NÖROMAT 25 mg FİLM TABLET

Transkript

1 NÖROMAT 25 mg FİLM TABLET Her film tablet ; 25 mg Topiramat içerir. Yardımcı madde olarak; Laktoz monohidrat, sodyum nişasta glikolat ve Boyar madde olarak ; Titanyum dioksit kullanılmıştır. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ : Farmakodinamik Özellikleri : Topiramat oral yoldan kullanılan antiepileptik bir ilaçtır. Doğal bir monosakkarit olan D- fruktozun bir türevidir. Kimyasal yapısı ve etki mekanizması bakımından diğer antikonvülsan ilaçlardan farklıdır. Diğer antiepileptik ilaçlar nöbet eşiğini yükselterek etki gösterirken, Topiramat nöbetlerin yayılmasını bloke ederek etkili olur. Topiramat ın diğer ilaçlarla tedaviye yanıt vermeyen değişik nöbet tiplerine karşı etkili olabilmesi, birden fazla etki mekanizmasına sahip olduğunu işaret eder. Topiramat ın antikonvülsan etkisinin ve migrendeki profilaktik etkisinin kesin mekanizmaları bilinmemekle beraber preklinik çalışmalar Topiramat ın sözkonusu etkinliklerinin anlaşılmasına katkıda bulunacak 4 özelliği ortaya çıkarmıştır. Elektrofizyolojik ve biyokimyasal göstergeler Topiramat ın, farmakolojik olarak etkili konsantrasyonlarında, voltajdan bağımsız sodyum kanallarını bloke ettiği, GABA A reseptörlerinin bazı alt tiplerindeki nörotransmitter gamma aminobütiratların aktivitesini artırdığı, glutamat reseptörünün AMPA / kainat alt tipini antagonize ettiğini ileri sürmektedir. Topiramat ın zayıf karbonik anhidraz inhibitörü etkisi de bulunmaktadır; fakat bunun ilacın antikonvülsan aktivitesi ile ilgili olmadığı görülmektedir. Topiramat ın sıçan ve fare maksimal elektroşok nöbet testlerinde antikonvülsan etkisi görülmüştür. Topiramat ın sadece, bir GABA A reseptör antagonisti olan pentilentetrazol ün başlattığı klonik nöbetleri engelleyici etkisi zayıftır. Topiramat ayrıca spontan epileptik sıçanlardaki (SER) tonik ve absans tipi nöbetler ile sıçanlarda amigdalanın yakılması veya global iskemi ile başlatılan tonik ve klonik nöbetleri de içeren epilepsinin rodent modellerinde etkilidir.

2 Farmakokinetik Özellikleri : Absorpsiyon Topiramat ın absorpsiyonu hızlıdır. 400 mg lık bir oral dozun verilmesinden sonra doruk plazma konsantrasyonları 2 saatte oluşur. Tablet şeklindeki Topiramat ın solüsyon şekline göre rölatif biyoyararlanımı % 80 dir. Topiramat ın biyoyararlanımı besinlerden etkilenmez. Topiramat ın farmakokinetiği 200 mg mg doz sınırları arasında doğrusaldır (lineer), plazma konsantrasyonları dozla orantılı olarak artar. Dağılım Topiramat 0.5 µg/ml µg/ml konsantrasyon aralığında plazma proteinlerine % 15 - % 41 oranında bağlanır. Metabolizma Topiramat ın büyük kısmı metabolize olmadan (verilen dozun % 70 i) idrar yoluyla vücuttan atılır. İnsanlarda 6 metabolit tanımlanmıştır. Ancak bunların hiçbiri verilen dozun % 5 ten fazlasını oluşturmaz. Metabolitler hidroksilasyon, hidroliz ve glukuronidasyon yoluyla oluşur. Topiramat ın renal tübüler reabsorpsiyona uğradığını gösteren veriler vardır. Atılım Topiramat ın tek doz olarak ya da yinelenen dozlarda verilmesinden sonra ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü 21 saattir. Böbrek fonksiyonu normal kimselerde, kararlı durum konsantrasyonlarına 4 günde erişilir. Topiramat ın oral yolla verilmesinden sonra ortalama oral plazma klirensi (CL/F) yaklaşık 20 ml/dk - 30 ml/dk dır. Özel Hasta Grupları : Böbrek fonksiyonlarında azalma : Böbrek fonksiyonu orta derecede azalmış kimselerde (kreatinin klirensi 30 ml/dk/1.73 m 2-69 ml/dk/1.73 m 2 ) Topiramat klirensi normale göre % 42 azalır. Böbrek fonksiyonu ileri derecede azalmış olanlarda ise (kreatinin klirensi < 30 ml/dk/1.73 m 2 ) normale göre % 54 azalır; ancak Topiramat ın değişik böbrek hastalıklarında değişen oranlarda tübüler reabsorpsiyonu da söz konusu olduğundan genel olarak orta ve ileri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda Topiramat dozunun yarıya indirilmesi önerilir. Hemodiyaliz Topiramat hemodiyalizle kandan çekilebilir. Yüksek verimli, ters akımlı, tek geçişli diyalizat yöntemi kullanıldığında Topiramat ın diyaliz klirensi, diyalizörden kan geçiş hızı 400 ml/dk olduğunda 120 ml/dk dir. Bu yüksek klirens oranıyla hemodiyaliz sonunda kandaki Topiramat ın önemli bir kısmı diyaliz sıvısına geçer. Bundan ötürü her diyaliz seansı sonunda hastaya ek bir Topiramat dozu verilmesi gerekir.

3 Karaciğer yetmezliği Karaciğer fonksiyonu azalmış kimselerde Topiramat klirensi azalabilir. Bu azalmanın nedeni bilinmemektedir. Yaş, cinsiyet, ırk Topiramat farmakokinetiği cinsiyet ve ırk farklılıklarından etkilenmez. Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klirensi </= 70 ml/dk/1.73 m 2 ) yaşlı hastalarda doz ayarlaması yapılması gerekebilir. Bu nedenle yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının izlenmesi önerilir. Pediyatrik farmakokinetik Topiramat farmakokinetiği bir veya iki antiepileptik ilaç alan 4-17 yaşları arasındaki pediyatrik hastalarda araştırılmıştır. 1 mg/kg/gün, 3 mg/kg/gün ve 9 mg/kg/gün doz düzeylerinde Topiramat ın 1 hafta süreyle verilmesinden sonra farmakokinetik profiller elde edilmiştir. Klirensin doza bağlı olmadığı görülmüştür. Pediyatrik hastalarda klirens % 50 daha yüksek, eliminasyon yarı ömrü daha kısadır. Bundan dolayı mg/kg bazında aynı dozda Topiramat alan pediyatrik ve erişkin hastalar karşılaştırıldığında pediyatrik hastalarda kan konsantrasyonları daha düşüktür. Erişkinlerde olduğu gibi pediyatrik hastalarda da hepatik enzim indüksiyonu yapan antiepileptik ilaçlar Topiramat ın kararlı durum plazma konsantrasyonlarını düşürür. ENDİKASYONLARI : Epilepsi - Monoterapi : Topiramat, yeni epilepsi teşhisi konmuş hastalarda monoterapi olarak ya da epilepsi hastalarında monoterapiye geçişte endikedir. Epilepsi Adjuvan tedavi : Topiramat, yetişkinlerde ve 2 yaş ve üzeri hastalarda görülen adjuvan başlangıçlı veya primer jeneralize tonik klonik nöbetlerde, ayrıca Lennox-Gastaut sendromu ile ilişkili nöbetlerin adjuvan tedavisinde endikedir. Migren : Topiramat, yetişkinlerde görülen migrenin profilaksisinde endikedir. Topiramat ın migrenin akut tedavisinde kullanımı ile ilgili araştırma yapılmamıştır. KONTRENDİKASYONLARI : NÖROMAT, preparattaki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4 UYARILAR / ÖNLEMLER : Bu ilaçla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir. Metabolik asidoz : Topiramat tedavisi ile birlikte hiperkloremik, non anyonik metabolik asidoz (respiratuvar alkaloz olmamasına rağmen serum bikarbonat düzeylerinin normal referans aralığının altında olması) görülebilir. Bu metabolik asidoz Topiramat ın karbonik anhidraz üzerindeki inhibitör etkisine bağlı olarak görülen bikarbonat kaybı nedeniyle oluşmaktadır. Bikarbonat düzeyindeki azalma, tedavinin herhangi bir zamanında görülebiliyor olsa da genellikle tedavinin erken döneminde meydana gelir. Azalma genellikle hafif ve orta derecededir (ortalama 4 mmol/litre azalma; erişkinlerde 100 mg/gün dozlarda veya üzerinde, pediyatrik hastalarda yaklaşık 6 mg/kg/gün dozlarda). Nadiren 10 mmol/litrenin altındaki değerlere de rastlanabilir. Asidoza yatkınlık sağlayan durumlar veya tedaviler (böbrek hastalığı, ağır solunum hastalıkları, status epileptikus, diyare, cerrahi, ketojenik veya diğer bazı ilaçlar) Topiramat ın bikarbonatı azaltıcı etkisini artırabilirler. Kronik metabolik asidoz, pediyatrik hastalarda büyüme oranlarını azaltabilir. Pediyatrik veya erişkin popülasyonda Topiramat ın büyüme ve kemikle ilgili sekel yapıcı etkisi sistematik olarak araştırılmamıştır. Altta yatan durumlara bağlı olarak, Topiramat tedavisi sırasında, serum bikarbonat düzeylerinin değerlendirilmesi önerilmektedir. Eğer metabolik asidoz gelişirse ve devam ederse Topiramat dozu azaltılmalı ya da titrasyon ile tedavi kesilmelidir. Akut miyopi ve sekonder dar açılı glokom : Topiramat kullanımı sırasında bazı hastalarda görülebilen bu sendrom akut olarak görme keskinliğinde azalma ve oküler ağrı ile başlar. Oftalmolojik muayenede miyopi, ön kamerada daralma, oküler hiperemi (kızarma) ve intraoküler basınç artışı görülür. Midriyazis olabilir veya olmayabilir. Bu sendromda ayrıca suprasiliyer efüzyon sonucu lens ve irisin öne kayması da görülebilir. Bunun sonucu sekonder dar açılı glokom oluşur. Semptomlar tipik olarak Topiramat tedavisine başladıktan sonra 1 ay içinde görülür. 40 yaşından önce nadir olan primer dar açılı glokomun aksine, Topiramat ın neden olduğu sekonder dar açılı glokom hem pediyatrik hastalarda hem de erişkinlerde görülür.

5 Tedavi için semptomlar belirir belirmez derhal Topiramat tedavisi kesilmelidir. Hangi nedenle olursa olsun, intraoküler basınç yükselmesi tedavi edilmezse ciddi hasara ve görme kaybına yol açabilir. Oligohidrosis ve Hipertermi : Topiramat tedavisi sırasında oligohidrosis (terlemede azalma) ve hipertermi bildirilmiştir. Vakalar daha çok pediyatrik hastalarda görülmüştür. Çevre ısısında yükselme, karbonik anhidraz inhibitörleri ve antikolinerjik ajanlar bu sendromu tetikleyebilir. Antiepileptik ilaçların kesilmesi : Nöbetlerdeki olası bir artışı önlemek için antiepileptik ilaçlar doz kademeli olarak kesilmelidir. Topiramat tedavisinin hızlı kesilmesini gerektiren medikal durumlarda monitorizasyon önerilir. Bilişsel (kognitif) / Nöropsikiyatrik advers reaksiyonlar : Erişkinler : Topiramat tedavisi sırasında en sık görülen yan etkiler merkezi sinir sistemi ile ilgilidir ve iki kategoride toplanabilir : 1) Psikomotor yavaşlama, konsantrasyon zorluğu ve konuşma ve dil problemleri, özelikle kelime bulmada zorluk. Bunlar dozun artması ile artar. 2) Uyuklama ve yorgunluk en sık görülen yan etkilerdir. Yorgunluk 400 mg ın üstündeki dozlarda dozun artması ile artar. Pediyatrik hastalar : Pediyatrik hastalarda bu tip reaksiyonlar daha nadirdir. Hiçbir hastada bu yan etkiler nedeniyle tedavi kesilmemiştir. Epilepside ani, açıklanamayan ölüm Topiramat ın pazarlama öncesi araştırma döneminde 1 hasta yılı başına 0,0035 sıklığında ani ölüm bildirilmiştir. Bu oran genel epileptik popülasyonda 0,0005, Topiramat verilen hastaların benzeri popülasyonda 0,003 ve refrakter epilepside 0,005 tir. Valproik asit ile Topiramat ın bir arada kullanımı ile ilişkili hiperamonyemi ve ensefalopati Sıklıkla karaciğer fonksiyon testlerinde değişikliğe neden olmayan, özellikle Valproik asit ile beraber kullanıldığında izole ve orta derecede hiperamonyemi ortaya çıkabilmektedir. Bu durum tedavinin kesilmesini gerektirmez. Nörolojik semptomların eşlik ettiği hiperamonyemi (sekonder ensefalopati) de bildirilmiştir. Bu durumun konjenital üre siklusu enzim defektleriyle ilgili olabileceğinden bu vakalarda daha ileri tetkiklere başvurulmalıdır; ancak Topiramat ın monoterapi olarak uygulandığı durumlarda hiperamonyemi ve ensefalopati bildirilmemiştir. Topiramat ile Valproik asidin kombine olarak kullanıldığı durumlarda

6 hastada ortaya çıkan açıklanamayan letarji, bulantı ya da mental durum değişikliklerinde hiperamonyemiye bağlı ensefalopati gelişmesine karşı dikkatli olunmalı ve serum amonyak düzeyi ölçülmelidir. Böbrek taşları Topiramat araştırmaları sırasında hastalarda % 1,5 sıklığında böbrek taşları bildirilmiştir. Bu oran, tedavi görmeyen popülasyonda rastlanana göre 2-4 kat daha yüksektir. Böbrek taşları erkeklerde kadınlara göre daha sık görülmüştür. Bu komplikasyon Topiramat ın hafif karbonik anhidraz inhibe edici etkisiyle açıklanabilir. Bunun sonucu sitrik asit atılımı azalır, idrar ph sı yükselir. Topiramat ile birlikte karbonik anhidraz inhibitörleri kullanmaktan ve ketojenik diyet uygulamaktan kaçınılmalıdır, bol su içilmelidir. Paresteziler Topiramat tedavisi sırasında görülen bu semptom, karbonik anhidraz inhibitörleri ile de görülür. Tedavinin kesilmesi gerekmemektedir. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması Topiramat ın ve metabolitlerinin başlıca atılımı böbrek yoluyladır. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekebilir. Hepatik fonksiyon azalması Hepatik fonksiyonu azalmış hastalarda Topiramat ın klirensi azalmış olabileceğinden Topiramat karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. NÖROMAT laktoz içermektedir bu nedenle eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoloeransınız olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz. Bu tıbbi ürün sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. Gebelikte ve Emzirme Döneminde Kullanım : Gebelikte kullanım : Gebelik kategorisi C. Topiramat ın gebelik üzerindeki etkisi konusunda gebe kadınlarda yapılmış yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışma bulunmamaktadır. Topiramat gebelikte, anneye sağlayacağı faydalar, fetus için potansiyel risklere üstünse kullanılmalıdır. Topiramat piyasaya verildikten sonra kazanılan deneyimlerde, doğum öncesinde, diğer antikonvülsanlar ile birlikte ya da tek başına Topiramat a maruz kalmış erkek bebeklerde hipospadias gözlendiği bildirilmiştir.; ancak bu durum ile Topiramat arasında nedensel bir bağlantı kurulamamıştır.

7 Emzirme döneminde kullanım : Kontrollü çalışmalarda Topiramat ın anne sütüne geçip geçmediği değerlendirilmemiştir. Hastalar üzerinde yapılan sınırlı sayıda çalışmada Topiramat ın büyük çapta anne sütüne geçtiği gözlemlenmiştir. Birçok ilacın anne sütüne geçiyor olması ve de Topiramat ın emzirilen çocukta oluşturabileceği ciddi yan etki potansiyelinin bilinmiyor olması nedeni ile Topiramat ın emzirme döneminde kullanımı ile ilgili önerilerde bulunulması düşünüldüğünde ilacın anneye sağlayacağı potansiyel faydalar ile çocuğun sağlığı üzerinde oluşturabileceği potansiyel riskler karşılaştırılmalıdır. Pediyatrik hastalarda kullanım : Topiramat ın 2 yaşın altındaki hastalardaki etkinliği ve güvenilirliği araştırılmamıştır. Geriyatrik hastalarda kullanım : Klinik araştırmalarda Topiramat ın etkinliği ve güvenilirliği genç ve yaşlı hastalarda farklı bulunmamıştır. Araç ve Makine Kullanımı Üzerine Etkileri : Hastalar, Topiramat kullanımının neden olabileceği potansiyel uyuklama, baş dönmesi, konfüzyon, konsantrasyon güçlüğü ve görme problemleri hakkında uyarılmalıdır. Hastalara, Topiramat kullanımına yeterince adapte olup da ilacın kendilerini mental performans, motor performans ve görme ile ilgili olarak olumsuz etkileyip etkilemediğini anlayana kadar makine ve araç kullanmamaları tavsiye edilmelidir. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER : Epilepsi nedeniyle Topiramat tedavisi gören 2246 yetişkin ve 427 pediyatrik hastada ortaya çıkan yan etkiler aşağıda tablo halinde gösterilmiştir. Advers etkiler sıklığına göre sınıflandırıldığında (tahmini hasta yılına göre hesaplanmıştır) : Sık : 1/100 ve daha fazla Nadir : 1/1000 1/100 Çok seyrek : 1/1000 den daha az Otonomik Sinir Sistemi : Nadir : Vazodilatasyon. Tüm beden : Sık : Senkop; Nadir : Karın şişliği; Çok seyrek : Alkol intoleransı Kardiyovasküler Sistem : Nadir : Hipotansiyon, postural hipotansiyon, anjina pektoris, A-V blok, flushing, derin ven trombozu, flebit; Çok seyrek : Vazospazm.

8 Santral ve Periferik Sinir Sistemi : Nadir : Nöropati, apraksi, hiperestezi, diskinezi, disfoni, distoni, pitoz, görme alanı defekti, skotom, ensefalopati, EEG anormalliği; Çok seyrek : Üst motor nöron lezyonları, serebellar sendrom, dil paralizisi. Gastrointestinal Sistem : Nadir : Tat kaybı, hemoroid, stomatit, melena, gastrit, özofajit, SGOT ve SGPT artışı; Çok seyrek : Dil ödemi. Metabolizma ve Beslenme : Nadir : Dehidratasyon, hipokalemi, alkalen fosfataz artışı, hipokalsemi, hiperlipidemi, hiperglisemi, kseroftalmi, diabetes mellitus; Çok seyrek : Hiperkloremi, hipernatremi, hiponatremi, hipokolesterolemi, hipofosfatemi, kreatinin artışı. Kas-İskelet Sistemi : Sık : Artralji; Nadir : Artroz. Hematolojik : Sık : Anemi; Nadir : Lenfadenopati, eozinofili, lenfopeni, granülositopeni, trombositopeni; Çok seyrek : Lenfositoz, kemik iliği depresyonu, pansitopeni, polisitemi. Deri ve Yumuşak Doku : Nadir : Ürtiker, fotosensitivite, saç dokusu değişiklikleri; Çok seyrek : kloazma. Görme değişiklikleri : Sık : Konjonktivit, Nadir : Akomodasyon bozukluğu, fotofobi, strabismus; Çok seyrek : Midriyaz, iritis. Psikiyatrik : Sık : İmpotans, halüsinasyon, psikozis, intihara yatkınlık; Nadir : Öfori, paranoid tepki, delüsyon, paranoya, deliryum, anormal rüyalar; Çok seyrek : Libido artışı, manik tepki. Ürogenital Sistem : Nadir : Ejakülasyon bozukluğu, idrar retansiyonu, fasyal ödem, yan ağrısı, albüminüri, poliüri, oligüri. Migren profilaksisi amacıyla Topiramat kullanan 1367 hastada % 1 den fazla sıklıkta bildirilen yan etkiler aşağıda listelenmiştir : Tüm beden : Göğüs ağrısı, alerjik reaksiyon. Santral ve Periferik Sinir Sistemi : Baş ağrısı, vertigo, titreme, migren atağının tetiklenmesi. Gastrointestinal Sistem : Konstipasyon, gastroözofageal reflü, diş rahatsızlıkları. Kas-İskelet Sistemi : Miyalji. Hematolojik : Epistaksis. Ürogenital Sistem : İntermenstrüel kanamalar Bağışıklık Sistemi : Genital moniliyaz, infeksiyona yatkınlık. Vizüel değişiklikler : Akomodasyon bozukluğu, göz ağrısı. Solunum Sistemi : Astım, pnömoni.

9 Deri ve Yumuşak Doku : Kaşıntı, alopesi. Pazarlama sonrası devresinde bildirilen ve fakat veriler yetersiz olduğu için sıklığı ve Topiramat tedavisiyle nedensellik ilişkisi belirlenemeyen yan etkiler şunlardır : Büllöz deri reaksiyonları (eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz), hepatik yetmezlik, hepatit, pankreatit, pemfigus, renal tübüler asidoz. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER : İn vitro çalışmalar Topiramat ın CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A4/5 izoenzimlerinin enzim aktivitesini inhibe etmediğini göstermiştir. Topiramat ın diğer antiepileptik ilaçlar ile birlikte kullanımı Standart antiepileptik ilaçlarla Topiramat arasındaki etkileşimler epileptik hastalarda kontrollü klinik araştırmalarla incelenmiştir. Bulunan sonuçlar aşağıdadır : Antiepileptik İlaç Topiramat eklendiğinde antiepileptik ilaç konsantrasyonu Fenitoin * Karbamazepin Valproik asit Fenobarbital Primidon Lamotrijin * : Bireysel olarak plazma konsantrasyonları artar. ÇY : Plazma konsantrasyonu üzerinde etkisiz ( %15 değişim) : Plazma konsantrasyonları azalır : Çalışma yok Antiepileptik ilaç eklendiğinde Topiramat konsantrasyonu ÇY ÇY Digoksin : Topiramat ile birlikte alındığında serum digoksin EAA sında % 12 azalma olduğu bildirilmiştir.

10 Merkezi sinir sistemi (MSS) depresanları : Topiramat ile alkolün veya diğer MSS depresanlarının bir arada kullanımı klinik çalışmalar ile değerlendirilmemiştir. Topiramat ın MSS yi baskılama potansiyeli ve görülebilecek diğer kognitif ve / veya nöropsikiyatrik yan etkiler nedeniyle, Topiramat alkolle ve diğer MSS depresanları ile birlikte kullanılacağında son derece dikkatli olunmalıdır. Oral kontraseptifler : Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışmasında Topiramat ın başka ilaçlar olmaksızın 50 mg/gün 200 mg/gün dozunda 1 mg noretindron (NET) ve 35 mcg etinil estradiol (EE) içeren kombine oral kontraseptif ile birlikte uygulandığında oral kontraseptifin her iki komponentinde de EAA değerleri üzerinde istatistiksel olarak anlamlı değişikliklere yol açmadığı tespit edilmiştir. Valproik asit ile birlikte ek tedavi olarak kullanıldığı bir başka çalışmada 200 mg/gün, 400 mg/gün, 800 mg/gün dozlarında Topiramat, EE nin EAA değerlerini belirgin olarak düşürmüştür (sırasıyla % 18, % 21 ve % 30). Her iki çalışmada da Topiramat (50 mg/günden 800 mg/güne kadar) NET nin EAA değerlerini belirgin olarak etkilememiştir. 200 mg/gün 800 mg/gün dozları arasında EE nin EAA değerlerinde doza bağımlı bir düşüş olmasına rağmen 50 mg/gün 200 mg/gün dozlarında EE nin EAA değerlerinde doza bağlı değişiklik belirgin değildir. Gözlenen bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. Topiramat ile birlikte kombine oral kontraseptif ürünleri kullanan hastalarda kontraseptif etkinliğin azalması ve ara kanamaların artması ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Oral kontraseptif alan hastalardan, menstrüasyon ile ilgili herhangi bir değişikliği bildirmeleri istenmelidir. Ara kanamalar olmasa bile kontraseptif etkinlik azalabilir. Hidroklorotiyazid (HCTZ) : Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında tek başına ya da birlikte uygulanan HCTZ nin (25 mg, 24 saatte 1 kez) ve Topiramat ın (96 mg, 12 saatte 1 kez) kararlı durum farmakokinetikleri değerlendirilmiştir. Bu çalışma, Topiramat a HCTZ eklenmesinin, Topiramat ın Cmaks değerinde % 27 ve EAA değerinde % 29 oranında artışa neden olduğunu göstermiştir. Bu değişikliğin klinik anlamı bilinmemektedir. Topiramat tedavisine HCTZ eklenmesi, Topiramat dozunun ayarlanmasını gerektirebilir. Topiramat ile birlikte uygulama, HCTZ nin kararlı durum farmakokinetiklerini belirgin olarak değiştirmemiştir. Klinik laboratuvar sonuçları Topiramat ya da HCTZ uygulamasından sonra serum potasyum düzeylerindeki düşüşün HCTZ ve Topiramat ın birlikte kullanımına göre daha fazla olduğunu göstermiştir.

11 Metformin : Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, metformin tek başına alındığında ve metformin ile Topiramat birlikte alındığında metformin ile Topiramat ın plazmadaki kararlı durum farmakokinetikleri incelenmiştir. Bu çalışmanın sonuçlarına göre ; metformin ortalama C maks ve ortalama EAA 0-12s değerleri sırasıyla % 18 ve % 25 artarken, metformin Topiramat ile birlikte alındığında ortalama CL/F % 20 düşmüştür. Topiramat, metformin t maks değerini etkilememiştir. Topiramat ın metformin farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik anlamı bilinmemektedir. Metformin ile birlikte uygulandığında Topiramat ın oral plazma klirensi azalmaktadır. Klirensteki değişikliğin miktarı bilinmemektedir. Metforminin Topiramat farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik önemi bilinmemektedir. Topiramat, metformin tedavisi gören hastalara verildiğinde veya bu hastalardan kesildiğinde, hastaların diyabetik durumunun izlenmesi ve kontrol altında tutulması gerekmektedir. Pioglitazon : Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında tek başına ya da birlikte uygulanan pioglitazon ve Topiramat ın kararlı durum farmakokinetikleri değerlendirildi. Pioglitazonun EAA t,ss değerinin % 15 azaldığı ve Cmaks,ss nin değişmediği gözlendi. Bu değişiklik istatistiki olarak anlamlı değildir. Ayrıca aktif hidroksi- metabolitinin sırasıyla Cmaks,ss ve EAA t,ss değerlerinde % 13 ve % 16 azalma, aktif keto- metabolitinin Cmaks,ss ve EAA t,ss değerlerinde % 60 azalma tespit edildi. Bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. Topiramat pioglitazon tedavisine eklendiğinde ya da pioglitazon Topiramat tedavisine eklendiğinde hastaların diyabetik hastalık yönünden yeterli kontrolü için rutin takip konusunda dikkatli olunmalıdır. Lityum : Topiramat (12 saatte bir 100 mg) ile lityum (8 saatte bir 300 mg) birlikte verildiğinde lityumun EAA ve Cmaks değerleri % 20 oranında düşer. Haloperidol : 13 sağlıklı yetişkin üzerinde yapılan bir çalışmada 12 saatte bir 100 mg lık dozlarla verilen Topiramat ın, 5 mg lık tek bir doz olarak verilen haloperidolün farmakokinetiğini etkilemediği gösterilmiştir. Amitriptilin : Günde 200 mg Topiramat ve 25 mg amitriptilin alan 18 hastada, amitriptiline ait EAA ve Cmaks değerlerinde % 12 artış olduğu görülmüştür. Bazı hastalarda Topiramat varlığında amitriptilin konsantrasyonlarında büyük artışlar görülebilir. Böyle durumlarda amitriptilin dozunun ayarlanması plazma düzeylerine bakılarak değil hastanın klinik cevabına göre yapılmalıdır. Sumatriptan : 24 sağlıklı gönüllü üzerinde yapılan çalışma ile 12 saatte bir 100 mg lık dozlarla verilen Topiramat ın, 100 mg lık tek bir oral doz veya 6 mg lık tek bir subkutan doz ile verilen sumatriptanın farmakokinetiğini etkilemediği gösterilmiştir.

12 Risperidon : 12 sağlıklı gönüllü üzerinde yapılan bir çalışmada 12 saatte bir 100 mg lık dozlarla Topiramat alan hastaların aldıkları 2 mg lık tek doz risperidondan % 25 oranında daha az faydalanabildikleri gösterilmiştir. Bu nedenle risperidonu Topiramat ile birlikte kombine olarak kullanan hastalar klinik yanıt için yakından takip edilmelidirler. Propranolol : 34 sağlıklı gönüllüye günde 200 mg dozunda verilen Topiramat, aynı gönüllülere günlük 160 mg dozunda verilen propranololün farmakokinetiğini etkilememiştir. 39 gönüllüye günlük 160 mg dozunda verilen propranololün aynı gönüllülerin almakta olduğu günlük 200 mg Topiramat ın konsantrasyonları üzerinde bir etkisi olmadığı görülmüştür. Dihidroergotamin : 24 sağlıklı gönüllü üzerinde yapılan bir çalışma ile günde 200 mg dozunda verilen Topiramat ın, 1 mg lık subkutan doz ile verilen dihidroergotaminin farmakokinetiğini etkilemediği gösterilmiştir. Benzer şekilde, 1 mg lık subkutan doz ile verilen dihidroergotaminin, günde 200 mg dozunda verilen Topiramat ın farmakokinetiğini etkilemediği de aynı çalışma ile gösterilmiştir. Gliburid : İlaç-ilaç etkileşimini değerlendirmek amacıyla Tip 2 diabetli hastalarda, gliburid in (5 mg/gün) tekli ve Topiramat (150 mg/gün) ile kombine kullanımı sırasında kararlı durum farmakokinetiğini değerlendiren bir çalışma yapılmıştır. Topiramat uygulaması ile gliburid EAA 24 düzeyinde % 25 azalma görülmüştür. Sistemik dolaşımdaki aktif metabolitlerinde, 4-trans-hidroksi-gliburid (M1) ve 3-cis-hidroksigliburid (M2) düzeylerinde de sırasıyla % 13 ve % 15 oranında azalma görülmüştür. Topiramat ın kararlı durum konsantrasyonu gliburid in birlikte kullanımından etkilenmemiştir. Topiramat ın gliburid tedavisine eklenmesi veya gliburid in topiramat tedavisine eklenmesi durumunda, rutin kontrollerle takipte diyabetik durumun yeterli kontrolü için dikkatli olunmalıdır. Diğer : Nefrolitiazis e yol açan ajanlar NÖROMAT, nefrolitiyazise predispoze edici diğer ajanlar ile birlikte kullanıldığında, nefrolitiyazis riskini arttırabilir. NÖROMAT kullanımında, bu türlü ajanlardan kaçınılmalıdır; çünkü böbrek taşı oluşma riskini arttıran fizyolojik bir ortam yaratabilirler. Valproik asit Topiramat ın valproik asit ile kombine kullanımı, her iki ilacı da tek başına kullanımında tolere eden hastalarda, ansefalopatili ve ansefalopatisiz hiperammonyemi ile ilişkilendirilmiştir. Birçok olguda, belirti ve bulgular her iki ilacın kesilmesi ile hafiflemiştir.

13 Bu yan etki farmakokinetik bir etkileşime bağlı değildir. Topiramat monoterapide veya diğer antiepileptiklerle kombine kullanımında, topiramata bağlı bir hiperammonemi ile ilişkilendirilmemiştir. İlave farmakokinetik ilaç etkileşim çalışmaları : Topiramat ve diğer ajanlar arasındaki muhtemel farmakokinetik ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için klinik çalışmalar yapılmıştır. Etkileşim sonucu olarak Cmaks ya da EAA değerlerindeki değişiklikler aşağıda özetlenmiştir. İkinci kolon (birlikte ilaç konsantrasyonu) birinci kolondaki ilaca, topiramat eklendiğinde konsantrasyonun nasıl etkilendiğini tanımlamaktadır. Üçüncü kolon (topiramat konsantrasyonu) ilk kolondaki ilaç ile birlikte uygulamanın topiramat konsantrasyonunun nasıl etkilediğini tanımlamaktadır. İlave klinik farmakokinetik ilaç etkileşim çalışmaları sonuçlarının özeti Birlikte Uygulanan İlaç Birlikte uygulanan ilaç konsantrasyonu a Topiramat konsantrasyonu a Amitriptiline Nortriptiline metabolitinin NS % 20 Cmaks ve EAA artışı Dihidroergotamin (Oral Subkutanöz) Haloperidol İndirgenmiş metabolitinin NS EAA değerinde % 31 artma Propranolol 4-OH propranolol (TPM 50 mg 12 saatte bir) Cmaks değerinde % 17 artış Cmaks da % 16 artış EAA da % 17 artış (80 mg propranolol 12 saatte bir) Sumatriptan (oral ve NS subkutanöz) Pizotifen Diltiazem Diltiazem in EAA sında % 25 EAA da % 20 azalma azalma DEA düzeyinde % 18 azalma ve DEM Venlafaksin Flunarizin EAA düzeyinde % 16 azalma (TPM 50 mg 12 saat ara ile) b a = % değerleri tedavide ortalama Cmaks veya EAA da monoterapiye göre değişikliği gösterir. Ana bileşiğin Cmaks ve EAA ( % 15 değişim) değerleri üzerinde etki yok

14 NS = Çalışılmadı (Non studied) *DEA = Des Asetil Diltiazem, DEM=N-dimetil diltiazem b = Sadece Flunarizin kullanan olgularda EAA % 14 artmıştır. Uygulamadaki artış kararlı duruma ulaşma sırasında birikmeye yol açabilir. Laboratuar testleri : Klinik çalışma verileri topiramatın serum bikarbonat düzeylerinde ortalama 4 mmol/litre lik bir düşüşe yol açtığını göstermektedir. (Uyarılar Önlemler bölümüne bakınız). Bir karbonik anhidraz inhibitörü olan Topiramat asetazolamid veya diklorfenamid gibi diğer karbonik anhidraz inhibitörleri ile birlikte verildiğinde böbrek taşları oluşumuna uygun bir ortam yaratılmış olacağından bu tip kombinasyonlardan kaçınılmalıdır. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU : Genel: Tedaviye düşük dozlarda başlanılması daha sonra dozu yavaş yavaş artırarak etkili doza kadar titre edilmesi önerilmektedir. Topiramat tedavisini optimize etmek için plazma topiramat konsantrasyonlarının izlenmesi gerekli değildir. Fenitoin tedavisine topiramat eklendiğinde optimal klinik sonuç elde edebilmek için, fenitoin dozunun ayarlanmasına nadiren ihtiyaç duyulmaktadır. Topiramat tedavisine fenitoin ve karbamazepin eklenmesi ya da çıkarılması durumunda ise, topiramat dozunun ayarlanması gerekebilir. Topiramat tabletleri, tadı acı olduğu için, kırılmamalıdır. NÖROMAT yemeklerden bağımsız olarak alınabilir. Epilepside Diğer Antiepileptik İlaçlarla Birlikte Kullanımı: Erişkinler : Tedaviye bir hafta süre ile geceleri mg dozunda başlanmalıdır. [ başlangıç için daha düşük dozların kullanıldığı bildirilmekle birlikte, kapsamlı bir çalışma yapılmamıştır.] Daha sonra haftalık, ya da iki haftalık aralıklar ile doz [en fazla 100] mg/gün arttırılmalı ve doz ikiye bölünerek alınmalıdır. Doz titrasyonu, alınan klinik sonuçlara göre yapılmalıdır. Bazı hastalarda günde tek doz ile etkinlik sağlanabilir. Diğer antiepileptik ilaçlarla yapılan tedaviye eklendiği klinik araştırmalarda, 200 mg etkili bulunmuştur. Bu araştırılan en düşük dozdur ve minimal etkili doz olarak kabul edilmektedir. Günlük doz ikiye bölünmüş halde mg dır. Bazı hastalarda 1600 mg/gün e kadar çıkan yüksek dozlar kullanılmıştır. [Topiramat plazmadan hemodiyaliz ile atılabildiği için hemodiyaliz günlerinde, günlük dozun yaklaşık yarısına eşdeğer ilave bir doz uygulanmalıdır. Bu ek doz, hemodiyaliz öncesinde ve

15 hemodiyaliz bitiminde, bölünerek verilmelidir. Ek doz, kullanılan diyaliz donanımının özelliklerine göre farklılık gösterebilir.] Bu dozaj önerileri yaşlılar dahil, altta yatan bir böbrek hastalığı olmayan tüm erişkinler içindir. 2 yaş ve üzerindeki çocuklar: Topiramatın adjuvan tedavi olarak önerilen toplam günlük dozu, ikiye bölünmüş halde yaklaşık 5 ile 9 mg/kg/gündür. Titrasyon ilk haftada geceleri alınan 25 mg ( ya da daha az, 1-3 mg/kg-gün temelinde) ile başlatılmalıdır. Optimal klinik yanıtın alınabilmesi için doz daha sonra, 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile, 1 ile 3 mg/kg/günlük ilaveler şeklinde arttırılmalı ve ikiye bölünmüş olarak uygulanmalıdır. Doz titrasyonu, alınan klinik sonuçlara göre yapılmalıdır. Günlük 30 mg/kg a kadar olan dozlar araştırılmış ve genellikle iyi tolere edildiği görülmüştür. Epilepside Monoterapi : Genel: Topiramat monoterapisine geçerken birlikte kullanılan antiepileptik ilaçlara son verilirken, bunun nöbet kontrolü üzerindeki olası etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Güvenlikle ilgili kaygılar, birlikte kullanılan antiepileptiğin aniden bırakılmasını gerektirmedikçe, bu antiepileptiğin dozunun kademeli olarak, 2 haftalık aralıklarla yaklaşık üçte biri oranında azaltılması önerilir. Enzim indükleyici ilaçlara son verildiğinde, topiramat düzeyleri artacaktır. Klinik endikasyon bulunması durumunda, topiramat dozunun azaltılmasına gerek görülebilir. Erişkinler: Titrasyona bir hafta süre ile geceleri alınan 25 mg ile başlanmalıdır. Doz daha sonra 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile 25 veya 50 mg dozunda arttırılmalı ve doz ikiye bölünerek uygulanmalıdır. Eğer hasta bu titrasyon rejimini tolere edemiyorsa, doz daha düşük miktarlarda arttırılabilir ya da artışlar arasındaki süre uzatılabilir. Dozun ayarlanması ve titrasyon hızı, klinik sonuçlara göre yapılmalıdır. Erişkinlerde topiramat monoterapisi için önerilen hedef başlangıç dozu, 100 mg/gün dür ve önerilen maksimal günlük doz 500 mg dır. Refrakter epilepsisi olan bazı hastalar 1,000 mg/gün dozundaki topiramat monoterapisini tolere etmişlerdir. Doz ayarlamasına ilişkin bu öneriler, yaşlılar dahil, altta yatan bir böbrek hastalığı olmayan tüm erişkinler için geçerlidir.

16 Çocuklar: 2 yaş ve üzerindeki çocukların tedavisine, ilk hafta geceleri verilen 0.5 ile 1 mg/kg/gün ile başlanmalıdır. Doz daha sonra, 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile, 0.5 ile 1 mg/kg/gün lük ilaveler şeklinde arttırılmalı ve ikiye bölünmüş olarak uygulanmalıdır. Eğer çocuk titrasyon rejimini tolere edemiyorsa. doz daha düşük miktarlarda arttırılabilir ya da artışlar arasındaki süreler daha da uzatılabilir. Doz düzenlemesi ve titrasyon hızı, klinik sonuçlara göre yapılmalıdır. İki yaş ve üzerindeki çocuklarda topiramat monoterapisi için önerilen hedef başlangıç dozu, 3 ile 6 mg/kg/gün dür. Parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan, yeni tanı konmuş çocuklara 500 mg/gün e kadar dozlar verilmiştir. Migren Profilaksisinde Kullanımı: Migren profilaksisinde önerilen günlük total topiramat dozu ikiye bölünmüş halde 100 mg/gündür. Bir hafta boyunca geceleri 25 mg ile titrasyona başlanmalıdır. Daha sonra doz 1 haftalık aralarla 25 mg/gün dozunda artışlarla arttırılmalıdır. Hasta titrasyon uygulamasını tolere edemiyor ise daha uzun aralıklarla doz ayarlaması yapılmalıdır. Bazı hastalar için toplam 50 mg/gün dozu da etkili olabilir. Günlük doz 200 mg/güne kadar çıkartılabilir. Doz ve titrasyon hızı klinik cevaba göre düzenlenmelidir. Böbrek yetmezliği : Böbrek yetmezliği olan hastalara (kreatinin klirensi </=70 ml/dk/1.73 m 2 ) erişkin dozunun yarısı önerilir. Bu hastalarda her yeni doz için kararlı duruma erişmek normalden daha uzun zaman alır. Geriyatrik hastalar (65 yaş ve üstü) : Böbrek yetmezliği olan geriyatrik hastalarda (kreatinin klirensi </= 70 ml/dk/1.73 m 2 ) doz ayarlaması yapılması gerekebilir. Bu hastalara erişkin dozunun yarısı önerilir. Karaciğer hastalığı : Hepatik fonksiyonu azalmış olan hastalarda Topiramat ın plazma konsantrasyonları yükselmiş olabilir. Bunun mekanizması bilinmemektedir. Hemodiyalizdeki hastalar : Topiramat hemodiyalizle normal duruma göre 4-6 kat daha hızlı olarak kandan çekilir. Bunun sonucu olarak da uzun bir hemodiyaliz seansı Topiramat kan konsantrasyonlarını tedavi için gerekli olanın altına düşürebilir. Bundan ötürü diyalize giren hastalara ilave bir Topiramat dozu verilmelidir. Bu ilave doz 1) diyaliz seansının uzunluğuna 2) diyaliz sisteminin klirens hızına ve 3) Topiramat ın diyalize edilen hastadaki renal klirensine göre belirlenir.

17 Pediyatrik hastalarda kullanım : Topiramat ın 2 yaşın altındaki hastalardaki etkinliği ve güvenilirliği araştırılmamıştır. Geriyatrik hastalarda kullanım : Klinik araştırmalarda Topiramat ın etkinliği ve güvenilirliği genç ve yaşlı hastalarda farklı bulunmamıştır. DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ: Topiramat ile doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Semptomlar ; nöbetler, uyuklama, konuşma bozukluğu, bulanık görme, diplopi, düşünce bozukluğu, letarji, metabolik asidoz, koordinasyon bozukluğu, stupor, hipotansiyon, karın ağrısı, ajitasyon, baş dönmesi ve depresyondur. Vakaların çoğu iyileşmiştir; ancak Topiramat ın başka ilaçlar ile kombine olarak kullanıldığı tedavilerde yaşanan doz aşımı vakaları içerisinde ölüm ile sonuçlananlar da olduğu raporlanmıştır. Akut Topiramat doz aşımında hasta erken görülmüşse emezis veya gastrik lavaj yoluyla mide boşaltılır, arkasından da aktif kömür bulamacı verilir. Tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Topiramat hemodiyalizle etkili bir biçimde kandan uzaklaştırılabilir. SAKLAMA KOŞULLARI : Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ağzı sıkıca kapatılmış ambalajında saklayınız. 25 C nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI : NÖROMAT 25 mg FİLM TABLET, 60 Film Tablet, HDPE şişede, karton kutuda. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ : NÖROMAT 50 mg FİLM TABLET, 60 Film Tablet, HDPE şişede, karton kutuda. NÖROMAT 100 mg FİLM TABLET, 60 Film Tablet, HDPE şişede, karton kutuda. NÖROMAT 200 mg FİLM TABLET, 60 Film Tablet, HDPE şişede, karton kutuda. RUHSAT SAHİBİ VE ÜRETİCİ : Biofarma İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.Samandıra İst. RUHSAT NUMARASI : /29 PROSPEKTÜS ONAY TARİHİ : Reçete ile satılır.