SIÇANLARDA LİPOPOLİSAKKARİT İLE OLUŞTURULAN SİSTEMİK İNFLAMASYONA EŞLİK EDEN TERMOREGÜLATUVAR DEĞİŞİKLİKLER

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "SIÇANLARDA LİPOPOLİSAKKARİT İLE OLUŞTURULAN SİSTEMİK İNFLAMASYONA EŞLİK EDEN TERMOREGÜLATUVAR DEĞİŞİKLİKLER"

Yeter Polat
7 yıl önce
İzleme sayısı:

1 SIÇANLARDA LİPOPOLİSAKKARİT İLE OLUŞTURULAN SİSTEMİK İNFLAMASYONA EŞLİK EDEN TERMOREGÜLATUVAR DEĞİŞİKLİKLER Eyüp S. Akarsu Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji ABD 2. Ulusal Farmakoloji Kongresi 4-7 Kasım 29, Kızılağaç, Manavgat, Antalya SÖZ BAŞI Lipopolisakkaritin (LPS) sıçanlara sistemik yolla (ip) enjeksiyonu ile oluşan vücut sıcaklığı değişiklikleri, Hipotermik yanıtın, sistemik inflamasyonun termoregülatuvar bir komponenti olabileceğine ilişkin bulgular, Hipotermik yanıt üzerine siklooksijenaz enzim inhibitörlerinin etkileri.

Ulusal Farmakoloji Kongresi 4-7 Kasım 29, Kızılağaç, Manavgat, Antalya SÖZ BAŞI Lipopolisakkaritin (LPS) sıçanlara sistemik yolla (ip)

2 Göreli olarak düşük bir dozda (mikrogram aralığı) LPS nin sistemik yolla enjeksiyonu ile deney hayvanlarında oluşan yanıt, akut faz reaksiyonu, sistemik inflamatuvar yanıt, sickness behavior, olarak adlandırılabilir. Organizmayı savunmaya yönelik non-spesifik adaptif bir yanıt olarak düşünülür. Yanıt, LPS nin toll-like reseptörlerle tanınması sonucu salınan proinflamatuvar sitokinler aracılıyla başlar. Ardından santral sinir sistemi tarafından koordine edilen, immunolojik, nöroendokrin, metabolik, otonomik ve davranışsal komponentleri olan bir süreç izlenir. Bu sürecin çeşitli aşamalarında prostaglandinlerin önemli rolü vardır. 2

Yanıt, LPS nin toll-like reseptörlerle tanınması sonucu salınan proinflamatuvar sitokinler aracılıyla başlar.

3 E. coli O55:B5 LPS rektal sıcaklık değişimi ( C),5 -,5 - -,5 2 µg/kg n:6 5 µg/kg n:8 25 µg/kg n:5 saline n: E.coli O:B4 LPS rektal sıcaklık değişimi ( C),5 -,5 - -,5 2 µg/kg n:7 5 µg/kg n:9 25 µg/kg n:6 saline n: Doğan et al, Life Sci. 2 3

4 2, E. coli LPS 5 µg/kg ip,5 vücut sıcaklığı değişimi ( C),,5, -,5 -, -,5, O55:B5, n:7 O:B4, n:7 saline, n: Yanıt özellikleri: ölçüm metodu belirleyici, doza bağımlı, serotip-spesifik Gram negatif bakteri duvarı ve lipopolisakkarit komponenti KDO: 2-keto-3-deoksioktulosonik asit Lipit-A: endotoksin Fenol ile ekstraksiyon yapılarak elde edilen LPS biyolojik olarak daha aktiftir. 4

serotip-spesifik Gram negatif bakteri duvarı ve lipopolisakkarit komponenti KDO:

5 Hipotermi sırasında ısı kaybı olmuyor.. A,7,6,5,4,3,2, B -,2 -,4 -,6 -,8 - -,2 ısı kaybı indeksi vücut sıcaklığı değişikliği ( C) LPS + SAL, n:5 SAL + SAL, n:5 8.dk.dk 2. Dk LPS + SAL, n:7 SAL + SAL, n:7 (Tcilt Tçevre) Isı kaybı indeksi: (Tvücut Tçevre) Doğan et al, Pharmacol. Biochem. Behav., 22 rektal sıcaklık değişimi ( C),8,4 -,4 -,8 LPS + VEH, n:6 LPS + IND (5 mg/kg), n:7 VEH + SAL, n:5 LPS + L-NAME, n:6 E. coli O:B4 LPS (5 µg/kg, ip) -, Hipotermi ve ateş, birbirlerinden bağımsız olarak gelişmekteler. 5

Dk LPS + SAL, n:7 SAL + SAL, n:7 (Tcilt Tçevre) Isı kaybı indeksi: (Tvücut Tçevre) Doğan et al, Pharmacol. Biochem. Behav.

6 E.coli O:B4 LPS, ip vücut sıcaklığı değişimi ( C) 2,5 2,5,5 -,5 - -,5,5 saline, n:7 5µg/kg, n:7 25µg/kg, n: 7 TNF-alfa düzeyi, pg/ml TNF-alfa düzeyi, pg/ml n: 2 n: n: 8 n: 2 n: n: Hipotermik yanıtın başlangıcında, serumda TNF-alfa düzeyi selektif olarak artıyor. İnterlökin (IL)-beta, IL-6, interferon-gama, IL-8, IL- düzeyleri artmıyor. E. coli O:B4 LPS (25 µg/kg, ip) vücut sıcaklığı değişimi ( C),5,5 -,5 - -,5,5 LPS + veh, n: 7 LPS + SC-56, n: veh + salin, n:7 TNF-alfa salin LPS LPS + SC serum düzeyi (pg/ml) Akarsu ve Mamuk, Am. J. Physiology, 27 TNF-alfa artışı önlenince hipotermi de bloke oluyor. 6

İnterlökin (IL)-beta, IL-6, interferon-gama, IL-8, IL- düzeyleri artmıyor. E.

7 E. coli O:B4 LPS (25 µg/kg, ip),5 veh + LPS, n: 7 veh + sal, n: 7 VS + LPS, n: 8 vücut sıcaklığı değişimi ( C),5 -,5 - -,5,5 Hipotalamusta PGD2 düzeyi PGD2 düzeyi (pg/mg yaş doku) saline LPS LPS + VS zaman (dakika) Usanmaz et al, FASEB J., 28 Hipotalamik düzeyde artan PGD2 yanıtttan sorumlu olabilir. E. coli O:B4 LPS + Valeril Salisilat 2, vücut sıcaklığı değişikliği ( C),5,,5, -,5 -, -,5 LPS, n:9 LPS+VS 4 mg/kg, n:7 kontrol, n:3 5 TNF-alfa düzeyi, pg/ml n: 6 n: zaman (saat) Doğan et al, Brain Res. Bull., 22 Siklooksijenaz- selektif inhibitörle hipotermik yanıt tümü ile bloke olabiliyor 7

, 28 Hipotalamik düzeyde artan PGD2 yanıtttan sorumlu olabilir. E.

8 vücut sıcaklığı değişimi ( C),6,2,8,4, -,4 -,8 -,2 veh + LPS, n:9 SC36 + LPS, n:7 veh + sal, n:3 E. coli O:B4 LPS (5 µg/kg) ip) zaman (saat) TNF-alfa düzeyi, pg/ml n: 6 n: 7 Siklooksijenaz selektif inhibitör SC36 ile yanıt tümüyle bloke olamıyor. E. coli O:B4 LPS (25 µg/kg, ip) vücut sıcaklığı değişimi ( C),5,5 -,5 - -,5,5 LPS + veh, n: 7 LPS + SC-56, n: veh + salin, n:7 TNF-alfa salin LPS LPS + SC serum düzeyi (pg/ml) Akarsu ve Mamuk, Am. J. Physiology, 27 Siklooksijenaz- selektif inhibitör SC-56 hipotermi ile birlikte TNF-alfa artışını da bloke ediyor. 8

9 Bazı siklooksijenaz enzim inhibitörleri periferik dolaşımdaki TNF-alfa artışını bloke ediyorlar. hipotermiyi inhibe TNF-alfa ateşin başlamasını eden minimal doz salınımı inhibe eden minimal doz ilaç (mg/kg, sc) blokajı (mg/kg, sc) SC-56 var indometazin,5 var (5 mg/kg) 5 nimesülid,5 var etkisiz diklofenak,3 yok 3 valeril salisilat 2 yok etkisiz SC36 yok etkisiz DFU yok etkisiz LPS (E. coli O:B4, 5 μg/kg, ip) ile oluşan dual yanıt kalıbı SÖZ SONU - LPS ile sıçanlarda oluşan hipotermi regüle, proinflamatuvar sitokin ve prostaglandin bağımlı bir yanıttır. Sistemik inflamasyonun, (ateş gibi) termoregülatuvar bir göstergesi olabilir. 2- Yanıtın serotip spesifitesi, akut faz reaksiyonunun stereotipik bir karakterde olmayabileceğini düşündürmektedir. Organizmada farklı pattern lere karşı, farklı savunma stratejileri işlerlik kazanabilir. 3- Siklooksijenaz enzim inhibitörleri, hipotermik yanıtın potent blokürleridir. Siklooksijenaz- enzimin inhibisyonu, yanıtın blokajı için göreli olarak daha önemli görünmektedir. 4- Bazı siklooksijenaz enzim inhibitörleri, olasılıkla siklooksijenaz enzim inhibe edici özelliklerinden bağımsız olarak, periferde TNF-alfa salınımı bloke ederek hipotermiyi de bloke etmektedirler. Bu, antiinflamatuvar etkinlikte alternatif / tamamlayıcı bir mekanizma olabilir. 9

diklofenak,3 yok 3 valeril salisilat 2 yok etkisiz SC36 yok etkisiz DFU yok etkisiz LPS (E.

10 TEŞEKKÜRLER Soner Mamuk Sibel Arat Devrim Doğan Suzan Usanmaz Haluk Ataoğlu TÜBİTAK SBAG-88 TÜBİTAK SBAG-AYD-38 Ankara Üniversitesi BAP ( ) Ankara Üniversitesi BİYEP (25K 24)

Benzer belgeler

SİSTEMİK İNFLAMASYON VE NÖRONAL AKTİVİTE

SİSTEMİK İNFLAMASYON VE NÖRONAL AKTİVİTE Eyüp S. Akarsu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji ABD 22. Ulusal Farmakoloji Kongresi 5 Kasım 2013, Antalya 1 Organizmanın çok çeşitli tehdit algısına