Çocukluk Ça Kolestaz nda Alagille Sendromu ve Ege Üniversitesi T p Fakültesi Verileri

Transkript

1 Çocukluk Ça Kolestaz nda Alagille Sendromu ve Ege Üniversitesi T p Fakültesi Verileri Elif Özalkaya*, Tanju Özkan**, Gülin Erdemir***, Sema Aydo du**** * Ege Üniversitesi T p Fakültesi Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal, Uzm.Dr. ** Uluda Üniversitesi T p Fakültesi Çocuk Sa l ve Hastal klar AD, Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dal, Doç.Dr. *** Uluda Üniversitesi T p Fakültesi Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal, Uzm.Dr. **** Ege Üniversitesi T p Fakültesi Çocuk Sa l ve Hastal klar AD, Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dal, Prof.Dr. 146 lk olarak 1969'da Alagille ve arkadafllar idiopatik safra kanal azl olan hastalarda klinik bulgular n benzer oldu unu saptam fllar ve di er aile bireylerinde de bu paternin oldu unu bulmufllard r (1). Watson ve Miller 1975'de kardiyak hastal ve safra yollar nda azalma olan çocuklarda sendromik yüz özellikleri tan mlam fllard r (2). Bu tarihten sonra safra yollar n n azl ile giden hastal klar sendromik ve nonsendromik olarak ayr lm flt r. Sendromik formda kalp, böbrek, kemik bulgular ve tipik yüz özellikleri efllik eder ve bu antitedeki en önemli özellik safra kanallar nda azalman n olmas d r. Son zamanlarda birçok hastal n moleküler ve infeksiyoz temelleri anlafl ld ndan nonsendromik safra yollar nda azalma ile görülen hastal k tan m art k kullan lmamaktad r. Sendromik safra yollar nda azalma terimi ise 'arteriohepatik displazi, intrahepatik displazi, bilier hipoplazi, intrahepatik bilyer disgenezi ve Watson-Alagille sendromu' olarak isimlendirilmifl, günümüzde ise kardiyak, hepatik ve genetik bulgulara göre Alagille sendromu olarak adland r lm flt r (3). nsidans 1/ olarak bildirilmektedir (4). Genetik 20p12 bölgesinde lokalize olan Jagged1 geni Alagille Sendromu ile iliflkili bulunmufltur. lk olarak Lii ve arkadafllar s çanlarda bu geni haritalanm fl ve mutasyonu 4 Alagille Sendromu tan l ailede göstermifllerdir (5,6,7). Jagged 1 mutasyonu AS'lu hastalarda Krantz ve arkadafllar taraf ndan %69, Crosnier ve arkadafllar taraf ndan %63 saptanm fl (8,9), daha sonra 300'den fazla AS hastas ndan oluflan bir seride, Jagged1 genindeki mutasyonlar, hastalar n yaklafl k % 70'inde bulunmufltur (10). Jagged 1 proteini Notch 2 reseptörü için yüzey ligand d r. ntrasellüler sinyal yolunda rol al r ve embriyogenezis s ras nda hücre diferansiyasyonunda görevlidir (11,12,13) Jagged 1'deki mutasyon normal proteinin aktivitesini inhibe eden mutant proteinin oluflmas na neden olur. Mutant proteinler glikoziledir, hücre yüzeyinde bulunmazlar. Bu nedenle Notch sinyal yolunda bozuklu a neden olurlar. Tüm bunlar Alagille sendromu patogenezindeki fonksiyonel safra yolu yetersizli ini aç klamaktad r (13,14,15,16). Ancak mutasyona asemptomatik bireyler veya biliyer atrezi gibi di er karaci er patolojilerinde rastlanabilece i gibi Alagille Sendromu olan baz hastalar mutasyon göstermeyebilir (17,18). Notch yolundaki mutasyondan etkilenen di er organlar kalp, böbrek, beyin ve karaci er, göz ve pankreast r (20). Klinik Bulgular 1) Hepatik Bulgular: Olgular genellikle ilk 6 ayda semptomatik olurlar. En s k görülen klinik tablo orta ya da fliddetli derecede kolestazd r. Hepatomegali %93-%100, splenomegali %70 olguda saptanabilir (21,22). Hepatit s k de ildir. Sar l k semptomatik hastalar n major bulgusudur ve neonatal dönemde miks hiperbilurubinemi ile karfl m za gelir. Kafl nt, hastalar anikterik olsalar bile; nadiren 3-5 aydan önce, s kl kla ilk 3 y l içerisinde görülür. Multipl ksantomlar ciddi kolestazda, parmaklar n ekstensor yüzlerinde, palmar alanda, boyunda, kulakta, popliteal ve inguinal alanlarda görülebilir. Laboratuvar bulgular, kolestaz ve safra yollar ndaki bozukluk ile iliflkilidir. Serum bilurubin 30 kat, serum safra asitleri 100 kat artabilir. Safra asit düzeyi bilurubin normal olsa da artar. Safra yollar ndaki hasar n laboratuvar bulgusu yüksek GGT ve ALP'dir. Kolesterol mg/dl'ye ç kabilir. Serum ve idrar bak r yükselir ve aminotransferazlar 3-10 kat artabilir. Hepatik sentez fonksiyonlar korunmufltur. Serum albumin ve amonyak düzeyleri genellikle normaldir. Koagulopati, K vitaminine cevap verir (1). Yaz flma Adresi: Doç. Dr. Tanju Baflar r Özkan, Uluda Üniversitesi T p Fakültesi Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal, Görükle, Bursa, Türkiye Tel.: / ozkant@uluda. edu.tr

2 Özalkaya ve ark. Çocukluk Ça Kolestaz nda Alagille Sendromu ve Ege Üniversitesi T p Fakültesi Verileri Alagille sendromunda safra kanal azl ve di er histopatolojik bulgular: Normal safra kanal/ portal alan oran 0,9-1,8 aras ndad r. Safra kanal azl histolojik olarak safra kanal / portal alan oran n n 0,9'dan düflük olmas durumudur. Bu oran n do ru tan mlanmas için en az 6 portal alan n de- erlendirilmesi gerekir (23,24). AS'da safra/ portal alan oran 0,5-0,75'den azd r (23,25). AS'da safra kanal ndaki azl k %89 olguda rapor edilmifltir (21,26). AS' da hastalar n fetal dönemdeki intrahepatik safra yollar tamamen normaldir. Baz hastalarda ise hiler bölgedeki safra yollar n n geliflimi normal iken, periferik karaci erde l ml fibrozis ve ciddi kolestaz görülebilir (27). Alagille'de periferik safra yollar ndaki yetersizli in bir sebebi de postnatal karaci er büyümesi s ras nda safra yollar ndaki dallanma ve uzamadaki yetersizlik olarak düflünülmektedir (22). Süt çocuklar nda safra kanal azl her zaman saptanmayabilir, hepatik hastal k aylar ya da y llar içerisinde safra yollar nda azalmaya do ru ilerler. Emerick ve arkadafllar 6 aydan küçük 48 bebe in %60' nda, 6 aydan büyük 40 bebe in ise %95'inde safra yollar nda azl k saptam fllard r (22). Histopatolojik olarak biliyer atreziyi düflündüren safra kanal proliferasyonu AS'da nadiren görülür. lginç olarak AS'da hepatit bulgular nadiren siroza ilerler. Ciddi duktal defisit ve kolestaz olan olgularda obstruksiyon ve son dönemde karaci er yetmezli i görülür (1). Progresif karaci er hastal oran AS'da %10-50 aras nda de iflmektedir (22,23,28). Hepatik progresyon: Sendromun multisistemik do as, yüksek oranda kardiyak ve renal tutulumunun olmas, di er kolestatik hastal klara oranla karaci er fonksiyon kayb n n yavafl geliflimi, bafllang çta AS'da karaci er tutulumunun benign intrahepatik kolestaz sendromu olarak de erlendirilmesine yol açm flt r. Karaci er komplikasyonlar hastalar n %5'inde ölüm nedenidir ve karaci er transplantasyonu endikasyonu nadiren konur. Son zamanlardaki çal flmalarda ise karaci er disfonksiyonu ve/veya hepatoselüler karsinoman n 2 ile 4 yafl aras çocuklarda, yetiflkinlerde de orta düzey kolestazdan birkaç sene sonra görülebildi i saptanm flt r. AS'lu 163 çocu u de erlendiren bir çal flmada; karaci er disfonksiyonu olmaks z n 10 y ll k yaflam neonatal kolestazl olgularda %45, klinik bulgular geç bafllayan grupta % 79 saptanm flt r. Karaci er transplantasyonu ise sadece neonatal kolestaz olan çocuklara uygulanm flt r. Benzer olarak ölüm oran neonatal bafllang çl grupta daha yüksektir. Sonuç olarak AS'lu çocuklarda, neonatal kolestaz varl prognozun kötü oldu unu göstermektedir (29). Hepatik tutulumun ay r c tan s AS özellikle biliyer atrezi ile kar fl r. Çünkü biyokimyasal, sintigrafik ve operatif kolanjiografik bulgular benzemektedir. Serum bilurubini, safra asitleri ve GGT her ikisinde de yükselir. Sintigrafi biliyer atrezide duedonuma safra at l m n n olmad n gösterir, ancak AS'da da 24 saatlik izlem sonunda %25 hastada ekskresyon olmayabilir. Bu iki hastal n ay r c tan s için, endoskopik retrograd kolanjiografi (ERCP), karaci- er biopsisi ve operatif kolanjiografi önerilmektedir. Histopatolojik olarak, AS'da safra kanal azl n n 6 aydan küçük infantlar n ancak %60' nda oldu u unutulmamal d r. Biliyer atrezi histopatolojisinde ise safra yollar nda proliferasyon vard r. Yine de geçmiflte AS'lu olgular n birço una yanl fll kla biliyer atrezi tan s konulmufl ve Kasai operasyonu yap lm flt r. Bu olgularda kolanjit geliflmifl ve %60' na karaci er transplantasyonu uygulanm flt r. AS'da ciddi kolestaz d fl nda, morbidite ve artm fl karaci er transplantasyonu nedeniyle Kasai önerilmemektedir (1). Allagille Sendromunda karaci er transplantasyonu: Hoffenberg transplantasyon gerektiren olgular 19 y l boyunca izlemifl ve transplantasyon endikasyonlar n ; sentez disfonksiyonu, inatç portal hipertansiyon, kemiklerde k r klar, kafl nt, ksantom ve büyüme gerili i olarak saptam flt r (30). Karaci er transplantasyonu yap lan hastalarda survi de iflkendir y l ndaki bir çal flmada postransplant 10 y ll k survi %57, 1996 y l ndaki çal flmada ise survi %45'dir (31,32). Bu serilerde vasküler komplikasyon ve sepsis major ölüm nedenidir. Son çal flmalarda AS'li hastalarda posttransplant survi %79-%100 bulunmufltur (28,30,33). Ganschov taraf ndan karaci er transplantasyonu yap lan 23 Alagille sendromlu hastan n 10 y ll k survisi %85,7 olarak bildirilmifltir. Bu çal flmada transplantasyon sonras ekstrahepatik komplikasyonlar n artt na dikkat çekilmifl, vasküler komplikasyonlar ile karfl laflmamak için postoperatif kan bas nc n n ve immunsupressif tedavinin iyi monitorize edilmesi gerekti i; hiperkolesterolemi, kafl nt ve son dönem karaci er yetmezli i nedeniyle yap - lan transplantasyonlar n iyi sonuçland vurgulanm flt r (34). 2) Kardiyak Bulgular: Watson, Miller ve Greenwod ailesel karaci er hastal nda baz kardiyak bulgular n efllik etti ini saptam fllard r (4,35). AS'da kalpte üfürüm en s k saptanan klinik bulgudur. Bu üfürüm genellikle pulmoner damar yap lar ndaki stenozdan kaynaklan r (1). Periferik pulmoner stenoz, yap sal intrakardiyak lezyonlar ile kombine ya da izole olabilir (22,36). AS'da intrakardiyak lezyon s kl %24, pulmoner arter dallar nda stenoz ile birlikte ise %45 s kl kta görülür (22). Tek bafl na fallot tetrolojisi %11, pulmoner stenoz ile birlikte %40 oran nda saptanm flt r (23,22,36). Di er patolojiler trunkus arteriorus, VSD, ASD, aort koarktasyonu, PDA ve/veya periferik pulmoner stenozdur (1). Kardiyak cerrahi %11 olguya gerekir (22). 3) Göz Bulgular : Kornea, iris, retina, optik diske ait bulgular görülebilir. En önemli göz bulgusu posterior embriyotoksondur (Resim 1). AS'de %56 ile %95 oran nda görülür (21,22,37). Posterior embryotokson normal insanlarda %8- %15, velokardiyofasyal sendrom ve di er multisistemik genetik hastal klar ile birlikte %69 oran nda görülebilir (38). Posterior embriyotokson Schwalbe halkas n n belirginleflmesidir. Axenfeld anomalisi %13 olguda görülür ki, bu irisin Schwalbe halkas ile iliflkili olmas fleklinde tan mlan r (1) (Resim 2) Ayr ca anterior iris stromas n n hipoplazisi olan, Rieger anomalisi görülebilir (39). Olgular n %50'sinde glokom 147

3 geliflir (37). Hepatik bulgular olan hastalarda tek gözde optik diskte atrofi %95, her iki gözde optik atrofi ise %80 oran nda saptanm flt r (40). Mikrokornea, keratokonus, konjenital makuler distrofi, dar anterior kompartman, ekzotropia, ektopik pupil, band keratopati, katarakt, strabismus, iris hipoplazisi, AS'nin di er okuler bulgular d r (37,41). 4) skelet Bulgular : En s k saptanan bulgu kelebek vertebrad r (Resim 3). Vertebran n anterior ark ndaki kapanma defekti sonucu etkilenen vertebra sagital olarak bölünür ve çift hemivertebra (kelebek vertebra) oluflur. Olgular n %33-87'sinde görülür (22,23,26,28,30). Bu anomali normal insanlarda ya da di er multisitemik genetik hastal klarda da görülebilir (VACTER, Crouzon Hastal, Kabuki, Jarcho- Levin spondilokostal displazi gibi) (38). Genellikle asemptomatiktir ve yap sal bozuklu a neden olmaz. Bu anomali do umda vard r, ço unlukla anlafl lmaz ve neonatal kolestaz için de erlendirilen hastada torakal radyografi sonras nda ortaya ç kar (1). Di er iskelet anomalileri belirgin C1 proçes, spina bifida okkulta, hemivertebra, kosta yoklu u, kotlar aras nda kemik doku ba lant s, ön kol uzun kemikleri ve parmaklarda k sal k, genifl baflparmak, parmaklarda çomaklaflmad r (4,28,35,42,43,44). Osteopeninin neden oldu u fraktürlere birçok faktör; kronik malnutrisyon, D ve K vitamin eksikli i, kronik hepatik ve renal hastal klar, magnezyum eksikli i, pankreatik yetmezlik katk da bulunur (1). 5) Yüz Bulgular : AS'daki yüz özellikleri belirgin al n, derin yerleflimli gözler, l ml hipertelorizm, sivri ve küçük çene, semer burundur. Bu kombinasyon yüze üçgen yüz görünümü verir (Resim 4). Süt çocu unda bu özellikler belirgin de ildir, yaflla birlikte daha da belirginleflir. Di er yüz özellikleri yüzün düz görünümü ve belirgin kulaklard r. Subjektif ve de iflken oldu undan yüz özellikleri major bulgulardan de ildir. Eriflkin yüz görünümünde; al n daha az belirgin, çene protrüzyonu daha belirgindir. Bu yüz görünümü kronik kolestaz ile iliflkili gözükse de, ciddi kolestaz ile seyreden hastal klarda bu yüz görünümü yoktur ya da asemptomatik anne baba ya da kardefllerde de yüz özellikleri bulunabilir (1). 6) Renal Bulgular: Renal anomaliler olgularda %45-50 civar nda görülmektedir (22,25). Anatomik ya da fonksiyonel renal bozukluk görülebilir. Soliter böbrek, ektopik böbrek, bifid pelvis, çift üreter gösterilebilir. Küçük böbrek, unilateral ya da bilateral multikistik ya da displastik böbrekler renal yetmezlik ile ya da yetmezlik olmadan görülebilir (22,45,46). Renal arter stenozu, AS'li hastalarda hipertansiyona neden olabilir (27). Süt çocuklu u döneminde renal tubuler asidoz, neonatal renal yetmezlik, tubuler atrofi ile tubulointertisyel nefropati ve intertisyel fibrozis rapor edilmifltir (22,47). Eriflkin yafllarda renal yetmezlik geliflir ve s kl kla renal transplant gerekir (21). 7) Santral ve Periferik Sinir Sistemi Tutulumu: Bafllang çta AS'da mental gerili in belirgin bir özellik oldu u belirtilmifltir (23). Bu gerili in beslenme yetersizli ine ba l oldu u düflünülmektedir ki günümüzde mental retardasyon s kl erken tan ve yeterli beslenme deste i sayesinde azalm flt r. Buna ra men bir çal flmada mental retardasyon %2, a r motor retardasyon ise %16 bulunmufltur (19). Karaci er yetmezli inden beyin de etkilenmekte ve E vitamini ve beslenme deste i ile bu bulgular n geri dönüflümlü oldu u düflünülmektedir (48,49). ntrakranial kanama AS'lu hastalar n %15'inde görülür ve %30-50'si letaldir. Kanama koagulopati yoklu unda, minor kafa travmas sonras nda ya da spontan olabilir (20,22). Serebral vaskuler anomaliler görülebilir. Moyomoya (intrakranial arter ve Willis poligonunun idiopatik kronik progresif arteriyal okluzyon hastal ) AS'lu hastalarda stroke nedenidir (50). Baz olgularda anormal görme, iflitme ve somatosensoriyal evok potansiyelleri saptanm flt r. Görme evok potansiyeli transplantasyon ile normale dönmektedir (1). Distoni ve tremor son dönem karaci er yetmezli indeki artm fl Mg düzeyi ile iliflkilidir MR'da globus palli- Posterior Embriyotokson 148 Resim 1. Posterior embriyotokson Resim 2. Axenfeld anomalisi

4 Özalkaya ve ark. Çocukluk Ça Kolestaz nda Alagille Sendromu ve Ege Üniversitesi T p Fakültesi Verileri dumda anormal görüntüye neden olur. Bu görüntü transplantasyon sonras düzelir (51). 8) Büyüme Bozukluklar : Büyüme gerili i %50-87 olguda vard r (22,30). Özellikle ilk 4 yaflta ortaya ç kar. Hastalarda malabsorbsiyona ba l malnutrisyon vard r. Endokrin anomaliler s k de ildir. Büyüme gerili i ekzojen büyüme hormonu verilmesine yan ts zd r. Hastalar n eriflkin boylar da genellikle k sad r (1). 9) Pankreatik Bozukluklar: Bafllang çta steatorenin sadece safra kanal problemi ile iliflkili oldu u düflünülürdü. Chong ve arkadafllar ; AS'lu olgularda duodenal aspirat miktar, bikarbonat konsantrasyonu ve lipaz konsantrasyonunun daha düflük oldu unu göstererek pankreatik yetmezli in oldu unu saptam fllard r. John ve arkadafllar da AS'lu 17 hastan n %41'inde pankreatik yetmezlik tan s koymufllard r (51). Klinik olarak pankreatik yetmezli in tan nmas pankreatik enzim replasman na yan t vermesi nedeniyle önemlidir (1). Alagille Sendromu'na efllik eden di er hastal klar AS ile ilgili di er anomaliler aras nda trakeal ya da bronfliyal stenoz, jejunal atrezi ve stenoz, bronflial stenoz, ileal atrezi, malrotasyon, mikrokolon, otitis media, kronik sinuzit, makrosefali, multipl vaskuler anomaliler, hipopitutiarizm, Tip 1 diabet, üretral striktür, fallop tüp agenezisi, mandibuler kist, malign kemik tümörü say labilir (1). Tan 1. Alagille'e göre klinik tan (3,23) Karaci er biyopsisinde interlobuler safra yollar nda histolojik azl k (artm fl portal trakt/ safra trakt oran ) esast r veya afla daki 5 kriterden en az 3 kriter birlikte olmal d r: Kronik kolestaz Kardiyak hastal k, (s kl kla periferik pulmoner arter ve dallar nda stenoz) skelet anomalileri (s kl kla AP gö üs grafisinde kelebek vertebra) Okuler anomali (s kl kla posterior embriyotokson) Karakteristik yüz görünümü Klinik tan kriterleri ile kesin tan koyabilmek baz durumlarda olanaks zd r. Genetik analizin de yard m ile AS'da tan - sal kriterler modifiye edilmifltir. 2. Modifiye Alagille Kriterleri Ailede indeks olay tan s ; A) Safra yollar nda azalma ile en az 3 kriterin bulunmas (kolestaz, yüz özellikleri, posterior embriyotokson, kelebek vertebra, renal hastal k ve kardiyak bulgular) gereklidir. B) Alt aydan küçük süt çocuklar nda safra yollar nda yetersizlik olmayabilir. Bu olgularda 3 veya 4 özellik tan için yeterlidir. Daha büyük çocuklarda ise safra kanal azl yoksa di er diagnostik kriterlerin en az 4'ü bulunmal d r. C) En az 1 kriteri karfl layan olgularda Jagged-1 mutasyonu saptanmas gerekir Ailede 1 tane kesin Alagille sendromlu olgu varsa di er aile bireylerinde tan için; A) Safra kanal azl ve/veya di er diagnostik kriterlerden en az birinin olmas B) Jagged 1 gen mutasyonunun bulunmas yeterlidir (1). Prognoz: Mortalite oran %15-20'dir. Kardiyak, hepatik, SSS hastal klar major ölüm nedenidir. Sadece kompleks kardiyak hastal klar erken dönemde ölüm riski yarat r. Hepatik hastal k ise geç dönemde mortalite sebepleri aras ndad r. Son zamanlarda yap lan çal flmalar ise major ölüm nedeninin intrakranial kanamalar oldu unu göstermektedir. Quiros-Tejeira %47'sinin karaci er transplantasyon yap ld 43 hastan n 8,9 y ll k izlemlerinde surviyi %72 olarak belirtmifllerdir (9). Hoffenberg ve arkadafllar 26 hastan n %50'sinin transplantasyonsuz 19 yafl na kadar yaflad klar n, fakat transplantasyon ile 20 y ll k yaflam n %87 oldu unu belirtmifllerdir (14). Resim 3. Torakal vertebralarda Kelebek vertebra görünümü. EÜTF ARfi V Resim 4. Alagille Sendromlu çocuklar n yüz görünümü. EÜTF ARfi V 149

5 Emerick ve arkadafllar 92 hastan n 20 y ll k survisinin %75 oldu unu, %80'sinde karaci er transplant gerekmedi i, %60' nda transplant gerekti ini saptam fllard r. Yap sal kardiyak bozuklu u olan hastalarda ise 7 y ll k survi sadece %40'd r (13). EÜTF Çocuk Sa l ve Hastal klar ABD, Gastroenteroloji BD taraf ndan izlenen Alagille Sendromlu Hasta Deneyimleri (Tablo 1); EÜTF Çocuk Gastroenteroloji bilim dal nda 6 hasta Alagille sendrom tan s yla takip edilmektedir. Hastalar n yafllar 2 ay ile 9 yafl aras nda, erkek-k z say s eflittir. Tüm hastalar n baflvuru nedeni en erken 2. gün, en geç 15. gün bafllayan sar l kt r. Yap lan fizik bak lar nda sar l k (6/6), hepatomegali (6/6), splenomegali (3/6), kardiyak üfürüm (3/6), dismorfik yüz (5/6), büyüme gerili i (4/6) bulunmufltur Laboratuvar bulgular nda l ml yüksek SGPT (6/6), çok yüksek GGT, ALP düzeyleri (6/6), l ml mikst hiperbilurubinemi (6/6), normal albumin ve protrombin zaman (6/6), artm fl kolesterol (5/6) saptanm flt r. Görüntüleme yöntemlerinde, akci er grafilerinde kelebek vertebra (4/6), göz bak lar nda posterior embriyotokson (6/6), bat n ultrasonografisinde (USG)'de hepatomegali (6/6), splenomegali (3/6) saptanm flt r. Sintigrafi bulgular 1 olguda biliyer atreziyi iflaret 150 Tablo 1: EÜTF'de Alagille sendromu tan s ile izlenen hastalar n fizik muayene, laboratuar özellikleri ve tedavilerini göstermektedir Hasta no Yafl (y l) /12 2,5 9 Cinsiyet Erkek K z K z Erkek K z Erkek Semptom Sar l k Sar l k Sar l k Sar l k Sar l k Sar l k Semptom yafl (gün) Tan yafl (ay) Tan kriterleri Aile öyküsü (-) (-) (-) (+) (+) (+) Safra yollar nda azalma (+) (-) (-) (+)? (-) Jagged1 mutasyonu (-) (-) (-) (-) (-) (-) Di er kriterler (-) Fizik bak bulgular Büyüme gerili i (+) (+) (-) (-) (+) (+) kter (+) (+) (+) (+) (+) (+) Dismorfik Yüz (+) (+) (+) (-) (+) (+) Hepatomegali (+) (+) (+) (+) (+) (+) Splenomegali (+) (+) (-) (-) (-) (+) Kardiyak üfürüm (+) (+) (-) (+) (-) (-) Laboratuar AST/ ALT (IU/L) 233/ / / / / /245 ALP/GGT (IU/L) 1342/ / / / / /380 T.bil/D.bil (mg/dl) 8.8/ 3.5 6/ / / / 2.5 4/ 2.2 T. prot/alb ((g/l) 6.3/ 3.8 6/ 4 6.6/ 4 5.4/ 3.6 6/4 6.2/ 4 INR TG/Kolesterol(mg/dl) 218/ / / / / /234 Görüntüleme Ac grafisi Normal Normal KV KV KV KV Göz PE PE PE - PE PE EKO PS PS PS+VSD Sol PS Normal Periferik PS Bat n USG HSM HSM HM HM HM HSM Sintigrafi Biliyer atrezi Normal Normal Kc Biopsisi HSY displastik PA HSY - HSY PA PA displastik displastik Tedavi UDCA+ADEK UDCA+ADEK UDCA+ADEK UDCA+ADEK UDCA+ADEK UDCA+ADEK KC transplant (-) (-) (-) (-) (-) (-) HM- hepatomegali, HSM- hepatosplenomegali, HSY- intrahepatik safra yollar, KV- kelebek vertebra, PA - portal alanlarda inflamasyon, PE- posterior embryotokson, PS- pulmoner stenoz, UDCA- ursodeoksikolik asit.

6 Özalkaya ve ark. Çocukluk Ça Kolestaz nda Alagille Sendromu ve Ege Üniversitesi T p Fakültesi Verileri ederken, 2 olguda normaldir. Karaci er biyopsilerinde 3 hastada safra yollar nda azalma veya displazi saptanm flt r. Tan - da safra yollar nda azl n saptanmas temel al nm flt r. Safra kanal azl olmayan veya bilinmeyen 3 olguda di er tan kriterlerinden en az 3'ü karfl lanarak tan konulmufltur. zlemlerinde bafllang çta var olan sar l k yak nmas yerine kafl nt ön plana ç km flt r (5/6) b rakm flt r. Fizik bak lar nda büyüme gerili i, hepatomegali, splenomegali devam etmifltir. Laboratuvar bulgular nda bilurubin de erleri normal s n rlara gerilerken, ALP, GGT, Kolesterol yüksek seyretmektedir. Hastalar n hiçbirinde Kc transplantasyon endikasyonu konulmam flt r 1 olgu intrakranial kanama nedeniyle kaybedilmifltir. EÜTF verilerine göre sonuç; Hastalar n tümündeki ana semptom yenido an döneminde bafllayan sar l kt r. Fizik bak lar nda dikkati çeken bulgular; büyüme geliflme gerili i, hepatosplenomegali ve kalpte üfürümdür. Uzam fl sar l olan olgularda l ml miks hiperbilurubinemi, yüksek ALP, GGT, kolesterol düzeyleri mevcuttur. lk 6 ay içerisinde neonatal kolestaz n ad konulmaya çal fl ld nda bat n USG, sintigrafi hatta karaci er biopsi bulgular ile di er kolestatik nedenlerden ay rt edilemese de anatomik anomalilerin varl tan sürecini kolaylaflt rmaktad r. Bu serideki s k görülen ek anomaliler; kardiyak patoloji (5/6), göz anomalileri (5/6) ve yüz anomalileridir (5/6). Karaci er transplantasyonu yap lan olgu yoktur. zlemlerindeki en önemli problem büyüme gerili i, fliddetli kafl nt ve hiperkolesterolemidir. Yenido anda l ml miks hiperbilirubineminin bulundu u uzam fl sar l klarda ve her yafltaki tüm karaci er hastal klar nda Alagille Sendromu mutlaka ak lda bulundurulmal ve araflt r lmal d r. Kaynaklar 1. Alagille D, Habib EC. Thomassin N. L'atresie des voies biliaries extrahepatiques permeables chez I'enfant. J Par Pediatr 1969; Watson GH, Miller V. Arteriohepatic dysplasia: familial pulmonary arterial stenosis with neonatal liver disease. Arch Dis Child 1973; 48: David A. Picolli. Alagille syndrome. In: F.J. Suchy, R.J. Sokol, W.F. Bal strer (eds.) Liver Disease In Children 2nd edition. Phildelphia: Lippincott, Williams &Wilkins; 2001.p Vergani GM. Biliary atresia and neonatal disorders of the bile ducts. In: Wyllie R, Hyams JS (eds). Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. 3th edition. Netherland: Saunders, Elsevier; 2006.p Oda T, Elkahloun AG, Pike BL, et. al. Mutations in the human Jagged1 gene are responsible for Alagille Syndrome. Nat Genet 1997;16: Li L, Krantz ID, Deng Y, et.al. Alagille syndrome is caused by mutations in human Jageed1, which encodes a ligand for Notch 1. Nat Genet 1997; 16: Zimrin AB, Pepper MS, McMahon GA, et.al. An antisense oligonucleotide to the Notch ligand Jagged enhances fibroblast growth factor- nduced angiogenesis in vitro. J Biol Chem 1996; 271: Krantz ID, Colliton RP, Genin A, et. al. Spectrum and frequency of Jagged 1 mutations in Alagille syndrome patients and their families. Am J Hum Genet 1998; 62: Crosnier C, Driancourt C, Raynaud N, et.al. Mutations in Jagged 1 gene are predominantly sporadic in Alagille syndrome. Gastroenterology 1999; 116: Spinner NB, Collition RP,Crosnier C, Krantz ID, Hadchouel M and Meunier- Rotival M. Jagged 1 mutations in Alagille syndrome. Hum Mutat 2001; 17: Artavanis-Tsakonas S. Alagille syndrome. Anotch up for the Notch receptor. Nat Genet 1997; 16: Joutel A, Tournier-Lasserve E. Notch signalling pathway and human diseases. Semin Cell Dev Biol 1998; 9: Artavanis-Tsakonas S, Rand MD, Lake RJ. Notch signaling: cell fate control and signal integration in development. Science 1999; 284: Morissette JJD, Colliton RP and Spinner NB. Defective intracelluler transport and processing of Jag1 missense mutations in Alagille syndrome. Hum Mol Genet 2001; 10: Loomes KM, Underkoffler LA, Morabito J.et. Al. The expression of Jagged 1 in the developing mammalian heart correlates with cardiovascular disease in Alagille syndrome. Hum Mol Genet 1999; 8: Louis AA, Van Eyken P, Haber BA, et. Al. Hepatic jagged1 expression studies. Hepatology 1999; 30: Gridley T. Notch signaling and inherited disease syndromes. Human molecular genetics 2003; 12: Kohsaka T, Yuan ZR, Guo SX, et al. The significance of human jagged 1 mutations detected in severe cases of extrahepatic biliary atresia. Hepatology 2002; 36: Rand EB. The genetic basis of the Alagille syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998; 26: Krantz ID, Smith R, Collition RP, Tinkel H, Zackai HE, Picolli DA, Goldmuntz E, Spinner NB. Jagged mutations in patients ascertained with isolated congeniatal heart defects. Am J Genet 1999; 84: Alagille D, Estrada A, Hadchouel M. et. Al. Syndromic paucity of interlobuler bile ducts (Alagille syndrome or arteriohepatic dysplasia); review of 80 cases. J. Pediatr 1987; 110: Emerick KM, Rand EB, Goldmuntz E, et. Al. Features of Alagille syndrome in 92 patients : frequency and relation to prognosis. Hepatology 1999; 29: Alagille D, Odievre M, Gautier M. Et. Al. Hepatic ductuler hypoplasia associated with characteristic facies, vertebral malformations, retarded physical, mental and sexual development, and cardiac murmur. J Pediatr 1975; 86: Kahn E. Paucity of interlobular bile ducts: arteriohepatic dysplasia and nonsyndromic duct paucity. Perspectives in Pediatr Patology 1991; 14: Trem WR, Krzymowski GA, Cartun RW, et. al. Cytokeratin immunohistochemical examination of liver biopsies in infant with Alagille syndrome and biliary atresia. J. Pediatr Gastroenterol Nutr 1992; 15: Quitros- Tejeria RE, Ament ME, Heyman MB, et. al. Variable morbidity in Alagille syndrome: a review 43 cases. J. Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999; 29: L. Libbrecht, N.B. Spinner, E.C.Moore, D. Cassiman, RV Damme-Lombaerts.Peripheral Bile Duct Paucity and Cholestasis in the Liver of a Patient With Alagille Syndrome. Am J Surg Pathol. 2005; 29: Deprettere A, Portmann B, Mowat AP. Syndromic paucity of the intrahepatic bile ducts: diagnostic difficulty-severe morbidity througthout early childhood. J. Pediatr Gastroenterol Nutr 1987; 6: P. Lykavieris, M.Hadchouel, C. Chardot, O.Bernard. Outcome of liver disease in children with Alagille syndrome: a study of 163 patients. Gut. 2001; 49: Hoffenberg EJ, Narkewicz MR, Sondheimer JM et. Al. Outcome of syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome) with onset of cholestasis in infancy. J Pediatr 1995; 127: Tzakis AG, Reyes J, Tepetes K, et. al. Liver transplantation for Alagille's syndrome. Arch Surg 1993; 128: Andrews W, Sommeraur J, Roden J, et. Al. 10 years of pediatric liver transplantation. J Pediatr Surg 1996; 31: Cardona J, Houssin D, Gauthier F, et. Al. Liver transplantation in children with Alagille's syndrome: a study of twelve cases. Tranplantation 1995; 60: R.Ganschow, E. Grabhorn, K.Helmke, X.Rogiers, and M. Burdelski. Liver Transplantation in Children with Alagille Syndrome. Transplantation 151

7 Proceedings 2001; 33: Greenwood RD, Rosenthal A, Crocker AC, et. al. Syndrome of intrahepatic biliary dysgenesis and cardiovascular malformations. Pediatrics 1976; 58: Silberbach M, Lashley D, Reler MD, et. al. Arteriohepatic dysplasia and cardiovascular malformations. Am Heart J 1994; 127: Hingorani M, Nischal KK, Davies A, et. al. Ocular abnormalities in Alagille Syndrome. Ophthalmol 1966; 75: McDonald- McGinn DM, Kirschner R, Goldmuntz E, et.al. The Philidelphia story: the 22q11.2 deletion. Report on 250 patients. Genet Couns 1999; 10: Johnson BL. Ocular pathologic fetures of arteriohepatic dysplasia. Am J Ophthalmol 1990; 110: Nischal KK, Hingorani M, Bentley CR, et.al. Ocular ultrasound in Alagille syndrome: a new sign. Ophthalmology 1997; 104: Romanchuk KG, Judisch GF, LaBrecque DR. Ocular findings in arteiohepatic dysplasia. Can J Ophthalmol 1981; 16: Berman MD, Ihsak KG, Schaefer EJ. et.al. Syndromic hepatic ductuler hypoplasia: a clinical and hepatic histologic study of three patients. Dig Dis Sci 1981; 26: Berrocal T, Gamo E, Navalon J, et. al. Syndrome of Alagille: radiological and sonographic findings: a review of 37 cases. Eur Radiol 1997; 7: Rosenfield NS, Kelley MJ, Jensen PS, et. al. Arteriohepatic dysplasia: radiologic features of a new syndrome. AJR Am J Roentgenol 1980; 135: Wolfish NM, Shanon A. Nephropathy in arteiohepatic dysplasia. Child Nephrol Urol ; 9: Russo PA, Ellis D, Hashida Y. Renal histopathology in Alagille's syndrome. Pediatr Pathol 1987; 7: Chung- Park M, Petrelli M, Tavill AS. et. al. Renal lipidosis associated with arteriohepatic dysplasia. Clin Nephrol 1982; 18: Stewart SM, Uauy R, Kennard BD. et. al. Mental development and growth in children with chronic liver disease of early and late onset. Pediatrics 1988; 82: Sokol RJ, Guggenheim MA, Iannaccone ST. Et. al. Improved neurologic function after long-term correction of vitamin E deficiency in children with chronic cholestasis. N. Engl J Med 1985; 313: Rachmel A, Zeharia A, Neuman-Levin M. Alagille syndrome associated with Mayomayo disease. Am J Med Genet 1989; 33: Devenyl AG, Barron TF, Mamourian AC. Dystonia, hyperinstense basal ganglia, and high whole blood manganase levels in Alagille's syndrome. Gastroenterolgy 1994; 106: John HA, Loomes K, Weyler R, et.al. A study of pancreatic function in 17 children with Alagille syndrome. Gastroenterology 1998; 114:A