Puregon 300 IU Kartus ENJEKSIYON IÇIN SOLÜSYON FORMÜLÜ FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Transkript

1 Puregon 300 IU Kartus ENJEKSIYON IÇIN SOLÜSYON FORMÜLÜ Puregon kartuş, 0.36 ml lik enjeksiyonluk solüsyonda, net olarak toplam 300 IU rekombinant folikül uyarıcı hormon (FSH) (follitropin beta) aktif maddesini içerir. Bu güç 83.3 mcg protein/ml ye denk düşmektedir (spesifik in vivo biyoaktivite yaklaşık IU FSH/mg protein e eşittir). Bir kartuş 300 IU net total doz içermektedir. Diğer maddeler, mg sukroz, mg sodyum sitrat 2 aq, mg L-metionin, mg polisorbat 20, 5.25 mg benzil alkol ve enjeksiyonluk sudur. ph değeri sodyum hidroksit ya da hidroklorik asit ile ayarlanır. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik özellikler (ATC Sınıflandırması: Gonadotropinler, GO3G A06) Puregon rekombinant FSH içermektedir. Puregon insan FSH alt ünite genleri ile transfekte edilen hamster over hücrelerinin kullanıldığı rekombinant DNA teknolojisi ile üretilir. Primer amino asid dizilimi doğal insan FSH ı ile aynıdır. Karbonhidrat zincir yapısında küçük bazı farklılıklar mevcuttur. FSH normal folikül olgunlaşmasında, gelişmesinde ve gonadal steroid üretiminde vazgeçilmezdir. Kadınlarda FSH düzeyi folikül gelişiminin başlangıcı ve süresi için kritik olup olgunlaşan foliküllerin sayısı ve zamanlaması da FSH a bağlıdır. Bu nedenle Puregon gonadal fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda folikül gelişimini uyarmak için kullanılır. Ayrıca yardımla üreme programlarında birden fazla folikül gelişimini sağlamak için de Puregon kullanılır [(örn. in vitro fertilizasyon/embriyo transferi (IVF/ET), gamet intra-fallopian transfer (GIFT) ve intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI)]. Puregon ile tedavi sonrası genellikle hcg verilerek mayoz bölünmenin devamı ve folikül çatlaması sağlanır. FSH yetmezliği olan erkeklerde spermatogenezi uyarmak için Puregon hcg ile birlikte en az 4 ay boyunca kullanılmalıdır. Farmakokinetik Özellikler Puregon un im ya da sc uygulamasından yaklaşık 12 saat sonra maksimum FSH konsantrasyonuna ulaşılır. Puregon un intramüsküler uygulamasından sonra maksimum FSH konsantrasyonları erkeklerde kadınlara göre daha yüksek ve daha çabuk olarak elde edilir. Enjeksiyon yerinden devam eden salınma ve eliminasyon yarılanma süresinin yaklaşık 40 saat olması (12-70 saat arası) nedeniyle FSH düzeyleri saat

2 boyunca yüksek kalır. Eliminasyon zamanının nispeten uzun olması sayesinde aynı dozun tekrarlanmasıyla plazma FSH konsantrasyonları tek doz sonrasına oranla kat daha yükseğe ulaşabilir. Bu artış ile terapötik FSH konsantrasyonlarına ulaşılabilir. Puregon un intramüsküler ve subkütan uygulanımı arasında önemli farmakokinetik farklılık yoktur. Her ikisinde de mutlak biyoyararlanım oranı yaklaşık %77 dir. Rekombinant FSH, biyokimyasal olarak üriner FSH a çok benzer olup aynı şekilde metabolize edilir, atılımı da aynı yoldan olur. ENDİKASYONLARI Kadında: Puregon, aşağıdaki klinik durumların söz konusu olduğu kadın infertilitesinin tedavisinde endikedir: Klomifen sitrat tedavisine cevap vermeyen anovulasyonlu hastalar (polikistik over hastalığı, PCOD, dahil olmak üzere) Yardımla üreme programlarında [örn. in vitro fertilizasyon/embriyo transferi (IVF/ET), gamet intra-fallopian transfer (GIFT)veintrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI)] multipl folikül oluşturmak amacıyla kontrollü hiperstimulasyon sağlamak. Erkekte: Hipogonadotropik hipogonadizm nedenli spermatogenez eksikliği. KONTRENDIKASYONLARI Over, meme, uterus, hipofiz ya da hipotalamus kaynaklı tümörler. Gebelik ya da laktasyon. Puregon Enjeksiyon için Solüsyon da bulunan herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılık. Tanısı konmamış vajinal kanama. Primer over yetmezliği. Polikistik over hastalığına bağlı olmaksızın gelişen over kistleri ya da büyümüş overler. Gebelikle bağdaşması mümkün olmayan genital malformasyonlar. Gebelikle bağdaşmayan fibroid tümörler. Primer testiküler yetmezlik. UYARILAR / ÖNLEMLER Tedavi edilmemiş gonad-dışı endokrinopatiler (tiroid, adrenal ya da hipofizer bozukluklar) ekarte edilmelidir.

3 Gonadotropik ilaçlarla yapılan ovulasyon indüksiyonunu takiben oluşan gebeliklerde çoğul gebelik riski artmaktadır. Multipl folikül gelişimini,uygun FSH dozu ayarlamaları engelleyecektir. Özellikle yüksek sayıdaki çoğul gebelikler anne ve bebeklerin riskini arttırır. Tedaviyebaşlamadan önce ebeveyn çoğul gebelik riski konusunda uyarılmalıdır. Puregon un ilk enjeksiyonu doğrudan tıbbi gözlem altında uygulanmalıdır. Yardımla üreme programına (özellikle IVF) alınan infertil kadınlarda tubal bozukluklar sıkça görüldüğünden ektopik gebelik riski artabilir.bu nedenle gebeliğin intrauterin olduğunu konfirme etmek için erken ultrasonografi yapılması önemlidir. ART (yardımla üreme tekniği) sonucu gebe kalanlarda gebelik kaybı oranı normal populasyona göre daha yüksektir. Yardımla üreme tekniği (ART) kullanımından sonra konjenital malformasyonların oluşma derecesi, spontan gebeliklerden biraz dahayüksek olabilir. Bunun ebeveyne ait karekteristik farklılıklara (örneğin anne yaşı, sperm karekteristikleri) ve çoğul gebeliğe bağlı olabileceğidüşünülmektedir. İstenmeyen over hiperstimulasyonu: Tedaviden önce ve tedavi sırasında belli aralıklarla hastalar ultrasonografi ile değerlendirilmeli veestradiol düzeyleri takip edilmelidir. Çok sayıda folikül gelişiminin yanında estradiol düzeyleri de hızla yükselebilir (İki üç gün boyunca ikiyekatlanma oranından daha fazla artabilir). Over hiperstimulasyonu tanısı ultrasonografi ile doğrulanmalıdır. Bu şekilde istenmeyen over hiperstimulasyonu oluştuğunda (yani yardımla üreme tekniklerindeki kontrollu hiperstimulasyon dışında) Puregon uygulamasına sonverilmelidir. Bu durumda gebelikten sakınmak gerekir. Bu nedenle, hcg verilmez, zira hcg uygulaması multipl ovulasyon yanındahiperstimulasyon sendromu riskini de arttıracaktır. Hafif dereceli over hiperstimulasyon sendromunun klinik semptom ve bulguları arasındakarın ağrısı, bulantı, diyare ve overlerde orta derecede büyüme ya da kistlerde irileşme bulunur. Şiddetli tablonunun oluştuğu nadirvakalarda hayati tehlike söz konusu olabilir. Bu durumda rüptüre meyilli büyük over kistleri, hidrotoraks ve kilo artışı görülebilir. Enderdurumlarda ovaryen hiperstimulasyon sendromu (OHSS) ile ilgili olarak venöz ya da arteiral tromboembolizm meydana gelebilir. İnfertilite tedavisi için çeşitli ilaç rejimleri uygulanan kadınlarda ovaryen ve diğer üreme sistemine ait iyi ya da kötü huylu neoplazmraporları mevcuttur. Bu infertil kadınlarda tümör oluşma riskini gonadotropin tedavisinin arttırıp arttırmadığına dair açıklama henüz mevcutdeğildir. Trombosis için risk faktörü taşıyan kadınlar mesela kişisel ya da aile geçmişinde bu durumu gösteren, ciddi obeziteye veya

4 trombofiliayasahip olanlar gonadotropinlerle tedavi sırasında veya tedaviyi takiben venöz veya arteriyal trombo-embolik olaylar için risk taşıyabilirler. Bukadınlarda IVF tedavisinin gerekliliğinin yararları riskiyle kıyaslanmalıdır. Ayrıca gebeliğin de trombosis için arttırıcı risk taşıdığı da unutulmamalıdır. Erkeklerde yükselmiş endojen FSH düzeyleri primer testiküler yetmezliğin göstergesidir. Bu tür hastalar Puregon / hcg tedavisine cevapvermezler. Erkeklerde tedavi yanıtını değerlendirmek amacı ile tedavi başlangıcından itibaren 4-6 ay süre ile semen analizi önerilir. Gebelik ve emzirme döneminde kullanımı:puregon hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. Gonadotropinlerle yapılan klinik çalışmalarda, kontrollü over hiperstimülasyonunu takiben taratojenik herhangi bir risk kaydedilmemiştir. Hamilelik sırasında maruz kalma durumunda, klinik veriler rekombinant FSH ın teratojenik etkisini dışlamaya yetecek ölçüde değildir. Yine de, günümüze kadar, herhangi bir malformasyon etkisi rapor edilmemiştir. Hayvan çalışmalarında herhangibir teratojenik etki gözlenmemiştir. Puregon laktasyonda kullanılmamalıdır. YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER Puregon un intramüsküler ya da subkütan yoldan klinik kullanımı sonrası, enjeksiyon bölgesinde çoğu hafif derecede olmak üzere morarma, ağrı, kızarıklık, şişme ve kaşıntı gibi reaksiyonlar görülebilir. Nadiren sistemik reaksiyon gözlenmiştir. Kadında tedavi: Puregon la tedavi edilen hastaların %3 ünde istenmeyen OHSS görülür. Bu sendromun karakteristik semptomları yukarıda açıklanmıştır. (Bkz. Uyarılar/Önlemler bölümü).çoğul gebelik ve ektopik gebelik riskinde çok hafif bir artış saptanmıştır. Puregon/insan koriyonik gonadotropin (hcg) tedavisi uygulanan hastalar nadir olarak diğer gonadotrapinlerde olduğu gibi tromboembolizm ile ilişkilendirilebilir. Erkekte tedavi: Puregon / hcg tedavisi sırasında jinekomasti ve akne nadiren görülebilir. Bunlar; hcg tedavisinin etkileri olarak bilinmektedir. BEKLENMEYEN BIR ETKI GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKILEŞIMLERI VE DIĞER ETKILEŞMELER Klomifen sitrat ile Puregon un birlikte kullanımı folikül cevabını arttırılabilir. GnRH

5 agonisti ile hipofizer desensitizasyon oluşturulduktan sonra yeterli folikül gelişimini sağlayabilmek için daha yüksek doz Puregon kullanmak gerekebilir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Puregon ile tedavi fertilite problemlerinde tecrübeli hekim kontrolünde olmalıdır. Pozoloji Kadında doz Overlerin dışardan verilen gonadotropinlere karşı oluşturduğu yanıt kişiden kişiye büyük değişiklikler göstermektedir. Bu da standart bir doz şemasını imkansız kılar. Uygulanan doz, overlerin yanıtına bağlı olarak hastaya göre düzenlenmelidir. Bu şekilde doz ayarlamasında ultrasonografi ve estrojen düzeylerinin takibi önemli rol oynar. Kalem enjektör kullanıldığında, kalemin, ayarlanan dozu veren hassas bir alet olduğu bilinmelidir. Normal şırıngaya göre kalemle averaj olarak % 18 daha fazla FSH verildiği saptanmıştır. Bir tedavi siklusu içinde normal şırıngadan kalem enjektöre dönülüyorsa buna özellikle dikkat edilmelidir. Özellikle şırıngadan kaleme geçilirken, çok yüksek dozlar verilmemesi için küçük doz ayarlamaları gerekebilir. Puregon ve üriner FSH ın karşılaştırmalı çalışmalarında Puregon un üriner FSH a göre daha etkili olduğu gösterilmiştir. Pre-ovulatuar şartların sağlanmasında Puregon a daha düşük total dozda, daha kısa tedavi süresince gerek duyulmuştur. Bu nedenle Puregon dozunun üriner FSH a göre daha düşük tutulması uygun olabilir. Bu sayede foliküler gelişimin daha iyi sağlanmasının yanında istenmeyen over hiperstimulasyon riski de en aza indirilmiş olacaktır. Puregon ile elde edilen kilinik tecrübeler üç tedavi siklusundan sağlanan verilerle oluşturulmaktadır. IVF ile elde edilen genel tecrübeler ilk dört denemede başarı oranının sabit kaldığını, daha sonraki denemelerde ise başarı oranının gittikçe düştüğünü göstermektedir. Anovulasyon Genelde, ardışık tedavi şeması önerilmektedir. Uygulamaya genellikle 50 IU PUREGON aktivitesi ile başlanır. Bu başlangıç dozuna en az yedi gün süre ile devam edilir. Şayet overlerde cevap elde edilmezse folikül gelişimi ve/veya plazma estradiol düzeyleri yeterli farmakodinamik yanıtı gösterene kadar günlük doz kademeli olarak artırılır. Estradiol düzeylerindeki günlük artışın % olması optimal kabul edilir. Daha sonra pre-ovulatuar koşullar sağlanana kadar günlük doza devam edilir. Ultrasonografide 18 mm çapında dominant folikülün görülmesi ve/veya plazma estradiol düzeylerinin pikogram/ml ( pmol/l) ye ulaşması preovulatuar koşulların sağlandığını gösteren kıstaslardır. Bu duruma ulaşmak için genellikle 7 ila 14 günlük tedavi yeterlidir. Daha sonra Puregon uygulaması kesilerek insan koriyonik gonadotropini (hcg) ile ovulasyon sağlanmaya çalışılır.

6 Yanıt veren folikül sayısı çok fazlaysa ya da estradiol düzeyleri çok hızlı artış gösteriyorsa (arka arkaya 2 veya 3 gün östriol miktarında günlük iki kattan fazla artış var ise), günlük dozun azaltılması gerekir. 14 mm den büyük foliküller gebeliği sağlayabildiği için 14 mm den büyük birden fazla pre-ovulatuar folikülün olması çoğul gebelik riski taşır. Bu durumda hcg verilmemeli, çoğul gebeliği önlemek için de o siklusta hamilelikten kaçınmalıdır. Yardımla üreme programlarında kontrollü over hiperstimülasyonu Bu amaçla pek çok protokol uygulanmaktadır. Başlangıç dozu olarak en az dört gün boyunca IU önerilir. Daha sonra, over cevabına bakılarak doz hastaya göre ayarlanır. Klinik çalışmalarda IU lik idame dozunun 6 ile 12 gün devam edilmesi yeterli bulunmuştur. Bazen tedavi süresinin uzatılması gerekebilir. Puregon tek başına verilebildiği gibi, erken luteinizasyonu önlemek için bir GnRH agonisti veya antagonisti ile kombine edilerek de verilebilir. Bu durumda kullanılan Puregon un toplam dozu artabilir. Overlerin verdiği yanıt ultrasonografi ve plazma estradiol düzeylerinin ölçümü ile takip edilir. Ultrasonografi ile değerlendirmede mm arasında en az üç folikül saptandığında ve 18 mm den büyük olan (plazma düzeyleri yaklaşık picogram/ml ( pmol/l)) her folikül için iyi bir estradiol yanıtı izlenirse, folikül gelişiminin son fazı hcg verilerek indüklenir. Oosit elde edilmesi saat sonra planlanır. Erkekte doz Haftalık Puregon dozu 450 IU olmalıdır. Tercihen bu doz 150 IU lik 3 doza bölünebilir ve hcg ile birlikte kullanılabilir. Tedavi en az 3-4 ay devam etmelidir, bu süreden önce spermatogenezde gelişme beklenemez. Eğer hasta bu tedavi süresinden sonra yanıt vermezse kombinasyon tedavisi sürdürülebilir. Son klinik tecrübeler spermatogenezin gerçekleşmesi için tedaviye 18 ay ya da daha uzun süre devam etmenin gerekli olabileceğini göstermektedir. UYGULAMA ŞEKLİ Kartuşlardaki enjeksiyonluk Puregon solüsyonu, Puregon Kalemi ile kullanılmak üzere geliştirilmiştir ve subkütan yoldan uygulanmalıdır. Kalemi kullanmak için hazırlanmış özel açıklamalar dikkatlice takip edilmelidir. Lipoatrofinin önlenmesi için enjeksiyon yeri değiştirilmelidir. Doktor tarafından gerekli açıklamalar yapılmışsa, Puregon un enjeksiyonu hasta tarafından yapılabilir. DOZ AŞIMI İnsanlarda Puregon un akut toksisitesi ile ilgili bir veri yoktur. Ancak deneysel çalışmalarda, Puregon ve üriner gonadotropinlerin akut

7 toksisitelerinin çok düşük olduğu gösterilmiştir. Çok yüksek dozda FSH overlerin hiperstimulasyonuna neden olabilir (bkz. Uyarılar/Önlemler bölümü). SAKLAMA KOŞULLARI Eczacı tarafından saklama koşulu 2 C- 8 C de saklayınız, dondurmayınız, ışıktan koruyunuz. Hasta tarafından saklama koşulu 1) 2 C - 8 C de saklayınız, dondurmayınız, ışıktan koruyunuz. 2) 25 C nin altında, oda sıcaklığında, maksimum 3 ay saklanabilir. Berrak olmayan veya partikül içerdiği görülen solüsyonlar kullanılmamalıdır. Puregon kaleminin uygulamasında, kullanma talimatı dikkatle takip edilmelidir. Enjeksiyon öncesi kartuşdaki hava kabarcıkları çıkarılmalıdır (Bkz. Puregon Kalemi Kullanma Talimatı bölümü). Boş kartuşlar tekrar doldurulmamalıdır. Puregon kartuşlar, kartuş içinde başka ilaçla karıştırılmak üzere hazırlanmamıştırlar. Enjeksiyonun hemen ardından kullanılan iğneler atılmalıdır. Tedavi sonunda, kullanılmamış ilaç ve artık malzeme yerel gereklilikler çerçevesinde imha edilmelidir. Çocukların ulaşamayacağı yerlerde ve ambalajında saklayınız. Ticari Takdim Şekli Puregon 300 IU/0.36 ml Enjeksiyon için solüsyon, karton kutuda follitropin beta taşıyan bir kartuş ve Puregon Kalemi ile beraber kullanılmak üzere 6 iğneden oluşur. Piyasada mevcut diğer farmasötik dozaj şekilleri Puregon 100 IU/ml Enjeksiyon için solüsyon, 1 flakon. Puregon 150 IU/ml Enjeksiyon için solüsyon, 1 flakon. Puregon 600 IU/0.72 ml Enjeksiyon için Solüsyon, 1 kartuş Ruhsat Sahibi Organon İlaçları A.Ş., PK Sirkeci -İstanbul Ruhsat Tarihi ve No: /40 Üretim Yeri N.V. Organon, Oss, Hollanda adına Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG, Almanya Reçete ile satılır. Prospektüs onay tarihi: