KISA ÜRÜN BİLGİSİ. Etkin madde: Her film kaplı tablet, 250 mg dasabuvir (sodyum monohidrat olarak) içerir.

Transkript

1 KISA ÜRÜN BİLGİSİ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI 250 mg film kaplı tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: Her film kaplı tablet, 250 mg dasabuvir (sodyum monohidrat olarak) içerir. Yardımcı madde(ler): Her film kaplı tablet 44,94 mg laktoz (monohidrat olarak) içerir. Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORM Film kaplı tablet Bej renkli, oval şekilli, 14,0 mm x 8,0 mm boyutlarında, bir yüzü AV2 baskılı, film kaplı tabletler. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1 Terapötik endikasyonlar, diğer tıbbi ürünler ile kombine, yetişkinlerde kronik hepatit C'nin (KHC) tedavisi için endikedir (bakınız, bölümler 4.2, 4.4, ve 5.1). Hepatit C virüsü (HCV) genotip spesifikliği için, 4.4 ve 5.1 bölümlerine bakınız. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ile tedavi, kronik hepatit C tedavisinde deneyimli bir hekim başlatılmalı ve izlenmelidir. Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Dasabuvirin önerilen oral dozu, günde iki defa (sabah ve akşam) alınan 250 mg tablettir., monoterapi olarak uygulanmamalıdır., HCV tedavisi için diğer tıbbi ürünler ile kombine kullanılmalıdır (bölüm 5.1 bakınız). ile kombine kullanılan ürünlerin Kısa Ürün Bilgi lerine başvurunuz. kombinasyon tedavisi için birlikte kullanımı önerilen tıbbi ürün(ler) ve tedavi süreleri Tablo 1'de verilmiştir. Sayfa 1/43

2 Tablo 1 için birlikte kullanımı önerilen tıbbi ürün(ler) ve tedavi süresi Hasta popülasyonu Tedavi* Süre Genotip 1b, sirozsuz veya 12 hafta kompanse sirozu olan Genotip 1a, sirozsuz 12 hafta ribavirin* Genotip 1a, kompanse sirozlu ribavirin* 24 hafta (bakınız bölüm 5.1) *Not: Bilinmeyen bir genotip 1 alt tipine sahip olan veya karma genotip 1 enfeksiyonu olan hastalarda, genotip 1a doz uygulaması önerilerini takip ediniz. Uygulama şekli: Film kaplı tabletler, oral kullanım içindir. Hastalara, tabletleri bütün olarak yutmaları öğütlenmelidir (örn., hastalar, tableti çiğnememelidir, kırmamalıdır veya çözmemelidir). Absorpsiyonu maksimize etmek amacıyla, tabletler, yemeğin yağ ve kalori içeriğine bakılmadan, yemek ile birlikte alınmalıdır (bakınız, bölüm 5.2). Kaçırılan dozlar Bir dozunun kaçırılması halinde, reçete edilen doz, 6 saat içerisinde alınabilir. 'nın alınması gereken zamanın üzerinden 6 saatten fazla geçmesi halinde, kaçırılan doz, ALINMAMALIDIR ve hasta bir sonraki dozu, olağan doz uygulama takvimine göre almalıdır. Hastalara, çift doz almamaları öğütlenmelidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği: Diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı dahil olmak üzere, hafif şiddette, orta şiddette veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda için doz ayarlaması gerekli değildir (bakınız bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliği: Hafif şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalarda, doz ayarlaması gerekli değildir. nın orta şiddette karaciğer yetmezliği ( Child- Pugh B) olan hastalarda kullanımı önerilmemektedir., şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bakınız bölüm 4.8 ve 5.2). Pediyatrik popülasyon: Dasabuvirin, 18 yaşından küçük çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir. Veri mevcut değildir. Bu sebeple 18 yaş altı çocuklarda kullanılmaz. Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda, doz ayarlaması gerekli değildir (bakınız, bölüm 5.2). Sayfa 2/43

3 HIV-1 Ko-enfeksiyonu: Tablo 1'deki doz uygulama önerilerini takip ediniz. HIV antiviral ajanlar ile birlikte doz uygulama önerileri için, bölüm 4.4'e ve 4.5'e başvurunuz. İlave bilgi için, bölüm 4.8 ve 5.1'e bakınız. Karaciğer transplantı alıcıları: ve ribavirin ile kombine in, karaciğer transplant alıcılarında 24 hafta süreyle alınması önerilmektedir. Başlangıçta daha düşük bir ribavirin dozu uygun olabilir. Karaciğer nakli sonrası yapılan çalışmada ribavirinin dozu kişiye göre ayarlanmıştır. Hastaların çoğu, günde 600 ila 800 mg ribavirin kullanmıştır (bölüm 5.1'e bakınız). Kalsinörin inhibitörleri ile birlikte doz uygulaması önerileri için, bölüm 4.5'e bakınız. 4.3 Kontrendikasyonlar Etkin maddelere veya bölüm 6.1'de liste halinde verilen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı hassasiyet. Şiddetli ve orta şiddetli karaciğer yetmezliği ( Child- Pugh B ve C) olan hastalarda nın ritonovir ile birlikte kullanımı kontrendikedir. İçeriğinde etinilestradiol bulunan tıbbi ürünler ile birlikte kullanım (pek çok kombine oral kontraseptif veya kontraseptif vajinal halka gibi) (bakınız bölüm 4.4 ve 4.5). 'nın, kuvvetli veya orta derecede enzim indükleyicileri olan tıbbi ürünler ile birlikte uygulanmasında, dasabuvir plazma konsantrasyonlarının düşmesi ve terapötik etkisinin azalması beklenmektedir (bkz. Bölüm 4.5). Kontrendike indükleyicilerin örnekleri aşağıda listelenmiştir. Enzim indükleyicileri: karbamazepin, fenitoin, fenobarbital efavirenz, nevirapin, etravirin Enzalutamid mitotan rifampisin sarı kantaron (St. John s Wort, Hypericum perforatum) Kuvvetli CYP2C8 inhibitörleri olan tıbbi ürünler, dasabuvir plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir ve ile birlikte uygulanmamalıdır (bakınız bölüm 4.5). Kontrendike CYP2C8 inhibitörlerinin örnekleri aşağıda listelenmiştir. CYP2C8 inhibitörü: gemfibrozil CYP3A4 inhibitörü: nın Ombitasbir/Paritaprevir/ ile birlikte kullanılması durumunda, kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinden ketakonazol kontrendikedir. Detaylar için ombitasbir/paritaprevir/ Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz. Sayfa 3/43

4 ile birlikte kullanılmaktadır. kontrendikasyonları için Kısa Ürün Bilgisi ne başvurunuz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Genel 'nın monoterapi olarak uygulanması önerilmez., hepatit C enfeksiyonunun tedavisi için diğer tıbbi ürünler ile kombine kullanılmalıdır (bölüm 4.2'ye ve 5.1'e bakınız). Sirozu olan hastalarda karaciğer dekompansasyonu ve karaciğer yetmezliği riski Pazarlama sonrasında, ve ile tedavi edilen hastalarda karaciğer transplantasyonu ya da fatal sonuçlar da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği ve karaciğer dekompansasyonu bildirilmiştir. Bu ciddi sonuçların bildirildiği hastaların çoğunda, tedaviye başlamadan önce ilerlemiş siroz kanıtı olduğu belirlenmiştir. Bildirilen olgular tipik olarak tedavinin başlangıcından sonraki bir ila dört hafta içinde ortaya çıkmış ve karaciğer dekompansasyonunun klinik belirti ve semptomlarıyla bağlantılı olarak, ALT artışları olmaksızın, direkt serum bilirubin düzeylerinde akut başlangıçlı bir artışla karakterize olduğu kaydedilmiştir. Her ne kadar yukarıda bahsi geçen bu olaylar, altta yatan siroz varlığı sözkonusu olan hasta popülasyonu gönüllü olarak raporlanmış olsa da, bir nedensellik ilişkisi dışlanamaz. nın orta şiddette karaciğer yetmezliği ( Child- Pugh B) olan hastalarda kullanımı önerilmemektedir. (Bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). şiddetli karaciğer yetmezliği (Child- Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2). Sirozu olan hastalar için: Hasta klinik karaciğer dekompansasyonu belirti ve semptomları (assit, hepatik ensefalopati, varis kanaması gibi) açısından takip edilmelidir. Tedavi başlangıcından önce, tedavinin başlatılmasından sonraki ilk 4 haftada ve klinik olarak endike olduğu durumda, direkt bilirubin düzeylerini de içeren karaciğerle ilgili laboratuvar testleri yapılmalıdır. Karaciğer dekompansasyonu gelişen hastalarda tedavi durdurulmalıdır. Genotip-spesifik aktivite Farklı HCV genotipleri için önerilen rejimler ile ilgili olarak bölüm 4.2'ye bakınız. Genotipspesifik virolojik ve klinik aktivite ile ilgili olarak bölüm 5.1'e bakınız. Dasabuvirin etkililiği ve güvenliliği, genotip 1 dışındaki HCV genotiplerine sahip hastalarda belirlenmemiştir;, genotip 1 haricindeki genotipler ile enfekte hastaların tedavisi için kullanılmamalıdır. HCV'ye karşı diğer doğrudan etkili antiviraller ile birlikte uygulama 'nın etkililiği ve güvenliliği, ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan ile kombine olarak belirlenmiştir. 'nın diğer antiviraller ile birlikte kullanımı araştırılmamıştır ve bu nedenle önerilmez. Sayfa 4/43

5 Yeniden tedavi Dasabuvirin, daha önce dasabuvire veya çapraz-dirençli olması beklenen tıbbi ürünlere maruz kalmış hastalardaki etkililiği gösterilmemiştir. Gebelik ve ribavirin ile birlikte kullanım Dasabuvir, ribavirin ile kombine kullanıldığında, çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar veya onların erkek partnerleri, tedavi sırasında ve tedaviden sonra ribavirin Kısa Ürün Bilgisinde önerildiği gibi 6 ay boyunca etkili bir kontrasepsiyon formunu kullanmak zorundadır. İlave bilgi için, ribavirin için Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz. ALT'de yükselmeler Dasabuvir ve ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan ile klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık %1'inde (3.039'un 35 inde), ALT düzeylerinde normal üst limitin 5 katından daha fazlasına kadar geçici yükselmeler meydana gelmiştir. ALT'deki yükselmeler asemptomatik seyretmiş, bilirubinde eşlik eden yükselmeler olmaksızın sıklıkla tedavinin ilk 4 haftasında meydana gelmiştir. Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan dasabuvir ve tedavisinin sürdürülmesi üzerine, ALT yüksekliği tedavi başlangıcından sonraki yaklaşık iki hafta içerisinde azalmıştır. ALT'deki bu yükselmeler, hastaların kombine oral kontraseptifler veya kontraseptif vajinal halkalar gibi etinilestradiol içeren tıbbi ürünler kullanan alt grubunda (25 hastadan 6'sı) anlamlı olarak daha sık idi (bölüm 4.3'e bakınız). Bunun aksine, hormonal replasman tedavisinde tipik olarak kullanılanlardan farklı tipte estrojenler (örn. oral ve topikal estradiol ve konjüge estrojenler) kullanan hastalardaki ALT yükselmelerinin oranı, estrojen içeren ürün kullanmayan hastalardakine benzer idi (her grupta yaklaşık %1). Etinilestradiol içeren tıbbi ürünler (örn. çoğu kombine oral kontraseptif veya kontraseptif vajinal halkalar) kullanan hastalar, ile tedavisine başlamadan önce alternatif bir kontrasepsiyon yöntemine (örn., yalnızca progestin içeren kontrasepsiyon veya hormonal olmayan yöntemler) geçiş yapmalıdır (bölümler 4.3'e ve 4.5'e bakınız). Dasabuvir ve ile ilişkilendirilen ALT yükselmeleri asemptomatik olmasına karşın, eğer hastalarda karaciğer enflamasyonunun yorgunluk, güçsüzlük, iştahsızlık, bulantı ve kusma gibi erken işaretleri ve ayrıca sarılık ve dışkı renginde bozulma gibi geç işaretleri mevcutsa gecikmeden bir doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir. Karaciğer enzimlerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir. Tedavinin erken kesilmesi ilaca direnç gelişmesine yol açabilir ancak gelecekteki tedaviye etkileri bilinmemektedir. Statinler ile birlikte kullanım Rosuvastatin Ombitasvir/ ile birlikte alınan dasabuvirin, rosuvastatin maruziyetini 3 katın üzerinde artırması beklenmektedir. Tedavi dönemi boyunca rosuvastatin tedavisinin gerekli olması halinde, rosuvastatinin maksimum günlük dozu 5 mg olmalıdır (bölüm 4.5, Tablo 2'ye bakınız). Pitavastatin ve fluvastatin Sayfa 5/43

6 Pitavastatin ve fluvastatin ile etkileşimler araştırılmamıştır. Teorik olarak, dasabuvir ile birlikte in, pitavastatin ve fluvastatini maruziyetlerini artırması beklenmektedir. Ombitasvir/ ile tedavi süresince, pitavastatin/fluvastatine geçici bir süre ara verilmesi önerilmektedir. Tedavi dönemi sırasında statin tedavisinin gerekli olması durumunda, dozu azaltılmış pravastatin/rosuvastatine geçilebilir (bölüm 4.5, Tablo 2'ye bakınız). HIV ko-enfeksiyonu olan hastaların tedavisi nın ile birlikte kullanımı önerildiğinden ve halihazırda antiretroviral tedavi almayan HIV ile ko-enfekte hastalarda kullanımı PI (proteaz inhibitörü) direnci için seçici bir unsur olabileceğinden, süpresif antiretroviral tedavi almayan HIV ile ko-enfekte hastalar ile tedavi edilmemelidir. HIV ko-enfeksiyonu varlığında ilaç etkileşimlerinin dikkatle göz önüne bulundurulması gereklidir (detaylar için, bölüm 4.5, tablo 2'ye bakınız). Atazanavir, hem ile birlikte hem de dasabuvir ile birlikte eş zamanlı almak kaydıyla kombine olarak kullanılabilir. Günde bir defa 100 mg, tedavisinin bir parçası olarak alındığından, atazanavirin olmadan alınması gerektiği belirtilmelidir. Özellikle, ribavirin Hepatit C tedavi rejiminin bir parçası olduğunda bu kombinasyon, hiperbilirubinemi (oküler ikterus dahil) için artan risk taşımaktadır. İleri derecede PI direnci olmadığı durumda, ve günde bir defa 800 mg darunavir ile kombine olarak kullanılabilir (darunavir maruziyeti düşer). Günde bir defa 100 mg, tedavisinin bir parçası olarak alındığından, darunavirin olmadan alınması gerektiği belirtilmelidir. Atazanavir ve darunavir dışındaki HIV proteaz inhibitörlerinin kullanımı için Ombitasvir/in Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz. Raltegravir maruziyeti önemli ölçüde (2 kat) artmaktadır. Kombinasyon, hafta süreyle tedavi edilen sınırlı bir hasta grubunda belirli bir güvenlilik sorunu ile ilişkilendirilmemiştir. Ombitasvir/ ve dasabuvir, rilpivirin ile birlikte verildiğinde rilpivirin maruziyeti önemli ölçüde (3 kat) artar ve bunun sonucunda potansiyel olarak QT uzaması gözlenebilir. Tedaviye bir HIV proteaz inhibitörünün eklenmesi halinde (atazanavir, darunavir), rilpivirin maruziyeti daha da artabilir ve bu nedenle önerilmemektedir. Rilpivirin, rutin EKG takibi ile dikkatli kullanılmalıdır. Rilpivirin dışındaki diğer NNRTI'ler (efavirenz, etravirin ve nevirapin) kontrendikedir (bölüm 4.3'e bakınız) Karaciğer yetmezliği Hafif şiddette (Child-Pugh A) karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ve doz ayarlaması gerekli değildir. 'nın etkililiği ve güvenliliği, orta şiddette (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliği olan HCV ile enfekte hastalarda belirlenmemiştir; ancak, farmakokinetik çalışmalara dayanılarak, herhangi bir doz Sayfa 6/43

7 ayarlamasının gerekli olması beklenmemektedir., şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bakınız bölüm 5.2). HCV/HBV (Hepatit B Virüsü) ko-enfeksiyonu 'nın güvenliliği ve etkililiği, HCV/HBV ko-enfeksiyonu olan hastalarda belirlenmemiştir. Laktoz, laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri daima ile birlikte uygulanmalıdır. Birlikte uygulandıklarında birbirleri üzerinde karşılıklı etkiler göstermektedir (bölüm 5.2'ye bakınız). Bu nedenle, bileşiklerin etkileşim profili bir kombinasyon olarak değerlendirilmelidir. Farmakodinamik etkileşimler Enzim indükleyicilerinin birlikte uygulanması, advers reaksiyonlarda artışa ve ALT yükselmesine yol açabilir (Tablo 2'ye bakınız). Etinilestradiol ile birlikte uygulama, ALT yükselmesine yol açabilir (bölüm 4.3'e ve 4.4'e bakınız). Kontrendike enzim indükleyicileri, bölüm 4.3'de sunulmaktadır. Farmakokinetik etkileşimler 'nın, diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkileme potansiyeli Ritonavirinin dahil olduğu kombinasyon tedavisinin net etkisi in vivo ilaç etkileşim çalışmalarında değerlendirilmiştir. Aşağıdaki bölüm, dasabuvirin ile kombine kullanıldığında etkilenen spesifik taşıyıcıları ve metabolize edici enzimleri tanımlamaktadır. Ombitasvir/ ile birlikte uygulanan için potansiyel ilaç etkileşimlerine ve doz uygulamasına ilişkin tam bir yönlendirme için Tablo 2'ye bakınız. CYP3A4 metabolize edilen tıbbi ürünler Detaylar için Ombitasvir/ Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz (bkz. tablo 2). OATP ailesi taşınan tıbbi ürünler OATP1B1, OATP1B3 ve OATP2B1 substratlarına ilişkin detaylar için, Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz. (ayrıca bkz. tablo 2) BCRP taşınan tıbbi ürünler Dasabuvir, bir in vivo BCRP inhibitörüdür. 'nın ve BCRP substratı olan tıbbi ürünler ile birlikte uygulanması, bu taşıyıcı substratlarının plazma konsantrasyonlarını artırabilir ve doz ayarlaması/klinik izlem gerektirebilir. Bu tür tıbbi Sayfa 7/43

8 ürünler, sülfasalazin, imatinib ve bazı diğer statinleri içermektedir(tablo 2'ye bakınız). İlaç etkileşim çalışmalarında değerlendirilen rosuvastatin önerileri için Tablo 2'ye bakınız. Bağırsaktaki P-gp taşınan tıbbi ürünler Dasabuvir in vitro P-gp inhibitörü olmasına karşın, P-gp substratı olan digoksinin ve ile birlikte uygulandığında, digoksin maruziyetinde anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Bağırsaktaki P-gp inhibisyonu nedeniyle dabigatran eteksilatın sistemik maruziyetindeki artışın dasabuvir kaynaklı olduğu göz ardı edilemez. Glukuronidasyon ile metabolize edilen tıbbi ürünler Dasabuvir, bir in vivo UGT1A1 inhibitörüdür. Dasabuvirin, başlıca UGT1A1 metabolize edilen tıbbi ürünler ile birlikte uygulanması, bu tür tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa yol açar; dar terapötik indekse sahip tıbbi ürünler (örn. levotiroksin) için, rutin klinik izlem önerilmektedir. İlaç etkileşim çalışmalarında değerlendirilen raltegravire ve buprenorfine ilişkin spesifik tavsiye için, ayrıca Tablo 2'ye bakınız. Dasabuvir in benzer konsantrasyonlarda UGT1A4, 1A6 ve intestinal UGT2B7 yi in vivo ve in vitro ortamda inhibe ettiği de tespit edilmiştir. CYP2C19 metabolize edilen tıbbi ürünler 'nın ile birlikte uygulanması, CYP2C19 metabolize edilen tıbbi ürünlerin (örn. lansoprazol, esomeprazol, s-mefenitoin) maruziyetlerini azaltarak, doz ayarlamasını/klinik izlemi gerekli kılabilir. İlaç etkileşim çalışmalarında değerlendirilen CYP2C19 substratları, omeprazolü ve essitalopramı içermektedir (Tablo 2). CYP2C9 metabolize edilen tıbbi ürünler Ombitasvir/ ile birlikte uygulanan, CYP2C9 substratı olan varfarinin maruziyetini etkilememiştir. Diğer CYP2C9 substratları [(NSAII'ler (örn. ibuprofen), antidiyabetikler (örn. glimepirid, glipizid)], için doz ayarlama gerekliliği beklenmemektedir. CYP2D6 veya CYP1A2 metabolize edilen tıbbi ürünler Ombitasvir/ ile birlikte uygulanan dasabuvir, CYP2D6/CYP1A2 substratı olan duloksetinin maruziyetini etkilememiştir. Diğer CYP1A2 substratları (örn. siprofloksasin, teofilin ve kafein) ve CYP2D6 substratları (örn. desipramin, metoprolol ve dekstrometorfan), için doz ayarlama gerekliliği beklenmemektedir. Transport proteinleri renal yoldan atılan tıbbi ürünler Dasabuvir, organik anyon taşıyıcısını (OAT1) in vivo ortamda inhibe etmez. Bu durum bir OAT1 substratı olan tenofovir ile etkileşim olmamasından da anlaşılmaktadır. In vitro çalışmalar, ombitasvir, ve in klinik geçerli konsantrasyonlarda organik katyon taşıyıcıları (OCT2), organik anyon taşıyıcıları (OAT3) veya çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon protein (MATE1 ve MATE2K) inhibitörü olmadığını göstermektedir. Bu sebepten dasabuvirin, başlıca renal yol ile atılan, tıbbi ürünleri etkilemesi beklenmemektedir. (bkz. bölüm 5.2) Dasabuvirin farmakokinetiğini etkileme potansiyeli olan diğer tıbbi ürünler CYP2C8'i inhibe eden tıbbi ürünler Sayfa 8/43

9 Dasabuvirin, CYP2C8'i inhibe eden tıbbi ürünler (örn. teriflunomid, deferasiroks) ile birlikte uygulanması, dasabuvir plazma konsantrasyonunu artırabilir. Kuvvetli CYP2C8 inhibitörleri dasabuvir ile kontrendikedir (bölüm 4.3 ve Tablo 2 ye bakınız). Enzim indükleyicileri Dasabuvirin, orta veya kuvvetli enzim indükleyicileri olan tıbbi ürünler ile birlikte uygulanmasının, dasabuvir plazma konsantrasyonlarını düşürmesi ve terapötik etkisini azaltması beklenmektedir. Kontrendike enzim indükleyicileri, Bölüm 4.3 ve Tablo 2'de sunulmaktadır. Dasabuvir, P-gp ve BCRP substratıdır ve major metaboliti M1, in vitro OCT1 substratıdır. P- gp ve BCRP'nin inhibisyonunun, dasabuvir maruziyetinde klinik açıdan anlamlı artış göstermesi beklenmemektedir (Tablo 2). Dasabuvir M1 metaboliti, bütün ilaç etkileşimi çalışmalarında gösterilmiştir. Metabolit maruziyetindeki değişiklikler, CYP2C8 inhibitörü gemfibrozil ile gerçekleştirilen, metabolit maruziyetinin %95'e kadar azaldığı çalışmalar ve CYP3A indükleyicisi karbamazepin ile gerçekleştirilen, metabolit maruziyetlerinin yalnızca %39 a kadar azaldığı çalışmalar haricinde, genellikle, dasabuvir ile gözlemlenenler ile uyumludur. İlaç etkileşim çalışmaları ve in diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımına dair öneriler Tablo 2 de verilmiştir. ve kullanan hasta için, potansiyel ilaç etkileşimi olabilecek bir ilacı(ları) hali hazırda alıyor olması veya almaya başlaması durumunda eşlik eden ilaç(lar) için doz ayarlaması veya uygun kinik izlem düşünülmelidir (bakınız Tablo 2). ve ile tedavisi nedeniyle eşlik eden tıbbi ürünlerin dozlarının ayarlanması durumunda, ve in tedavisi tamamlandıktan sonra eşlik eden ilaçların dozları yeniden ayarlanmalıdır. ve in tedavisinin, eşlik eden ilaçların konsantrasyonu üzerinde En Küçük Kareler Ortalaması Oranı (%90 Güven Aralığı ile) etkisi Tablo 2 de sunulmaktadır. Okların yönü,, ombitasvir, dasabuvir ve birlikte uygulanan ilaçta, maruziyetlerdeki (C maks ve EAA) değişikliklerin yönünü göstermektedir ( = %20'den daha fazla artış, = %20'den daha fazla azalma, = değişiklik yok veya %20'den daha az değişiklik var). Etkileşimler bu liste ile sınırlı değildir., ile birlikte kullanılır. Ombitasvir/ ile etkileşimler için lütfen kısa ürün bilgilerine başvurunuz. Tablo 2 ve Ombitasvir/ ile birlikte diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler Sayfa 9/43

10 Tıbbi ürün/olası Etkileşim Mekanizması BİRLİKTE VERİLEN İLAÇ ETKİ C maks EAA C min Klinik Açıklamalar AMINOSALISILAT Sulfasalazin Mekanizma Paritaprevir/rito navir/dasabuvir BCRP inhibisyonu ANTİARİTMİKLER Digoksin 0,5 mg tek doz dasabuvir, ve e bağlı P-gp inhibisyonu. Araştırılmadı. Beklenen: sulfasalazine digoksin 1,15 (1,04-1,27) dasabuvir 0,99 (0,92-1,07) ombitasvir 1.03 ( ) 1,16 ( ) 0,97 (0,91-1,02) 1.00 ( ) 1,01 (0,97-1,05) 0,99 (0,92-1,07) 0.99 ( ) Sulfasalazin, rito navir ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Digoksin için doz ayarlaması gerekli olmamakla birlikte, serum digoksin düzeylerinin uygun şekilde izlenmesi önerilmektedir ( ) 0.94 ( ) 0.92 ( ) ANTIKANSER İLAÇLARI Enzalutamid Mitotan Mekanizma Enzulatomid veya mitotan CYP3A4 indüksiyonu Imatinib Paritaprevir/rito navir ve dasabuvir BCRP inhibisyonu ANTİKOAGÜLANLAR Varfarin 5 mg tek doz Araştırılmadı. Beklenen: dasabuvir ombitasvir Araştırılmadı. Beklenen: imatinib R- varfarin 1,05 (0,95-1,17) S-varfarin 0,96 (0,85-1,08) 0,88 (0,81-0,95) 0,88 (0,81-0,96) 0,94 (0,84-1,05) 0,95 (0,88-1,02) dasabuvir 0,97 0,98 1,03 Birlikte kullanımı kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3). Klinik izlem ve düşük doz imatinib önerilmektedir. Varfarin için doz ayarlaması gerekli olmamakla birlikte, uluslararası normalize edilmiş oranın (INR) uygun şekilde izlenmesi önerilmektedir. Sayfa 10/43

11 (0,89-1,06) ombitasvir 0,94 (0,89-1,00) (0,91-1,06) 0,96 (0,93-1,00) (0,94-1,13) 0,98 (0,95-1,02) paritaprevi r 0,98 (0,82-1,18) 1,07 (0,89-1,27) 0,96 (0,85-1,09) Dabigatran eteksilat Paritaprevir ve bağırsak P-gp inhibisyonu p aritaprevir/ri tonav Araştırılmadı. Beklenen: dabigatran eteksilat Dabigatran eteksilatın plazma konsantrasyonu rito navir kullanımına bağlı yükselebilir. Dikkatli kullanmak gerekir ANTİKONVÜLSANLAR Karbamazepin Günde bir defa 200 mg ve ardından günde iki defa 200 mg karbamazepine bağlı CYP3A4 indüksiyonu karbamazepin karbamazepin 10, 11-epoksit 1,10 (1,07-1,14) 0,84 (0,82-0,87) dasabuvir 0,45 (0,41-0,50) ombitasvir 0,69 (0,61-0,78) 1,17 (1,13-1,22) 0,75 (0,73-0,77) 0,30 (0,27-0,33) 0,69 (0,64-0,74) 1,35 (1,27-1,45) 0,57 (0,54-0,61) Mevcut değil Mevcut değil Birlikte kullanımı kontrendikedir. (bkz bölüm 4.3) 0,34 (0,25-0,48) 0,30 (0,23-0,38) Mevcut değil Fenobarbital Mekanizma Fenobarbital CYP3A4 indüksiyonu Fenitoin Mekanizma Fenitoin CYP3A4 indüksiyonu S-mefenitoin Ritonavir CYP2C19 indüksiyonu ANTİDEPRESANLAR Araştırılmadı. Beklenen: dasabuvir ombitasvir Araştırılmadı. Beklenen: dasabuvir ombitasvir Araştırılmadı. Beklenen: S- mefenitoin Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). S-mefenitoin için klinik izlem ve doz ayarlaması gerekebilir. Sayfa 11/43

12 Essitalopram 10 mg tek doz essitalopram S-Dezmetil sitalopram 1,00 (0,96-1,05) 1,15 (1,10-1,21) dasabuvir 1,10 (0,95-1,27) ombitasvir 1,09 (1,01-1,18) 0,87 (0,80-0,95) 1,36 (1,03-1,80) 1,01 (0,93-1,10) 1,02 (1,00-1,05) Mevcut değil Mevcut değil 0,89 (0,79-1,00) 0,97 (0,92-1,02) Essitalopram için doz ayarlaması gerekli değildir. 1,12 (0,88-1,43) 0,98 (0,85-1,14) 0,71 (0,56-0,89) Duloksetin 60 mg tek doz duloksetin 0,79 (0,67-0,94) dasabuvir 0,94 (0,81-1,09) ombitasvir 0,98 (0,88-1,08) 0,75 (0,67-0,83) 0,92 (0,81-1,04) 1,00 (0,95-1,06) Mevcut değil 0,88 (0,76-1,01) 1,01 (0,96-1,06) Duloksetin için doz ayarlaması gerekli değildir rito navir için doz ayarlaması gerekli değildir. 0,79 (0,53-1,16) 0,83 (0,62-1,10) 0,77 (0,65-0,91) ANTİFUNGALLER Ketokonazol 400 mg günde bir defa Ketokonazol ve dasabuvir/ rito navire bağlı CYP3A4/P-gp inhibisyonu. ketokonazol 1,15 (1,09-1,21) dasabuvir 1,16 (1,03-1,32) ombitasvir 0,98 (0,90-1,06) 1,37 (1,11-1,69) 2,17 (2,05-2,29) 1,42 (1,26-1,59) 1,17 (1,11-1,24) 1,98 (1,63-2,42) Mevcut değil Mevcut değil Mevcut değil Mevcut değil Birlikte kullanımı kontrendikedir. Ombitasvir/ri tonavire ait Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz. ANTİHİPERLİPİDEMİKLER Gemfibrozil 600 mg günde iki defa Dasabuvir maruziyetindeki artış, CYP2C8 inhibisyonundan kaynaklanmaktadır ve deki Ombitasvir/ dasabuvir 2,01 (1,71-2,38) 1,21 (0,94-1,57) 11,25 (9,05-13,99) 1,38 (1,18-1,61) Mevcut değil Mevcut değil Birlikte kullanımı kontrendikedir (bölüm 4.3'e bakınız). Sayfa 12/43

13 artış, olasılıkla gemfibrozil OATP1B1 inhibisyonundan kaynaklanmakta dır. ANTİMİKOBAKTERİYELLER Rifampisin rifampisin CYP3A4/CYP2 C8 indüksiyonu / / KALSİYUM KANAL BLOKERLERİ Amlodipin 5 mg tek doz e bağlı CYP3A4 inhibisyonu. Araştırılmadı. Beklenen: dasabuvir ombitasvir amlodipin 1,26 (1,11-1,44) dasabuvir 1,05 (0,97-1,14) ombitasvir 1,00 (0,95-1,06) 2,57 (2,31-2,86) 1,01 (0,96-1,06) 1,00 (0,97-1,04) Mevcut değil 0,95 (0,89-1,01) 1,00 (0,97-1,04) Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Amlodipin dozu %50 oranında azaltılmalı ve hastalar klinik etkiler açısından izlenmelidir. 0,77 (0,64-0,94) 0,78 (0,68-0,88) 0,88 (0,80-0,95) KONTRASEPTİFLER Etinil estradiol/ norgestimat 0.035/0.25 mg günde bir defa olasılıkla,, ombitasvir ve dasabuvire bağlı UGT inhibisyonundan dolayı. etinil estradiol 1,16 (0,90-1,50) Norgestimat metabolitleri: norgestrel 2,26 (1,91-2,67) 2,93 (2,39-3,57) 3,11 (2,51-3,85) 0,53 (0,30-0,95) 1.00 ( ) norelgestromin 2,01 (1,77-2,29) dasabuvir 0,51 (0,22-1,18) ombitasvir 1.05 ( ) 1,06 (0,96-1,17) 2,54 (2,09-3,09) 2,60 (2,30-2,95) 0,48 (0,23-1,02) 0.97 ( ) 1,12 (0,94-1,33) Etinilestradiol içeren oral kontraseptifler kontrendikedir (Bölüm 4.3'e bakınız) ( ) 0.66 ( ) 0.87 ( ) Nor-etindron (yalnızca progestin içeren tablet) 0.35 mg günde bir defa noretindron 0,83 (0,69-1,01) dasabuvir 1,01 (0,90-1,14) 1,00 (0,93-0,91 (0,76-1,09) 0,96 (0,85-1,09) 0,99 (0,94-0,85 (0,64-1,13) 0,95 (0,80-1,13) 0,97 (0,90- Noretindron veya rito navir için doz ayarlaması gerekli değildir. Sayfa 13/43

14 ombitasvir 1,08) 1,04) 1,03) 1.24 ( ) 1.23 ( ) 1.43 ( ) DİÜRETİKLER Furosemid 20 mg tek doz olasılıkla,, ombitasvir ve dasabuvire bağlı UGT1A1 inhibisyonundan dolayı. furosemid 1,42 (1,17-1,72) dasabuvir 1,12 (0,96- ombitasvir 1,31) 1,14 (1,03-1,26) 0,93 (0,63-1,36) 1,08 (1,00-1,17) 1,09 (0,96-1,23) 1,07 (1,01-1,12) 0,92 (0,70-1,21) Mevcut değil 1,06 (0,98-1,14) 1,12 (1,08-1,16) 1,26 (1,16-1,38) Hastalar, klinik etkiler açısından izlenmelidir; furosemid dozunda %50'ye kadar bir azalma gerekli olabilir. Noretindron veya rito navir için doz ayarlaması gerekli değildir. BİTKİSEL ÜRÜNLER Sarı kantaron (St. John's Wort hypericum perforatum) Araştırılmadı. Beklenen: dasabuvir ombitasvir Sarı kantaron CYP3A4 indüksiyonu HIV ANTİVİRALLER: PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). HIV ile koenfekte hastalar için genel bir öneri ve kullanılan diğer antiretroviral rejimleri için bölüm 4.4 e bakınız. Ayrıca ritpnavir Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz. Atazanavir atazanavir 0,91 (0,84-1,01 (0,93-0,90 (0,81- Günde bir defa 300 mg (beraber alındığında) dasabuvir 0,99) 0,83 (0,71-1,10) 0,82 (0,71-1,01) 0,79 (0,66- Paritaprevir maruziyetlerind eki artış, OATP'lerin atazanavir inhibisyonundan kaynaklanabilir. Atazanavir/ Ritonavir 300/100 mg 0,96) ombitasvir 0,77 (0,70-0,85) atazanavir 1,46 (1,06-1,99) 1,02 (0,92-1,13) dasabuvir 0,81 (0,73-0,91) 0,94) 0,83 (0,74-0,94) 1,94 (1,34-2,81) 1,19 (1,11-1,28) 0,81 (0,71-0,92) 0,94) 0,89 (0,78-1,02) 3,26 (2,06-5,16) 1,68 (1,44-1,95) 0,80 (0,65-0,98) Atazanavirin önerilen dozu, ilave olmadan, paritatprevir/rit onavir ile kombine 300 mg'dir. Ombitasvir/rit onavirdeki dozu, atazanavirin farmakokinetik açıdan etkisini artıracaktır. rito navir için doz ayarlaması gerekli değildir. Atazanavir ve rito navir dasabuvir Sayfa 14/43

15 günde bir defa (akşamları uygulanır) Paritaprevir maruziyetlerind eki artış, OATP1B1/B3 ve CYP3A'nın atazanavir inhibisyonundan ve CYP3A'nın ilave dozu inhibisyonundan kaynaklanabilir. Darunavir 800 mg günde bir defa (birlikte alındığında) Bilinmiyor Darunavir/ 600/100 mg günde iki defa Bilinmiyor Darunavir/ 800/100 mg günde bir defa (akşam alındığında) Bilinmiyor ombitasvir 0,83 (0,72-0,96) 2,19 (1,61-2,98) darunavir 0,92 (0,87-0,98) dasabuvir 1,10 (0,88- ombitasvi r 1,37) 0,86 (0,77-0,95) 1,54 (1,14-2,09) darunavir 0,87 (0,79-0,96) dasabuvir 0,84 (0,67-1,05) ombitasvir 0,76 (0,65-0,88) 0,70 (0,43-1,12) darunavir 0,79 (0,70-0,90) dasabuvir 0,75 (0,64-0,88) ombitasvi r 0,87 (0,82-0,93) 0,70 (0,50-0,99) 0,90 (0,78-1,02) 3,16 (2,40-4,17) 0,76 (0,71-0,82) 0,94 (0,78-1,14) 0,86 (0,79-0,94) 1,29 (1,04-1,61) 0,80 (0,74-0,86) 0,73 (0,62-0,86) 0,73 (0,66-0,80) 0,59 (0,44-0,79) 1,34 (1,25-1,43) 0,72 (0,64-0,82) 0,87 (0,81-0,93) 0,81 (0,60-1,09) 1,00 (0,89-1,13) 11,95 (8,94-15,98) 0,52 (0,47-0,58) 0,90 (0,76-1,06) 0,87 (0,82-0,92) 1,30 (1,09-1,54) 0,57 (0,48-0,67) 0,54 (0,49-0,61) 0,73 (0,64-0,83) 0,83 (0,69-1,01) 0,54 (0,48-0,62) 0,65 (0,58-0,72) 0,87 (0,80-0,95) 1,59 (1,23-2,05) kombinasyonu, özellikle ribavirin hepatit C rejiminin bir parçası olduğunda, bilirubin düzeylerini artırmaktadır, bakınız bölüm 4.4 ve 4.8. Darunavirin önerilen dozu, ek olmadan, beraber alınan paritatprevir/rit onavir ile kombine günde bir defa 800 mg'dir. (Ombitasvir/ri tonavir deki dozu, darunavirin farmakokinetik açıdan etkisini artıracaktır). Bu rejim, ileri derecede PI direnci olmadığında (örn, darunavir ile ilişkili RAM'ların olmaması) kullanılabilir, ayrıca bölüm 4.4'e bakınız. Ombitasvir/rit onavir dasabuvir ile kombine darunavir, ileri derecede PI direnci olan hastalarda önerilmemektedir. rito navir için doz ayarlaması gerekli değildir. Lopinavir / lopinavir 0,87 0,94 1,15 Günde iki defa Sayfa 15/43

16 400/100 mg günde iki defa Paritaprevir maruziyetlerind eki artış, CYP3A/dışa akış taşıyıcılarının, lopinavir ve yüksek dozlarda inhibisyonundan kaynaklanabilir. Günde bir defa sabahları yemekle birlikte uygulanan 25 mg e bağlı CYP3A inhibisyonu. 1,28) 2,04 (1,30-3,20) (0,76-0,99) dasabuvir 0,99 (0,75-1,31) ombitasvi 1,14 r (1,01- (0,81-1,10) 0,93 (0,75-1,15) 1,17 (1,07-1,28) 2,17 (1,63-2,89) (0,93-1,42) 0,68 (0,57-0,80) 1,24 (1,14-1,34) 2,36 (1,00-5,55) lopinavir/ 400/100 mg veya günde bir defa 800/200 mg, dasabuvir ve kullanımı maruziyetinde artışa neden olacağından önerilmemektedir (ayrıca rito navir Kısa Ürün Bilgisine bakınız.) HIV ANTİVİRALLER: NON-NÜKLEOZİT REVERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ Rilpivirin 2 rilpivirin 2,55 3,25 3,62 (2,08- (2,80- (3,12-3,12) 3,77) 4,21) dasabuvir 1,18 1,17 1,10 (1,02- (0,99- (0,89-1,37) ombitasvir 1,11 (1,02-1,20) 1,30 (0,94-1,81) 1,38) 1,09 (1,04-1,14) 1,23 (0,93-1,64) 1,37) 1,05 (1,01-1,08) 0,95 (0,84-1,07) ve rito navirin in günde bir defa rilpivirin ile birlikte uygulaması, yalnızca, bilinen QT uzaması olmayan ve QT uzamasına yol açacak başka komedikasyon almayan hastalarda düşünülmelidir. Kombinasyonun kullanılması halinde, rutin EKG izlem gerçekleştirilmelidir, bölüm 4.4'e bakınız. Efavirenz/ emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat 600/300/200 mg günde bir defa Efavirenz (enzim indükleyicisi) bazlı rejimlerin, dasabuvir ile birlikte uygulanması, ALT'de yükselmelere, ve dolayısı ile çalışmadan erken ayrılmaya yol açtı. rito navir için doz ayarlaması gerekli değildir. Efavirenz ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bakınız, bölüm 4.3). efavirenze bağlı muhtemel CYP3A4 indüksiyonu. Nevirapin/ Etravirin Araştırılmamıştır. Beklenen: dasabuvir ombitasvir Birlikte kullanımı kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3) HIV ANTİVİRALLER: İNTEGRAZ İPLİKÇİK TRANSFER İNHİBİTÖRÜ Sayfa 16/43

17 Raltegravir 400 mg günde iki defa, ombitasvir ve dasabuvire bağlı UGT1A1 inhibisyonu. raltegravir 2,33 (1,66-3,27) 2,34 (1,70-3,24) 2,00 (1,17-3,42) Birlikte uygulama sırasında, dasabuvir, ve ombitasvir maruziyetlerinde klinik açıdan anlamlı değişiklikler (geçmiş veriler ile karşılaştırmaya dayanılarak) gözlenmedi. HIV ANTİVİRALLER: NÜKLEOZİT İNHİBİTÖRLERİ Emtrisitabin/ emtrisitabin 1,05 Tenofovir (1, mg günde bir defa /300 mg günde bir defa HMG CoA REDÜKTAZ İNHİBİTÖRÜ Rosuvastatin 5 mg günde bir defa ile OATP1B inhibisyonu ve dasabuvir, ve ile BCRP inhibisyonu. Pravastatin 10 mg günde bir defa OATP1B1 inhibisyonu. Fluvastatin pitavastatine bağlı OATP1B/BCRP inhibasyonu p aritaprevir/ 1,12) tenofovir 1,07 (0,93-1,24) dasabuvir 0,85 (0,74-0,98) ombitasvir 0,89 (0,81-0,97) 0,68 (0,42-1,11) rosuvastatin 7,13 (5,11-9,96) dasabuvir 1,07 (0,92-1,24) ombitasvir 0,92 (0,82-1,04) pravastatin 1,59 (1,13-2,23) 1,37 (1,11-1,69) dasabuvir 1,00 (0,87-1,14) ombitasvir 0,95 (0,89-1,02) 0,96 (0,69-1,32) Araştırtılmamıştır. Beklenen: fluvastatin pitavastatin dasabuvir 1,07 (1,00-1,14) 1,13 (1,07-1,20) 0,85 (0,75-0,96) 0,99 (0,93-1,05) 0,84 (0,59-1,17) 2,59 (2,09-3,21) 1,08 (0,92-1,26) 0,89 (0,83-0,95) 1,52 (1,23-1,90) 1,82 (1,60-2,08) 0,96 (0,85-1,09) 0,94 (0,89-0,99) 1,13 (0,92-1,38) 1,09 (1,01-1,17) 1,24 (1,13-1,36) 0,85 (0,73-0,98) 0,97 (0,90-1,04) 1,06 (0,83-1,35) 0,59 (0,51-0,69) 1,15 (1,05-1,25) 0,88 (0,83-0,94) 1,43 (1,22-1,68) Mevcut Değil. 1,03 (0,91-1,15) 0,94 (0,89-0,99) 1,39 (1,21-1,59) Raltegravir veya rito navir için doz ayarlaması gerekli değildir. Emtrisitabin/tenofovir ve rito navir için doz ayarlaması gerekli değildir. Rosuvastatinin maksimum günlük dozu, 5 mg olmalıdır (bölüm 4.4'e bakınız). rito navir için doz ayarlaması gerekli değildir. Pravastatin dozu %50 oranında azaltılır. rito navir için doz ayarlaması gerekli değildir. Fluvastatin ve pitavastatin ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bölüm 4.4'e bakınız). Tedavi süresince, fluvastatin ve pitavastatine Sayfa 17/43

18 Pitavastatin Paritaprevire bağlı OATP1B inhibisyonu ombitasvir geçici bir ara verilmesi önerilmektedir. Tedavi sırasında statin tedavisinin gerekli olması durumunda, dozu azaltılmış pravastatin veya rosuvastatine geçilmesi mümkündür. için doz ayarlaması gerekli değildir. İMMÜNOSÜPRESANLAR Siklosporin 30 mg günde bir defa tek doz 3 siklosporin üzerindeki etki, CYP3A4 inhibisyonundan kaynaklanmakta dır ve maruziyetlerind eki artışın nedeni, siklosporin OATP/BCRP/Pgp inhibisyonu olabilir. Takrolimus 2 mg tek doz 4 Takrolimus üzerindeki etki, CYP3A4 inhibisyonundan kaynaklanmakta dır. siklosporin 1,01 (0,85-1,20) dasabuvir 0,66 (0,58-0,75) ombitasvir 0,99 (0,92-1,07) 1,44 (1,16-1,78) takrolimus 3,99 (3,21-4,97) dasabuvir 0,85 (0,73- ombitasvi r 0,98) 0,93 (0,88-0,99) 0,57 (0,42-0,78) 5,82 (4,73-7,14) 0,70 (0,65-0,76) 1,08 (1,05-1,11) 1,72 (1,49-1,99) 57,1 (45,5-71,7) 0,90 (0,80-1,02) 0,94 (0,89-0,98) 0,66 (0,54-0,81) 15,8 (13,8-18,09) 0,76 (0,71-0,82) 1,15 (1,08-1,23) 1,85 (1,58-2,18) 16,6 (13,0-21,2) 1,01 (0,91-1,11) 0,94 (0,91-0,96) 0,73 (0,66-0,80) ve rito navir ile birlikte uygulanmaya başlandığında siklosporinin toplam günlük dozunun beşte biri, günde bir defa rito navir ile birlikte verilir. Siklosporin düzeyleri izlenir ve doz ve/veya doz uygulama sıklığı gerekli şekilde ayarlanır. rito navir için doz ayarlaması gerekli değildir. Dasabuvir ve rito navir birlikte uygulanmasına başlanırken, haftada bir defa 0,5 mg takrolimus uygulanır. Takrolimus düzeyleri izlenir ve doz ve/veya doz uygulama sıklığı gerekli şekilde ayarlanır. rito navir için doz ayarlaması gerekli değildir. DEMİR ŞELATÖRLERİ Deferasiroks p aritaprevir/ri Araştırılmamıştır. Beklenen: dasabuvir Deferasiroks, dasabuvir maruziyetini artırabilir. Dikkatli kullanılmalıdır. Sayfa 18/43

19 tonavir MULTİPL SKLEROZ DA KULLANILAN TIBBİ ÜRÜNLER Teriflunomid p aritaprevir/ri tonavir Araştırılmamıştır. Beklenen: dasabuvir OPİOİDLER Metadon mg günde bir defa 5 Buprenorfin/ nalokson 4-24 mg/1-6 mg günde bir defa 5 CYP3A4 inhibisyonu ve, ombitasvir ve dasabuvir UGT inhibisyonu. R- metadon S- metadon 1,04 (0,98-1,11) 0,99 (0,91-1,08) 1,05 (0,98-1,11) 0,99 (0,89-1,09) 0,94 (0,87-1,01) 0,86 (0,76-0,96) dasabuvir (çalışmaların çapraz karşılaştırmasına göre) buprenorfin 2,18 2,07 3,12 (1,78- (1,78- (2,29-2,68) 2,40) 4,27) norbupreno rfin 2,07 (1,42-3,01) nalokson 1,18 (0,81-1,73) 1,84 (1,30-2,60) 1,28 (0,92-1,79) 2,10 (1,49-2,97) Mevcut değil dasabuvir (çalışmaların çapraz karşılaştırmasına göre) Teriflunomid, dasabuvir maruziyetini artırabilir. Dikkatli kullanılmalıdır. Metadon ve rito navir için doz ayarlaması gerekli değildir. Buprenorfin/nalokson ve rito navir için doz ayarlaması gerekli değildir. PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ Omeprazol 40 mg günde bir defa CYP2C19 indüksiyonu. Esomeprazol Lansoprazol Mekanizma Ritonavir CYP2C19 indüksiyonu SEDATİFLER / HİPNOTİKLER omeprazol 0,62 (0,48-0,80) dasabuvir 1,13 (1,03-1,25) ombitasvir 1,02 (0,95-1,09) 1,19 (1,04-1,36) Araştırılmadı. Beklenen: esomeprazol, lansoprazol 0,62 (0,51-0,75) 1,08 (0,98-1,20) 1,05 (0,98-1,12) 1,18 (1,03-1,37) Mevcut değil 1,05 (0,93-1,19) 1,04 (0,98-1,11) 0,92 (0,76-1,12) Klinik olarak endike olması durumunda, daha yüksek omeprazol dozları kullanılmalıdır. rito navir için doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik olarak endike olması durumunda daha yüksek esomeprazol/lansoprazol dozları kullanılır. Zolpidem 5 mg tek doz zolpidem 0,94 (0,76-0,95 (0,74- Mevcut değil Zolpidem veya Sayfa 19/43

20 Alprazolam 0.5 mg tek doz CYP3A4 inhibisyonu 1,16) 1,23) rito dasabuvir 0,93 0,95 0,92 navir için doz ayarlaması (0,84- (0,84- (0,83- gerekli değildir. 1,03) ombitasvir 1,07 (1,00-1,15) 0,63 (0,46-0,86) alprazolam 1,09 (1,03-1,15) dasabuvir 0,93 (0,83-1,04) ombitasvir 0,98 (0,93-1,04) 0,91 (0,64-1,31) 1,08) 1,03 (1,00-1,07) 0,68 (0,55-0,85) 1,34 (1,15-1,55) 0,98 (0,87-1,11) 1,00 (0,96-1,04) 0,96 (0,73-1,27) 1,01) 1,04 (1,00-1,08) 1,23 (1,10-1,38) Mevcut değil 1,00 (0,87-1,15) 0,98 (0,93-1,04) 1,12 (1,02-1,23) Hastaların klinik izlemi önerilmektedir. Klinik yanıta göre, alprazolam dozunda bir azalma düşünülebilir. rito navir için doz ayarlaması gerekli değildir. TİROİD HORMONLARI Levotiroksin, ombitasvir dasabuvir UGT1A1 inhibisyonu ve p aritaprevir/ri tonavir Araştırılmadı. Beklenen: levotiroksin Levotiroksin için klinik izlem ve doz ayarlaması gerekebilir. 1. Ombitasvir/ ile birlikte hem dasabuvir, hem de lopinavir/ 800/200 mg günde bir defa akşamları uygulanmıştır. DAA'ların ve lopinavirin Cmaks ve EAA üzerindeki etkisi, lopinavir/ 400/100 mg günde iki defa, ve dasabuvir ile birlikte uygulandığında gözlemlenene benzer idi. 2. Çalışmada, rilpivirin de yine akşamları yemek ile birlikte ve in beraber alındığı akşam yemeğinden 4 saat sonraolacak şekilde uygulandı. Rilpivirin maruziyetleri üzerindeki etki, rilpivirin sabah yemekle birlikte alınan uygulandığında gözlemlenen ile benzer idi. 3. Siklosporin, tek başına 100 mg dozunda ve ile birlikte 30 mg dozunda uygulandı. için doza göre normalize edilmiş siklosporin oranları gösterilmiştir. 4. Takrolimus, tek başına 2 mg dozunda ve ile birlikte 2 mg dozunda uygulandı. ile etkileşim için doza göre normalize edilmiş takrolimus oranları gösterilmiştir. 5. Metadon, buprenorfin ve nalokson için bildirilen doza göre normalize edilmiş parametreler. Not: için kullanılan dozlar şu şekilde idi: günde bir defa 150 mg, 100 mg, ombitasvir 25 mg ve dasabuvir 400 mg günde iki defa veya 250 mg günde iki defa., karbamazepin, gemfibrozil, ketokonazol, rosuvastatin ve pravastatin ile ilaç etkileşimi çalışmaları haricinde, bütün ilaç etkileşimi çalışmalarında çoklu doz olarak uygulandı. Pediyatrik popülasyon: İlaç etkileşimi çalışmaları, yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir. Sayfa 20/43

21 4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: B Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar/ erkeklerde ve kadınlarda kontrasepsiyon, ribavirin ile birlikte kullanılması sırasında, kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın partnerlerinde gebeliğin önlenmesi yönünde aşırı dikkatli olunmalıdır (Ek bilgi için ribavirin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız). Ribavirine maruz kalan bütün hayvan türlerinde önemli teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler gösterilmiştir; bu nedenle, ribavirin, hamile olan kadınlarda ve ayrıca hamile olan kadınların erkek partnerlerinde kontrendikedir (bakınız, bölüm 4.3). Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar ve onların erkek partnerleri, ribavirin ile tedavi sırasında ve tedavinin sona ermesinden sonra 6 ay boyunca, güvenilir bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmadıkları sürece, ribavirin almamalıdır. Etinilestradiol, ile kombine kullanımda kontrendikedir (bölüm 4.3'e bakınız). Spesifik hormonal kontraseptiflere ilişkin ilave bilgiler için bölümler 4.3'e ve 4.4'e bakınız. Gebelik dönemi 'nın hamile kadınlarda kullanımına ilişkin veriler çok sınırlıdır. Hayvan çalışmaları, üreme toksikolojisi açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri göstermemektedir (bakınız, bölüm 5.3). Tedbir amaçlı olarak, 'nın gebelik sırasında kullanımından kaçınılması tercih edilmelidir. Ribavirinin, ve ile birlikte uygulanması durumunda, gebelik sırasında ribavirin kullanımı ile ilgili kontrendikasyonlar geçerlidir (ayrıca, ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız). Laktasyon dönemi Dasabuvirin ve metabolitlerinin, insanda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardaki mevcut farmakokinetik veriler, dasabuvirin ve metabolitin sütte atılımını göstermiştir (bakınız, bölüm 5.3). Emzirilen bebeklerde tıbbi üründen kaynaklanan advers reaksiyonlar potansiyeli nedeniyle, terapinin anne için önemi dikkate alınarak, emzirmenin kesilmesi veya ile tedavinin kesilmesi yönünde bir karar alınmalıdır. Ribavirinin birlikte uygulandığı hastalar için, ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz. Üreme yeteneği / Fertilite nın, fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, fertilite üzerinde zararlı etkileri göstermemektedir (bakınız Bölüm 5.3). 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Ombitasvir/ ve ribavirin ile kombine ile tedavi sırasında yorgunluk bildirilmiştir. Hastalar bu konuda bilgilendirilmelidir (Bölüm 4.8'e bakınız). 4.8 İstenmeyen etkiler Güvenlilik profili özeti Sayfa 21/43

22 Güvenlilik özeti, ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan ve alan 2.600'den fazla hastadaki Faz 2 ve 3 klinik çalışmalardan elde edilen birleştirilmiş verilere dayanmaktadır. ve ribavirin ile birlikte (kompanse sirozu olanlar dahil) Ribavirin ile birlikte ve alan hastalarda en yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar (hastaların %20'sinden daha fazlası) yorgunluk ve bulantı idi. Advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak bırakan hastaların oranı, %0.2 (5/2.044) idi. Hastaların %0.2 si (5/2.044), advers reaksiyonlar nedeniyle tedavide kesintiler yaşadı. Hastaların %4.8 inde (99/2.044), advers reaksiyonlar nedeniyle, ribavirin dozu azaltıldı. Geçici hiperbilirubinemi oranlarındaki artış haricinde, ve ribavirin ile birlikte in in kompanse sirozlu hastalardaki güvenlilik profili, sirozu olmayan hastalarda benzer idi. ve ribavirin olmadan : İstenmeyen etki nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak bırakan yada tedavide kesintiler yaşayan hasta olmamıştır. Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi Ribavirin ile veya ribavirin olmadan nın ile kombinasyonuna dair istenmeyen Tablo 3 de verilmiştir. Tedavi rejimi ile istenmeyen etkiler arasında nedensel bir ilişkinin makul bir olasılık olduğu listede yer alan istenmeyen etkilerin çoğunluğu, ve içeren rejimlerde derece 1 şiddetinde idi. Advers reaksiyonlar, aşağıda, sistem organ sınıfına ve sıklığa göre liste halinde verilmektedir. Sıklıklar, aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: Çok yaygın ( 1/10); yaygın ( 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan ( 1/1.000 ila <1/100);seyrek ( 1/ ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), Tablo 3 Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan Ombitasvir / ile kombine ile belirlenen istenmeyen etkiler ve ve Sıklık ribavirin* N = 588 N = Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Yaygın Anemi Psikiyatrik hastalıklar Çok yaygın İnsomnia Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Bulantı Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın Pruritus Yaygın Pruritus Genel hastalıklar ve uygulama / uygulama yeri ile ilgili durumlar Çok yaygın Asteni, Yorgunluk * Veriler, sirozu olan hastalar dahil, Faz 2 ve 3 çalışmalardaki bütün genotip 1 enfeksiyonu olan hastaları içermektedir. Not: Laboratuvar anormallikleri için, Tablo 4'e başvurunuz. Sayfa 22/43

23 Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımı Laboratuvar Anormallikleri Laboratuvar parametrelerindeki değişikliklerden seçilmiş olanlar, Tablo 4'de tanımlanmaktadır. Basitleştirmek amacıyla, yan yana tablo halinde gösterim kullanılmıştır; çalışma tasarımlarındaki farklılıklar nedeniyle, çalışmalar arasında doğrudan karşılaştırma yapılmamalıdır. Tablo 4 Seçilmiş laboratuvar parametrelerindeki değişiklikler Laboratuvar parametreleri SAPPHIRE I ve II ve / ribavirin 12 Hafta N = 770 n (%) PEARL II, III ve IV ve / 12 Hafta N = 509 n (%) TURQUOISE II (sirozu olan hastalar) ve / ribavirin 12 veya 24 Hafta N = 380 n (%) ALT >5-20 ULN* (Derece 3) 6/765 (%0,8) 1/509 (%0,2) 4/380 (%1,1) >20 ULN (Derece 4) 3/765 (%0,4) 0 2/380 (%0,5) Hemoglobin < g/l (Derece 2) 41/765 (%5,4) 0 30/380 (%7,9) <80-65 g/l (Derece 3) 1/765 (%0,1) 0 3/380 (%0,8) <65 g/l (Derece 4) 0 0 1/380 (%0,3) Total Bilirubin >3-10 ULN (Derece 3) 19/765 (%2,5) 2/509 (%0,4) 37/380 (%9,7) >10 ULN (Derece 4) 1/765 (%0,1) 0 0 *ULN: Test laboratuvarına göre normalin üst limiti. Serum ALT yükselmeleri Ribavirin ile birlikte ve ribavirin olmadan ve ile yapılan klinik çalışmaların birleştirilmiş bir analizinde, çalışmaların %1'inde, tedaviye başlanmasından sonra, normalin üst limitinin (ULN) 5 katından daha yüksek serum ALT düzeyleri meydana geldi. Bu tür yükselmelerin insidansı, eşlik eden bir etinilestradiol içeren ilaç kullanmakta alan kadınlarda %26 olduğundan, bu tür ilaçlar, ve ile kontrendikedir. Hormon replasman tedavisi için yaygın olarak kullanılan diğer tipteki sistemik estrojenler (örn., estradiol ve konjüge estrojenler) ile, ALT yükselmelerinin insidansında bir artış gözlenmemiştir. ALT yükselmeleri, tipik olarak, asemptomatik idi, genellikle tedavinin ilk 4 haftası içerisinde meydana geldi (ortalama süre 20 gün, aralık 8-57 gün), ve çoğu devam eden tedavi ile iyileşti. İki hasta, ALT yükselmesi nedeniyle ve rejimini bıraktı, bunlardan biri etinilestradiol de kullanıyordu. Üç hasta, ve e bir ila yedi gün süreyle ara verdi, bunlardan biri etinilestradiol de kullanıyordu. Bu ALT yükselmelerinin çoğu geçici idi ve ilaç ile ilişkili olarak değerlendirildi. ALT'deki yükselmeler genellikle, bilirubin yüksekliği ile ilişkili değildi. Siroz, ALT yükselmesi için bir risk faktörü değildi (bölüm 4.4'e bakınız). Serum bilirubininde yükselmeler ve ribavirin ile birlikte alan hastalarda, OATP1B1/1B3 bilirubin taşıyıcılarının inhibisyonu ve ribavirin indüklenen hemoliz ile bağlantılı, serum bilirubin düzeyinde geçici yükselmeler (sıklıkla indirek) gözlemlenmiştir. Bilirubin artışları, tedavinin başlatılmasından sonra Sayfa 23/43

24 meydana gelerek 1. çalışma haftasında pik yaptı ve genellikle, devam eden tedavi ile birlikte iyileşti. Bilirubin yükselmeleri, aminotransferaz yükselmeleri ile ilişkilendirilmedi. İndirek bilirubin yükselmelerinin sıklığı, ribavirin almamış hastalar arasında daha düşük idi. Karaciğer transplantı alıcıları, ve ribavirin uygulanan (immünosüpresan ilaçlarına ek olarak), HCV ile enfekte transplant alıcılarındaki genel güvenlilik profili, bazı advers reaksiyonların sıklığında artmış olmasına karşın, faz 3 klinik çalışmalarda, ve ribavirin ile tedavi edilen hastalardakine benzer idi. 10 hastada (%29,4), başlangıç hemoglobin düzeyi sonrasında 10 g/dl'nin altında olan en az bir hemoglobin düzeyi saptandı. 34 hastadan 10'unda (%29,4), hemoglobin düşüşüne bağlı ribavirin dozu modifiye edildi ve %2,9'unda (1/34) ribavirine ara verildi. Ribavirin dozunun modifikasyonu, KVY (kalıcı virolojik yanıt) oranlarını etkilemedi. 5 hastada eritropoetin gerekli oldu ve bu hastaların tümünde ribavirin başlangıç dozu günde 1000 ila 1200 mg idi. Hiçbir hasta kan nakli almadı. HIV/HCV ile ko-enfekte hastalar HCV/HIV-1 ile ko-enfekte olmuş hastalardaki genel güvenlilik profili, HCV ile mono-enfekte olan hastalardakine benzer idi. 17 hastada (%27,0), toplam bilirubinde >3 x ULN geçici yükselmeler (çoğunlukla indirek) meydana geldi; bu hastalardan 15'i, atazanavir alıyordu. Hiperbilirubinemisi olan hastaların hiçbirinde, aminotransferazlarda eşlik eden yükselmeler olmadı. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM) ne bildirmeleri gerekmektedir ( e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel ; faks: ). 4.9 Doz aşımı ve tedavisi Dasabuvirin, sağlıklı gönüllülere uygulanan en yüksek dokümante edilmiş tek dozu 2 g idi. Çalışmayla ilgili istenmeyen etkiler veya klinik açıdan anlamlı laboratuvar anormallikleri gözlenmemiştir. Doz aşımı durumunda, herhangi bir advers reaksiyon belirtisi veya bulgusu açısından izlem ve hemen uygun semptomatik tedavinin başlatılması önerilmektedir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1 Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için direk etkili antiviraller ATC kodu: J05AX16 Etki mekanizması: Dasabuvir, NS5B geni kodlanan, viral genomun replikasyonu için temel önem taşıyan HCV RNA-bağımlı RNA polimerazın, nükleozid olmayan bir inhibitörüdür. Dasabuvir, ile birlikte uygulandığında, ayrı etki mekanizmaları ile HCV'ye etki eder. Birden fazla basamakta, örtüşmeyen direnç profillerine sahip üç doğrudan etkili antiviral ajan ile viral yaşam döngüsünü hedefler. Sayfa 24/43