara bağlı greft kaybının güçlü risk faktörleri olarak tanımlanmıştır. 40 Tüm bunlar allogreft vaskülopatisinin transplante edilen kalbe bağlı immünolojik fenomen ve hızlanmış ateroskleroz arasında geçen kompleks bir döngüye bağlı olduğunu destekler. Genç yetişkinlerin daha güçlü immün yanıtının, fatal koroner arter olaylarında belirgin bir artışa neden olduğunu düşünmekteyiz. Beş yıllık bir sürede 20 yaşındaki bir alıcıda 60 yaşındaki alıcıya göre %4 lük fatal koroner arter hastalığı risk artışı söz konusuyken bu yaşlı donörler söz konusu olduğunda bu risk katları ile artış gösterir. 39 Sigara içiminin allogreft vaskülopatisi gelişiminde önemli bir risk faktörü olduğuna inanılır. Uzun dönem hayatta kalım için sigara kullanımının dikkatli monitorizasyonu ve kullanılmasının önlenmesi, savunulması gereken bir politikadır

22 Malign hastalıklara bağlı ölüm ve risk faktörleri Fatal malign hastalıklar riski transplantasyonu takip eden yıllarda progresif olarak artar. Malign hastalık olasılığının immünsuprese hastalarda normal popülasyona göre daha yüksek olduğu gösterilmiştir. De Salvo ve arkadaşlarının 41 yaptığı çok merkezli çalışmalarda transplant sonrası hastaların %8 inin primer ölüm nedeni malign hastalıklar olarak görülmüştür. Posttransplant lenfoproliferatif hastalıklar ve akciğer kanseri en sık görülen fatal malign hastalıklardır. Geç dönem malign hastalıkların azaltılması hedefe yönelik bazal immünsupresyon, parsiyel toleransın indüksiyonu ve erken malign hastalıkların hızla önlenmesi ile sağlanabilir. İlk yıl içerisinde gelişen malign hastalıklar, takip eden fatal malign hastalıklar için en güçlü prognostik faktörlerdir. Ayrıca pretransplant malign hastalık hikayesi, malign hastalık nedeni ile transplantasyon sonrası dönemde ölüm için belirgin bir risk faktörüdür. 41 Transplantasyon sırasında ileri yaş (özellikle > 60 yaş) malign hastalık nedeni ile ölüm için bir risk faktörüdür. 30 Sigara içiminin olumsuz etkileri (listeye girişten 6 ay öncesine kadar) özellikle yaşlı, beyaz, erkek alıcılarda tanımlanmıştır. Bu özellikle sigaraya bağımlı gizli kanser taramalarının (özellikle akciğer kanseri) önemini vurgular. Bu ilişki transplantasyon öncesi ve sonrasında sigaranın bıraktırılmasındaki katı politikaları destekler Günümüz Hayatta Kalım Beklentileri Kalp transplantasyonundaki son 20 yıldaki major gelişmeler olumlu sonuçlarını en dramatik olarak transplantasyonu takip eden erken aylarda gösterir. Günümüzde bir aylık hayatta kalım çoğu merkezde %95, ilk yıl hayatta kalım ise nerdeyse %85 ten

23 fazladır. Hedef hayatta kalım süresi, transplantasyon öncesi tanımlanabilen çoklu alıcı risk faktörleri ile ileri düzeyde bağıntılıdır. Son 10 yılda belirtilen Cleveland Klinik sonuçlarına göre kardiyak transplantasyona giden hastaların bir yıllık hayatta kalım süresi %90 a yaklaşırken, beş yıllık oran %78 e ulaşmıştır. Transplantasyonun 3 farklı 10 yıllık dönemi incelendiğinde hayatta kalımın giderek artış gösterdiği görülmüştür. Geç dönem hayatta kalımda, azalmış erken dönem mortalitenin etkili olduğu görülmektedir. Transplantasyonu takiben orta ve geç dönem hayatta kalımın prediktörlerini transplantasyon öncesi belirlemek daha güçtür ve hayatta kalım genellikle transplantasyon sonrası gelişen rejeksiyon, enfeksiyon, allogreft koroner arter hastalığı ve malign hastalıklar ile bağlantılıdır. Son 15 yıldır transplantasyon uygulanan hastalara ait bildirilen 10 yıllık hayatta kalım oranı %50-60 civarındadır. 42 Son dönem kalp yetmezliğinin efektif uzun dönem tedavi seçeneği olabilmesi için 10 yıllık hayatta kalımda ulaşılmak istenen hedef değer %70-75 dir. Bu, düşük erken mortalite ve rejeksiyon, enfeksiyon, allogreft koroner arter hastalığı ve malign hastalıklardan bağımsız olarak orta-geç dönem mortalitelerin engellenmesi ile olabilir. Şüphesiz ki bu, yeni immünsupresif tedaviler ve parsiyel toleransı arttıran (bu sayede rejeksiyonları ve uzun dönem kronik immünsupresyonu azaltan) modaliteler ile sağlanacaktır

24 2. MATERYAL ve METOD 2.1 Çalışma Grupları 1989 ile Ocak 2006 arasında Koşuyolu Kalp Eğitim ve Araştırma Hastanesi nde toplam 39 adet hastaya kardiyak transplantasyon uygulandı. Tüm hastalar üçlü immunosupresyon (siklosporin, azotiyopürin, kortikosteroid) rejimi altında takip edildi. Uzun dönemi etkileyen faktörlerin araştırılması için transplantasyonu takip eden 1-24 ay arasında kaybedilen hastalar (Grup A) ile transplantasyonu takip eden > 24 ay süre hayatta kalan hastaları (Grup B) çalışmaya dahil edildi. 2.2 Veri Tabanı Hazırlanması Transplant alıcı ve vericilerinin pre-transplant klinik ve demografik bilgileri, perioperatif ve rejeksiyon, enfeksiyon, uzun dönem komplikasyonları içeren takip bilgileri prospektif olarak toplanarak bir bilgisayar veri tabanına kaydedildi (Koşuyolu Transplantasyon Veritabanı). Bu veri tabanını kullanarak çalışma grubumuz retrospektif olarak incelendi. 2.3 Operatif Teknikler ve İmmünsupresif Tedavi Donör kalplerin beyin ölümü tanısı almış vericilerden kardiyektomisi ve ortotopik kalp transplantasyonu operasyonu daha önceden belirtildiği gibi yapıldı dan bu yana standart Shumway tekniği kullanılıyordu yılında merkezimizde bikaval teknik ile de operasyonlar başlatıldı. Bütün hastalarda başlangıç immünsupresyon tedavisi aynı olup siklosporin, azotiopürin ve kortikosteroidi içermekteydi

25 2.4 Kalp Transplantasyonu Sonrası İzlem İmmünsupresyon tedavisi arttırılmak durumunda kalan hastalar belirgin rejeksiyon olarak tanımlandı. Endomiyokardiyal biyopsi, ekokardiyografi ve pace elektrokardiyografi rejeksiyon tanısında başvurulan tekniklerdi. Ekokardiyografide segmenter hareket kusuru olan selektif hastalarda koroner anjiyografi uygulandı. Ana epikardiyal koroner arterde > %50 lezyon greft koroner allogreft vaskülopati olarak tanımlandı. Belirgin enfeksiyon intravenöz antibiyoterapi ihtiyacı gösteren enfeksiyon epizodu olarak tanımlandı. Alıcıların ve vericilerin HLA tiplendirilmesi standart serolojik ve moleküler DNA teknikleri ile yapıldı İstatistiksel Analiz Tüm istatistiksel analiz SPSS 13.0 kullanılarak yapıldı. İstatistiksel belirginlik p < 0.05 değerleri ile sağlandı. Bilgiler ortalama ± standart sapma olarak gösterildi. Gruplar arası temel karakteristikler ve belirlenen risk faktörlerinden non-parametrik olanlar kikare (Fischer in exact testi), parametrik olanlar da tek yönlü Anova testleri kullanılarak karşılaştırıldı. Hayatta kalım ve major komplikasyonlardan bağımsızlık (rejeksiyon, enfeksiyon, transplant allogreft vaskülopati) Kaplan-Meier metodu ile test edildi. Sonuçlar ortalama ± hata olarak verildi. Gruplar arası karşılaştırma Log-rank testi ile karşılaştırıldı. Tüm hastaların mortalitesine etki eden faktörler Cox-regresyon analizi ile test edildi. Analiz edilen faktörler: 1) Demografik değişkenler [transplantasyon sırasında donör ve vericinin yaşları, alıcı/ verici cinsiyeti, donörün ölüm sebebi] 2) Alıcı/verici demografik uygunsuzluklar (cinsiyet uygunsuzluğu, vücud kitle oranı uygunsuzluğu)

26 3) Donör ve alıcının immünolojik faktörleri, kan grupları, seropozitivite 4) Altta yatan alıcı kalp hastalıkları, kardiyomiyopati etiyolojisi, transplant listesinde bekleme süreleri, yetmezlik ile yatış sayısı, çoklu organ yetmezliği, karaciğer fonksiyon testleri, diyabet, renal fonksiyon bozuklukları. 5) Peroperatif faktörler (donör iskemik zamanları, transplant öncesi durum, inotrop veya intraaortik balon desteği) 6) Reel iskemik süre, kardiyopulmoner bypass zamanları, postoperatif pulmoner arter basıncı, postoperatif inotrop ihtiyacı ve süresi, drenaj, kan ürünleri miktarı ve ihtiyacı, mobilizasyon zamanları 7) Rejeksiyon monitorizasyonu, postoperatif ekokardiyografi 44, pace elektrokardiyografi 45,46, kardiyak biyopsi 8) Hipertansiyon, aritmi, konjestif yetmezlik, rejeksiyon atakları, enfeksiyon, renal fonksiyon bozuklukları

27 3. BULGULAR 3.1. Temel Karekteristikler Çalışma periyodu boyunca 16 hasta > 1 aydan uzun < 2 yıldan kısa hayatta kalırken (Grup A), 17 hasta > 2 yıldan uzun (Grup B) hayatta kaldı. Buna göre geriye kalan 6 hastadan üçü halen hayatta oldukları, ama 2 yılı aşkın süreyi tamamlayamadıkları; birinde heterotopik kalp transplantasyonu uygulandığı; diğer ikisi ise ilk ay içinde kaybedildiği için çalışma dışında bırakıldı. Grupların temel karakteristikleri ve risk faktörlerinin karşılaştırılması Tablo 4 de verilmektedir. Tablo 4: Grupların demografik veriler yönünden karşılaştırılması. Grup A (n = 16) Grup B (n = 17) p Ortalama takip (ay) 9.1 ± ± 26.4 < Demografik değişkenler Alıcı cinsiyet %94 E, %6 K %76 E, %24 K 0.17 Alıcının yaşı 31.6 ± ± Donör yaşı 30.1 ± ± Alıcı kilo 63.5 ± ± Erkek donör %50 % Etyolojik faktör Dilate Kardiyomiyopati %25 % Diğer faktörler Listede bekleme süresi (ay) 7.3 ± ±

28 3.2. Preoperatif Bulgular Preoperatif bulgular Tablo 5 de gösterilmiştir. Grup B de daha uzun semptom süreleri ile takip gözlendi. Ekokardiyografik veriler yönünden gruplar karşılaştırıldığında preoperatif ölçülen mitral yetmezliği haricinde anlamlı fark yoktu. Preoperatif kreatinin değerleri her iki grup arasında anlamlı farklılık gösteriyordu. Grup B de kalp nakli öncesinde daha düşük kreatinin düzeyleri saptandı. Grup A da daha çok hasta, kalp nakli öncesinde inotrop destek ile yoğun bakım takibi ihtiyacı gösterdi

29 Tablo 5: Grupların preoperatif veriler yönünden karşılaştırılması. Grup A (n = 16) Grup B (n = 17) p Semptom Süresi (ay) 15 ± ± NYHA-pre 3.75 ± ± KTİ 0.59 ± ± SVSSÇ 6.63 ± ± SVDSÇ 6.9 ± ± MY 2.94 ± ± TY 0.19 ± ± EF 21.7 ± ± PAB 46.1 ± ± Aile Hikayesi %6 % Üre 54.8 ± ± Kreatinin 1.16 ± ± Status 1 * %44 % Akciğer Fonk. Bozukluğu %6 % Karaciğer Fonk. Bozukluğu %13 % Böbrek Fonk. Bozukluğu %19 % NYHA: NewYork Heart Fonksiyonel kapasite, KTİ: Kardiyotorasik index, SVSSÇ: Sol ventrikül sistol sonu çapı, SVDSÇ: Sol ventrikül diyastol sonu çapı, MY: Mitral yetmezliği, TY: Triküspid yetmezliği, EF: Ejeksiyon fraksiyonu, PAB: Pulmoner arter basıncı, Fonk.: fonksiyon. * Status 1 kriterleri taşıyan inotrop destek altındaki hastalar

30 3.3. Perioperatif, Postoperatif Bulgular ve İzlem Perioperatif ve postoperatif bulgular Tablo 6 da gösterildi. Grup A ve Grup B arasında iskemik süreler karşılaştırıldığında anlamlı farklar gözlendi. Soğuk iskemik süre karşılaştırıldığında Grup A da, Grup B ye göre daha uzun süreler gözlendi. Operasyon süresi olarak aortik kros klemp zamanları (AKK) hesaplandığında Grup A da daha uzun süreler saptandı. Operasyon sonrası inotorop kullanım süresi, prostavazin ihtiyacı Grup A da Grup B ye göre anlamlı farklılık gösterdi. Sinus nodu disfonksiyonu Grup A da hastaların %37 sinde gözlendi. Yoğun bakım izleminde Grup B de Grup A ya göre daha az kan transfüzyonu ihtiyacı görüldü. Ölüm sebeplerine göre uzun-dönem grup daha az rejeksiyon ve enfeksiyon yüzdeleri gösterirken, kısa-dönem gruba göre daha çok greft koroner arter hastalığı ve kronik rejeksiyon yüzdeleri gösterdi

31 Tablo 6: Grupların perioperatif veriler ve postoperatif izlem yönünden karşılaştırılması. Grup A (n = 16) Grup B (n = 17) p Anastamoz tekniği * %81 % İskemik süre (dakika) ± ± AKK zamanı (dakika) 83.6 ± ± 10.2 < Toplam iskemik süre ** (dakika) ± ± İnotrop süresi (gün) 6.75 ± ± Prostavazin kullanımı %88 % Sinüs ritmi %63 % Kalıcı pace kullanımı %38 % Çıkış PAB (mmhg) 39.2 ± ± Entübasyon süresi (saat) 27.5 ± ± Drenaj (ml) ± ± Dekateterizasyon (gün) 8 ± ± Transfüzyon (kan ünite) 5 ± ± Mobilizasyon (gün) 4.75 ± ± Yoğun bakım kalış (gün) 30.5 ± ± Hastane kalış (gün) 87.1 ± ± Renal fonksiyon bozukluğu %38 % Enfeksiyon %63 % Red %81 %

32 Biyopsi %19 % Anti-rejeksiyon terapi %75 % Rejeksiyon monitorizasyon %56 % Akut rejeksiyon %69 %12 < Kronik rejeksiyon %6 %71 < Erken NYHA 1.63 ± ± Erken mortalite *** %56 %0 < Geç mortalite %44 % AKK: Aortik kros klemp zamanı, NYHA: NewYork Heart Fonksiyonel kapasite, PAB: Pulmoner arter basıncı,. * Ortotopik, bikaval ortotopik. ** Donör aortaya kros yerleştirdikten alıcı aortadan kros klembin kaldırılmasına kadar geçen süre. *** Hastane kalım süresi içindeki mortalite

33 Kardiyak transplantasyon uygulanan tüm hastaların hayatta kalım ve takip süreleri Şekil 1 de verilmiştir. Buna göre en uzun takip süresi iki hastamızdaki 98 aydır. Hastalarımızdan %66 sı (n=22) bir yıldan uzun hayatta kalmıştır. Hastaların %33 ü (n = 11) kalp nakli sonrası üçüncü yıllarını tamamlamışlardır. Çalışma gruplarının Kaplan- Meier eğrileri Şekil 2 de verilmiştir. Şekil 1 : Alıcı hastaların hayatta kalım süreleri. AY Takip edilen Exitus

34 Survival Functions 1,0 0,8 grup censored Cum Survival 0,6 0,4 0,2 0, süre Şekil 2 : Kardiyak transplantasyon sonrası kümülatif hayatta kalım. Mortalite nedenlerinin gruplara göre dağılımı Tablo 7 de verilmiştir. Grup A da bir hasta, akut rejeksiyon şüphesi ile kardiyak biyopsi alınırken sağ ventrikül rüptürü ve akut tamponad nedeniyle kaybedildi. Enfeksiyon nedeniyle kaybedilen hastalardan birinde tanısı konmuş enterobacter sepsisi diğerinde ise gram (-) sepsis nedeniyle ölüm gözlendi. Diğer iki hasta, birinde neisseria, diğerinde klepsiella pnömonisi gözlenerek kaybedildi. Grup A da altı hasta ilk bir yıl içinde akut rejeksiyon atağı ile kaybedildi

35 Bu hastalardan ikisi ikinci rejeksiyon atağından sonra kaybedildi. Grup B deki dört hasta hospitalize edildikten kısa dönem sonra ekokardiyografide saptanan segmenter hareket kusurları ve ejeksiyon fraksiyonlarında düşme ile kronik rejeksiyon tanısı alarak kaybedildi. Bunlardan birine operasyon sonrası 71. ayında koroner anjiyografi yapılarak greft koroner arter hastalığı tanısı konuldu. Tablo7: Grupların mortalite nedenleri yönünden karşılaştırılması. Grup A (n = 16) Grup B (n = 17) Mortalite N = 16 (%100) N = 7 (%41) İatrojenik 1 Akut böbrek yetmezliği 1 Enfeksiyon 4 Pnömoni 2 Sepsis 2 Rejeksiyon 7 4 Akut 6 Kronik 1 4 Ventriküler fibrilasyon 2 3 Ani ölüm

36 3.4. Rejeksiyon Grup A da 11 hastada, Grup B de iki hastada ilk bir yıl içerisinde belirgin rejeksiyon atağı gözlendi. Grup A da altı hasta rejeksiyon atağı ile kaybedildi. Grup B de ise yedi hasta da kronik rejeksiyon nedeniyle mortalite gözlendi. Ventriküler fibrilasyon nedeniyle gözlenen geç ölümler de kronik rejeksiyon nedeniyle ölüm olarak kabul edildi. Grup B de iki hastanın koroner anjiyografisi çekilerek greft koroner arter hastalığının (GKAH) kesin tanısı konuldu. Yine bu grupta 12 hastada transplantasyonu takip eden 1 yıl sonrasında ekokardiyografide yeni saptanan segmenter hareket kusurları saptandı Enfeksiyon Grup A da 10 hastada, Grup B de üç hastada belirgin enfeksiyon atağı gözlendi. Grup A da 4 hastada enfeksiyon nedeniyle exitus gözlendi. İki hastada sepsis gözlenirken hastalardan biri enterobacter sepsisi, diğeri gram negatif sepsis nedeniyle kaybedildi. Bir hasta neisseria pnömonisi, diğeri klepsiella pnömonisi nedeniyle ex oldu

37 3.6. Uzun Dönem Hayatta Kalıma Etki Eden Risk Faktörleri Univaryans analiz genç yaş ve erkek cinsiyet donör, yüksek alıcı kilosu, alıcı düşük preoperatif kreatinin değerleri ve kısa iskemik süreler, postoperatif transfüzyon miktarı, hastane kalış dönemi erken fonksiyonel kapasite, ilk 6 ay rejeksiyon monitorizasyonu ve geçirilen rejeksiyon ataklarının istatistiksel olarak uzun dönem yaşam ile ilgili belirgin faktörler olduklarını göstermiştir. (Tablo 8) Tablo 8: Uzun dönem hayatta kalım ile ilgili risk faktörleri. Risk Faktörü %95 CI p Demografik değişkenler Donör yaşı 0.03 Erkek donör 0.05 Alıcı kilo Preoperatif kreatinin Peri-operatif değişkenler Soğuk iskemik süre Aortik kros klemp zamanı Postoperatif transfüzyon miktarı Postoperatif İzlem Erken fonksiyonel kapasite Rejeksiyon monitorizasyonu Rejeksiyon atakları

38 Genç donör yaşı, alıcının düşük preoperatif kreatinin değerleri, kısa iskemik süreler, erken fonksiyonel kapasite, ilk 6 ay rejeksiyon monitorizasyonu uzun dönem yaşam ile ilgili belirgin faktörler olarak bulundu (Tablo 9). Tablo 9: Uzun dönem hayatta kalım ile ilgili faktörlerin çoklu lojistik regresyon analizi. Risk Faktörü %95 CI p Donör yaşı 0.03 Erkek donör 0.05 Preoperatif kreatinin Soğuk iskemik süre AKK Postoperatif transfüzyon miktarı Erken fonksiyonel kapasite Rejeksiyon monitorizasyonu

39 4. TARTIŞMA ve SONUÇ 4.1. Tartışma Pekçok araştırmacı kalp transplantasyonu sonrası hayatta kalımla ilişkili olan risk faktörleri tanımlamıştır. Değişik araştırmalar arasında risk faktörlerinin kabul edilir farklılıkları söz konusudur. Unos/Ishlt raporları ( bile yıllık değişimler göstererek araştırılan popülasyonlara göre değişen multivaryans analiz sonuçları bildirir. Popülasyon olarak ulusumuzu içeren analiz çalışmaları olmasına rağmen, risk faktörlerinin irdelendiği bu tip bir çalışma bugüne kadar yapılmamıştır. 47,48 Tanımlanacak risk faktörleri donör kalplerin uygun teminini ve eşlendirilmesini, alıcıların prognozlarının tayinini ve mevcut tedavilerin geliştirilmesini sağlayacaktır. Kliniğimizde gerçekleştirdiğimiz kalp transplantasyonu olgularının uzun dönem incelemesinde mortaliteye etki eden risk faktörlerini araştırdığımız bu çalışmada, her iki grup arasında belirgin farklılıklar tespit ettik Donör yaşı ve allogreft koroner arter hastalığı Çok merkezli bilgiler ileri yaşın zayıf hayatta kalım için belirgin risk faktörü olduğunu göstermektedir. 3,49 Çalışmamızda ortalama donör yaşı, uzun dönem grupta belirgin olarak düşük saptandı (p = 0.03). Daha genç alıcılarda antijenik duyarlılık olumsuz sonuçlar doğursa da bizim gruplarımız arasında böyle bir yaş dağılım farkı mevcut değildi. İleri donör yaşının artan allogreft koroner arter hastalığı için belirgin risk faktörü olduğunu bildiren yayınlar vardır. 38 Çalışmamızda uzun dönem grupta daha fazla allogreft koroner arter hastalığı gözlemledik. Ama kısa dönem gruptaki hastaların %69 u 1 yıl içinde kaybedildiğinden iki grubun allogreft koroner arter hastalığı

40 yönünden karşılaştırılması mümkün olmadı. İleriye yönelik takip protokollerinde, alıcının allogreft koroner arter hastalığı açısından değerlendirmesinin yapılabilmesi için, her yıl kardiyak sintigrafi çekilmesi ve belki de multislayt bilgisayarlı tomografi ile koroner arterlerin incelenmesi yer almalıdır. Koroner anjiyografi invaziv bir girişim olduğundan endikasyon konulduğu zaman uygulanmalıdır Obezite Obezite hipertansiyon, dislipidemi, diyabet ve koroner arter hastalığı ile birlikteliği dolayısıyla mortalite için genel popülasyonda belirgin bir risk faktörüdür. Kalp nakli uygulanmış hastalarda sık gözlemlenir ve çoğu araştırmacı obeziteyi ve hiperlipidemiyi allogreft koroner arter hastalığı ve immünsupresyonun başarısızlığı ile ilişkilendirmiştir. 50,51 Grady ve arkadaşları 8 pretransplant obezitenin akut rejeksiyon veya allogreft koroner arter hastalığını arttırmaksızın mortaliteyi artıran bir risk faktörü olduğunu ileri sürmektedirler. Yüksek alıcı kilosu ve vücud kitle indeksi, postoperatif zayıf hayatta kalım ile ilişkilendirilebilinir. Ancak bu çalışmada literatürün aksine, uzun dönem yaşayan gruptaki alıcıların kısa dönem hayatta kalan gruptaki alıcılara göre daha kilolu olduklarını gözlemledik. Fakat obezitenin beklenen komplikasyonlarını, gruplarımız arasında anlamlı bir fark olarak gözlemlemedik. Belki de hasta grubumuzdaki tüm hastaların gerçek anlamda obez olmadıkları, sadece fazla kilolu olmaları nedeni ile ciddi bir komplikasyon oluşmadığı düşünülebilir. Operasyon öncesi kilolu olan hastalarımızdan uzun dönem grupta 2, kısa dönem grupta ise yalnızca bir hastamızda oral antidiyabetiklerle regüle edilmesi gereken diyabet gelişti. Dislipidemik medikasyon ise ilerde gelişebilecek allogreft koroner arter hastalığından korunmak için tüm hastalarımıza uygulandı

41 Cinsiyet Bazı çalışmalarda erkek alıcı sıklığı daha kısa dönem takip gruplarında gözlenmiş olup bunun nedeni erkek cinsiyetinde daha sık görülen iskemik kardiyomiyopati etyolojisi olarak düşünülmüştür. 52,53 Bu yayınlarda iskemik kardiyomiyopati etyolojisi ilerde gelişebilecek allogreft koroner arter hastalığı nedeni olarak gösterilmiştir. Genç donör yaşı ve erkek cinsiyeti uzun dönem hayatta kalım için anlamlı bir etken olarak kabul edilmektedir. Prendergast ve arkadaşlarının 54 yaptığı çalışmada erkek donör ve bayan alıcı birlikteliğinin ilk bir yıl içinde artmış rejeksiyon ile sonuçlanacağı belirtilmiş ve bunun nedeni olarak da bayanlardaki artmış immün cevap veya bayan alıcının boyut uyumsuzluğu düşünülmüştür. Lietz ve arkadaşları 55 da bayan alıcıların ilk 6 ay içindeki yüksek akut rejeksiyon insidansına dikkat çekmiş ve enfeksiyon nedeniyle erken mortaliteden (< 6 ay) bahsetmişlerdir. Fakat allogreft koroner arter hastalığı transplantasyon sonrası ilk yılda bayan cinsiyette daha az görülmektedir. 52 Donör cinsiyeti Grup B de erkek cins ağırlıklıydı ve daha genç donörlerden oluşmaktaydı. Çalışmamızda uzun dönem grupta dört, kısa dönem grupta ise bir adet bayan hastamız mevcuttu. Her ne kadar çalışmamızdaki alıcı hastalarımızın cinsiyetleri yönünden anlamlı bir fark saptanamadı ise de (p = 0.17), donör cinsiyetleri açısından kısa dönem grupta daha çok bayan verici kalbi olduğu saptandı (p = 0.05) Bekleme zamanı Çalışmamızda kalp nakli bekleme süresinin uzun dönem sağ kalım için belirgin bir risk faktörü olarak saptanamamış olmasına karşın, literatürde uzamış kalp nakli bekleme sürelerinin erken mortalite için belirgin risk faktör olduğu bildirilmektedir. 49,50 Geliştirilmiş kalp yetmezliği tedavi seçenekleri listelerde bekleme sürelerini, ikincil

42 organ hasarı gelişmeksizin arttırmıştır. Bu çalışmada uzun dönem grubu bireylerinin daha uzun bekleme ve semptom sürelerine sahip olduğunu gözlemledik. Bunun yanında her iki grup arasında kardiyak transplantasyon öncesi anlamlı status kriterleri farklılığı yoktu. Uzamış bekleme süreleri, Grup B deki hastalarımızda kalp nakli öncesinde belirgin organ disfonksiyonuna neden olmamıştı. Bunun nedenini uzun dönem gruptaki alıcı hastaların daha erken listeye alınmalarına ve kalp nakli için daha elektif kriterlerde yaklaşılmasına bağladık Rejeksiyon Çalışmamızda kısa dönem grupta 10 hastada en az bir rejeksiyon atağı gözlemledik. İlk yıl içinde hastaların %69 unu rejeksiyon ve erken greft yetmezliği nedeniyle kaybettik. Uzun dönem grupta da üç hasta ilk yıl içinde akut rejeksiyon atağı geçirdi. Uygun tedavi ile bu hastaların hayatta kalmaları sağlandı. Literatürde erken dönemde geçirilen akut rejeksiyon ataklarının geç dönemlerde gelişebilecek allogreft koroner arter hastalığı için bir risk faktörü olacağına dair yayınlar bildirilmiştir. 49,50 Çalışmamızda uzun dönem hayatta kalım için belirlediğimiz iki yıllık süre düşünüldüğünde, rejeksiyonun kendisi bir risk faktörü olmaktan çok transplantasyon sonrası uç bir komplikasyon olarak karşımıza çıkmıştır. Rejeksiyonun gözlemlenmesi, hasta için bağımsız bir olay olarak değerlendirilse de, zayıf hayatta kalım için bir sonuç ve etken olarak görülmektedir Enfeksiyon Enfeksiyon nedeniyle mortalite ile sonuçlanmamış vakalar üzerinden değerlendirme yapmamak gerekir. Vaka sayımız sınırlı olmasına karşın Grup A da daha