AKUT FAZ REAKTANLARININ İSKEMİK İNMEDEKİ YERİ (CRP, Fibrinojen ve Seruloplazmin Düzeyleri)

Transkript

1 T.C. Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Klinik Şef Yrd.: Cihat ÖRKEN AKUT FAZ REAKTANLARININ İSKEMİK İNMEDEKİ YERİ (CRP, Fibrinojen ve Seruloplazmin Düzeyleri) (Uzmanlık Tezi) Dr. Alev ÖZTÜRK VATAN İstanbul

2 İÇİNDEKİLER GİRİS ve AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER. 2 MATERYAL ve METOD BULGULAR TARTISMA SONUÇLAR KAYNAKLAR 40

3 TEŞEKKÜRLER Eğitimim suresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, yetişmemdeki katkılarından dolayı hocalarım; eski klinik Şefimiz Sayın Prof. Dr. Osman Tanık ve eski şef yardımcımız Uzm. Dr. Parnoh Samurkaş a, Tezime olan katkılarından dolayı yeni şef yardımcımız Uzm. Dr. Cihat Örken e,. Rotasyonlarım süresince katkılarından dolayı Sayın Doç. Dr. Sefa. Saygılı ve Sayın Doç. Dr. Necati Yenice ye, Rotasyonlarım suresince katkılarından dolayı Sayın Prof. Dr. Mefküre Eraksoy ve Sayın Doç. DR. Zuhal Yapıcı ya, Eğitimimize katkılarından dolayı Başhekimimiz Uzm. Dr. M. Hayri Özgüzel e, Beraber çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum ve deneyimlerinden yararlandığım Servis uzmanlarıma özellikle Uzm. Dr. Canan Bolcu Emir e, desteklerinden dolayı asistan arkadaşlarıma, servis hemşireleri ve çalışanlarına, Bütün çalışma hayatim boyunca beni destekleyen aileme, eşim Özgür e ve kızım Zeynep e sonsuz teşekkürler. Dr. Alev ÖZTÜRK VATAN

4 GİRİŞ ve AMAÇ Serebrovasküler hastalıklar (SVH) tüm dünya toplumlarında kardiovasküler hastalıklar ve kanserden sonra üçüncü en sık ölüm nedenidir. Hastaneye başvuruda önemli yer tutan inme ölümcül olabildiği gibi çoğu zaman rehabilitasyon ve bakım gerektiren çeşitli bedensel işlevsizliğe yol açıp bireysel, sosyal ve ekonomik sorunlara neden olabilmektedir. Akut faz proteinlerinin inmeyi de içeren değişik hastalıklarda (akut ve kronik inflamatuar proçeslerde) önemli rol oynadığı gösterilmiştir. Son yıllarda inflamatuar proçeslerin iskemik inmenin patofizyolojisinde önemli olduğu vurgulanmaktadır (1, 2, 3). Birçok çalışmada inflamasyon markırı olarak ölçülen CRP (C Reaktif Protein) plazma seviyesi yüksekliği vasküler olaylardan ölümde, ciddi nörolojik defisitte ve dizabiliteye yol açan muhtemel bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Bu çalışmanın amacı akut iskemik inme hastalarında akut faz reaktanı düzeylerinin (CRP, fibrinojen, seruloplazmin) kontrol gurubunun akut faz reaktanı düzeyleri ile karşılaştırarak, akut faz reaktanlarının akut iskemik inmedeki yerini değerlendirmektir. Çalışmada akut faz reaktanları ile akut iskemik inme lokalizasyonu arasındaki ilişkiyi de araştırmak amaçlanmaktadır. 1

5 GENEL BİLGİLER İNME (STROK) İnme, beynin bir veya birden çok damarının bir patolojik süreçle lezyonu sonucu, normal kan akımının duraklaması veya azalmasına bağıl olarak gelişen, lokal veya genel beslenme azlığı veya yokluğu ile ortaya çıkan nörolojik tablodur (4). Beynin en sık görülen hastalıklarıdır. Dünyada kalp hastalığı ve kanserden sonra üçüncü ölüm nedenidir. Hastaneye başvuruda önemli yer tutan inme ölümcül olabildiği gibi çoğu zaman rehabilitasyon ve bakım gerektiren çeşitli bedensel işlevsizliğe yol açıp bireysel, sosyal ve ekonomik sorunlara neden olabilmektedir (5, 6). Dünya Sağlık Organizasyonu inmeyi hızla gelişen serebral işlevlerin fokal veya global bozukluğuna bağlı klinik bulgular olup, 24 saat veya daha uzun sürme veya ölüm gelişmesi olarak tanımlamaktadır (7,8). İnme, bir serebral damarın tıkanması(aterotrombotik veya embolik) sonucu bir infarkt ve bir anormal damarın (anevrizma, AVM) veya beyin parankiminde arteriyel yırtılma sonucu spontan kanama şeklinde gelişir (9). Görüldüğü gibi bu tanımlamayla travmatik, yangısal, neoplastik vb. nedensel patolojiler ve bunların doğurduğu klinik tablolar inme kapsamına dahil edilmemiştır yılında Classification of Cerebrovascular Disease II başlığıyla Dünya Sağlık Örgütü tarafından serebrovasküler hastalıklar sınıflandırılmıştır. Bu sınıflama bir kitapçık oluşturacak kadar ayrıntılıdır. Klinik bozukluklara göre, patolojiye göre, zamansal profile göre değişik sınıflamalar yapılmıştır. Son çalışmalarda iskemik serebrovasküler hastalıklarda aterosklerotik trombotik sürecin %27-55, kardiak kökenli embolizmin %22-40, laküner enfarktın 2

6 %12-20 oranında görüldüğü belirtilmektedir (9, 10, 11) (değişik çalışmalardaki sonuçların farklılığı nedeniyle oranlar geniş tutulmuştur). 3

7 İNME EPİDEMİYOLOJİSİ Ülkeden ülkeye değişmekle birlikte, serebrovasküler hastalıklardan ölüm oranı, erkeklerde / , kadınlarda / dır (12). Doğu Avrupa ve Japonya da bu oranlar (100/ )artmaktadır. Kuzey Iskandinav ülkeleri, Hollanda, ABD, Kanada ve İsviçre de 100/ altında oranlar vardır. Türkiye de inme epidemiyolojisine ait sağlıklı veriler yoktur. Epidemiyolijide coğrafya, toplumların kendine ait özellikleri (yas, cinsiyet, ırk gibi ) önem kazanmaktadır(13). Tüm ülkelerde en sık görülen gerçek, yaş ve erkek cinsiyetiyle ölüm riskinin artışıdır(14). İnme İnsidansı 6 çalışmanın sonuçlarına göre oranlar şöyledir (15, 16, 17, 18, 19, 20): yaşları arasında yıllık insidansı /1000 kişi yaşları arasında /1000 kişi. 75 yaş üzeri /1000 kişi. Nencini ve ark yaş arası inme insidansını 10/ olarak bildirmişlerdir. Kadınlarda yaşları arası inme insidansı erkeklere göre 2-3 kat daha azdır. 85 yaşa doğru bu fark azalmaktadır. Kış aylarında inmede artış görülmektedir (21). İnmenin coğrafi dağılımının incelenmesinde Japonya da yüksek, Libya da düşük insidans bulunmuştur (22). ABD de siyahlarda inme riski beyazlara göre 1.4, kadınlarda 2.7 kat fazla bulunmuştur (22). Türkiye de inme insidansı ve prevalansına ait sağlıklı veriler yoktur. Bugün için epidemiyolojik bilgilerimiz batı kaynaklarından gelmektedir. 4

8 İnme Prevelansı Yaşla birlikte artar. Coğrafi değişiklikler de gösterilebilir. Batı ülkelerinde inme prevalansı 8/1000, Japonya da 20/1000 dır. Ülkemizde sağlıklı veriler yoktur. Genel popülasyondaki çalışmalarla iskemik inmeler, tüm inmelerin %80-90 ını oluşturmaktadır. 45 yaş öncesi hemorajik inmeler, inmelerin %45 ini oluşturmaktadır (23). 15 yaş öncesi iskemik ve hemorajik inmelerin oranı birbirine yakındır. Öteki inmelere oranla SAK nın oranı yaş ile daha az artar. Geniş çaplı epidemiyolojik çalışmalarda inmeden ilk 28 günde ölüm oranı yaklaşık %30 saptanmıştır (24, 25). İlk 28 günlük mortalite altta yatan inme etyolojisi tarafından etkilenirken, akut inmeyi izleyen 180 günlük mortalite en sık komorbid hastalıklara bağlıdır. Yaşa özel mortalite oranları 45 yaşından sonra artar ve her beş yılda bir ikiye katlanır. Son dekatlarda birçok Avrupa ülkesi, Kuzey Amerika ve Japonya da ölüm oranında azalma eğilimi vardır. Bunların yanı sıra inmede sağ kalım üzerine etnik farklılıkların olduğu da öne sürülmüştür (26, 27, 28). İNME SINIFLANDIRMASI Tüm inmeler patolojisine göre iskemik ve hemorajik olmak üzere iki guruba ayrılır. İskemik inmeler tüm inmelerin %80-85 ini, hemorajik inmeler %15-20 sini oluşturur (29, 30). İnmeler nöroradyolojik, kardiyolojik, hematolojik ve biokimyasal tetkikler göz önüne alınarak; serebral iskemi (%60-80), intraserebral hemoraji (%10-15), subaraknoid kanama (%3-10) olmak üzere 3 ana grupta toplanmıştır (31). 5

9 Çalışmamızın konusu iskemik inme olduğundan serebral iskemi ele alınacaktır. Beyin dokusunun iskemiye toleransı çok sınırlıdır. Beyini besleyen bütün damarlarda kan akımı kesildiği zaman, iskemiye hassas bölgelerde 6-8 dakika içerisinde kalıcı hasar meydana gelir. Beyini besleyen damarlardan birinin tıkanması ile oluşan fokal iskemide ise kalıcı hasar saatler hatta günler içerisinde oluşur. Bu durum tıkanan damarın beslediği saha içerisindeki tüm bölgelerde beyin kan akımının aynı derecede azalmadığını gösterir. Normal kortikal kan akımı dakikada 60ml/100 gr beyin dokusu civarındadır. İnsan beyninde bir damar tıkandığı zaman, sınırlı bir bölgede kan akımı kritik seviyenin altına düşer ve doku nekrozu gelişir. Bu alan iskemik çekirdek olarak adlandırıır. İskemik çekirdeği çevreleyen bölgelerden perifere doğru gidildikçe artış gösteren ve kollateral damar sistemleri tarafından beslenen farklı kan akımı kuşakları mevcuttur. İskemik stres altındaki bu alanlarda henüz infarkt meydana gelmemiştir. Ancak, eğer iskemik durum düzeltilmezse, bu bölgelerin zaman içerisinde nekroza gitme olasılığı vardır. Kan akımının azaldığı ancak kalıcı hasarın henüz oluşmadığı beyin bölgesine kurtarılabilir doku (penumbra) adı verilir ve bu doku günümüzdetedavi yaklaşımlarının temel hedefini oluşturur (32). Beyin kan akımı normalin %20 sinden daha fazla azaldığı zaman beyin dokusundaki ATP hızla tükenir, anoksik depolarizasyon dalgaları ortaya çıkar ve hücre içi kalsiyum miktarı artar. Kalsiyum; proteaz, kinaz, endonükleaz ve fosfolipaz gibi birçok katabolik enzimin aktivasyonuna neden olurken, mitokondriyumlarda şişme ve fonksiyon bozukluğuna da yol açarak hücre enerji kaynağını bozar. Ayrıca oluşan serbest oksijen radikalleri, nitrik oksit ve peroksinitrit de çeşitli yollarla apoptotik ve nekrotik hücre ölümüne katkıda bulunur. İnsanlarda korunabilir beyin dokusunun gösterilmesi amacıyla pozitron emisyon tomografi (PET) ve Xenon X-ray bilgisayarlı tomografi ve difüzyon/perfüzyon manyetik rezonans (DW1/PW1) yöntemleri kullanılmıştır (33). PET ve DW1/PW1 verileri, penumbra dokusunun mevcut olduğunu göstermektedir. 6

10 Deneysel modellerden farklı olarak insan penumbra dokusu daha uzun süre mevcudiyetini koruyabilmektedir. Bu bulgular, iskemik inme tedavisinde, beyni korumaya yönelik önlemlerin ön planda olduğu dinamik bir yaklaşım kavramını ortaya çıkarmıştır. Penumbra dokusunun en geniş olduğu dönem inmeyi takip eden en erken dönem olduğu için tedavi mümkün olan en kısa zamanda başlanmalı, ilk 6 saatte muhakkak yapılmalıdır. Serebral infarktlarda etyolojiye göre sınıflandırma, akut iskeminin tedavisi ve prognozun yanısıra, ikincil koruma açısından da çok önemlidir. Bamford ve ark yılında klinik bulguları ön planda tutarak bir sınıflandırma yapmışlardır (34): 1. Total anterior sirkülasyon infarktları (TACİ) 2. Parsiyel anterior sirkülasyon infarktları (PACİ) 3. Posterior sirkülasyon infarktı (POCİ) 4. Laküner infarktlar (LACİ) 1. TACI (Total Anterior Sirkülasyon İnfarktları): Akut gelişen hemiparezi (duyu kusuru ile birlikte veya değil), yeni gelişen kortikal defisit (örneğin afazi, ihmal) ve homonim hemianopsi bulgularının tümünün bir arada olduğu bir tabloyu ifade eder. A. Serebri media nın büyük bir bölümünün bir arada tutulduğu bir tabloyu ifade eder. Bilinç bozukluğu vs nedeniyle yeterince test edilemeyen bir bulgu var kabul edilir. Böylesine geniş bir infarkt a.serebri media nın proksimal okluzyonu ya da a. karotis interna okluzyonu sonucu gelişir. 2. PACI (Parsiyel Anterior Sirkülasyon İnfaktları): Daha sınırlı bir tablo olan bu sendrom TACI sendromunun komponentinden yalnız ikisi varsa (afazi ve sağ hemiparezi, ihmal ve sol hemiparesi gibi); ya da motor/duyusal bulguların bir vücut parçasında sınırlı kalması (monoparezi gibi); veya yeni gelişmiş izole kortikal disfonksiyon bulgusu (izole 7

11 afazi gibi) kliniği ile tanınır. Genellikle a. serebri media dallarından biri, nadiren de anterior serebral arter tıkanması sorumludur. 3. LACI (Laküner İnfarktlar): Kortikal bulgular ve hemianopsinin olmadığı; motor ve/veya duyusal bulguların yüz, kol ve bacağın hepsini ya da en azından ikisini içerdiği durumlardır. Penetran arterlerin birinin tıkanıklığına bağlı küçük, derin infarktlara işaret eder. 4. POCI (Posterior Sirkülasyon İnfarktları): Vertebrobaziller sistemin suladığı oksipital loblar, beyin sapı ve serebellum tutulumuna bağlı olarak hemianopsi, beyin sapı bulguları ve serebellar bulguların değişik kombinasyonlarının görülmesiyle tanınırlar. Vertebrobaziler sistemi oluşturan arterlerin okluzyonuna işaret ederler yılında TOAST Trial of Org in Acute Stroke Treatment çalışmasında kullanılan sınıflandırma da ise, klinik bulguların yanı sıra etyolojiye de yer verilmiştir (35). 1.Geniş arter aterosklerozu (tromboz veya emboli) 2.Kardiyoembolizm 3.Küçük damar oklüzyonu (lakün) 4.Diğer belirlenen nedenlere bağlı iskemik inme 5.Nedeni belirlenemeyen iskemik inme Geniş Arter Aterosklerozu: Tüm iskemik inmelerin %50 si geniş arter aterosklerozuna bağlıdır. Bu iskemi alt grubu, sıklıkla ekstrakranial ve daha nadir olmak üzere intrakraniyal damarlarda ve bunların bifurkasyon bölgelerinde oluşan aterom plaklarının ruptürü ve bunu takip eden tromboza bağlı olarak gelişir. Bu mekanizmada, proksimal arterin %70-80 ve üzerindeki darlıkları söz konusudur. Ayrıca aterotrombotik lezyondan kopan trombosit, kolesterol gibi bazı parçaların arterden artere embolizm mekanizması ile distal arteri tıkaması mümkündür. Geniş arter aterosklerozuna bağlı 8

12 inmelerde, özgeçmişte sıklıkla, 15 dk. ile 1 saat arası süren geçici iskemik ataklar ve intermittant kladikasyo bulunur. Karotis üfürümü ve distal nabızların alınmaması ayırıcı tanıda önemlidir. Nörolojik defisit olarak, extremitelerde distal veya proksimal ağırlıklı kuvvet kayıpları ve özellikle embolizm vakalarında fokal kortikal bulgular ortaya çıkar (35). İnmenin geniş arter aterosklerozuna bağlı olduğunu söyleyebilmek için bilgisayarlı beyin tomografisi (BBT) ve kranial manyetik rezonans (MR) da, bir arter alanına uyan infarktüs çapının 1.5 cm den büyük olması, doppler ultrasonografi de veya anjiografi de ise, semptomdan sorumlu damarda, %50 den fazla stenoz veya oklüzyon tespit edilmesi gereklidir. Bu tetkiklerin normal olduğu hastalarda geniş arter aterosklerozuna bağlı inme tanısı konulamaz. Kardiyoembolizm: Tüm iskemik inmelerin %20 sini oluşturan kardiyoembolizmde, arteryel oklüzyonun sebebi kalpten kaynaklanan embolilerdir. Emboliye yol açan kalp hastalıkları, yüksek riskli ve orta riskli olmak üzere alt gruplara ayrılmıştır. Orta riskli hastalıklarda, diğer inme nedenleri bulunamazsa, olası kardioembolik inme tanısı konulabilir. Kardioembolik inmeler, ani gelişen, bazen bilinç bozukluğunun eşlik ettiği inmelerdir. Başlangıçta epileptik nöbetler inmeye eşlik edebilir, bazı vakalarda ise, ilerleyen saatlerde, nörolojik defisitte hızlı düzelmeler gözlenebilir. BT veya MR da, geniş arter aterosklerozunda olduğu gibi, bir arter alanına uyan geniş kortikal infaktlar görülmekle birlikte, değişik vasküler alanlarda birden fazla lezyonun varlığı ayırıcı tanıda yol göstericidir. Bu vakalarda geniş arter aterosklerozu ekarte edilmelidir (35). Küçük Damar Oklüzyonu(laküner infarktlar): Genellikle, hipertansiyon veya diabeti olan yaşlı hastalarda ortaya çıkan bu inme tipi, tüm inmelerin %25 ini oluşturur. Küçük damar oklüzyon tanısı için, laküner infarktlara özgü klinik sendromların varlığı (pür motor, pür sensoriyel, sensorimotor inme ve ataksik hemiparezi vb.) ile birlikte, BT/MR da saptanan infarkt çapının 1.5 cm den küçük olması gereklidir. Bu vakalarda, emboliye yol açabilecek bir kalp hastalığı veya ipsilateral arterde %50 den fazla stenoza yol açan büyük damar hastalıkları bulunmamalıdır. 9

13 Diğer belirlenen etyolojiler: Bu grupta, santral sinir sisteminin primer ve sekonder vaskülitleri, CADASIL (serebral otozomal dominant arteriyopati subkortikal infarktlar ve lökoensefalopati) ve serebral amiloid anjiopati gibi nadir küçük damar hastalıkları, konjenital damar hastalıkları, mitokondriyal hastalıklar, travma ve diseksiyon ile kan hastalıkları yer alır. Tüm iskemik inmelerin %5 inden daha az oranda görülürler. Anjiografi, leptomeningeal biopsi ve ayrıntılı hematolojik, biokimyasal ve mikrobiyolojik testlerle tanı konur. Potansiyel kardiyoembolizm ve geniş arter aterosklerozu ekarte edilmelidir (36). Sebebi belirlenemeyen nedenler: Bu grupta ayrıntılı tetkiklere rağmen etyolojisi bulunamayan serebral infarktlarla, yeterli tetkik edilemeyen vakalar yer alır. Ayrıca, yapılan tetkiklerde birden fazla etyolojik neden bulunan vakalar bu grupta değerlendirilir (36). İNME RİSK FAKTÖRLERİ Analitik epidemiyolojik çalışmalarda inmeye ait risk faktörleri saptanabilir. Ancak belirli oranlarda açıklanamayan inmeler de vardır. Risk faktörlerinin saptanması sağaltıcı ve koruyucu hekimlik açısından büyük önem taşır. Aterogenez ve aterotrombotik komplikasyonları artıran risk faktörleri ile iskemik inme risk faktörleri büyük ölçüde örtüşmektedir. RİSK FAKTÖRLERİ 1-Değiştirilemeyen risk faktörleri Yaş Cinsiyet Irk ve etnik köken Aile öyküsü-herediter özellikler 10

14 2-Değiştirilebilir risk faktörleri A)Kesinleşmiş faktörler Hipertansiyon Kardiak risk faktörleri -İyi bilinen nedenler: Atrial fibrilasyon Myokard infarktüsü Sol ventrikül trombüsü Kalp kapak hastalığı -Olası nedenler: Patent foramen ovale Atrial septal anevrizma Aortik ark ateromu Mitral annüler kalsifikasyon Mitral kapak stendleri Hiperlipidemi Sigara Diabetes Mellitus, hiperinsulinemi ve glikoz intoleransı Asemptomatik karotis stenozu Orak hücreli anemi B) Kesinleşmemiş faktörler Obezite Alkol kullanımı İlaç kötüye kullanımı Hiperhomosisteinemi Beslenme alışkanlıkları Fiziksel inaktivite Hormon tedavisi Hiperkoagülabilite Fibrinojen İnflamasyon 11

15 1- Değiştirilemeyen Risk Faktörleri Bunlar yaş, cinsiyet, ırk, etnik köken ve aile öyküsüdür. Bu risk faktörleri değiştirilebilir olmamasına rağmen varlıkları en büyük riskin tanımlanmasına yardımcı olur ve değiştirilebilen risk faktörlerinin etkili tedavisine olanak sağlar (37). Yaş: İnmedeki en önemli risk faktörüdür. 55 yaşından sonraki her 10 yılda inme riski 2 kat artar (38, 39). Cinsiyet: İnme insidansı erkeklerde kadınlardan 1.25 kat daha yüksektir. Ancak kadınlarda yaşam süresi daha uzun olduğundan inmeden ölüm oranı erkeklerden daha yüksektir. Irk ve etnik köken: Amerika da inmeden ölüm zencilerde beyazların neredeyse 2 katıdır (40). Bu riskin bir kısmı çevresel ve genetik faktörlere bağlıdır. Asyalılarda özellikle Japon ve Çinlilerde inme insidansı yüksektir (41). Aile öyküsü: Ailesel inme insidansındaki artış uzun süredir fark edilmiştir. Bu potansiyel nedenleri inme için genetik eğilim olması, diğer risk faktörlerine ait genetik belirlemeler ve çevresel ya da yaşam tarzındaki risklere ailesel olarak ortak maruz kalmadır. Bir başka deyişle ailede inme öyküsü olması riski arttırmaktadır (42,43). 2- Değiştirilebilen Risk Faktörleri A) Kesinleşmiş risk faktörleri Hipertansiyon: Doğrudan ateroskleroza, ayrıca mikrodamarlarda anevrizmalara neden oldukları için laküner enfarktlara, iskemik kalp hastalıklarına, kardiak hipertrofiler ve iskemiler dolayısıyla ritim bozukluklarına yol açarak tüm inmelere zemin hazırlayabilir. Bazı çalışmalarda iskemik inme olgularında %75 oranında hipertansiyon bulunduğu belirtilmiştir. 12

16 Hem iskemik inmede hem de intraserebral hemorajide major bir risk faktörüdür (37). Hipertansiyon varlığında iskemik inme sıklığı 4 kat artar. Sistolik >160 mmhg ve/veya diastolik > 95 mmhg değerlerinin rölatif inme riskini artırdığına dair fikir birliği mevcuttur. 7 çalışmanın bir özetinde kan basıncı düştükçe rölatif riskin düştüğü ve kan basıncı yükseldikçe de riskin katlanarak büyüdüğü gösterilmiştir (44). Antihipertansif tedavinin etkinliği klinik çalışmalarda iyi tespit edilmiştir. Antihipertansif tedavi ile inme riski %40 oranında azalmaktadır. Bu etki her yaş cins ve ırk için geçerlidir (44). Diabetes Mellitus: Tüm inmeler için risk faktörü olduğu belirtilmesine rağmen özellikle büyük damar hastalığına bağlı iskemik inmeye neden olur. Hemorajik inmede bu risk faktörünün rolü henüz aydınlığa kavuşmamıştır. Ayrıca hipergliseminin kontrolünün akut inme periyodunda serebral yıkımı azaltması önemini vurgulamaktadır. Prospektif çalşmalarda diabetin inme riskini diğer faktörlerden bağımsız olarak artırdığı gösterilmiştir (45). Rölatif risk arasındadır. Kalp Hastalıkları: Valvüler ve nonvalvüler atrial fibrilasyon, romatizmal kapak hastalıkları, iskemik kalp hastalıkları, ritim ve ileti bozuklukları özellikle embolik inmelerde risk faktörüdür. Kardioembolik inmelerin neredeyse yarısı atrial fibrilasyon varlığında ortaya çıkar. Atrial fibrilasyon inme riskini 5 kat arttırır. Birlikte romatizmal kalp hastalığı da varsa risk 17 kat artar (7). Miyokard infaktüsünden sonra özellikle ilk 3 haftada serebral infarkt riski yüksektir. Sol ventrikülde trombüs gelişmesi emboli riskini çok artırmaktadır. Kalp kapak hastalıkları ülkemizde önde gelen kardiak patolojilerdir. Özellikle mitral stenoz inme etyolojisinde ciddi öneme sahiptir (46). Dislipidemi: Serum kolesterol düzeyi ile aterosklerotik damar hastalığı sıklığı arasında sürekli ve kuvvetli bir ilişki olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir (47). Deney hayvanlarında kolesterolden zengin diyetle ateroskleroz meydana gelebilmektedir. Diğer yandan diyet, fibrat, statin ve diğer yöntemlerle kolesterol seviyesi düşürüldüğünde 13

17 koroner olay ve inme sıklığının azaldığı da bildirilmektedir. HDL düzeyinin 35 mg/dl altında olması ateroskleroz gelişimi için bağımsız bir risk faktörüdür (48). Asemptomatik karotis stenozu: 65 yas üzerindeki erkeklerde %50 den fazla asemptomatik karotis stenozu %7-10, kadınlarda ise %5-7 dir. Karotis üfürümü olanlarda yıllık inme insidansı yaklaşık %1-2 dir (49). Asymptomatic Carotid Atherosclerosis (ACAS) çalışmasında, endarterektomi yapılan vakalarda, medikal tedavi görenlere göre 5 yıllık mutlak risk azalması %5.9 dur. Bu durumda, %60-99 karotis darlığı olan ve beklenen yaşam suresi 5 yıldan fazla olan vakalara, cerrahi riskin %3 ün altında olduğu merkezlerde operasyon önerilmektedir (50). Sigara: Fibrinojen konsantrasyonunu yükselterek, hemotokrit artışı ve kan viskozitesi artışıyla aterosklerozu kolaylaştırır. Günde 20 veya daha çok sigara içenlerde koroner kalp hastalığının içmeyenlere göre 2-3 kat fazla olduğu gösterilmiştir. Sigara, CRP gibi inflamasyon markerlarının LDL oksidasyonunu artırmaktadır. Sigara içenlerde endotel disfonksiyonu meydana gelir. Endotel disfonksiyonu oluşmasında sigara içiminden dolayı kanda CO artışının rolü olduğu ileri sürülmektedir. Diğer yandan sigara kanda fibrinojen seviyesini ve trombosit aktivasyonunu, sonuç olarak da koagülasyon eğilimini arttırır (51). Framingam çalışmasında, inme riski 1.8 olarak bulunmuş olup, bu risk sigara bırakıldıktan 5 yıl sonra içmeyenlerin düzeyine inmektedir. Sigara dumanına maruz kalanlarda yapılan çalışmalarda da bu risk en az olarak bulunmuştur. Orak hücreli anemi: Otozomal dominant geçişli nadir bir hastalık olan orak hücreli anemi vakalarında inme prevelansı %11 dir (52). Stroke Prevention Trial (STOP) çalışmasında, sık kan transfüzyonları uygulanan gurupta inme riskinin %10 dan %1 e düştüğü gösterilmiştir. 14

18 B) Kesinleşmemiş risk faktörleri Obezite: Obezitenin, iskemik inme için bir risk faktörü olduğu klinik çalışmalarla gösterilmiştir. Obezite ile birlikte hipertansiyon, hiperlipidemi ve hipergliseminin varlığı inme riskini artırır. Optimal kilonun yaş gurubu erkeklerde ve yaş gurubu kadınlarda %30 un üzerinde olması, inme riskini artırmaktadır. Obezite tipinin de, özellikle santral obezite ve abdominal yağ birikiminin önemli bir risk faktörü olduğu son çalışmalarda belirtilmiştir (53). Vücut kitle indeksinin 30 kg/m2 nin üzerinde olması ve özelikle erkeklerde sık görülen abdominal obezitenin, inme riskini kat artırdığı tespit edilmiştir (53). Fiziksel inaktivite: İnme riskini %3-4 oranında artırdığı tespit edilmiştir. Düzenli fizik aktivite ile kardiovasküler olay gelişme sıklığı belirgin şekilde azalmaktadır. Bu yararı sağlayabilmek için orta derecede olan bir fizik aktivitenin en az 30 dakika sürmesi gereklidir (National Institute Health tarafından belirlenmiştir). Fizik aktivite ile birlikte diyet alışkanlıklarında değişiklik, kilo verme ve sigarayı bırakma gibi olumlu gelişmeler inme sıklığında azalmaya neden olabilir (54). Hiperkoagülabilite: Hiperkoagülabiliteye yol açan durumlar venoz trombozlara yol açmakla birlikte iskemik inmelere de neden olur. En iyi bilinenleri antifosfolipid sendromlar ve sistemik lupus hastalığıdır. Koagülasyon sistemi bozuklukları inmede önemli bir risk faktörüdür (55,56). Alkol kullanımı: Az miktarda alınan alkolün intrakranial ateroskleroz ile ters orantılı olduğu bilinmektedir. Fakat daha fazla miktarda alınan alkolün fibrinojen konsantrasyonunu arttırdığı tespit edilmiştir. Aşırı alkol kullanımının, kan basıncını, trigliserit düzeylerini, paroksismal atrial fibrilasyonu ve kardiomiyopatiyi artırdığı bildirilmiştir (57). Hormon replasman tedavisi: Framingham çalışmasında hormon replasman tedavisi yapılan kadınlarda aterotrombotik inme riski 2.6 olarak bulunmuş olmakla birlikte 15

19 daha sonra yapılan çalışmalarda bu doğrulanmamıştır kadının ortalama 16 yıl izlendiği Nurses Health çalışmasında inme ile hormon replasman tedavisi arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Oral kontraseptifler, içerdikleri östrojen miktarı ile trombosit ve koagülasyon faktörlerini etkileyerek tromboza eğilimi artırırlar. Özellikle oral kontraseptif kullanan kadınlarda iskemik inme riskinin 5-25, SAK riskinin 3-6 kat arttığı bildirilmektedir(58). Hiperhomosistinemi: Hiperhomosisitineminin aterosklerotik ve tromboembolik hastalıklar için yaygın, bağımsız ve modifiye edilebilir bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. Orta derecede yükselmiş plazma homosistein düzeyi folik asit veya B12 desteği ile düzeltilebilir (59). Madde kullanımı ve bağımlılığı: Madde kullanımı ve bağımlılığının trombosit fonksiyon bozukluğu, hemokonsantrasyon yaptığı bilinir. Özellikle genç inmede önemli bir risk faktörü olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Bu konuda geniş epidemiyolojik çalışmalar yoktur, sınırlı çalışmada inme riskinin yaklaşık 7 kat artığı bildirilmektedir. Amfetamin ve psikostimülan ilaçlar vaskülite yol açarak inmeye neden olurlar. Kokain daha çok hemorajiye neden olsa da iskemiye de yol açarak kognitif bozulma ve beyin atrofisine neden olabilmektedir (60). Yeni Risk Faktörleri Homosistein, lipoprotein (a) ve inflamasyon işareti olan haptoglobulin, C3, C4, fibrinojen, C- Reaktif Protein(CRP) ve seruloplazmin ateroskleroz için yeni risk faktörleridir. Akut faz reaktanı olan CRP, fibrinojen ve seruloplazminden daha ayrıntılı bahsedilecektir. İnflamasyon Son yıllarda infeksiyonun ateroskleroza neden olabileceği olasılığı ortaya çıkmıştır. Chlamydia pnömonisi gibi bakterilerin, sitomegalovirus gibi viruslerin arteroskleroz etyolojisinde rol oynadığına dair seroepidomiyolojik veriler elde edilmiştir (61,62). Yine de karışıklık yaratabilecek bazı faktörler gözden geçirilmelidir. 16

20 Örneğin, sigara içen kişilerde Chlamydia pnömonisine bağlı kronik bronşit olasılığı yüksektir. Sigara zaten ateroskleroz risk faktörlerinden birisidir. Böyle bir durumda C. Pneumonia nın kendi başına inme riski olduğunu söylemek zordur. Ateromanın içindeki hücreler bir infeksiyon bölgesi olabilir. Örneğin aterosklerotik lezyonda saptanan makrofajlar, C. Pneumonia ile enfekte olabilir ve aktivasyonlarını arttırarak aterosklerotik intima içindeki inflamatuar yolları hızlandırır (63,64). Nonvasküler odaktaki infeksiyona karşı akut faz cevabı da fibrinojen veya plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) i artırarak aterosklerozun trombotik komplikasyonlarının insidansını etkileyebilir. İntraselüler adezyon moleküllerinin aterosklerozlu bölgede endotel tarafından eksprese edilmesi ve endarterektomi preparatlarında aktive T lenfositler ve makrofajların bulunması, akut inflamatuar cevabın, plak destabilizasyonu ve semptomların ortaya çıkışını kolaylaştırdığını düşündürmektedir. İskemik inme geçirenlerde akut faz reaktanı olan CRP ve serum amiloid A yüksek olarak bulunmaktadır (65). Women s Health çalışmasında, yüksek CRP düzeyi ile kardivasküler olaylar arasında anlamlı ilişki bulunmuştur. CARE (66) ve Physician s Health çalışmalarında da aspirin ve pravastatin CRP yi düşürerek inme riskini azalttığına ilişkin veriler elde edilmiştir. Bu bulgular infeksiyonun aterosklerozu hızlandırdığını veya uygun bir çevre hazırladığını desteklemiştir (65, 66). Akut Faz Reaktanları Doku hasarı ve enfeksiyonun her tipine cevap olarak vücudumuz bu hasarı düzeltmek için çeşitli mekanizmaları devreye sokar. Bu mekanizmalardan en önemlisi akut faz cevabıdır. Akut faz proteinlerinin uyarılara karşı duyarlılıkları, sentez hızları, molekül büyüklükleri, serum konsantrasyonları ve katabolizmaları büyük farklılıklar gösterir. Akut olaylarda serum düzeylerindeki artışlar genellikle inflamasyonun şiddetine ve yaygınlığına paralellik gösterirken; kronik inflamasyonlarda sentezde baskılanma veya tüketimde artşa bağlı olarak değişen dengeler oluşur ve akut faz cevabı, inflamasyon aktivitesini ve 17

21 yaygınlığını tam olarak yansıtmayabilir. Akut faz cevabında çeşitli proteinler üretilir ve genelde bu üretim yeri karaciğerdir. Karaciğerde enfeksiyona ve doku hasarına yanıt olarak üretilen bu proteinler, pozitif veya negatif faz reaktanı olarak isimlendirilir. Negatif faz reaktanlarının başlıcaları; albümin, transferrin, kortikosteroid bağlayıcı protein. Pozitif akut faz reaktanlarından ise CRP ve serum amiloid A başlıcalarıdır. Ayrıca fibrinojen, seruloplazmin, IL-6 ve tümör nekroz faktör alfa gibi akut faz reaktanı sitokinler, plazminojen aktivatör inhibitör-1(pai-1), haptoglobulin, alfa-1 asit glikoprotein, hemopeksin, alfa-2 makroglobulin, doku faktörü, ferritin, C3, C4 gibi kompleman bileşenleri pozitif akut faz reaktanlarıdır (67). I) C-reaktif protein (CRP) CRP, molekül ağırlığı d olan pentraxin ailesinin bir üyesi olan inflamasyon belirteci bir proteindir. Akut faz proteinlerinin prototipini oluşturur. Pnömokok C polisakkaridi ile presipitin reaksiyonu verdiği için bu ismi almıştır. Birbirlerine kovalan olmayan bağlarla bağlı 5 eş globüler subünitten oluşur. Karaciğerde fosfoester halkasına kalsiyum bağlanması ile sentezlenir. Monosit, makrofaj ve yağ dokusunda da bulunur. Oksidatif stres ve infeksiyöz ajanlarla damar duvarında inflamatuar yanıt oluşturur. Bu yanıt sonucunda makrofajlardan inflamatuar sitokinler salınır. Bu sitokinlerden olan IL-6, karaciğerdeki reseptörlerine bağlanarak CRP sentezini uyarır. Plazma yarı ömrü kısa (yaklaşık olarak 19 saat) olmakla birlikte tüm koşullarda aynıdır ve bu nedenle CRP nin plazma konsantrasyonunu belirleyen tek şey onun sentez hızıdır. Yakın zamanda CRP nin vasküler hücrelerdeki rolüyle ilgili yapılan çalışmalarda, CRP nin damar duvarındaki düz kas hücrelerinde de üretilebileceğine dair kanıtlar bulunmuştur (67, 68). Sitokinlerin aksine uzun bir yarılanma ömrü olup, sirkadyen değişikliğin izlenmediği kararlı serum seviyeleri sergiler. Ayrıca ölçümü kolaydır. CRP insanlarda, infeksiyon ve doku zedelenmesine yanıt olarak akut ve hızlı yükselen major bir akut faz reaktanıdır. Kardiovasküler riski belirlemede ek bir yöntem olarak kullanılmasına başlanmıştır. CRP, kronik kararlı koroner kalp hastalığı ve akut koroner sendromu bulunan hastalarda inflamasyonun duyarlı bir göstergesi olarak 18