TC. Sağlık Bakanlığı İstanbul Süreyyapaşa Göğüs ve Kalp Damar Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi VI. Göğüs Hastalıkları Kliniği

Transkript

1 TC. Sağlık Bakanlığı İstanbul Süreyyapaşa Göğüs ve Kalp Damar Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi VI. Göğüs Hastalıkları Kliniği Şef Doç. Dr. Haluk C. ÇALIŞIR TÜBERKÜLOZ TEDAVİSİ SIRASINDA GÖRÜLEN YAN ETKİLER (Uzmanlık Tezi) Dr.FATMA KÜÇÜKER İSTANBUL

2 ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimimin son iki yılında yanında çalışma onurunu yakaladığım, büyük bir özveri,sabır ve iş disiplini ile bilgi ve deneyimlerini aktaran, yeri geldiğinde bir abi şefkatini, yeri geldiğinde de bir eğitmen otoritesini üzerimde hissettiğim, bilimselliğin sözde değil özde olması gerektiğini vurgulayan, tezimin her aşamasında desteğini gördüğüm,çok değerli hocam, Klinik Şefimiz Doç. Dr. Haluk C. Çalışır a Başhekimimiz ve Göğüs Cerrahisi klinik şefimiz Doç. Dr. Semih Halezeroğlu na Uzmanlık eğitimimin ilk yıllarında birlikte çalışmaktan dolayı gurur duyduğum, bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, yetişmemde büyük emeği geçen ilk klinik şefim, değerli hocam Şef Dr. Esen Akkaya ya Her zaman bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım Şef Doç. Dr. Reha Baran a, Şef Doç. Dr. Kemal Tahaoğlu na, Şef Dr. Hatice Türker e, Şef Doç. Dr. Turan Karagöz e, Şef Dr. Ali Atasalihi ne Uzmanlık eğitimimin ilk yıllarında yanında çalışma fırsatı bulduğum, bilgi ve deneyimleri ile her zaman desteğini yanımda hissettiğim, Doç. Dr. Adnan Yılmaz a Klinik içi ve dışında her zaman dostluğunu hissettiğim, tezimin yazılması ve düzeltilmesi aşamasında büyük bir özveriyle sıkıntılarımı benimle paylaşan değerli arkadaşım Uz. Dr. Aylin Öngel e SSK Göztepe Hastanesi ndeki eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerimden yararlandığım 3. Dahiliye Klinik Şefi Doç. Dr. Hilmi Çiftçi, Şef Yard. Dr. Nail Bambul, İntaniye Klinik Şefi Doç. Dr. Nail Özgüneş e Bir üyesi olmaktan mutluluk duyduğum VI. Göğüs Hastalıkları Kliniğin de çalışan Uz. Dr. Hülya Arda, Uz. Dr. Hilal Altınöz, Uz. Dr. Emin Maden, Uz. Dr. Elif Köse, Asist. Dr. Gülgün Çetintaş, Asist. Dr. Ayşem Öztin, Asist. Dr. Şule Bilgin ile tüm servis hemşire ve çalışanlarına Bugünlere gelmemde maddi ve manevi desteklerini esirgemeyen, varlığımın nedeni, sevgili anneme, babama ve kardeşlerime Sıkıntılı anlarımda her zaman pozitif enerjisi ile desteğini yanımda hissettiğim, sırdaşım, hayat arkadaşım, değerli eşim Dr. İsmail Küçüker e 2

3 Yaşları küçük olmasına rağmen birer erişkin olgunluğu ile her zaman bana destek olmaya çalışan, bana sıkıntılarımı unutturan, varlığımın anlamı olan sevgili prensesim Ayşegül e ve biricik oğlum Kerem e SONSUZ TEŞEKKÜRLER Dr. Fatma Küçüker 3

4 İÇİNDEKİLER ÖZET GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER BULGULAR TARTIŞMA KAYNAKLAR 4

5 ÖZET Bu çalışmanın amacı, tüberküloz tedavisi alan hastalarda tedavinin ilk dört ayında görülen yan etkileri araştırmaktı. Bu amaçla 2004 yılında kliniğimizde tüberküloz tedavisi alan 460 hastayı prospektif olarak değerlendirdik. 460 hastanın %49.1 inde ilaca bağlı yan etkiler görüldü. Görülen yan etkilerin %29,6 sında cilt yan etkileri, %23,7 sinde GIS yan etkileri, %3,7 sinde göz yan etkileri, %5,7 sinde Lökomotor sisteme ait yan etkiler, %5,2 sinde SSS ne ait yan etkiler görüldü. En erken görülen yan etkiler sırasıyla GIS, Cilt, SSS, Göz ve Lökomotor sisteme ait yan etkilerdi. Yan etkilerin kategori 1 ve 2 vakalarında daha erken ve sık saptanması istatistiksel olarak anlamlı bulundu. 5

6 GİRİŞ VE AMAÇ Binlerce yıllık geçmişine, tanı ve tedavi yöntemlerindeki gelişmelere karşın, dünya tüberküloz sorununda anlamlı bir iyileşme sağlanamamıştır. Halen her yıl 8-10 milyon yeni hasta ortaya çıkmakta ve 2 milyon kişi tüberkülozdan ölmeye devam etmektedir. Dünyada tüberkülozun artışı, kötüleşen halk sağlığı altyapısı, tüberküloz enfeksiyonunun yetersiz kontrolü, artan nüfus, insan immun yetmezlik virüsünün eş zamanlı epidemisi ve sanayileşmiş ülkelerde göç gibi nedenlerden kaynaklanmaktadır. Bu sorunun aşılması için Dünya Sağlık Örgütü öncülüğünde 1991 den bu yana Doğrudan Gözetimli Tedavi Stratejisi (DGTS) adı altında yeni bir tüberküloz kontrol stratejisi hızla yaygınlaşmış ve tüberküloz kontrolünün temel yöntemi olarak kabul görür hale gelmiştir. Tüberküloz hastasına uygulanacak tedavi protokolünün belirlenmesi, bildiriminin ve izleminin standart bir şekilde yapılabilmesi için hastalığın yeri, şiddeti, bakteriyolojik durumu ve tedavi öyküsü belirlenmekte ve buna göre hastalar Dünya Sağlık Örgütü nün önerdiği şekilde kategorize edilmektedir. Birbiri ardına bulunan tüberküloz ilaçları ile kombine tedavinin önemi anlaşılmış ancak bu, tedavi başarısı yanında yan etki sorunlarını gündeme getirmiştir. Biz de kliniğimizde tüberküloz tedavisi alan hastalarda tedavinin ilk dört ayında görülen yan etkileri prospektif olarak değerlendirmeyi amaçladık. 6

7 GENEL BİLGİLER TÜBERKÜLOZ TANIM Tüberküloz, büyük çoğunlukla Mycobacterium tuberculosis olmak üzere, Mycobacterium africanum ve Mycobacterium bovis tarafından oluşturulan nekrotizan granulomatöz bir bakteriel enfeksiyon hastalığıdır. Olguların %98 inden M. tuberculosis sorumludur. Hastalık tüm organları tutabilir, fakat en sık yerleştiği organ (%65) akciğerlerdir(1) Hastalığın tarihi insanlık kadar eski olmasına karşın, etken 1882 yılında Robert Koch tarafından tanımlanmıştır. Basil taksonomik olarak Actinomycetia soyu, Mycobacteriacea ailesi, Mycobacterium cinsine aittir(1). Mycobacterium cinsinde üç tür bulunmaktadır: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium lepra ve nontuberküloz mikobakteriler. Benzer özellikteki ve önemdeki M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. microti ve basil Calmette-Guerin (BCG), M. tuberculosis kompleks olarak bir arada incelenmektedir(1). EPİDEMİYOLOJİ Tüberkülozun bir topluluk ile karşılaşmasından sonra gelişen olaylar, toplumun yapısı ve yaşam biçimiyle yakından ilgilidir. Avrupa da sanayi devrimine kadar olan süreçte (18. yy.ın sonları) endemik düzeyde devam eden hastalık, sanayi devrimi ile ortaya çıkan sıkışık yaşama ile salgın haline geçmiştir. Dünya üzerinde hastalığın yayılmasında Avrupa da ortaya çıkan gelişmeler çok belirleyici olmuştur. Örneğin günümüzde tüberkülozun oldukça yoğun 7

8 olarak görüldüğü Afrika ve Hindistan da 19. yy. ın sonlarına kadar tüberküloz salgını söz konusu değilken, bu bölgelerin Avrupalıların koloniyal istilaları ile tüberküloz ile tanıştıkları bilinmektedir. Avrupa ve Amerika kıtasında sanatoryum tedavilerinin yaygınlaşması ve enfeksiyöz hastaların bu hastanelerde yatarak toplumdan izole olmaları, tüberküloz ilaçlarının keşfedilmesi 20.yy. ortalarından sonra tüberküloz sıklığında belirgin azalışa neden olmuştur(2). Ancak 1985 yılından itibaren gelişmiş ülkelerde sağlık sorunları arasında tüberküloza öncelik verilmemesi, HİV enfeksiyonu, göçler, sosyoekonomik değişiklikler ve çok ilaca dirençli basil ile enfekte tüberküloz olgularının sayısındaki artış nedeniyle insidansta yeniden artış görülmeye başlanmıştır(2,3,4) yılı rakamları ile dünya nüfusunun yaklaşık 1/3 ü (yaklaşık 2 milyar kişi) basil ile enfekte durumdadır. Bu enfeksiyon havuzundan her yıl yaklaşık 8 milyon kişi hastalığa yakalanmakta ve iki milyon kişi ölmektedir(1,2). 1.5 milyon kişi Sahra-altı olarak adlandırılan ve yüksek HIV/ AIDS salgını olan ülkelerden (Botswana, Merkezi Afrika Cumhuriyeti, Demokratik Kongo Cumhuriyeti, Malawi, Uganda, Tanzanya, Zambiya, Zimbabwe) çıkmaktadır. Güneydoğu Asya ülkelerinde her yıl 3 milyon, Doğu Avrupa ülkelerinde ise 250 milyondan fazla yeni vaka ortaya çıkmaktadır. Ancak tahmin edilen bu rakamlardan sadece %40 ının tespit edilebiliyor olması önemli bir sorun oluşturmaktadır(2). Ülkemizde Sağlık Bakanlığı nın verilerine göre her yıl yaklaşık civarında hasta saptanmaktadır. İnsidans, 2002 yılı verilerine göre 26/ ve yıllara göre bakıldığında giderek azalma eğilimi göstermektedir(2). TÜBERKÜLOZDA BULAŞMA 8

9 Robert Koch un 1882 yılında tüberküloz basilini bulup, tüberkülozun bulaşıcı bir hastalık olduğunu göstermesine karşın, hastalığın nasıl bulaştığı ancak 1930 lardan sonra anlaşılabilmiştir de Wells ve arkadaşları damlacık çekirdekleri ile bulaşma teorisini ileri sürmüşlerdir (5,6). Tüberküloz basilinin insana bulaşmasında en önemli yol öncelikle solunumla basilin alınmasıdır. Hastaların konuşması, öksürmesi ve hapşırması sırasında basil yüklü damlacıklar ortama saçılmakta, bunlar da buharlaşıp parçalanarak damlacık çekirdekleri dediğimiz daha küçük parçalara ayrılmaktadır. 10 mikron çapındaki büyük damlacıklar hızla yere düşerken daha küçük olanlar saatlerce havada asılı kalarak aynı odadaki kişiler tarafından inhale edilmektedirler. Bir damlacık çekirdeğinin alveollere kadar ulaşıp enfeksiyon oluşturabilmesi için en fazla 3-5 mikron çapında olması gerekmektedir. Daha büyük olanlar ise mukosilier transport ile dışarı atılmaktadır. Damlacıkların sadece % 6 sı alveoler düzeye ulaşabilmekte ve enfeksiyon oluşturabilmektedir(2,6). DOĞAL GELİŞİM M. tuberculosis le insan arasındaki etkileşim değişik safhalarda olmaktadır (2). Basille hiç karşılaşmamış (normerjik) bir kişinin ilk kez basili alması ile gelişen olaylara primer enfeksiyon adı verilir(6). Bu dönem asemptomatiktir ve tüberkülin testinin pozitifliği ile anlaşılır. Bu kişiler basil ile artık enfektedir, ancak hasta değildirler. Primer enfeksiyonu takiben enfekte olanların yaklaşık olarak %5-10 unda ilk iki yıl içersinde progresif primer hastalık (çocuk tüberkülozu) gelişmektedir. Progressif primer hastalık geçirmeyen bireylerde tüberküloz basilinin çoğalması immun sistem tarafından durdurulmuştur. Bu bireylerde yaşamın ileri yıllarında immun sistemin zayıflaması ile latent odaklarında bulunan dormant haldeki basillerin yeniden çoğalması ile (endojen reaktivasyon ) yada 9

10 dışardan basilin yeniden alınması ile (eksojen reenfeksiyon) reenfeksiyon tüberkülozu (postprimer tüberküloz, erişkin tipi) ortaya çıkmaktadır. Genel olarak tüberküloz denildiğinde anlaşılan bu formudur ve hastaların yaklaşık yarısı yayma (+) akciğer tüberkülozudur. Bu formun önemi, hastalığın bulaştırıcı olması ve enfeksiyon zincirini devam ettiren şekli olmasıdır(6). OLGU TANIMLARI Tanımlar neden gereklidir? 1-Hasta kayıtlarının ve olgu ihbarlarının uygun yapılabilmesi için, 2-Yeni yayma pozitif olguların ve yayma pozitiflerin nüksünün ve diğer yeniden tedavi olgularının yüzdelerindeki eğilimin değerlendirilmesi, 3-Olguların standardize tedavi rejimlerine yerleştirilmesi, 4-Kohort analizleri için olguların doğru tanımlanması gerekir. Olgu Tanımlarını Belirleyen Faktörler: 1-Tüberküloz hastalığının yeri: Pulmoner veya ekstrapulmoner 2-Ağırlık derecesi: Basil yükü, hastalığın yaygınlığı ve anatomik bölgesi tedaviyi belirlemede dikkate alınır.anatomik bir bölgenin tutulumu belirgin bir akut yaşamsal tehdit oluşturuyorsa (örn:perikardial tbc.) ya da sonradan önemli bir komplikasyona yol açacaksa (örn:vertebra tbc.) veya her iki durum da sözkonusuysa (örn:menenjit tbc) ağır hastalık olarak sınıflandırılır. Ağır formlar: Menenjit, milier tüberküloz, perikardit, peritonit, bilateral ya da masif plevral effüzyon, vertebra tüberkülozu, gastrointestinal tüberküloz ve genitoüriner tüberküloz. Hafif formlar: Lenfadenit tüberküloz, tek taraflı plevral effüzyon, kemik (vertebra dışı) tüberküloz, periferik eklem tüberkülozu, cilt tüberkülozu. 3-Bakteriolojik sonucu: Yayma pozitif ve yayma negatif akciğer tüberkülozu olarak ikiye ayrılır. Yayma pozitif akciğer tüberkülozu: 10

11 -En az iki balgam yaymasında ARB pozitifliği veya, -En az bir balgam yaymasında ARB pozitifliği ve tüberkülozla uyumlu radyolojik bulguları olan ve bir hekim tarafından antitüberküloz tedavi kararı verilenler veya, -En az bir balgam yaymasında ARB pozitifliği ve kültürde M.tüberculosis pozitifliği olanlar. Yayma negatif akciğer tüberkülozu: -Mikroskopik olarak en az iki hafta ara ile alınan iki balgam örneğinde ARB negatif bulunan, akciğer tüberkülozu ile uyumlu klinik ve radyolojik değişiklikleri bulunan, bir hafta geniş spektrumlu bir antibiyotiğe rağmen klinik yanıtı olmayan ve bir hekim tarafından antitüberküloz tedavi kararı verilmiş olanlar veya, -Balgam yaymaları negatif bulunan, ancak kültür sonuçları pozitif gelenler, -Akciğer dışı organ tüberkülozu. 4-Eski tedavi öyküsü: Daha önce tedavi öyküsü olanlarda şu durumlardan birisi sözkonusudur: -Yeni olgu: Daha önce hiç tüberküloz tedavisi almamış ya da bir aydan daha kısa süre tedavi almış hastalar. -Nüks(Relaps): Daha önce tam süre ile tüberküloz tedavisi almış ve kür olduğu kanıtlanmış ve daha sonra yeniden yayma pozitif olan hastalar. -Tedavi başarısızlığı: Yayma pozitif akciğer tüberkülozlu bir hastanın beşinci ayında yayma pozitif olması ya da yayma negatif akciğer tüberkülozlu bir hastanın tedavinin ikinci ayında yayma pozitif hale gelmesidir. -Tedaviye ara verip dönen olgu: Tedaviye iki ay ya da daha uzun ara verdikten sonra tekrar yayma pozitif olarak saptanan hastalar. -Kronik olgu: Nüks, tedavi başarısızlığı veya ara verme nedeniyle uygulanan yeniden tedavi rejiminin sonunda hala basil pozitif bulunan hastalardır(2,4,7). 11

12 TEDAVİ KATEGORİLERİ Bir tüberküloz hastası ile karşılaşıldığında, uygulanacak tedavi protokolünün belirlenmesi, bildiriminin ve izleminin standart bir şekilde yapılabilmesi için hastalığın yeri, ağırlığı, bakteriyolojik durumu ve tedavi öyküsüne göre, Dünya Sağlık Örgütü tedavi kategorilerinden birisine konularak uygun rejim verilebilmektedir. KATEGORİ 1: Tüberküloz hastalarının en büyük kısmını kapsar.daha önce hiç TB tedavisi almamış ya da bir aydan daha kısa süreli tedavi almış olanlar;yeni ağır TB formları ( milier,menenjit, perikardit,peritonit, vertebra, gastrointestinal, genitoüriner sistem TB); yayma negatif ancak akciğer grafilerinde TB ile uyumlu lezyonları olanlar bu grupta değerlendirilmelidir. Balgam yaymasında basilin kaybolması,tedavinin yolunda gittiğinin en önemli göstergesidir. Tedavinin takibinde başlangıçta, ikinci ayın sonunda ve beşinci ayın sonunda balgam yaymaları kontrol edilmelidir. İkinci ayın sonunda basil saptanırsa başlangıç fazı bir ay daha uzatılmalıdır(2). KATEGORİ 2: Daha önce tedavi öyküsü olan relaps,tedavi yetmezliği, ara verip dönen hastalar bu gruba girmektedir.tedavi takibi, tanı anında, üçüncü ayın sonunda ve sekizinci ayın sonunda yapılan balgam kontrolleri ile yapılır. KATEGORİ 3: Yayma negatif akciğer tüberkülozları ve ekstrapulmoner TB ların hafif formları bu gruba girer. Bu hastalar da ikinci ve beşinci ayın sonunda balgam yayması ile kontrol edilirler. İkinci ay sonunda yayma pozitif olan hastalarda,ilaçların düzenli kullanılmadığı ya da başlangıçtaki balgam yayma sonucunun yanlış olabileceği düşünülmelidir. KATEGORİ 4: Kategori 2 tedavisi alıp halen yayma pozitif devam eden hastalardır.özel merkezlerde tedavi edilmelidirler. TÜBERKÜLOZ TEDAVİSİ Tedavinin Tarihçesi: 12

13 Tüberküloz tarih boyunca tedavisi için uğraşılan bir hastalıktır. Bilinen ilk tedavi önerileri M.S. 2. yüzyılda Galen tarafından yapılan istirahat, diyet ve öksürüğün önlenmesi şeklinde yapılmış ve bu tedavi yöntemleri 18. yüzyıla kadar fazla değişmemiş; 18. yüzyılda ise kır havası, egsersiz, opiatlar, öksürük şurupları, terlemeye karşı sülfürik asit kullanılmış; 19. yüzyılda soğuk ve taze dağ havasının akciğerlere çekilerek kalp ve akciğerlerin uyarılması esasına dayanan klimoterapi ortaya çıkmıştır. Böylece ilk senatoryumlar 19. yüzyıl sonlarında dağlarda açılmış, aynı sonuçların deniz seviyesinde de alındığı görülünce senatoryumlar deniz kıyılarına da yayılmış, buralarda temiz hava, bol güneş ve iyi beslenme ile hastalar güçlendirilmeye çalışılmıştır. Kemoterapi döneminden önce hastalıklı akciğerin ve kaviteli segmentlerin kollabe edilerek kapatılmasını amaçlayan pnömotoraks tedavisi, pnömoperiton, frenik sinir kesilmesi, oleotoraks, pleombaj ve torakoplasti gibi çeşitli kollaps yöntemleri yılları arasında yaygın olarak kullanılmıştır. Kemoterapi dönemi, 1944 de streptomisinin bulunması ile başlamıştır. Başlangıçta çok etkili sonuçlar alınmasına rağmen kısa bir süre sonra yüksek oranda görülen nüksler nedeniyle dirençli basil kavramı ortaya çıkmıştır de PAS ın, 1950 de İzoniazidin, 1946 yılında Thiasetazon un bulunması sonucu ikili ve üçlü ilaç kombinasyonlarıyla, etkili kemoterapi dönemi başlamıştır. Standart Kemoterapi olarak adlandırılan bu tedavi rejimlerinin ay kullanımı ile hastalığın tedavi edilebildiği anlaşıldı. Bu dönemde birçok yeni ilaç bulunmuş (1954 te Pirazinamid, 1956 da Etionamid, 1961 de Etambutol, 1962 de Prothionamid), intermittant ve ayaktan tedavinin etkinliği anlaşılmış ve 12 aylık tedavi süresinin yeterli olduğu görülmüştür yılında Rifampisinin bulunması ile kısa süreli kemoterapi dönemi başlamıştır. Rifampisinin isoniazid ile birlikte kullanılmasının tedavi süresini 9 aya, ilk iki ayda pirazinamidin kombinasyona eklenmesinin de 6 aya indirdiği ortaya çıkarıldı(6,8,9). 13

14 Tedavinin Amaçları: 1-Tam kür sağlamak, 2-Relapsları önlemek, 3-Tüberküloz ve komplikasyonlarına bağlı ölümleri önlemek, 4-Toplumda enfeksiyonun yayılmasını önlemek, 5-İlaç direnci gelişimini önlemek. Bunlar gerçekleştirilemediği takdirde ilaç direnci ve tedavi başarısızlığı ortaya çıkmakta ve bu durum tüberküloz sorununun daha da ağırlaşmasına neden olmaktadır(4,7). Bu sorunun aşılması için Dünya Sağlık Örgütü öncülüğünde 1991 den bu yana yeni bir tüberküloz kontol stratejisi hızla yaygınlaşmış ve tüberküloz kontrolünün temel yöntemi olarak kabul görür hale gelmiştir. Bu strateji, Doğrudan Gözetimli Tedavi Stratejisi dir(dgts). DGTS stratejisi: 1-Tüberküloz kontrolü ile ilgili olarak hükümetin/devletin konuya sahip çıkması, 2-Bakteriyolojik tanı, 3-Gözetimli kısa süreli tedavi, 4-Ücretsiz ve sürekli ilaç sağlanması, 5-Tüm sistemin kayıt, değerlendirme ve denetimi unsurlarını içermektedir (7,10). Tedavinin Ana İlkeleri: 1-Kombine ilaç kullanılmalıdır: İNH,RİF ve PZA tedavide mutlaka bulunmalıdır. Dördüncü ilaç olarak da ETB veya SM yer almalıdır. 2-İlaçlar düzenli ve yeterli süre kullanılmalıdır: Sterilizasyonu sağlamak, relapsları önlemek için bu gereklidir. RİF ve PZA içeren rejimlerde bu süre 6 ay, PZA nın yer almadığı rejimlerde ise 9 aydır(10). 14

15 Tedavi Prensipleri : Mitchison un 1985 yılında ileri sürdüğü ve bugünkü modern tüberküloz tedavisinin temelini oluşturan özel basil populasyonları teorisine göre tüberküloz lezyonlarında 4 farklı metabolik aktiviteye sahip basiller bulunmakta ve ilaçların bu basil gruplarına etkileri de farklılık göstermektedir. A grubu Hızlı metabolik aktivite, Sürekli çoğalma, Çok sayıda basil, Kavite duvarları İSONİAZİD D Grubu Dormant B Grubu Yarı dormant, Hücre içi, Asit Ortam PZA C Grubu Yarı dormant, Kapalı kazeöz odaklar, Düşük O2 konsantrasyonu RİFAMPİSİN Mitchison un Özel Bakteri Populasyonları Teorisi (8) Tüberküloz İlaçları: İdeal bir tüberküloz ilacının özellikleri şunlar olmalıdır: 1-Toksisitesi az olmalıdır. 2-Oral alınabilmelidir. 3-Hem çoğalan, hem de dormant durumdaki basillere etkili olmalıdır. 4-Gerek hücre içi, gerekse hücre dışındaki basillere etkili olmalıdır. Bu özelliklerin tümünü birden taşıyan ilaç henüz olmadığından tedavide kombinasyon zorunludur(11). Tüberküloz ilaçları etkilerine göre 3 grupta incelenir: 15

16 1-Erken bakterisidal aktivite: Hızlı çoğalan, çok sayıdaki basiller üzerine etkilidir. Basil sayısını hızla azaltarak dirençli mutantların ortaya çıkma olasılığının azalmasına neden olur. İsoniazid, ilk birkaç günde basil topluluğunun %90 ını öldürebilmektedir. Etambutol ve Rifampisin in de erken bakterisidal etkisi vardır. 2-Sterilizan aktivite: Tüm basillerin yok edilmesini sağlayarak kısa sürede relaps olasılığını ortadan kaldırır. Rifampisin ve Pirazinamid, en büyük sterilizan ilaçlardır. 3-Direnç gelişimini önleyici etki: Daha önce TB ilaçları ile karşılaşmamış bir basil topluluğunda az sayıda da olsa ilaçlara karşı dirençli mutant basiller bulunabilmektedir. Uygunsuz tedavi rejimi ile dirençli mutantlar artar ve populasyona hakim olur. Bu gruptaki ilaçlar, diğerleri ile kombine edildiklerinde direnç gelişimini engellemektedirler. En önemli ilaçlar, İsoniazid ve Rifampisin dir. Etambutol ve Streptomisin bunları izlemektedir(4,13). Tedavide kullanılan ilaçlar 2 gruptur: 1-Majör ilaçlar (1.seçenek ilaçlar): İzoniazid(İNH), rifampisin(rif), pirazinamid(pza), etambutol(etb), streptomisin(sm) dir. Ucuz, kolay temin edilebilen, toksisitesi az olan ve düzenli kullanıldıklarında tedavi başarıları yüksek olan ilaçlardır. Etambutol dışında hepsi bakterisiddir. 2-Minör ilaçlar (2.seçenek ilaçlar): Protionamid, paraaminosalisilik asit(pas), sikloserin, kinolonlar ve streptomisin dışı aminoglikozidler olan amikasin, kanamisin, viomisin ve kapreomisindir. Aminoglikozidler dışında hepsi oral kullanılır. Son 15 yılda AIDS olgularının artması ve bu hastalarda ileri dönemlerde M. avium kompleksi (MAC) bakterilere bağlı dissemine atipik tüberküloz gelişme riski nedeniyle MAC türü mikobakterilere karşı kullanılan 3. sıra ilaçlar (rifabutin ve makrolid antibiyotikler olan klaritromisin ve azitromisin) bu sınıflamaya eklenmiştir(13). 16

17 MAJÖR İLAÇLAR 1-İZONİAZİD: İlk defa 1952 de bulunan ilaç, halen mevcut antitüberküloz ilaçların en güçlüsüdür. Ucuz, oral alımı ve emilimi iyi olup kolay tolere edilen bir ilaçtır. İzonikotinik asidin hidrazididir(13). Kaviter lezyonlardaki hızlı çoğalan mikobakteriler üzerinde,ayrıca hücreler içine kolayca girebildiğinden makrofajlar içindeki mikobakteriler üzerinde oldukça etkilidir. Antibakteriyel spektrumu ve direnç oluşumu: M. tuberculosis dışındaki bakteriler üzerinde etkili olmadığından çok dar spektrumludur. İlaca karşı direnç gelişimi nispeten düşük olduğundan profilakside tek başına kullanılabilir. İn vitro olarak ilaca karşı direnç saptansa bile tedavide başarılı sonuçlar alınabilir. Direnç olasılığı nedeniyle diğer majör ilaçlarla kombine kullanılır(13). Etki mekanizması: Bakteri hücre duvarında mycolik asit sentezini inhibe ederek hücre duvarını lipid sentezinin azalmasına neden olur ve bu durumun hücrenin yaşamıyla bağdaşmadığı sanılmaktadır. İlacın konsantrasyonuna bağlı olarak bakterisidal veya bakteriostatik etki gösterir. Minimum tüberkülostatik konsantrasyonu g/ml dir. Bakteri içine giren izoniazid, orada bir peroksidazın etkisiyle hidrazine ve nikotinik asidin antimetaboliti olarak etki yapan ve bir koenzim A türünün sentezini bozan izonikotinik aside dönüşür(13). 17

18 Farmakokinetiği: Oral ya da intramuskuler yoldan kullanılabilir. Aç alındığında tamamına yakını emilir. Gastrik, duodenal ve jejunal cerrahilerden sonra bile emilimi yeterlidir. Biyoyararlanımı yaklaşık %90 dır.biyolojik membranları kolayca geçebilir. BOS daki konsantrasyonu yaklaşık olarak plazmadakine eşittir. Oral alımdan yaklaşık olarak 1-2 saat içinde maksimum düzeye erişir, 6 saat içinde konsantrasyon % 50 ye veya daha aşağıya düşer. Karaciğerde N-asetillenerek, kısmen de izonikotinik aside dönüşerek metabolize edilir, asetil metaboliti inaktif, diğeri ise aktiftir. Asetillenme en önemli biyotransformasyon mekanizmasını oluşturur(13). Asetilizasyon hızına göre bireyler 2 ye ayrılır: Hızlı asetilleyiciler, yavaş asetilleyiciler. Bazı kimselerde genetik olarak karaciğerde N-asetiltransferaz 2 (NAT-2) enzimi normal kimselere göre daha daha az miktarda oluşur ve bu kişiler izoniazidi yavaş inaktive ederler (yavaş asetilleyiciler)(13). Hızlı asetilleyicilerde ise ilacın karaciğerden ve GİS mukozasından ilk geçişi sırasında önemli bir kısmı metabolize edilir. Eliminasyon yarılanma ömrü, hızlı asetilleyicilerde ortalama 1.1 saat, yavaş asetilleyicilerde ise 3.0 saat bulunmuştur. İzoniazidin metabolitlerinden monoacetyl-hydrazine, N-hydroxilasyona uğrayarak reaktif ve hepatotoksik özelliği olan acetyl serbest radikallerini oluşturur. Bu nedenle hızlı asetilleyiciler daha fazla monoacetyl-hydrazine üreteceklerinden hepatotoksisite risklerinin de fazla olacağı düşünülebilir. Ancak bu serbest radikaller hızla kendilerini asetillemeleri ile nontoksik olan diacetylhydrazine dönüşür. Bu nedenle hepatotoksisite gelişme riski ile asetilatör durum arsında bir ilişki yoktur. Ayrıca asetilatör durum, ilacın antitüberküloz etkisinde bir değişikliğe neden olmaz. Bebeklerde N-acetyl transferaz enziminin immatür olması nedeniyle doz aralıkları uzatılabilir. Akut ve kronik karaciğer hastalıklarında plazma düzeyleri yükselebilir; böbrek yetmezliğinde doz ayarlamasına gerek yoktur(13). 18

19 Direnç gelişimi: İlaca karşı direnç gelişimi nispeten düşük olduğundan profilakside tek başına kullanılabilir.in vitro olarak ilaca karşı direnç saptansa bile tedavide başarılı sonuçlar alınabilir. Direnç olasılığı nedeniyle diğer majör ilaçlarla kombine kullanılır(13). Kullanım Şekli ve Dozu: Genellikle erişkinde, oral yoldan, tek seferde 5 mg/kg/gün (300 mg); çocuklarda ise mg/kg/gün (300 mg) olarak kullanılır. Tablet (50 mg, 100 mg, 300 mg); şurup (50 mg/5 ml); intravenöz ya da intramusculer kullanım için aköz solusyon (100 mg/ml) formları mevcuttur (14). Yan Etkiler: Aminotransferazların Asemptomatik Yüksekliği: Latent tüberküloz enfeksiyonu için tek olarak İNH alan hastaların %10-20 sinde aminotransferaz düzeyleri normalin 5 katına kadar yükselmekle birlikte ilaç kullanımına devam edildiğinde genellikle normal düzeye iner(14). Klinik Hepatit: 5 mg/kg dozda kullanıldığında transaminaz artışı %10-25, toksik hepatit sıklığı ise %0,5-3 dür. Genellikle akut hepatosellüler tipte hasar yapar.. Ancak kolestatik hasara da neden olduğu bildirilmiştir.idiosenkrotik tipteki (önceden tahmin edilemeyen) bu reaksiyonlarda metabolitlerinin, özellikle monoasetilhidrazinin(mah) rol oynadığı öne sürülmektedir. MAH, mikrozomal P-450 enzimleriyle hepatotoksik olan diğer bileşiklere çevrilmektedir(15). Genellikle tedavinin ilk 4-8 haftasında ortaya çıkar. Klinik, biyokimyasal ve histopatolojik yönlerden viral hepatite çok benzer. Son yıllarda yapılan çalışmalar sonucunda klinik hepatit ortaya çıkma insidansının zannedilenden daha düşük oranda görüldüğü kanısına varıldı. RİF ile kombinasyon, yaş, altta yatan karaciğer hastalığı, genel anestezikler, ağır alkol kullanımı, varlığında ve İspanyol kadınlarda klinik hepatit riski artar(14). 35 yaşın altında hepatotoksisite olasılığı %0.3 iken, 50 yaştan sonra bu oran % 2.3 dür. Bu olayda yaşla birlikte sitokrom P-450 enzim sisteminin aktivitesinin azalmasının, ayrıca renal fonksiyon ile renal klirensin de azalarak ilaçların 19

20 yarılanma ömürlerinin uzamasına neden olmasının etkili oldğu düşünülmektedir (15). İntermitan tedavide hepatit riski azalır. PZA ile birlikte kullanımının riski artırdığı görülmemiştir(10). Fatal Hepatit: Hepatit semptomları başladığı halde İNH kullanmaya devam edildiği zaman ortaya çıkar. %0.023 den daha düşük oranda görülür. Kadınlarda risk daha fazladır(14) da Moulding ve arkadaşlarnın yaptığı çalışmaya göre Kaliforniya da yılları arasında İNH koruyucu tedavisine bağlı hepatotoksisite ile ilişkili 20 ölüm olgusu bildirilen rapor, hepatotoksisite sorununa yeni bir boyut kazandırmıştır(19). Periferal Nörotoksisite: Dozla ilişkilidir ve standart dozlarda % 0.2 den daha az görülür. Karakteristik olarak eldiven-çorap tarzında ve ayaklarda en kötüdür. Beraberinde nöropatiye neden olabilecek beslenme yetersizliği, diabet, HİV enfeksiyonu, renal yetmezlik, alkolizm, gebelik ve emzirme gibi durumlar sözkonusu olduğunda risk artar. Böyle durumlarda Pridoksin desteği ( 25 mg/gün) önerilmektedir(16,14). SSS Üzerine Etkisi: Disartri, iritabilite, epileptik nöbetler, öfori, konsantrasyon güçlüğü, psişik bozukluklar bildirilmiştir(13,14). Lupus Benzeri Sendrom: İNH alan hastaların yaklaşık %20 sinde antinükleer antikor pozitifliği görülür; ancak %1 den az hastada ilaç kesilmesini gerektirecek düzeyde lupus eritematozus kliniği ortaya çıkar(14). Hipersensitivite Reaksiyonu: Ateş, döküntü, Stevens-Johnson sendromu, hemolitik vaskülit ve nötropeni gibi bulgular nadiren görülebilir(14). Monoamin (histamin/ tiramin) zehirlenmesi: Monoamin içeriği yüksek yiyecekler yendiğinde nadiren görülebilir. Eğer flaşing ortaya çıkarsa, yüksek oranda monoamin içeren peynir ve şarap gibi yiyecek, içecekler yasaklanmalıdır (14). Diare: İNH ın sıvı formlarını kullananlarda sorbitol içeriğine bağlı olarak görülebilir(14). İlaç Etkileşmeleri: İNH alan hastalarda fenitoin, karbamazepin ve etosüksimid gibi antiepileptiklerin, teofilinin, azol türevi antifungallerin metabolizmasını 20

21 inhibe ettiğinden bu ilaçların serum konsantrasyonları artar; RİF ile kombine kullanıldığında ise RİF in etkisiyle bu ilaçların etkinliği azalabilir(13,14). Özel Durumlarda Kullanımı: Gebelerde Kullanımı: Gebelikte güvenle kullanılabilir; ancak peripartum dönemde hepatit riski artar. Süte, plazmadakinden daha yüksek konsantrasyonda geçer. Bu nedenle gebelere, emziren kadınlara ve bebeklerine Pridoksin (25 mg/gün) önerilmektedir(14). SSS ne Geçişi: BOS a geçişi oldukça iyidir. BOS daki düzeyi serumdakine yakındır(14). Renal Hastalıkta Kullanımı: Renal yetmezlikte ve kronik hemodializ gerektiren son dönem renal hastalıkta doz ayarlamasına gerek kalmadan güvenle kullanılabilir(14). Karaciğer Hastalığında Kullanımı: Karaciğer hastalığı varlığında asetilasyon hızı değişmese de belirgin karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilacın klirensi azalır, bu nedenle ilaca bağlı hepatit riski artar. İlerlemiş karaciğer hastalığında ilaç dozu azaltılarak ve serum düzeyleri izlenerek ilaç kullanılabilir (16). İzlem: Rutin izlem gerekmez. Daha önce karaciğer hastalığı olanlarda ve ilaç kesilmesini gerektirmeyecek düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlarda karaciğer fonksiyon testleri aylık olarak ya da hasta semptomatik olduğunda önerilmektedir(14). 2-RİFAMPİSİN (rifampin): İlk olarak 1957 de bulunan ilaç klinik kullanıma 1966 yılında girmiştir. Başlangıçta ilaca dirençli tedavi başarısızlığı olan olguların yeniden tedavisinde uygulanmış, ancak İNH ve RİF içeren rejimlerin tedavi süresini kısalttığı görülerek 1970 li yılların sonunda tedavinin standart bir parçası olmuştur(16). Tüberküloz tedavisinde izoniazidden sonra ikinci önemli ilaçtır. Hızlı çoğalan basillere karşı erken bakterisidal etkili ve yarıdormant basillere karşı da 21

22 sterilizan etkilidir. Hücre içi ve hücre dışındaki mikobakterilere karşı bakterisid etki gösterir. Spektrumu: Mycobakterium tüberculosis dışında mycobacterium lepra, Gr(+) ve Gr(-) koklara, Gr (-) basillere ve Poks virüslere karşı etkilidir. Etki mekanizması: DNA kontrolü altında yapılan mrna sentezini, RNA polimeraz enzimini inhibe ederek bozar ve protein sentezini bozarak bakterisid etki gösterir(13). Farmakokinetiği: Esas olarak oral kullanılır. Parenteral kullanımı deneme aşamasındadır. Mide barsak kanalından çabuk ve tam olarak absorbe edilir. Oral alımından 1-2 saat sonra maksimum plazma düzeyine ulaşır. Tek dozunun oluşturduğu etkin plazma konsantrasyonu genellikle 6 saatten fazla sürer(13). MİC değeri 1µg/ml nin çok altındadır. Lipofilik özelliği fazla olduğundan intrasellüler sıvı kompartmanı dahil, bütün vücut sıvılarına ve dokulara kolayca girer. Asit ortamda daha iyi emilir, bu nedenle besinler ve antiasitlerle emilimi azalır(16). Parsiyel gastrektomi geçirenlerde bile absorpsiyonu iyidir(13). Karaciğerden deasetilizasyonla elimine edilir ve deasetilize olan Rifampisinin %80 i de safra yolu ile atılır. Verilen dozun yaklaşık 1/3 ü değişmemiş ilaç ve onun etkin metaboliti şeklinde böbrekten itrah edilir. Karaciğer yetmezliği halinde dozunun ayarlanması gerekir, böbrek yetmezliği halinde buna gerek yoktur. Direnç Gelişimi: Rezistans oluşması diğer bakterilerde olduğundan daha yavaştır,ancak yine de tüberküloz tedavisinde tek başına kullanılmaz. Kullanım şekli ve dozu: Tüberküloz tedavisinde oral olarak, günde tek doz halinde, tercihen aç karnına, erişkinde(max) 10 mg/kg/gün (600 mg), çocukta mg/kg(600 mg) dozunda kullanılır(13). Oral suspansiyon ve mg lık kapsül formları mevcuttur. Yan etkiler: Hepatotoksik etki: 10 mg/kg dozunda transaminaz artışı %10-15, klinik hepatit %2.5 olarak bildirilmektedir(15). Karaciğer hücrelerinden bilirubin itrahını azaltarak bilirubinemiyi yükseltebilir. Hepatosellüler zedelenmeye neden olarak 22

23 serum transaminazlarının düzeyini yükseltir. Hepatit oluşturabilir(13). Daha önce karaciğer yetmezliği olan olgularda bu hasarı artırabilir(12). İNH ile birlikte kullanıldıklarında additif toksik etkileşmeyle hepatotoksisite riski artar (13). Ayrıca izoniazid hidrolaz enzimini indükleyerek izoniazidin toksik metabolitlerinin düzeyini de artırır(15). Gastrointestinal etki: Mide-barsak kanalını tahriş ederek bulantı, kusma, diyare ve karın ağrısı yapabilir(13). Bu yakınmalar genellikle tedavinin sürdürülmesi ile azalır. Ayrıca pseudomembranöz kolit ve ülseratif kolite benzeyen bir bulgu yayımlanmıştır(16). Cilt reaksiyonları: Döküntü ile birlikte ya da döküntü olmadan kaşıntı%6 hastada meydana gelir,fakat kendiliğinden düzelir. İlacı kesmeyi gerektirmez. Gerçek hipersensitivite reaksiyonu nadirdir(% )(14). Grip benzeri(flu like) sendrom: Kırıklık, uyuşukluk, başağrısı ve ekstremitelerde ağrı ile kendini gösterir. İntermitent tedavide (2-3 kez/hafta) daha sık görülür(13). İmmunolojik reaksiyonlar: Anti-rifampisin antikor oluşturarak alerjik trombositopeni ve hemoliz yapabilir(13). Fulminan purpuralı reaksiyonlarla trombositopeni birlikteliği özellikle intermitent tedavide bildirilmiştir(16). Hemolitik anemi, şok ve akut renal yetmezliğe neden olabilir(12). Lenfositlerin immun reaksiyon yeteneklerini bozarak tedavi süresince tüberküline olan duyarlılığı süprese eder. İmmunolojik yan etkiler rifampisinin intermitent olarak 600 mg ın üstündeki dozlarda verilmesi ile ortaya çıkar(13). Pozitif antinükleer antikor(ana) ile bir lupus eritematozus sendromu tanımlanmıştır(16). Renal etki: Tübüler nekroz, interstisyel nefrit, glomerülit, damar içi hemoliz, immunglobülin depolanması, akut renal yetmezlik meydana gelebilir. Nadiren miyelomayı taklit eden hafif zincir nefropatisi de bildirilmiştir(16). Vücut sıvılarını boyaması: Kırmızı rengi nedeniyle tüm vücut sıvılarını turuncu-pembe renge boyar. Bu durum ilaca başlanmadan önce hastaya 23

24 söylenmelidir(13). Yumuşak kontakt lenslerde kalıcı renk değişikliğine neden olabilir(16). İlaç etkileşmeleri: Karaciğerde bazı mikrozomal enzimleri güçlü ve selektif bir şekilde indükleyerek bazı ilaçların yıkımını ya da eliminasyon hızını artırır. Bu ilaçlar proteaz inhibitörleri, azol antifungal ajanlar, kortikosteroidler, warfarin antikoagülanlar, opiyatlar, oral antidiabetikler, oral kontraseptifler, makrolidler, antikonvulsanlar, antiaritmikler, beta blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, benzodiazepinler ve siklosporindir(16). Özel Durumlarda Kullanımı: SSS Geçişi: BOS daki konsantrasyonu, serum düzeyinin %10-20 sidir,ancak bu düzey,klinik etkinlik için yeterlidir(14). Renal Hastalıkta Kullanımı: Renal yetersizliği ve son dönem renal hastalığı olanlarda doz ayarlanmasına gerek kalmadan güvenle kullanılabilir(14). Karaciğer Hastalığında Kullanımı: Karaciğer hastalığında ilacın klirensi azalacağından serum düzeyleri artar. Ancak kısa süreli tedavi rejimlerinde önemli yeri olan ilacın, daha sık klinik ve laboratuar izlem yapılarak kullanımına devam edilmelidir. İzlem(monitoring): Ancak ilaç etkileşimi ve ya ilaç toksisitesi düşünüldüğünde rutin testlerle takibi uygundur(14). 3-PİRAZİNAMİD (PZA): İlk defa 1950 lerde etkisi gösterilmiş olan ilaç yakın zamana kadar minör tedavide kullanılırken artık günümüzde majör ilaç şeklinde İNH ve RİF le kombine olarak kullanılmaktadır. Eğer PZA kombinasyona dahil değilse tedavi sonrası nüks oranı, PZA kullananlara göre daha yüksek bulunmuştur. İzoniazid kadar olmasa da oldukça güçlü tüberkülisid etkisi mevcuttur. Bu etkisini hem çoğalma halindeki, hem de dormant duruma geçmiş mikobakteriler üzerinde gösterir.monositler ve makrofajlar içindeki yavaş çoğalan mikobakteriler üzerinde en etkili tüberkülisiddir. Kazeöz lezyonlardaki basillere rifampisin 24

25 kadar, fakat izoniazidden daha fazla etkilidir(13). Tedavi süresini kısaltma özelliği nedeniyle İNH ve RİF den sonra en önemli üçüncü majör ilaçtır. İlaca duyarlı tüberküloz tedavisinde 2 aydan daha fazla verilmesinin ek bir yararı yoktur (16). Spektrumu: Sadece Mycobacterium tuberculosis e etkilidir. Etki mekanizması: Bir ön ilaç olan PZA, mikobakteride bulunan pirazinamidaz enzimi ile aktif bileşiği olan pirazinoik aside metabolize edilir (13). Tüberkülisid etkisinin mekanizması kesin belli değildir; hücre duvarındaki lipidlerin önemli bir öğesi olan mikolik asit sentezinde rol oynayan yağ asidi sentaz I enzimini inhibe ederek etki yaptığı sanılmaktadır(13). Farmakokinetiği: Mide barsak kanalından iyi absorbe edilir(13). Asit ortamda etkilidir. Plazmada 1-2 saat içinde maksimum seviyesine ulaşır. İlacın yaklaşık olarak %50 si plazma proteinlerine bağlanır. Tüm vücut sıvılarına ve dokulara kolayca dağılır. BOS daki konsantrasyonu serumdakine yaklaşık olarak eşit olduğundan Tüberküloz Menenjit tedavisinde etkili bir ilaçtır(13). Pyrazinamid,hepatik deaminazlar aracılığıyla pirazonoik aside metabolize olur. Bu da ürik asitin böbrek tübüllerinden atılımını engelleyerek hiperürisemiye neden olur(16). Esas olarak böbreklerden itrah edilerek elimine edilir. Eliminasyon yarı ömrü saattir. M. Tuberculosis için MİC değeri 20 μg/ml dir (13). Direnç Gelişimi: Tek başına kullanılırsa direnç gelişimi hızlıdır.bu nedenle diğer majör ilaçlarla kombine kullanılır(13). Kullanım Şekli ve Dozu: Erişkinlerde mg/kg/gün, çocuklarda ise mg/kg/gün (max 2000 mg) dozunda oral olarak kullanılır. İntermitent tedavide ise haftada 2 kez 50 mg/kg (max 2000 mg) olarak kullanılır. 500 mg.lık tablet formları mevcuttur. Yan Etki: Hepatotoksisite: mg/kg dozunda transaminaz yüksekliği %10, toksik hepatit sıklığı ise %5 den düşüktür(25). Ancak bu yan etki görüldüğünde 25

26 kontrolü oldukça zor olabilir. En sık, izole transaminaz düzeyleri artar, ciddi olgularda sarılık gelişebilir. PZA hepatiti ile ilgili dikkati çeken nokta, karaciğer enzim değerlerinin normale dönmesi için gereken sürenin uzunluğudur. RİF ya dainh a bağlı hepatitte değerler günde normale indiği halde PZA ya bağlı hepatit, ilaç kesildikten sonra 4-6 hafta kadar sürebilir(10). Genellikle hepatosellüler tipte hasar görülür ve hipersensitivite bulguları ile birlikte değildir(15). Gastrointestinal Semptomlar: Standart dozlarda, özellikle tedavinin başlangıç evresinde hafif iştahsızlık ve bulantı oldukça sıktır, ancak bu semptomlar kendiliğinden düzelir(10). Yüksek dozlar dışında şiddetli bulantı ve kusma nadirdir(14). Non-gut Poliartrit: Poliartralji, serum ürik asit düzeylerinin artması ile ilişkilidir. Günlük PZA dozu alanların yaklaşık %40 ında görülür, ancak bu durum genellikle doz ayarlamasını veya ilaç stoplanmasını gerektirmez. Ağrı genellikle aspirine ve diğer NSAİ lara iyi yanıt verir ve önemli bir sorun oluşturmaz(14). İntermitan tedavide bu yan etki daha az görülür(16). Asemptomatik Hiperürisemi: Beklenen bir yan etkidir ve tedavi gerektirmez (14). Akut Gut Artriti: Daha önce Gut hastalığı olanlar dışında nadir görülür(14). Pirazinoik asitin ürik asitin böbreklerden atılımını inhibe etmesi sonucu hiperürisemi ortaya çıkar. Eğer kişi Gut hastalığına predispoze değilse, Pirazinamide bağlı olarak Gut Hastalığı ortaya çıkmaz. Genellikle görülen artraljik semptomlar, ilaca devem edilmesine rağmen 8 hafta içinde geriler. Semptomatik olarak Aspirin kullanılabilir, ancak Allopurinolün bir etkisi yoktur (13). Geçici Morbilliform Döküntü: Tipik olarak, zayıf bir eritematöz döküntü ile birlikte hafif kaşınma olur. Genellikle ilacın stoplanmasına gerek kalmadan kendiliğinden düzelir(14,16). Gerektiğinde antihistaminiklerle semptomatik rahatlama sağlanabilir(16). Dermatit: PZA, fotosensitif dermatite neden olur(14). 26

27 Özel Durumlarda Kullanımı: Gebelerde Kullanımı: İlacın gebelikte kullanımının güvenilirliği ile ilgili bilgiler yetersizdir. Ancak WHO ve IUATLD tarafından gebelikte kullanımı önerilmektedir(14). SSS Geçişi: BOS a rahat geçebildiğinden serum ile BOS daki konsantrasyonları birbirine eşittir(14). Renal Yetmezlikte Kullanımı: PZA primer olarak karaciğerde metabolize olur, ancak metabolitleri idrarla atıldığından renal yetmezlik durumunda kanda birikir. Bu nedenle doz ayarlaması yapılmalıdır. End-stage renal yetmezliği olan hastalarda dializ sonrası haftada 3 kez mg/kg dozunda verilebilir. Bu hastalarda hiperürisemi riski de daha fazladır(14). Karaciğer Hastalarında Kullanımı: İNH ve RİF e göre karaciğer hasarına yol açma ihtimali daha düşüktür, ancak olduğu zaman ağır ve uzun süreli olabilir. Bu yüzden karaciğer hastalığı olanlarda klinik ve biyokimyasal testlerle daha sık olarak izlenmelidir(14). İzlem: Serum ürük asit değerlerinin rutin olarak ölçümü önerilmemektedir. Altta yatam karaciğer hastalığı olanlarda veya latent tüberküloz enfeksiyonu tedavisinde Rifampisin ile kombine kullanıldığında karaciğer fonksiyon testleriyle takip edilmesi önerilmektedir(14). MORFAZİNAMİD: Pirazinamidin N-morfolinometil türevidir. Hem kendi başına, hem de vücutta Pirazinamide dönüşerekantitüberküloz etki yapar. Midebarsak kanalından absorpsiyonu iyidir. Farmakolojik özellikleri bakımından pirazinamide benzer. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 3,5 saattir. Oral olarak günde 2-3 g dozunda verilir. Çocuklarda kullanılmaz(13). 4-ETAMBUTOL(EMB): Başka hiçbir antimikrobiyal ilaç ile ilişkisi olmayan ayrı bir bileşiktir. İlk olarak 1961 de bulunmuştur. A grubu basillere yüksek dozlarda (25 mg/kg) bakterisid, standart dozlarda (15 mg/kg) bakteriostatik etkilidir(16). 27

28 Spektrumu: Tüm tüberküloz formlarında kullanılır. Etkinliği izoniazid ve rifampisine göre düşüktür, ancak kendisine karşı daha yavaş direnç gelişmesi terapötik etkinliğini artırır. Streptomisin ve izoniazide direnç kazanmış olgularda Etambutolün ilk etkisi tedavi başarısızlığını ve daha fazla ilaç direnci ortaya çıkmasını önlemektir. Daha önce bu amaçla ikili veya üçlü ilaç kombinasyonlarına eklenen PAS ın yerini almıştır(13,16). İzoniazidden sonra erken bakterisidal etkisi en fazla olan ikinci ilaçtır(13). Etki Mekanizması: Bakteri RNA sının sentez ve stabilizasyonunu inhibe ederek ya da bakteri duvarı sentezini bozarak etki ettiği sanılmaktadır(13). Mikolik asit sentezini bozmaz, ancak hücre duvarının sentezi sırasında mikolik asitin, hücre duvarı sentez yolağına transferini engeller. Hücre içinde çinko ve bakırı bağlaması da antitüberküloz ve toksik etkinliğine katkı sağladığı düşünülmektedir(13). Farmakokinetiği: Oral emilimi oldukça iyidir ve gıdalardan etkilenmez. Midebarsak kanalından %70-80 oranında ve hızlı absorbe edilir. Absorpsiyonu alüminyum hidroksitten ve alkolden etkilenir. Oral alımından yaklaşık iki saat sonra maksimum konsantrasyona erişir.vücutta pek biyotransformasyona uğramaz. Tamamen böbreklerden itrah edilerek elimine edilir. Plazmada proteinlere az bağlanır (%10 dan az) %40 oranında plazma proteinlerine bağlanır; fakat eritrositler içine kolayca girer ve orada toplanan ilaç depo görevi yapar, kan düzeyinin uzun süre sürdürülmesini sağlar. BOS dışındaki vücut sıvılarına dağılımı oldukça iyidir (13). Direnç Gelişimi: Tek başına kullanıldığında olguların %40 ında direnç gelişir (13). Kullanım Şekli ve Dozu: Erişkinde mg/kg/gün dozunda kullanılır. Visuel değerlendirme iyi yapılamadığından genellikle çocuklarda (özellikle 5 yaşın altında) kullanımı önerilmez, ancak eğer çocukta erişkin tip tüberküloz varsa ya da İNH ve RİF e karşı direnç olduğu gösterilmişse EMB kullanılabilir. Çocuk dozu da mg/kg/gün şeklindedir(14). 28

29 Yan Etkiler: Oldukça azdır ve seyrek görülür(13). Retrobulber Nörit: En sık görülen yan etki olup tek veya çift taraflı görülebilir. Bunun en sık görülen tipinde optik sinirin santral liflerinin bozulmasına bağlı görmede bulanıklaşma, görme keskinliğinde azalma, santral skotom görülebilir; genellikle yeşili, bazen de kırmızıyı görme yeteneği kaybolur(diskromatopsi). Seyrek görülen ikinci tipte ise optik sinirin periferik lifleri bozulur; bunun sonucu periferik görme alanı daralır, fakat görme keskinliği azalmaz. Her iki tipte de gözdibi muayenesinde bir değişiklik görülmez(13). İlacın retrobulber nörit etkisi, doza bağlı olarak meydana gelir; 15 mg/kg/gün dozunda minimal risk sözkonusudur ve bu dozda ilaç alanlarla hiç ETB almayanlar arasında görme keskinliğinde azalma açısından bir fark görülmemiştir. Optik sinire toksik etkisi genellikle 30 mg/kg/gün gibi yüksek dozlarda ve renal yetmezliği olanlarda görülür(14). Görme bozukluğuna ait belirtiler genellikle tedavinin ikinci ayından sonra ortaya çıkar, ilaç kesilince düzelir. Günlük dozun birkez yerine birkaç doza bölünerek alınması insidansı yükseltir. Görme bozukluğu olunca ilacın kesilmesi önerilir. Bu bozukluğun ilaca bağlı olduğunu anlayabilmek için tedaviye başlamadan önce bazal görme kekinliğinin ve kırmızı ve yeşili görme durumunun saptanması uygun olur. Tedavi sırasında ayda bir göz muayenesi önerilir(13). Periferal Nörit: Nadir görülür(14). Baş Ağrısı: Nadir görülür(%1)(13). Cilt Reaksiyonları: İlacın kesilmesini gerektirecek düzeyde cilt reaksiyonları çok nadirdir(14). Gut ya da Hiperürisemi: Çok nadir görülür(13). Trombositopeni: Nadirdir(13). Özel Durumlarda Kullanımı: Gebelerde Kullanımı: Teratojenik etkisi bulunmadığından güvenle kullanılabilir(13). 29

30 Renal Hastlıkta Kullanımı: Etambutol primer olarak renal yolla itrah edildiğinden, kreatin klirensi 70 ml/dk nın altına düştüğünde doz ayarlnmalıdır. Son dönem renal yetmezlikli hastalarda dializ sonrası haftada 3 kez mg/kg dozunda kullanılır(14). Karaciğer Hastalığında Kullanımı: Güvenle kullanılabilir. İzlem: Başlangıçta görme alanı testi (Snellen Chart Testi) ve renk ayrım testi (İshihara Testi) yapılmalı ve bu testler mg/kg/gün den daha yüksek doz ilaç alanlarda, ilacı 2 aydan daha uzun süre kullananlarda ve renal yetmezliği olanlarda aylık olarak tekrarlanmalıdır. Hastalar görme bulanıklığı ve skotom açısından her ay sorgulanmalıdır. Optik sinire toksisite bulguları olduğunda ilaç hemen kesilmelidir(14). 5-STREPTOMİSİN(SM): 1944 de Walksman, Schatz ve Bugie tarafından bulunmuş ilk antitüberküloz ilaçtır(12). İlk çıktığı zaman tek başına ve yüksek dozda, tüberküloz tedavisi için kullanılmıştır. Kısa zamanda mikobakterilerin direnç kazandığı ve toksik etkilerinin fazla olduğu ortaya çıkmıştır. Bu yüzden diğer kemoteropatiklerin bulunmasından sonra onlarla kombine edilerek daha ufak dozda ve daha uzun aralarla kullanılmaya başlanmış, böylece direnç gelişmesi ve toksik etkiler minimale indirilmiştir(13). Ancak M.tuberculosis insidansının yüksek olduğu ülkelerde SM direnç oranları nispeten yüksek olması kullanımını kısıtlamaktadır(14). Etki Mekanizması: Streptomisin, aminoglikozid antibiyotiklerin bir prototipidir. Diğer aminoglikozidler gibi, bakterinin 30S ribozomuna irreversibl olarak bağlanarak mrna nın yanlış okunmasına neden olur ve protein sentezini inhibe eder(16). Minimum tüberkülostatik konsantrasyonu 10μ/ml kadardır; bunun üstündeki konsantrasyonlarda tüberkülisid etki yaptığı in vitro olarak gösterilmiştir(13). Nötral ph da aktiftir(4). İlacın bakteri ve makrofajlar içine girme yeteneği düşüktür. Klinikte kullanılan dozlarda, bakteriostatik? etkilidir; 30

31 yani basilleri eradike edemez, ancak baskı altında tutarak çoğalmalarını önler. Kaviteler içine (kazeöz lezyonlara değil) iyi nüfuz eder(13). Farmakokinetiği: Oral emilimi iyi olmadığından genellikle intramuskuler, çok zayıf hastalarda ise bazen intravenöz olarak kullanılır(16). Maksimum kan konsantrasyonuna dakikada ulaşır. %50 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Dokuların çoğuna iyi bir şekilde dağılır ve buralarda hücrelere sıkıca bağlanarak birikebilir. Özellikle iç kulakta ve böbrekte birikerek toksisiteye neden olur. Plazma yarı ömrü yaklaşık 3 saattir. Renal yetmezlikte ise bu süre 100 saate kadar uzayabilir. Glomeruler filtrasyonla itrah edilir. Yaklaşık olarak %90 oranında değişmeden idrarla atılır(13). Yüksek kutuplu(polar) yapıları nedeniyle biyolojik zarları çok az geçerler. Ciddi meninks enflamasyonu olduğunda bile SSS ne penetrasyonu iyi değildir(16). Plasentadan geçişi iyi olduğundan fetuste anomalilere neden olabilir. Kısmen anne sütüne de geçer (13). Direnç Gelişimi: Tüberküloz tedavisinde diğer ilaçlarla kombine kullanılması, bakteride streptomisine karşı direnç oluşmasını tamamiyle engellemez, sadece geciktirir(13). Kullanım Şekli ve Dozu: Erişkinde maksimum 15 mg/kg/gün (1 g/gün), 59 yaşın üstünde 10 mg/kg/gün, çocukta ise mg/kg/gün dozunda parenteral olarak kullanılır. 1 gramlık aköz solusyonlar halinde piyasada bulunur(14). Yan Etkiler: Doza bağımlıdır(13). Ototoksisite:En önemli yan etkisi, işitme ve denge bozukluklarına neden olan ototoksik etkisidir(14). İç kulakta birikerek konsantrasyona bağlı olarak hasara yol açarlar. SM genelde vestibuler sorunlara neden olur. Daha çok 40 yaşın üzerinde toksisite bulgularına rastlanır. Genellikle irreversibldir. Bu etkiler annenin tedavi alma durumlarında fetuste de olabilir(13). İşitmedeki azalma başlangıçta, özellikle yüksek frekanslı seslerde olur; bu nedenle hastanın odiyogram ile izlenmesi böyle bir etkinin başladığını erken ortaya koyabilir. İşitme bozukluğu yanında kulak çınlaması ve kulakta dolgunluk hissi olabilir. Denge organının bozulması sonucunda ise bulantı, 31

32 kusma, baş dönmesi, ayağa kalkıldığında denge kaybı ve nistagmus oluşur. Dengedeki bozulma görme ile kompanse edildiğinden ayakta iken gözleri kapama denge kaybına neden olur (pozitif Romberg işareti)(13). Nörotoksisite: Enjeksiyondan hemen sonra ağız çevresinde parestezilere neden olabilir(14). Nefrotoksisite: SM e bağlı nefrotoksisite, diğer aminoglikozid ilaçlara kıyasla daha seyrek görülür(13,14). Bununla birlikte başlangıçta ve periyodik olarak idrar analizinin, kan üre nitrojen değerlerinin ve kreatin değerlerinin izlenmesi gerekir. İdrarda N-asetil-B-glukozaminidaz saptanması nefrotoksik etkinin habecisidir, ancak bu enzim rutin olarak bakılmaz. Nefrotoksik etki genellikle en az bir haftalık tedaviden sonra ortaya çıkar ve genellikle oligürisizdir. Ototoksik etkilerinin aksine erken saptanırsa nefrotoksisitelerin çoğu geri dönebilir. Diğer nefrotoksik ilaçlarla (nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar, furosemid,vb. diüretikler, nefrotoksik antibiyotikler) birlikte kullanıldıklarında bu etkileri potansiyalize edildiğinden dikkatli olunmalıdır(16,13). Yaşlılarda nefrotoksisite riski artmaktadır(13). Özel Durumlarda Kullanımı: Gebelerde Kullanımı: Fetal işitme kaybı riski nedeniyle kontraendikedir(14). SSS Geçişi: Menenjitte bile BOS a geçişi azdır(14). Renal Hastalıkta Kullanımı: Renal fonksiyon bozukluğu olanlarda, yaşlılarda, dializ hastalarında artmış ototoksisite ve nefrotoksisite riski nedeniyle dikkatli kullanılmalıdır(14). Karaciğer Hastalığında Kullanımı: Güvenle kullanılabilir(14). İzlem: Bazal odiyogram, vestibuler testler, Romberg testi, renal fonksiyonlar, serum kreatinin ölçümü yapılmalı ve aylık olarak takip edilmelidir(14). 32