SEVOFLURAN, DESFLURAN VE PROPOFOL ÜN TİROİD FONKSİYONLARINA ETKİSİ

Transkript

1 T.C. Sağlık Bakanlığı Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi I.Anesteziyoloji ve Reanimasyon Kliniği Şef:Uzm.Dr.Sibel OBA SEVOFLURAN, DESFLURAN VE PROPOFOL ÜN TİROİD FONKSİYONLARINA ETKİSİ UZMANLIK TEZİ Dr. Elif DİLER ERMEÇ İSTANBUL 2005

2 İhtisasım süresince beni destekleyen ve teşvik eden değerli hocalarım Dr.Sibel Oba ya ve Dr. Ayşe Hancı ya, çalışmamın her aşamasında yanımda oldukları için teşekkür ederim....dahiliye rotasyonumu yaptığım III. Dahiliye Kliniği Şefi Dr. Fatih Borlu ve ekibine,...bilgi ve becerilerinden yararlandığım şef muavini, başasistan ve uzmanlarıma,...çalışmalarımı samimiyetle eleştiren ve katkıda bulunan Dr. İnci Paksoy ve Dr. Birsen Ekşioğlu na,...tanışmaktan mutluluk duyduğum, asistan arkadaşlarıma,...birlikte çalışmaktan zevk aldığım teknisyen arkadaşlarıma, yoğun bakım hemşire ve personellerine,...istatistiksel çalışmalarıma katkıda bulunan Dr. Uğur Boylu ya,...her zaman destekleriyle yanımda olan sevgili eşim ve sevgili aileme teşekkürler. 2

3 İÇİNDEKİLER Sayfa GİRİŞ VE AMAÇ... 4 GENEL BİLGİLER... 6 GEREÇ VE YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET KAYNAKLAR

4 GİRİŞ VE AMAÇ Anestezinin, cerrahi strese karşı gelişen endokrin mekanizmalara etkisi uzun yıllardır çalışılmış konulardır. Genel anestezi uygulanacak hastaların tiroid fonksiyonları çeşitli sebeplerden dolayı anestezisti yakından ilgilendirmektedir. Başlıca sebepler; Tiroid bezinin, anestezik ajanlar ve metabolitlerinin etki va yan etkileri açısından olası hedef organ olması, Tiroid bezinin bir stres organ olarak kabul edilmesi ve cerrahi travmaya önderlik ettiğinin ileri sürülmesi, Birçok hastada, klinik olarak belirgin veya subklinik olarak tiroid fonksiyon bozukluğu olması, şeklinde sıralanabilir(1). Halotan, metoksifluran ve isofluran gibi inhalasyon anesteziklerinin, tiopental gibi intravenöz anestezik ilaçların özellikle tiroid hormon seviyelerine etkileri bu ilaçların sentez edildiği günden beri araştırılan konular arasındadır (2, 3, 4). Ancak nispeten daha yeni ajanlar olan sevofluran, desfluran ve propofol ile bu etkileri karşılaştıran yeterli çalışma yoktur. Cerrahi stres altında tüm endokrin sistem gibi tiroid fonksiyonları da değişmekte ve vücut kendisi için uygun ortamı oluşturmaktadır. Tiroid hormonları hem tiroid bezi hem de tiroid dışı organlardaki enzim değişiklikleri ile cerrahi stresteki yeni duruma adapte olmaktadır(5). 4

5 Hipertiroidi veya hipotiroidi olan hastaların klinik durumu tahmin edilmekle birlikte, vücudun cerrahi strese yanıtı ve buna anestezi yönteminin etkisi eklenince tablo çok daha karmaşık bir hal almaktadır. Tiroid dışı elektif operasyonlardan önce de tiroid hormon seviyelerinin normale getirilmesi mutlak gerekliyken, acil operasyonlarda kullanılacak ajan seçimi önem kazanmaktadır (6,7,8). Bu çalışmada; günümüz rutin anestezi pratiğinde sık kullanılan inhalasyon anestezikleri olan sevofluran ve desfluran ile özellikle total intravenöz anestezide kullanılan propofol anestezisi altında, mikrodiskektomi operasyonlarında ötiroid olduğu anamnez, fizik muayene ve klinik bulgularla öngörülen hastalarda cerrahi strese yanıt olarak gelişen serbest triiodotironin(ft3), serbest tiroksin(ft4) ve tiroid stimülan hormon(tsh) un plazma seviyelerindeki değişikliklerin saptanması amaçlandı. 5

6 GENEL BİLGİLER TİROİD BEZİ VE HORMONLARI Tiroid bezinin fonksiyonel birimleri, kolloidle dolu µm çapındaki küresel foliküllerdir. Folikül tek sıralı kübik epitelle çevrilidir ve bu hücreler kolloidin başlıca maddesi olan tiroglobulini sentezler. Bu hücrelerin hemen yanında seyrek olarak kalsitonin salgılayan parafoliküler hücreler bulunur (9). Tiroid hormon sentezi, ön hipofizden salgılanan Tiroid Stimülan Hormon (Tirotropin, TSH ) tarafından bir negatif feed-back mekanizmasıyla kontrol edilir. TSH salgılanması ise hipotalamustan salınan Tirotropin Serbestleştirici Hormon (TRH) ile ayarlanır. Ayrıca tiroid hormon sentez aşamasında otoregülatuar mekanizmalar da önemli rol oynamaktadır(10, 11, 12). Tiroid hormonlarının ana maddesi tirozin ve iyottur. İyot ince barsaklardan iyodür olarak emilir, dolaşım ile tiroide gelir. Hormonların sentez ve metabolizması kısaca şu aşamalardan geçer (10,11,12); 1.İyodürün tutulması, peroksidaz ile oksidasyonu ve serbestleştirilmesi 2.Tirozin içeren tiroglobulin sentezi 3. İyodun tirozine bağlanması ve organifikasyonu 4. Monoiodotironin (MİT) ve diiodotironin ( DİT ) in birleşerek Triiodotironin (T3) ve tiroksin(t4 ) oluşturması 5. Kolloid tiroglobulinin hidrolizi ile MİT, DİT, T3, T4 in serbestleşmesi ve dolaşıma salgılanması 6

7 6.MİT ve DİT lerin deiodinasyonu ve iyodun tekrar tiroid içinde kullanımı. Plazmada total T4 konsantrasyonu 5-12 µg/dl, total T3 konsantrasyonu ise µ g / dl kadardır. Bu hormonların büyük kısmı, tiroksin bağlayıcı globulin(tbg), tiroksin bağlayıcı prealbumin(tbpa) ve albumine bağlı olarak bulunur. Normalde kandaki T4 ün yaklaşık %0.04 ü, T3 ün ise %0.4 ü serbest şekilde bulunur. Aktif olan kısım serbest kısımdır. Tiroid bezinin salgıladığı asıl hormon T4 dür. T3 ün % i periferde T4 ün 5 - Monodiodinaz(5 -MDI) enzimi ile deiodinasyonu sonucunda oluşur. T3 yapımının asıl yolu T4 deki dış zincirinden enzimatik deiodinasyondur. Alternatif olarak T4 iç halkasından deiodinize olur ve revers T3 (r T3 ) meydana gelir, bu T3 ün inaktif formudur. Üç tip iodotironin deiodinaz enzimi mevcuttur. Bu enzimler karaciğer, böbrek, beyin, tiroid, fetal dokular, plasentada bulunurlar. Bir çok ilaç ve fizyolojik durum yanında siroz, kronik böbrek yetmezliği, sepsis, açlık ve cerrahi girişimlerin periferdeki T4 ün T3 e dönüşümünü inhibe ettiği bilinmektedir. Deiodinasyonlar devam eder ve metabolitler idrarla atılır, bir kısmı ise safra yoluyla atılır. T4 ün yarılanma süresi 8 gün, T3 ün yarılanma süresi ise 24 saattir (9,10,12). Tiroid Hormonlarının Etkileri (9): Tiroid bezinin salgıladığı hormonlar anabolik hormonlardır. Hemen tüm hücrelerde, nukleusa ve mitokondrial spesifik reseptörlere etkiyerek, hücre enzim sistemlerini, aktif iyon transportunu ve protein sentezini arttırır. Membranlardaki Na-K-ATPaz enzimi üzerinden oksijen tüketimini ve ısı oluşumunu, sonuçta da bazal metabolizmayı arttırır. Somatik ve mental gelişimi artırıcı etkileri vardır. Karbonhidrat metabolizmasında, glikozun absorbsiyonundan glikojenolize kadar tüm aşamaları arttırır. Yağ metabolizmasında artışa neden olur. Serbest yağ asitleri artar, kolesterol, fosfolipid ve trigliseridlerin miktarı azalır. Solunum sisteminde, oksijen tüketimi ve karbondioksit oluşumu artar, solunum frekansı ve derinliği değişir. 7

8 Gastrointestinal kanalda motilite artışına neden olur. Hormon fazlalığında ileri derecede sinirlilik, anksiyete, paranoya gibi psikonörotik eğilimler gelişir. Kaslarda hormonların az miktarda artışı sert kasılmalara neden olur. Aşırı hormon salınımında ise katabolizmanın artmasına bağlı kaslarda zayıflık oluşur. Hormon eksikliğinde ise kaslarda tembellik, kasılmalardan sonra yavaş gevşeme olur. Kardiyovasküler sisteme etkileri tablo-1 de gösterilmiştir. Özetle; kan akımı ve kalp debisini arttırır. Kalp hızını arttırır. Kardiyek kontraksiyon gücünü arttırır. Kan hacmini ve arteriyel basıncı arttırır. β adrenerjik reseptör aktivitesini ve postreseptör yanıt yeteneğini artırarak katekolaminlerin etkilerini şiddetlendirir. Diğer endokrin bezler üzerine etkisi: İnsülin, ACTH, glikokortikoid artışına neden olur. Hormonların azlığı da çokluğu da seksüel disfonksiyona, libido kaybına yol açar. Tablo-1.Hipotiroidizm ve hipertiroidizmde kardiyak değişimler(12). Hipotiroidizm Hipertiroidizm Kalp hızı Stroke volüm Miyokardiyal kontraktilite Kardiyak output Sistemik vasküler rezistans Sistemik kan basıncı Değişken Nabız basıncı Dar Geniş 8

9 TİROİD FONKSİYON TESTLERİ (12): Plazma Total T4 (tt4): Tiroid bezi fonksiyonunu değerlendirmek Normal değerleri için kullanılır µg/dl. Gebelikte, östrojen alımında, TBG yüksekliğinde, salisilat alımında yüksek seviyeler ölçülür. Androjen, kortikosteroid, antikonvülzan alanlarda, kronik böbrek ve karaciğer hastalıklarında düşük seviyeler saptanır. Plazma Serbest T4 (st4): Radyoimmunassay yöntemiyle yapılan test tiroidin fonksiyonel durumunu belirten en iyi testtir. Gebelik ve TBG yi etkileyen faktörlerden etkilenmez. Normal seviyesi ng/dl dir. Plazma Total T3 (tt3): TBG deki değişikliklerden etkilenir. Normal düzeyi ng/dl dir. Plazma Serbest T3 (st3): Radyoimmunassay yöntemiyle seviyesi tespit edilebilir. Gebelik ve TBG yi etkileyen diğer faktörlerden etkilenmez. Normal düzeyi ng/dl dir. T3 resin uptake testi (RT3U): Tiroid hormonları bağlayan proteinlerdeki hormonlar tarafından doldurulmamış bağlayıcı uçların ölçülmesidir. Serbest hormon düzeyi hakkında dolaylı bilgi verir. Hipertiroidi ve ötiroid hasta sendromunda artar, hipotiroidi ve hamilelikte azalır. Normalde % tir. TSH düzeyi: Normali mu/l dir. Primer hipotiroidide daima yüksek bulunur. Radyoaktif İyot Uptake (RAIU): İyot içeren ilaçlarda etkilenir. Normalde 2. saatte % ve 24. saatte % dur. TRH uyarısına TSH cevabı. T3 Süpresyon testi. Tiroid fonksiyonlarını değerlendirirken kullandığımız hormon düzeylerinin normal sınırları tablo-2 de verilmiştir(12). Hipotiroidi, hipertiroidi ve gebelik durumlarında hormonların değişimleri ise tablo-3 te gösterilmiştir(13). 9

10 T4 RT 3 U T3 TSH Hipertiroidizm /N Primer hipotiroidizm /N Sekonder hipotiroidizm Gebelik N N Tablo-2. Erişkinlerde tiroid hormon değerleri (12). Hormon Normal Sınırlar Total T µg/dl Serbest T ng/dl Total T ng/dl Serbest T ng/dl ReversT ng/dl TSH mu /L TBG µg/dl Tablo-3. Tiroid fonksiyon testlerinin farklı durumlardaki değişimi(13). Bu testlerle tiroid fonksiyonlarını değerlendirirken T3,T4, TBG miktarları birlikte gözden geçirilmelidir. TBG düzeyi, oral kontraseptif alımında, gebelikte, kronik aktif hepatitte ve akut intermittan pofiriada artar. Testesteron, kortikosteroid ve fenitoin kullanımında, siroz, nefrotik sendrom ve bazı kalıtsal durumlarda azalır. 10

11 CERRAHİ STRES VE ANESTEZİK İLAÇLARLA TİROİD FONKSİYONLARINDAKİ DEĞİŞİM Cerrahi stres sonucunda; tiroid bezinden hormon salınımı(14), ekstratiroidal hormon salınımı(15) deiyodinizasyon enzimlerinin seviyelerinin değişimi ve birçok faktöre bağlı olarak tiroid hormon düzeylerinde değişim olmaktadır(16). Tiroid bezi ile bağlantılı bir hastalık taşımayan, travmalı, yoğun bakım hastaları ve stres altındaki hastalarda görülen, tiroid hormon seviyelerinin değişikliğiyle meydana gelen bu tablo Ötiroid Hasta Sendromu (ÖHS) veya Tiroid Dışı Hastalık Sendromu (TDHS) olarak adlandırılmıştır (17, 18). Klinik olarak ötiroid olan bu hastalarda; serum T3 seviyesi azalmış, T4 seviyesi azalmış veya normal, TSH seviyesi ise normal olarak bulunur. Bu hastalarda T3 azalması yanında başka değişiklikler görülmesi üzerine sınıflama yapılmıştır: 1.Azalmış T3 sendromu 2.Azalmış T3 ve azalmış T4 sendromu 3.Artmış T4 sendromu 4.Diğer anormallikler TDHS da en sık azalmış T3 görülmektedir, beraberinde T4 ve TSH seviyeleri genellikle normaldir ( 19, 20). Hastalar klinik olarak ötiroid tespit edilmektedir. T3 seviyesindeki azalma nedeni olarak periferik dönüşümü sağlayan 5 MDI enzim aktivitesinde azalma olduğu düşünülmektedir. Bu hastalarda iç zincirden deiodinizasyon sonucu oluşan inaktif form olan rt3 düzeyi artmış olarak bulunmuştur. 5 MDI enzim aktivitesindeki azalma, enzimin kofaktörü olan glutatyonun azalması, glukoz metabolizmasının değişmesi, ateş, açlık, stres ve selenyum eksikliğine bağlanmıştır (13,17). Cerrahi ve anestezik stresin hipofizi uyararak ACTH (Adrenokortikotropik hormon), ADH(Antidiüretik hormon), GH (Growth hormon) salınımına neden olduğu ve TSH üzerine de benzer etkileri olduğu bilinmektedir (21). Artmış kortizolün TSH salınımını baskıladığı, fakat bunun cerrahi sırasında önemli olmadığını savunanlar vardır (22). 11

12 Özellikle adrenerjik hiperaktivitenin iyot alımı ve TSH ya tiroid bezinin hormon yanıtını azalttığı gösterilmiştir(23,24). Adrenalin, glukokortikoidler, glukagon ve anjiotensinin periferde T4 ün T3 e dönüşümünü azalttığı saptanmıştır(25,26). Cerrahi strese yanıt olarak tiroid hormon seviyelerindeki değişimleri anestezi şekli ve anestezik ajanlarla olan ilişkisi bir çok araştırmacı tarafından araştırılmıştır(2, 27, 28, 29). Bu araştırmalar özellikle, normal olmayan tiroid fonksiyonlarına sahip hastalara yaklaşım açısından önemlidir. Halotan ve dietileter genel olarak serum T4 düzeyini arttırmaktadır. Bu etki tiroidden T4 salınımı veya karaciğer gibi periferal dokulardan salınıma bağlanmıştır(10, 30). İsofluran ve enfluran anestezisi ile st4 düzeyinin arttığı, st3 seviyelerinin halotan uygulananlara göre daha belirgin olmak üzere düştüğü saptanmıştır. Bu etkilerden periferal dokulardaki deiodinasyon aktivitesindeki ve karaciğer gibi dokulardan salınımın değişiminden kaynaklandığı düşünülmektedir. Metoksifluran anestezisinde değişimlerin minimal olduğu bildirilmiştir(10,30). Tiopental anestezisi ile st3 ve st4 düzeyleri düşer. Bu etki tiopentalin kimyasal yapısının tiourasile benzemesi nedeniyle periferik deiodinasyonu engellemesine bağlanmaktadır(31,32). Ancak bu düşmenin yüksek dozlarda görüldüğü bilinmektedir (5). Epidural anestezi ile birlikte genel anestezi uygulanan hastalar ile sadece genel anestezi uygulanan hastalardaki tiroid hormon seviyesi değişikliklerinin karşılaştırıldığı çalışmalarda, her iki grupta da operasyon esnasında T3 düzeylerinin düştüğü, T4 düzeylerinin belirgin olarak değişmediği bulunmuştur. TSH seviyesi ise, epidural analjezi uygulanan grupta değişmezken, genel anestezi uygulanan grupta operasyon öncesi değerlere göre belirgin olarak arttığı saptanmıştır(21). Tiroid hormonları üzerindeki etkilerinin az olması nedeniyle, tiroid fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tercih edilen anestezi yöntemleri olarak spinal, epidural veya tiopental anestezisi görülmektedir(10,33, 34). 12

13 LOMBER İNTERVERTEBRAL DİSK HASTALIĞI VE TEDAVİSİ Lomber intervertebral disk hastalığı tedavisinde asıl amaç hastanın günlük hayatını etkileyen ağrının ortadan kaldırılmasıdır. Semptomların şiddeti hem anatomik deformitenin derecesi, hem de kökün irritabilite kapasitesine bağlıdır. Protrüde diskin posterior longitudinal ligaman ve siyatik sinir kökleri üzerindeki ağrı reseptörlerine basıncı sadece mekanik bir problem değildir. Sinir liflerinin, basıncı ağrılı bir stimulus olarak iletme yetenekleri terapötik olarak medikal tedavi, klimatik değişiklikler, fiziki ve fizyolojik faktörler ile değişikliğe uğratılabilmektedir. Bu prensibe dayanarak yapılan konservatif tedavi çoğu kez başarılı olmaktadır. Medikal tedavi ile başarı elde edilemeyen olgularda yatak istirahati, sıcak uygulama, traksiyon tedavisi, masaj, elektroterapi etkili olabilmektedir. Zaman zaman lokal anestezik enjeksiyonu ile de ağrının önlenmeye çalışıldığı disk hastalığında, kimyasal ajanların intradiskal enjeksiyonu ile diskin ortadan kaldırılması(35), perkütan diskektomi(36), diğer denenen tedavi yöntemleri lomber olmuştur. Bu geniş tedavi spektrumu içinde, yarar görmeyen olgularda uygulanan cerrahi tedavi ile kesin sonuç alınmaktadır. İntervertebral disk hastalığının cerrahi tedavisinde amaç yer değiştirmiş olan disk dokusunu uzaklaştırmak ve böylece sinir kökü ve dural sakı dekomprese etmektir. Doğru zamanda cerrahi endikasyonu koymak ve tedaviyi yönlendirmek kontrendike olduğu kadar cerrahinin durumları da zamanında tespit etmek başarı için son derece önemlidir(37). Lomber Diskektominin Endikasyonları A.Kesin Endikasyon 1.Kauda Equina Sendromu 2.Önemli fonksiyonel kasların akut atrofisi B.Rölatif Endikasyon 1. Tedaviye dirençli, uzun süredir mevcut şiddetli kök sendromu 2.Nörolojik defisit ile birlikte ya da sadece, segmental kuşak ağrısı ile birlikte kronik tekrarlayıcı kök sendromu 13

14 Lomber Diskektominin Kontrendikasyonları 1.Radiküler semptomlar olmaksızın kalça ağrısı 2.Tanısı kesin olmayan olgular 3.Kötü koopere olgular 4.Hipokondriaklar Mikroskobun cerrahide kullanılması ile mikrodiskektomi bir çok klinikte klasik lomber diskektominin yerini almıştır. Bu teknik ile anatomik oluşumları daha detaylı görmek ve korumak, daha küçük bir insizyon kullanarak disk aralığına girmek, kanama kontrolünü daha kolay sağlamak mümkün olmuş, böylece mobidite oranı gittikçe azalıp buna paralel olarak başarı oranı artmıştır. Mikrodiskektomi tekniği artık bir çok klinikte rutin cerrahi tedavi yöntemi olarak kabul edilmekte, tekniğin geliştirilmesi sureti ile ligamentum flavum ve epidural yağ dokusu gibi normal oluşumlar korunmaya ve böylece en az anatomik kayıp ve değişiklik sağlanmaya çalışılmaktadır(38). SEVOFLURAN Tarihçe Sevofluran ilk kez 1960 ların sonlarında sentezlenmiştir. R.F.Wallin, M. D. Napoli ve B.M. Regan anesteziklerle ilgilenen farmakologlardır(39). Bu farmakologlardan Regan, yeni inhalasyon anestetiklerinin sentez ve test edilmeleri ile ilgili primer araştırmacı olarak florlanmış isopropil eterler serisini geliştirmiş ve en umut verici olanına sevofluran ismini vermiştir(40). Faz I çalışmalarda, Dr. D. A. Holaday karakteristiklerini ortaya koymuştur de sevofluranın Fakat o yıllarda Baxter-Travenol laboratuvarları inhalasyon anestetikleriyle, özellikle de florür iyonu salan ve karbondioksit absorbanlarıyla etkileşen bir ajanla ilgilenmemesi nedeniyle çalışmalar yarım kalmıştır(39) de Japon Maruishi Pharmaceuticals firması sevofluranla ilgilenmeye başlamıştır. Klinik çalışmalar ilacın güvenilir, hızlı ve sorunsuz kullanana dost olduğunu göstermiştir da Japonya da en popüler halojenlenmiş inhalasyon anesteziği haline gelmiştir(39,41) de ilacın lisansı alınmış, Japonya daki klinik deneyimler, ABD ve Avrupa daki 14

15 klinik çalışmalar; ilacın birçok özelliğini ortaya koymuş ve diğer inhalasyon anesteziklerine alternatif olabileceğini göstermiştir (39). Fiziksel ve Kimyasal Özellikleri Kimyasal formülü; fluoromethyl-2,2,2- trifluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl etherdir(şekil) ( 42). Sevofluran renksiz, hafif eter kokusunda, non-irritan, yanıcı ve patlayıcı olmayan volatil anestezik bir ajandır ( 43). Sevofluranın yüksek kaynama noktası ve düşük buhar basıncı nedeniyle konvansiyonel vaporizatörlerle kullanılabilmektedir. Desfluran dışında diğer tüm anesteziklerden daha hızlı indüksiyon ve uyanma sağlayabilmektedir. Hızlı derlenme nedeniyle operasyon odası ve anestezi sonrası yoğun bakım ünitesinden erken çıkartılmasına olanak vermektedir. Maske ile indüksiyon sırasında minimal inspiratuar irritasyon oluşturur. Anestezi derinliğinin daha iyi kontrolünü sağlar. Kardiyovasküler etkilerinin benign olması ve eksojen epinefrin kullanılmasında kalp ritminin stabil sürmesine imkan verir. Sevofluran ve desfluran, kauçuk ve plastikle temas ettiklerinde isofuran ve halotana göre daha düşük çözünürlüğe sahiptir. Bu nedenle anestezi devreleri, anestezi verilimi sırasında küçük ajanlar açığa çıkarırlar ve eliminasyon süresince bu küçük ajanlar tekrar solunan gazlara katkıda bulunurlar (44). Sevofluran ve desfluranın özellikleri tablo4 de gösterilmiştir(45). 15

16 Farmakokinetik Kan/ gaz partisyon katsayısının düşük bir değer olması nedeniyle hızlı uptake ve eliminasyona uğrar. Sevofluranın alveolar dengesi isofluran ve halotana göre daha hızlı ama desflurana göre daha yavaştır. Sevofluran kan/doku partisyon katsayısının yüksek olmasına rağmen isoflurandan daha hızlı elimine olur. Anestezi uygulamasının sonlandırılmasından sonraki ikinci saatte sevofluran atılımı isoflurandan 1.6 kat daha hızlı, ancak desflurandan daha yavaştır ( 46). Kandaki düşük çözünebilirlik nedeniyle, indüksiyon aşamasında alveol havasındaki konsantrasyonun, inspirasyon havasındaki konsantrasyona oranının hızla yükseldiği, anestezi uygulaması sonlandırıldığında bu oranın hızla azaldığı gözlenir(47). Tablo-4: Sevofluran ve Desfluranın fizikokimyasal özellikleri Sevofluran Desfluran Kaynama noktası (0C) Buhar basıncı (mmhg)(20 0C) Molekül ağırlığı (g) Yağ:Gaz partisyon katsayısı Kan:Gaz partisyon katsayısı Beyin:Kan partisyon katsayısı Yağ:Kan partisyon katsayısı Kas:Kan partisyon katsayısı MAC(%60-70 N2O da)(%) MAC (O2 ile) (%) MAC, >65 yaş (%) Nemli CO2 absorber ında stabilite Stabil değil Stabil Yanma sınırları (%70 N2o/%30 O2)(%)

17 Metabolizma ve Biyoformasyon İnhalasyon anestezikleri primer olarak oksidasyon reaksiyonu ile metabolize olurlar. Anestezik gazların başlıca sorumlu tutulan reaksiyonlar dehalojenizasyon ve oksidehalojenizasyondur. Epoksidasyon ise yeni bir oksidasyon reaksiyonu olup, anestezik gazların biyotransformasyonundaki rolü az fakat toksik potansiyele sahiptir(48). Sevofluran P450-2EI tarafından %2-5 oranında metabolize olur. Tüm florlanmış volatil anestezikler gibi organik ve inorganik metabolitlerine ayrılır. Metabolizması tümüyle florometoksikarbon üzerinden olur. Oksidasyonla inorganik florür ve heksafloroisopropanol a (HFIP) ayrışan geçici bir ara bileşik oluşturur. HFIP bugüne kadar sevofluranın tanımlanmış tek organik florür metaboliti olup, %85 ten fazlası glukronik asit olur.isoniazid, açlık, kronik alkol kullanımı ve tedavi edilmemiş ile hızlıca konjuge diabetin sevofluranın metabolizmasını arttırması beklenir (49). Fenobarbital veya fenitoin ön tedavisi, ratlarda ve tavşanlarda sevofluran metabolizmasını az arttırır ya da hiç arttırmaz. Barbiturat ve fenitoin, P450 sitokrom ailesini indükler. Sevofluranın major organik metaboliti olan HFIP ın potansiyel toksik etkisi bilinmemektedir. Ama doku toksisitesini sevofuran mı yoksa organik metabolitler mi yapmaktadır, bu kesinlik kazanmamıştır (51, 52, 53). Sevofluran CO2 absorbanlarıyla reaksiyonu değişik bileşikler olan ve Compound A, B, C, D, E, F diye adlandırılan bileşiklere yol açar. Compound A dışındakilerin miktarı anlamlı değildir. Ratlarda compound A renal tübüler asidozu indükleyen kortikomedüller toksisite ile ilişkilidir. Hayvanların % 50 sinde letal dozun uygulama süresiyle d eğiştiği bulunmuştur. İnsanlarda Compound A pik seviyeleri uzamış sevofluran anestezisinden sonra bile 40 ppm den daha düşük düzeyde kalır(54). İnsanlarda düşük akımlı uzamış sevofluran anestezisi sırasında CO2 absorbanı olarak sodalime kullanıldığında oluşan Compound A miktarı 7.6 ppm in altında bozukluk bildirilmemiştir. Düşük akımlı anestezi devrelerini olup renal inceleyen çalışmaların hiçbirinde karaciğer ya da böbrek toksisitesi bulgusuna rastlanmamıştır (55). Tüm florlanmış anesteziklerde renal yetmezliğin patogenezinde inorganik florürün potansiyel rolü belirlenmiş olup, plazma florür konsantrasyonunun 50 McM den fazla 17

18 olmasını gerektirir. Sevofluranda florür düzeyi metoksifluran kadar olmayıp ona yakın artsa bile renal disfonksiyon ya da toksisiteye rastlanmamıştır(40, 56). İnsanlarda inhalasyon ajanlarının terapötik konsantrasyonlarda mikrozomal florür üretimi şu şekilde sıralanmıştır: Metoksifluran > sevofluran > enfluran > isofluran > desfluran (50). Klinik Kullanım Keskin ve tahriş edici olmayan hoş kokusu, vücut tarafından hızla alınması, kan/ gaz partisyon katsayısının düşük oluşu nedeniyle, çocuklarda ve erişkinlerde anestezi indüksiyonu için karşılaştırıldığında idealdir(52, daha 57). çabuk Pediyatrik ve kolay olgularda sevofluran, halotanla indüksiyon sağlamıştır. Ekstübasyona, uyanmaya ve sözlü komutlara yanıt alınana kadar geçen süreler de halotan grubuna göre anlamlı şekilde kısa bulunmuştur(58). Sevofluranda öksürük, laringospazm, soluk tutma gibi isofluran ve desfluranda gözlenen sorunlar olmaz(54). Sistemlere Etkileri Solunum Sistemine etkileri Sevofluran 1 MAC ve üzerindeki konsantrasyonlarda daha belirgin halotan ve enflurandan doza bağımlı olarak solunum depresyonu yapar(59). Anestezi derinliği arttıkça, tidal volüm ve karbondioksit cevap eğrisi düşer(60). Sevofluran bronkospazmın düzeltilmesinde etkin olmakla birlikte, histaminin neden olduğu bronkospazmı azaltmadaki etki mekanizması bilinmemektedir (61). Sevofluran ve halotanın santral respiratuar merkezler üzerine karşılaştırıldığı bir çalışmada, sevofluran ile solunum olan etkilerinin siklusunun süresinin daha uzun olduğu, oklüzyon basınç dalgalarına bakıldığında iki ajanın diafragma ve göğüs kafesi kaslarını farklı etkiledikleri görülmüş ve iki ajanın santral respiratuar merkezleri farklı etkiledikleri sonucuna varılmıştır(62). Sevofluran, isofluran gibi pulmoner vazokonstriksiyonu doza bağımlı olarak inhibe eder(46). Tek nefes inhalasyon indüksiyonu için uygun olduğu tespit edilmiştir(63). 18

19 Özellikle çocuklarda hava yolu irritasyonu yapmadığı ve öksürük refleksini uyarmadığı için, iyi bir inhalasyon indüksiyonu sağlanabilmektedir (57). Kardiyovasküler Sisteme Etkileri Sevofluran, doza bağlı olarak periferik ve negatif inotropik etki yoluyla kardiyovasküler sistemi deprese eder, sistemik vasküler rezistansı azaltır. Kardiyak output, atım volümü ve yaşamsal organlara kan akımını devam ettirir (64). Sevofluranın kardiyovasküler sisteme etkileri birkaç farklılık dışında desfluran ve isoflurana benzeyip stabil hemodinamiğe sahiptir (46). Kalp hızında, desfluran ve daha az olarak da isofluran da artışa neden olabilir. Kalp hızındaki bu artış miyokard iskemisi olan hastalarda iskemiyi tetikleyebilir(65, 66). Sevofluran ve isofluranın hemodinamik etkilerinin araştırıldığı çalışmada, sevofluran ile kalp hızı stabil ve isoflurana göre düşük seyretmiştir(41). Sevofluranın vazodilatatör etkisinin, koroner çalma sendromuna neden olup olmayacağının araştırıldığı çalışmada; iskemik miyokarddaki kollateral dolaşımın azalmadığı sonucuna varılmıştır. Eşdeğer konsantrasyonda, isofluran ve desfluran gibi miyokard kontraktilitesini azaltır. Epinefrinin neden olduğu kardiyak aritmileri potansiyalize etmez(67,68). Sevofluranın neden olduğu kan basıncındaki düşme, desfluran ve isofluran ile oluşandan belirgin derecede azdır. Sevofluranda doza bağlı olarak kardiyak output, strok volüm, sistemik ve pulmoner vasküler rezistans, aort, pulmoner arter ve sol atrium basıncı değişmez. Kalp hızı ve kardiyak output %50 N2O ilavesi ile etkilenmez fakat ortalama arter basıncı düşer (46). Çocuk hastalarda, 1 MAC sevofluran ile sistolik kan basıncı, yaş ile ters orantılı olarak azalır(69). 1.2 MAC üzerindeki konsantrasyonlarda ise sevofluran, desfluran ve isofluran arasında fark yoktur(70, 71) MAC sevofluran ve isofluran verilen durağan anestezi süreçlerinde, uyanık sürece göre sempatik ileti ve katekolamin düzeyleri değişmezken, desfluran ile artar. Akut yükseltilen isofluran konsantrasyonları sempatik eksitasyon, taşikardi ve hipertansiyona neden olur; ancak bu etki desflurandan düşüktür(66, 72). Renal Etkileri Sevofluran anestezisi ile artan inorganik florür konsantrasyonunun böbrek fonksiyonunu etkilemediği gösterilmiştir(73). Sevofluran ile plazma inorganik florür konsantrasyonu 50 19

20 mcm ye ulaşabilir. Sevofluranın uzamış uygulamalarında 24.saat ve 5.gün bitimindeki incelemelerde böbrek konsantrasyon defekti oluşturmamıştır. Çünkü plazma florür seviyesi hızla azalarak, yarım gün sonra pik seviyesinin yarısına iner. Akciğerler ve böbrekler yolu ile vücut dışına hızla atılımı da sevofluranın daha fazla biyotrans-formasyonunu önlemektedir(74, 75). Sevofluran anestezisinde gözlenen artmış florür konsantrasyonu ile böbrek fonksiyon bozukluğu arasında ilişki yoktur. 2 L/dk nın altındaki taze gaz akımı ile kapalı devre anestezisi ve CO2 absorbanı kullanılan hastalarda, böbrekfonksiyonlarındaki postoperatif bozuklukların dercesi sevofluran ve diğer arasında benzer bulunmuştur. Bu durum sevofluranın Bileşik A konsantrasyonlarının böbrek fonksiyonlarını etkilemediğini düşündürmekte ve daha önceden mevcut olan böbrek disfonksiyonunu alevlendirmemektedir (76,77). Hepatik Etkileri Sevofluran, trifluoroasetik asitle ilgili bileşiklerle metabolize olmayan ilk bileşiktir. Bundan dolayı immünolojik hepatit yüksek bir oranda olanak dışıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalarda karaciğer kan dolaşımının etkilenmediği ve klinik uygulamalar karaciğer üzerine olumsuz etkisi olmadığını göstermiştir(78,79). Sevofluran karaciğer fonksiyonları bozuk hastalarda kullanıldığında isofluran kadar iyi tolere edildiği bildirilmiştir. Ajanın kendisi veya yıkım ürünleri karaciğerde neden olmaz(58). İsofluran ve desfluranın kardiyovasküler depresyon (ortalama kan hasara arteriyel basıncında ve kardiyak outputda azalma) oluşturacak dozlarda hepatik dolaşımı baskıladığı gösterilmiştir. 1.5 MAC sevofluran, eşdeğer isoflurana portal kan akımında daha az depresyon oluşturmuştur(79). Sevofluran karaciğer kan akımını koruma özelliği nedeniyle, sirozlu hastalarda kabul edilebilir bir inhalasyon anestetiği olabilir(80). Santral Sinir Sistemine Etkileri Sevofluranın ve isofluranın beyin üzerindeki doza bağımlı etkileri incelenen bir araştırmada; sevofluranın etkisinin, isofluranla benzerlik gösterdiği bildirilmiştir. Sevofluran orta serebral arter kan akım hızını azaltmış, epileptik EEG aktivitesine neden olmamış ve intrakranial basıncı arttırmamıştır(81).bütün inhalasyon ajanlarında olduğu gibi serebral metabolizmayı da azaltır(40,82). 20

21 Nöromüsküler Sisteme Etkileri Nondepolarizan kas gevşeticilerin etkilerini arttırır(64). Sevofluran da; desfluran ve isofluran gibi malign hipertermi sendromunu tetikleyebilir(40,82). Ama sevofluranın bu potansiyeli daha azdır(44,52). Kontrendikasyonları Sevofluran ve diğer halojenli ajanlara duyarlı hastalarda, malign hipertermi geçiren veya şüpheli genetik yatkınlığı olan hastalarda kullanılmamalıdır(83). DESFLURAN Tarihçe Enfluran ve isofluran üzerinde yapılan çalışmalar, 1966 dan sonra kanda düşük çözünürlük üzerine olmuştur. Tamamen elementel flor ile halojenize edilen bileşim; 1993 te klinik çalışmalarda desfluran olarak bilinmektedir(45). Fiziksel ve Kimyasal Özellikleri Desfluranın kanda düşük çözünürlük şeklindeki kinetik özelliği; anestezi derinliğine hızlı alım, hızlı atılım olarak yansır. Desfluranın fizikokimyasal özellikleri tablo-4 te gösterilmiştir. Kaynama noktası düşük olmasından dolayı özel şişede muhafaza edilen desfluran, oda sıcaklığında kapağı açıldığı andan itibaren buharlaşmaya başlayacaktır. Şişesinden vaporizatöre transfer edilirken atmosfere kaçak olmayacak şekilde dizayn edilmiştir(45). Desfluran; isoflurandaki α ethyl komponentindeki klor yerine flor içeren methyl ethyl ether dir(şekil-2) (45). Ürün tamamen florlu olup birçok özellik kazanmıştır. MAC değeri isoflurandan beş kat fazladır. Komplet florinizasyon, intermoleküler atraksiyonu azaltan yüksek buhar basınç ile sonuçlanmaktadır. Desfluranı gaz olarak regüle konsantrasyonunu sağlamak için yeni vaporizör teknolojisi geliştirilmiştir. Isıtılan vaporizör elektrik enerjisi gerektirmektedir (45). 21

22 22

23 Metabolizma ve Biyotransformasyon Desfluranın avantajlarından biri; trifloroasetat metabolitini hemen hemen hiç oluşturmamasıdır. Trifloroasetat immün hepatit açısından önemlidir(45). Klinik Kullanım En keskin kokulu volatil anestezik ajan desfluran, maske ile uygulandığında öksürük, soluk tutma, laringospazmla sonuçlanabilmektedir. Volatil anestezikler arasında en düşük kan/gaz çözünürlüğüne sahip olan desfluran, yağda çözünürlüğü diğerlerinin yarısı kadardır. Böylece uzun cerrahi prosedürlerde göreceli düşük doku saturasyonuyla teorik olarak avantajlı sayılmaktadır (45). Sistemlere Etkileri Kardiyovasküler Sisteme Etkisi Desfluran yüksek konsantrasyonda kullanıldığında, inspire edilen konsantrasyon birden arttırıldığında geçici sempatik aktivasyon periyotları, hipertansiyon ve taşikardiye neden olmaktadır(70,71, 84). Hemodinami üzerine tüm volatil anesteziklerde olduğu gibi desfluranın arteryel kan basıncını doza bağımlı azaltıcı etkisi belirgindir(59). Desfluranın bu etkisi rejyonel ve sistemik vasküler rezistansa doza bağımlı potent etkisi mekanizmasıyla olmaktadır(70,71). Desfluranla da, sevofluran ve isoflurandaki gibi kardiyak output korunmaktadır(44,59). Kalp hızı sevofluranda stabil kalırken (85, 86) desfluran ile belirgin artar(87).yine de 1 MAC değerinin üstündeki dozlarda kalp hızına etkisi isoflurana eşittir(71). İnspire edilen konsantrasyonlardaki hızlı artışlarda isofluran ve desfluranda kalp hızında geçici belirgin artışlar görülmektedir (66,71). Bunun mekanizması tam olarak bilinmemekte ama bu ajanların kokusunun neden olduğu havayolu reseptör aktivasyonun refleks taşikardi ile sonuçlandığı düşünülmektedir(88). 23

24 Yapılan çalışmalarda desfluranın, sevofluran ve isofluranda olduğı gibi miyokardiyal fonksiyon üzerine ekokardiyografik değişiklik yapmadığı gösterilmiştir(89,90).yine de tüm bu ajanların direkt etkisi doza bağımlı miyokardiyal depresyondur(45). Genel anestezi sırasında organ ve kas kan akımı, O2 sunumu %10-15 azalır(45). Desfluran anestezisinde, eşit konsantrasyonda isoflurana benzer şekilde kan akımında artış etkisi yapar(45,59). Yeni volatil anestezik ajanlar gibi desfluran da ventriküler aritmi ve epinefrinin disritmojenik etkisine karşı kalbi duyarlı yapmaz(45). Koroner arter bypass grefti (CABG) yapılan kalp hastalarında isofluran ve desfluranın, miyokad iskemisi ve kardiyak yan etki insidansı birbirine benzerdir.fakat desfluran opioid olmaksızın koroner arter hastalarında kullanıldığında belirgin kardiyak iskemiye neden olmaktadır. Bu etkisinin betabloker kullanımıyla ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Koroner arter hastalarının nonkardiyak cerrahilerde desfluranın bu etkisi üzerine henüz yeterli çalışma yoktur(45). Otonom Sinir Sistemine Etkisi Yapılan çalışmalar volatil anesteziklerin; parasempatik ve sempatik sinir sisteminin efferent aktivitesi üzerine, doza bağımlı depresyon yaptıklarını göstermiştir. Arteriyel barorefleks, kan basıncı değişikliklerinden en hızlı etkilenen sistem olup, tüm volatil anestezikler doza bağlı olarak kalp hızının barorefleks kontrolünü deprese eder(45). Sevofluran ve desfluranda bu etki, isofluranda da olduğu gibi daha azdır(59, 91,92). Barorefleks arkının sempatik komponentinin incelenmesi zordur. Sempatik mikronörografi ile kan damarı üzerine vazokonstriktör impulsların sempatik mikronörografi ile incelenmesi sonucunda desfluranın da, sevofluran ve isofluran gibi doza bağımlı depresyon etkisi görülmüştür(59,92). Desfluranın insan çalışmalarında rastlanan ama hayvan modellerinde gösterilemeyen bir etkisi; artan konsantrasyonlarda istirahat halindeki sempatik sinir sistemi ve plazma norepinefrin seviyelerinde progresif artış yapar(70, 71, 93). Desfluran özellikle %5-6 nın üzerindeki konsantrasyonlarda nöroefektör sistemi uyararak geçici sempatik deşarj, hipertansiyon ve taşikardiye neden olur (66, 70, 71, 84). Ek olarak endokrin aksı da aktive ederek, ADH ve epinefrinin plazma düzeyini kat artırır(66). 24

25 Hemodinamik etki 4-5 dakika, endokrin etki dakika sürmektedir. Desfluranın konsantrasyonundaki artıştan önce yeterli dozda opioid verilmesi ile bu etkiler engellenebilmektedir(94). Nöroendokrin aktivasyonda, üst ve althavayollarındaki reseptörlerin sempatik aktivasyonunun etkili olduğu düşünülmektedir(88, 95). En keskin kokulu anestezik ajan olan desfluranın, irritan havayolu reseptörlerini güçlü aktive ettiği bildirilmektedir(45). Santral Sinir Sistemine Etkileri Halotan, enfluran gibi inhalasyon anestezikleri serebral kan akımını arttırırken desfluran; isoflurana benzer şekilde serebral kan akımını çok daha az etkileyerek, beyin cerrahisinde alternatif inhalasyon ajanı olmaktadır. Fakat tüm inhalasyon ajanları doz ve zamana paralel olarak serebral kan akımını etkilerler(45). Yapılan çalışmaların çoğunda beyin patolojisi olsun veya olmasın desfluran ile isofluranda olduğu gibi intrakranial basınçta belirgin bir artış görülmemektedir. İntrakranial basınç artışı üzerine etkili olan serebrospinal sıvı üretimi ve reabsorbsiyonunda isofluranın etkisi değişkendir. Sevofluran 1 MAC da üretimi %40 deprese eder. Desfluran ise 1 MAC da üretim üzerine etkisiz veya arttırma şeklindedir(45). Serebral kan akımında dramatik artış, hiperkapninin ve karbondioksitin vazoreaktif etkisinden kaynaklanır. Karbondioksite duyarlılık sevofluran ile tüm diğer potent inhalasyon ajanlarından daha azdır(45,96). 1.5 MAC a kadar desfluran da normal sınırlardadır(45). Tüm potent inhalasyon ajanları, serebral metabolizmayı deprese ederken, serebral koruma konusunda diğer ajanlarla karşılaştırıldığında sevofluran ve desfluran avantajlı görülmektedir. Temporal serebral arter oklüzyonlu serebrovasküler cerrahide desfluran, thiopental ile yapılan çalışmada; desfluranın beyin dokusunun parsiyel oksijen basıncını arttırma ve serebral korumadaki etkisi dikkat çekicidir(97). Serebral metabolizma üzerine belirgin etkisinin olduğu, kortikal elektriksel aktiviteyi deprese ettiği, epileptiform aktiviteye neden olmadığı, azotprotoksitile birlikte EEG aktivitesini önemli oranda deprese ettiği, statik ve dinamik otoregülasyonu koruduğu bildirilmiştir(98).desfluranın hayvanlarda beyin kan akımını arttırdığı, beyin oksijen kullanımını azalttığı gösterilerek, kafa içi basıncını artırıcı etkisinin hiperventilasyonla düzeltilebileceği bildirilmiştir(99). 25

26 Ne sevofluran ne de desfluran nöbet aktivitesini deprese veya aktive etmezler, daha çok antikonvülzan özellik gösterirler. 2 MAC da sevofluran EEG aktivitesini süprese ederken, desfluran EEG aktivitesini izoelektrik hatta getirir.2 MAC dan yüksek konsantrasyonlarda ise spike aktivitesini süprese ettikleri, epileptik cerrahide kullanımı için ileri araştırmaların yapılması gerektiği bildirilmiştir(100). Solunum Sistemine Etkileri Volatil anestezik ajanların solunum fizyoloji, sayısı, tidal volüm, karbondioksit ve hipoksik yanıt, bronş düz kası tonusu ve mukosiliyer fonksiyon üzerine birçok etkisi vardır. Tüm volatil anestezik ajanlar tidal volümü azaltır, dakika ventilasyonunu solunum sayısındaki artış nedeniyle daha az etkiler. Dakika ventilasyonuna net etki artan PaCO2 ile ilişkilidir. PaCO2 deki relatif artış volatil anesteziklerin respiratuar depresyon endeksini etkilemektedir. 1.2 MAC ın altındaki değerlerde bu artış enfluran> desfluran = isofluran>sevofluran =< halotan şeklindedir. PaCO2 deki artış oranı desfluran ve sevofluran anestezisine N2O eklenmesiyle belirgin azalmakta, normale dönebilmektedir. Desfluran ve sevofluran hızlı atılımından dolayı avantajlı olup rezidüel etkiye rastlanmamaktadır. Subanestezik konsantrasyonlarda hipoksik sensitivite üzerine en az etkili volatil ajanın desfluran ve sevofluran olduğu belirtilmektedir. Volatil anestezikler havayolu düz kasında kontraktiliteyi deprese ederek gevşemeye neden olur. Desfluranla yapılan laboratuvar çalışmalarında; entübasyonun, respiratuar sistemde geçici rezistans artışıyla sonuçlandığı, desfluranla ise bu artışın havayoluna irritan etkisinden kaynaklandığı bildirilmiştir(45). Bronşial epitel üzerine; nonadrenerjik, nonkolinerjik mekanizma ile muhtemelen nitröz oksit yoluyla koruyucu etkisi vardır(101). Hepatik Etkileri Postoperatif karaciğer disfonksiyonu, volatil anesteziklerle ilişkilidir. Bu hasara hepatosit hipoksisi neden olur. Karaciğerin kanlanması oksijenden zengin hepatik arter kanı ve oksijenden fakir portal ven kanı ile olmaktadır. Desfluran ve sevofluran hepatik arter kan akımını korumakta ve/veya arttırırken, portal ven kan akımını etkilemez ve/ veya azaltırlar(45). 26

27 Desfluran, sevofluran, isofluran anestezisinde, geçici plazma alanin aminotransferaz (ALT) artışı görülmez. Volatil anesteziklerin metabolizmasına bağlı hepatit, halotanla çok sık görülür. Bunun nedeni açığa çıkan trifloroasetil antijenin (TFA) karşı hümoral ve hücresel sensitizasyondur. Serumda anti TFA albumin aktivitesi elisa yöntemi ile izlenir(45). Desfluran en az metabolize olan volatil anestezik ajan olup, desflurana bağlı hepatotoksisite bir vakada rapor edilmiştir. Yapılan araştırmada hastanın; 18 ve 12 yıl önce iki kez halotan anestezisi aldığı ve serumunda antitfa antikorları gösterilerek, hepatotoksisiteden halotan sorumlu tutulmuştur(102). Genetik Etki Nitroz oksit dahil tüm volatil anesteziklerle yapılan testlerde mutajenik ve karsinojenik etkili kimyasal ajan tanımlanamamıştır. Yapılan testlerden biri olan Ames testi desfluranda da negatiftir(45). Obstetrik Etki Vasküler düz kas üzerine etkisinden dolayı volatil anestezikler uterin düz Kas kontraktilitesi ve kan akımını doza bağımlı olarak azaltmaktadır. Genel anestezi altında yapılan acil sezeryan ameliyatlarında düşük konsantrasyonda (0.5 MAC ) N20 ile kombine edilerek kullanılabilir(45). Karbon Monoksit CO2 absorbırları içeriğindeki %13-15 oranındaki suyun azalmasıyla desfluran, enfluran ve isofluranı karbonmonoksite ayrıştırır. Absorbırın tamamen kuruması toksik konsantrasyonlara ulaşmayı hızlandırır. Yüksek absorbır ısısı karbon monoksit formasyonunu artırır. Desfluran, enfluran, isofluranın içerdiği difluoromethoxy molekülü karbon monoksit formasyonunda tembeldir(45). Nefrotoksisite Halojenli anesteziklerin serbest inorganik flora metabolize olmasına bağlı nefrotoksisite günümüzde metoksifluran için kabul edilmiş bir gerçektir. Metoksifluran metabolizması ve daha az miktarda enfluran metabolizması, böbrek toplayıcı tübüllerinde iyi tanımlanmış 27

28 hasarla sonuçlanır. Kliniğe dilüe poliüri, dehidratasyon, hipernatremi, hiperosmolalite, BUN, kreatinin düzeyinin artması ile yansır. Desfluranda geçici serum flor konsantrasyonunda artış olmasına rağmen böbrek konsantrasyon defekti ile ilişki bulunamamıştır(45). PROPOFOL Propofol; 1980 li yıllarda sıkça kullanılmaya başlayan bir intravenöz anestezik ajandır. İndüksiyonda, anestezi idamesinde, kısa süreli sedasyonda ve yoğun bakımda uzun süreli sedasyonda kullanılmaktadır(103). Bir yağ emülsiyonu olarak hazırlanan formülü %1 su içinde soya yağı, gliserol ve yumurta lesitini içerir(103). Açık formülü aşağıdaki gibidir(şekil). Propofolün kimyasal formülü Propofolün kan beyin bariyerini hızlı geçmesi sonucunda etki hızlı başlar, santral sinir sisteminden kas ve yağ gibi inaktif dokulara hızlı uzaklaştırılması ile de çabuk derlenme sağlar(103, 104). Propofol, lipofilik özelliğinin fazla olması nedeniyle kandan santral sinir sistemine ve periferal dokulara hızlı dağılır. Dağılım yarı ömrü dakika arasındadır. Kan beyin eşitlenme süresi ise 2.9 dakika olarak tespit edilmiştir (103, 104,105). 28

29 Propofolün plazma proteinlerine bağlanma oranı ise %96-99 dur (103). Propofol primer olarak idrar ile sülfat ve glukronid konjugatı olarak (>%88) ve %2 den daha azı da feçesle hidroksile olmuş metaboliti olarak atılır(103,104). Propofolün total vücut klirensi, obezlerde, obez olmayanlara göre belirgin derecede yüksektir. Propofolün farmakokinetiği siroz (103, 106) veya böbrek yetmezliğinde (103) çok fazla değişmemektedir. Propofol klirensi alfentanil ile değişmemekte, fentanil ile değişmediği veya minimal azaldığı bildirilmektedir. İnvitro çalışmalarda propofolün karaciğer mikrozomlarında sitokrom P450 ve monooksijenaz enzimlerinin bir bölümünde inhibisyona yol açtığını göstermiştir(103,104,105). SİSTEMLERE ETKİLERİ Kardiyovasküler etkiler Propofol ile sedasyon sağlanmış hastalarda ortalama kan basıncı ve kalp atım hızı, ilacın dozu ve infüzyon hızına bağlı olarak düşmüştür(103, 107, 108). Kan basıncındaki bu düşme ileri yaşlarda, hipovolemide, opioid veya β reseptör antagonistlerinin birlikte kullanıldığı hastalarda daha belirgindir(103, 104, 109). Propofol baroreseptör refleks mekanizmayı baskılar. Miyokardiyal kontraktiliteyi azalttığı ya da değiştirmediği hayvan çalışmalarında gözlenmiştir (104). Solunum sistemi üzerine etkisi Propofol doza bağlı olmak üzere solunum depresyonu yapar(103). Bu etki özellikle; mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda, ventilatörden ayrılma döneminde önemlidir. Serebral etkiler Propofol, anestezik dozlarda serebral vasküler rezistansta artmaya, serebral kan akımında ise azalmaya yol açar(110). Anestezik dozlarda serebral metabolik hız azalır(111). Propofol, sedasyon dozlarında EEG aktivitesinde artışa, anestezik dozlarda ise artmaya neden olur. Daha yüksek dozlarda burst supresyon görülür (112). 29

30 Çeşitli hayvan çalışmalarında propofolün antikonvülzan etki göstererek nöbetleri baskıladığı gözlenmiştir(104). Diğer sistemlere etkisi Uzun süre propofol infüzyonu uygulanan hastalarda özellikle trigliseridlerde olmak üzere serum lipid seviyelerinde yükselme görülmüştür(113,114).sedasyon sağlamak için propofol kullanılan hastalarda morfin ve midazolam grubundaki hastalara oranla anlamlı düzeylerde düşük adrenalin, noradrenalin ve dopamin seviyeleri saptanmıştır(12). İnvitro ve invivo çalışmalarda propofolün, immün sistem üzerine etkileri çelişkili sonuçlar vermiştir (103,115). 30

31 GEREÇ VE YÖNTEMLER Bu çalışma Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi I. Anesteziyoloji ve Reanimasyon Kliniği nde Aralık Nisan 2005 tarihleri arasında yapılmıştır. Yapılacak çalışma tüm hastalara anlatılarak onayları alınmıştır. Çalışma Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesinde ASA (American Society of Anesthesiologist ) risk sınıflamasına göre I-II gruba giren, herhangi bir endokrin sorunu, karaciğer ve böbrek hastalığı olmayan, total protein ve albumin kontrol değerleri normal sınırlarda olan, TBG seviyesini etkileyecek ilaç kullanmayan, tiroid fonksiyonlarının anamnez, fizik muayene ve klinik bulgular ile ötiroid olduğu öngörülen hastalar üzerinde yapıldı. Lomber ve servikal mikrodiskektomi planlanan, yaşları arasındaki 23 kadın, 22 erkek olmak üzere toplam 45 hasta rastgele, sevofluran, desfluran ve propofol olmak üzere üç gruba ayrıldı. Operasyon öncesi saat 24 ten itibaren oral alım kesildi. Çalışma saat 08:00-12:00 saatleri arasında opere olan hastalara uygulandı. Bir saatten az, üç saatten uzun süren ve kan transfüzyonu yapılması gereken hastalar çalışmaya dahil edilmedi. 31

32 Tüm hastalara premedikasyon uygulanmadı. Hastalar operasyon masasına alınınca el sırtındaki yüzeyel venlerden birine 20 G venöz kanül yerleştirildi ve Isolyte-S infüzyonu başlandı. Kan örneklerini almak için diğer kol antekubital vene 20 G venöz kanül yerleştirildi ve üçlü musluk takılarak kapatıldı. Hastaların tümü EKG, puls oksimetre ve noninvaziv kan basıncı takibi için Drager Julian DR02027 monitörü ile monitörize edildi. Tüm hastalara 2 µg/ kg fentanil, 0.5 mg/ kg atrakuryum ve 4-7 mg/ kg tiyopental ile indüksiyon sağlandı. İndüksiyon sonrasında spiralli tüp ile endotrakeal entübasyon yapıldı. Ventilasyon Drager Julian anestezi cihazı ile sağlandı. Tüm hastalara 2 µg/ kg/saat fentanil verildi. Operasyonun son 15 dakikasında doz tekrarı yapılmadı. Sevofluran ve desfluran gruplarında; %50 N2O + %50 O2ile en fazla 1 MAC sevofluran veya % 50 N2O+%50 O2 ile en fazla 1 MAC desfluran karışımı, end-tidal gaz konsantrasyonları takip edilerek uygun vaporizatörler ile verildi. Propofol grubunda; indüksiyondan sonra ilk 15 dakika 10 mg/ kg/saat, ikinci 15 dakika 8 mg/kg/saat dozunda infüzyon sağlandı ve daha sonra 6 mg/kg/saat dozundaki infüzyon operasyonun son 15 dakikasına kadar devam edildi. İnfüzyonlar için LifeCare 5000(Abbott) infüzyon sistemi kullanıldı. Tüm gruplarda yeterli kas gevşemesi sağlamak amacıyla gerektikçe 0.2 mg/kg dozunda atrakuryum tekrarlandı. Cerrahi süresince hastalardan hiçbirine kolloid verilmedi, kan transfüzyonu yapılmadı. Hastalar spontan solunumları yeterli olduktan sonra ekstübe edildiler ve sözlü uyaranlara yeterli somatik yanıt alındığında ayılma odasına götürüldüler. Deneklerden aşağıda görüldüğü gibi dört kez venöz kan örneği alındı: 1.Anestezi indüksiyonundan 5 dakika önce (preopft3, preopft4, preoptsh) 2.İndüksiyondan 60 dakika sonra (peropft3, peropft4, peroptsh) 3.Operasyon bitiminden 60 dakika sonra ayılma odasında (postop1.saat ft3, postop1.saat ft4, postop1.saat TSH) 4.Operasyondan 24 saat sonra(postop1.günft3, postop1.gün ft4, postop1.gün TSH). 32

33 Alınan kan örneklerinde ft3, ft4, TSH Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Merkezi Biyokimya Laboratuvarında radyoimmunoassay yöntemiyle kitiyle çalışıldı. Aşağıdaki değerler normal olarak kabul edildi: ft3 : pg/ ml ft4 : ng/dl TSH : µιu/ml İstatistik analiz amacıyla SPSS 12.0 istatistik paket programı kullanıldı. Veriler normal dağılıma uygunluk açısından incelendi. Demografik veriler (yaş, ağırlık, anestezi süresi) ortalama ve standart deviasyon olarak sunuldu. Ve p<0.05 anlamlı olarak kabul edildi. Tekrarlı ölçümlerde varyans analizi, Kruskal Wallis One Way ANOVA ile değerlendirildi. 33

34 BULGULAR Gruplardaki bireylerin yaş ve ağırlık değerleri karşılaştırıldığında gruplar arasındaki farklılık anlamlı bulunmadı.. (yaş-ağırlık kw) (p>0.05) (tablo-5). Sevofluran grubunda 7 kadın (%46.7), 8 erkek(%53.3), desfluran ve propofol gruplarında 8 kadın (% 53.3), 7 erkek (%46.7) denek vardı. Tablo-5 Yaş ve ağırlıklara göre dağılım Sevofluran Desfluran Propofol Ağırlık (kg) 68 ± ± ± Yaş ± ± ± kw=4.97 p>0.05 kw=2.83 p>0.05 ft3 değişimi: Elde edilen ft3 değerleri gruplara va zamana göre karşılaştırıldı. Farklılıklar istatistiksel olarak değerlendirildi. (tablo-5) Tablo- 6.fT3 değerlerinin zamana ve gruplara göre dağılımı 34

35 Sevofluran Desfluran Propofol ft3 Preop 3.05 ± ± ± 0.30 ft3 Perop 2.71 ± ± ± 0.59 ft3 Postop 1.s 2.67 ± ± ± 0.59 ft3 Postop 1.g 2.36 ± ± ± 0.45 F=15.09 P<0.05 F=6.23 P>0.05 F=3.87 P>0.05 kw=3,93 p>0.05 kw=1,11 p>0.05 kw=0,21 p>0.05 kw=0,74 p>0.05 (Şekil 4) (Şekil 5) 35

36 Sevofluran grubundaki, zamana ilişkin ft3 değerleri ikişerli olarak karşılaştırıldığında ft3preop ile ft3perop, ft3postop1.saat, postop 1.gün değerleri arasında farklılık istatistiksel olarak anlamlı(p<0.05) bulundu, diğer karşılaştırmalardaki farklılıklar anlamlı bulunmadı(şekil 5). Desfluran grubunda zamana göre ft3 değerleri ikişerli olarak karşılaştırıldığında ft3preop ile ft3postop1.gün ft3postop1.gün, değerleri ft3perop arasında ile postop1.gün farklılıklar anlamlı ve ft3postop1.saat (p<0.05) bulundu, ile diğer karşılaştırmalar ise anlamlı bulunmadı (şekil 6). Propofol grubunda zamana göre ve ikişerli olarak ft3 değerleri karşılaştırıldığında farklılıklar anlamlı bulunmadı (p>0.05)(şekil 7). (Şekil 6) 36