Anti-Mullerian Hormone (AMH): As the Best Marker of Ovarian Reserve

Transkript

1 Türk Klinik Biyokimya Derg 2013; 11(2): Derleme Over Rezerv Tayininde En yi Belirteç: Anti-Mülleriyen Hormon (AMH) Anti-Mullerian Hormone (AMH): As the Best Marker of Ovarian Reserve Meltem Demir Medicalpark Hastanesi, Biyokimya ve Klinik Biyokimya, Antalya Baflvuru Tarihi: Kabul Tarihi: ÖZET Mülleriyen inhibiting substans (MIS) olarak da adland r lan Anti-mülleriyen hormon (AMH), Transforming Growth faktör-β (TGF-β) ailesinin bir üyesidir. Kad nlarda overlerde gestasyonun 36. haftas nda granüloza hücrelerinde bafllayan üretim menapoza kadar küçük antral folliküllerde devam eder. AMH, preantral ve small antral folikülleri saran granüloza hücrelerinde üretilmektedir. Bu nedenle AMH düzeyleri rezidüel primordial folliküllerin say s n, küçük foliküllerdeki büyüyen kohortu veya yumurtal k rezervini yans t r. AMH sa l kl kad nlarda yumurtal k havuzunun yafla ba l azalmas n göstermede en iyi endokrin belirteçtir. AMH ölçümü en çok in vitro fertilizasyondan önce yap lmaktad r. Çünkü AMH ölçümü tedaviye verilecek kötü veya afl r cevab tahminde kullan lmaktad r. Bununla birlikte son zamanlarda yap lan araflt rmalarda AMH, polikistik over sendromu, granuloza hücre tümörleri ve prematür ovaryen yetmezlik gibi çeflitli ovaryan patolojik durumlarda da s kl kla kullan lmaktad r. Anahtar Sözcükler: Anti-Mülleriyen hormon; biyobelirteç; yard mc üreme teknikleri ABSTRACT Anti-Mullerian hormone (AMH), also called Mullerian inhibiting substance (MIS), belongs to the transforming growthfactor- (TGF- ) superfamily. In women, AMH is produced by granulosa cells beginning from 36 weeks of gestation until menapause, with the highest expression being in small antral follicles. AMH is exclusively produced in the ovary by the granulosa cells surrounding preantral and small antral follicles. Hence, it is thought that serum AMH levels are a reflection of the size of the growing cohort of small follicles, which in turn reflects the number of residual primordial follicles, or the ovarian reserve. Anti-Mullerian hormone seems to be the best endocrine marker for assessing the age-related decline of the ovarian pool in healthy women. The most established role for AMH measurements is prior to in vitro fertilization, because AMH can be a predictive of the ovarian response, namely poor and hyper-responses. However, recent research has also highlighted the facts of utilization of AMH in various of ovarian pathological conditions, including polycystic ovary syndrome, granulosa cell tumors and premature ovarian failure. Key Words: Anti-Mullerian Hormone; biomarker; assisted reproductive techniques 79

2 Demir M. G R fi Ovaryan rezervi, ovaryan folikül havuzun büyüklü ü ile oositlerin kalitesi oluflturmakla birlikte ilerleyen yaflla rezervdeki azalma kad nda üreme fonksiyonunun da azalmas yla sonuçlan r. Fetal yaflamda primordial germ hücreleri 6. Haftada 10 bin iken 8. haftada 600 bine, 20. haftada ise 6 milyona ulafl r. 24. haftadan sonra h zla azalarak yenido anda 1 milyon oosit bulunmaktad r. Pubertede bu say logaritmik flekilde binlere gerilerken tüm bu yumurtalar n sadece %1 i ovulatuar aflamaya ulaflabilir. Menapozdan önceki y llarda fertilite azalmaya bafllarken, menstrüel sikluslar düzensizleflir. Overlerdeki mevcut oosit say s aras nda de iflirken bir süre sonra menapoz bafllar (1,2). Bat ülkelerinde ortalama menapoz yafl 51 iken (3), daha genç yaflta menapoza giren kad nlar oldu u da bilinmektedir (4). Bu nedenle kronolojik yafl biyolojik yafllanman n zay f indikatörü oldu u kadar over rezervini de do ru olarak yans tmayabilir (3). Over rezervini de erlendirmede rutin olarak kullan lan folikül stimulan hormon (FSH), luteinizan hormon (LH) ve progesteron ölçümleri rutin pratikte halen çok fazla kullan lmas na ra men (5) indirekt belirteçler olup menstruel siklusun üçüncü günü ölçüm yap lmas gereklili i, laboratuvarlararas farkl ölçüm yöntemlerine ba l sonuçlar n karfl - laflt r lmas ndaki problemler ile literatürde kullan lan farkl kestirim de erleri nedeniyle over rezervi tam olarak de erlendirilememektedir (6,7). Ultrason (USG) ile yap lan antral folikül say s (AFC) over rezervini en iyi flekilde yans tmas na ra men, AFC nin ölçümü için erken foliküler fazda trans vajinal USG gerekmektedir (8). Bu nedenlerle folliküllerin say s n direkt olarak yans tan ve gonadotropinlerden ba ms z, siklus içi ve aras varyasyon oldukça az olan (9), gerçek rezerv belirteci olarak anti-mülleriyen Hormon (AMH) son zamanlarda giderek artan oranda çal fl lmaktad r. Over rezervi nin tayini 30 lu yafllar n sonunda ve 40 l yafllar n bafl nda çocuk isteyen kad nlarda önemlidir. Zahmetli ve pahal bir infertilite program na girmeden önce kad n n yeterli over rezervine sahip olup olmad n n de erlendirilmesi, klinik baflar n n art r lmas aç s ndan önem tafl r. Over rezervinin de erlendirilmesi yap lan kad nlar flunlard r (10); yafl n üzerinde olan kad nlar, 2. Ailede erken menapoz hikayesi olanlar, 3. Tek ovaryumu bulunan veya daha önceden ovaryan cerrahi, kemoterapi ve pelvik radyasyon tedavisi alm fl olan kifliler, 4. Aç klanamayan infertilitesi olanlar, 5. Gonadotropin uyar s na azalm fl cevap verenler, 6. Yard mc üreme teknikleri planlanan hastalar. AMH: Üretimi, düzeyi ve etkileri Mülleryen inhibiting substans (MIS) olarak da bilinen anti Mülleriyen Hormon (AMH), Transforming growth faktör- β (TGF- β) ailesinin bir üyesi oup 19 numaral kromozomun k sa kolunda lokalizedir. Molekül a rl 140 kda olup homodimerik bir glikoproteindir. Disülfit ba lar ile ba l 70 kda l k iki monomerden oluflmaktad r. Herbir monomer ise pro bölge olarak adland r lan N-terminal bölge ve matur bölge olarak adland r lan C-terminal bölgeden oluflmaktad r. AMH pro-hormon olarak sentezlenir ve etkilerini biyolojik aktif olan C terminal y k m ürünü üzerinden gösterir. Gonad ve Mülleriyen kanallardaki etkilerini tip 1 (AMRI) ve Tip 2 (AMHRII) reseptörleri arac ile gerçeklefltirir (11,12). AMH, erkekte testiste sertoli hücrelerinde, kad nlarda ise overin granuloza hücrelerinde sentezlenir. Erkek fetusun gelifliminde Mülleriyen kanallar n gerilemesini ve normal erkek üreme sistemini sa larken kad nda embriyogenez döneminde AMH yoklu u ile Fallop tüpleri, uterus ve vajinan n üst bölümünün geliflimini sa lamaktad r. AMH erkekte 80 Türk Klinik Biyokimya Dergisi 2013; 11(2): 79-85

3 Anti-Mülleriyen Hormon (AMH) 7. haftada salg lanmaya bafllarken, kad nda hamileli in 36. haftas nda salg lanmaya bafllamaktad r (13-15). Do umdan itibaren k yasland nda kad nlarda AMH erkeklere göre oldukça düflük düzeylerdeyken pubertede menstruel sikluslar n bafllamas ile AMH düzeylerinde art fl bafllar ve yirmili yafllar n ortas nda pik yapt ktan sonra yaflam boyu yavaflca azalarak (16) final menstrüel periyottan (FMP) befl y l öncesinde ise saptanamayacak düzeylere iner (17). Seifer ve arkadafllar, kad n üzerinde yapt klar çal flmada AMH için en yüksek pik de erin 24 yafl oldu unu belirterek, 26 yafl ndan sonra befler y ll k aral klarla AMH de er- fiekil 1. AMH hormon düzeylerinde üreme ça boyunca gözlenen düflüfl (19). lerindeki düflmenin ortanca de er kullan ld nda 35 yafl na kadar 0.2 ng/ml/y l, yafl aras 0.1 ng/ml olarak bulmufllar, ortalama AMH düzeylerindeki azalmay ise 40 yafl na kadar 0.2 ng/ml/y l, aras ise 0.1 ng/ml/y l olarak bildirmifllerdir (18). Overde AMH sentezi primordial follikülden primere geçtikten sonra, preantral ve smal antral follikülleri saran granülosa hücrelerinde yap lmaktad r. AMH, çap 6 mm ye kadar olan primer, preantral ve antral foliküllerden salg lan r. Sentezi folikülün granülosa hücrelerinde yap l r. Folikül büyüdükçe sekresyon azal r. 8 mm den büyük foliküllerden salg lanmas çok azd r mm den büyük foliküllerden salg lanmamas dominant folikül seleksiyonu için gereklidir (19). Bu nedenle AMH düzeyi hem küçük folliküllerin büyüyen kohortun büyüklü ünü hem de ovaryan rezerv ile primordiyal folliküllerin rezidüel say s n yans t r. Bir baflka deyiflle AMH oositin hem kalite hem kantitesini yans tmaktad r. AMH'n n en önemli avantajlar ndan biri de; hormonal kontrasepsiyon, GnRH agonisti kullan m, menstruasyon ve hamilelik gibi farkl durumlarda ölçümünün stabil olmas - fiekil 2. AMH salg lanmas ve etkileri (19). Türk Klinik Biyokimya Dergisi 2013; 11(2):

4 Demir M. d r (20). Bu nedenle ölçümü menstruasyonun herhangi bir gününde yap labilir. Son dönemlerde yap lan farkl çal flmalarda hamileli in 20. haftas nda serumda AMH düzeyinin azald n ancak bu durumun anlaml veya anlaml de il fleklinde bulundu u farkl çal flmalardaki birbiriyle çeliflen durumlar n çal flman n planlanmas, seçilen grubun büyüklü ü ve kat l mc lar n yafl gibi etkenlerin yan s ra AMH sal n m n n endojen gonadotropinlerden ba ms z olmas ile aç klanabilmektedir (21,22). Asl nda hamilelikte menstrüel siklus hormonal feedback nedeniyle inaktive oldu unda yeni folikül geliflemez bu nedenle hamilelikte azalan AMH n n üretiminin do umdan k sa süre artmas, hamilelikte saptanan düflmenin anlaml olmas n aç klayabilir (23). Yard mc üreme tekniklerinde (YÜT) AMH n n kullan m AMH ovaryan cevapta FSH, nhibin B ve östradiol (E2) den daha iyi belirteçtir (34). YÜT planlanan kiflilere tedaviye verilecek iyi veya kötü cevab tahmin edebilme ve tedavinin kiflisellefltirilmesindeki tan sal de eri yönüyle kullan m daha çok kabul görmektedir (24). YÜT kullan m nda %5-9 oran nda görülen yan etkilerden biri de ovaryan hiperstimülasyon sendromu (OHSS) geliflimidir. Pelin Öcal ve arkadafllar n n YÜT s ras nda oluflan OHSS'de AMH düzeyleri 3.3 ng/ml üzerinde olan hastalardaki sensitivitesini %90, spesifitesini %71 olarak bulmufllard r. Bu de erler %78 sensitivite ve %65 spesifiteye sahip antral folikül say m (AFC) ile karfl laflt r ld nda yüksek düzeydeki bazal AMH de erlerinin overyal hiperstimulasyon sendromu (OHSS) geliflmesindeki artm fl riski gösterdi i anlafl lmaktad r (25). AMH'n n YÜT de kullan labilmesi için güncellenen kestirim de erlerine göre ng/ml kötü cevab (26), ng/ml düzeyleri ise iyi cevab göstermektedir (27). Visser ve arkadafllar n n IVF uygulanan polikistik over sendrom (PCOS) lu hastalarda AMH ölçümü ile hamilelik baflar oran aras nda %75.6 sensitivite, %77.3 spesifitesi ile AMH n n siklus ba ms z tek ölçümünün ekonomik ve tan sal de erine dikkat çekmifllerdir (28). Infertilite Genel infertilite populasyonunun %10 unda bozulmufl ovaryan rezerv oldu u tahmin edilmektedir. Son dönemlerde yap lan pek çok çal flmada büyüyen folliküllerin say s n göstermede AMH'n n kullan fll mark r oldu u yönünde çal flmalar kabul görmektedir. Ovaryan havuzun geniflledi i polikistik over sendromu gibi ovaryan patofizyolojide AMH düzeylerinin folikül say s n tahmin etmede siklusun üçüncü günü bak lan inhibin B, FSH ve LH'dan daha güvenilir birbelirteç oldu u bilinmektedir (29). PCOS ve AMH PCOS üreme ça ndaki kad nlar n yaklafl k %7'sini etkileyen, anovulatuar infertilitenin en yayg n nedenidir Rotterdam kriterlerine göre, oligo ve/veya anovulasyon, klinik ve/veya biokimyasal hiperandrojenizm ve ultrasonografide polikistik overler ile giden sendromda bu üç kriterden en az ikisinin bulunmas yla PCOS tan s konulabilmektedir (30). PCOS lu hastalarda AMH düzeyinin 2-3 kat hatta daha fazla (31) yükseldi i bilinmektedir. Bunun nedeni preantral ve küçük antral foliküllerin say ca ço almas nedeniyle folikulogenezde meydana gelen afl r y lma ve granuloza hücrelerinde sa l kl kad nlara göre %75 in üzerinde olan afl r AMH sentezidir (32). AMH geliflmekte olan folliküllerin say - s n yans tt için PCOS da bozulmufl ovaryan follikülleri göstermede belirteç olarak kullan labilir. Literatürde PCOS'lu hastalarda ortalama serum AMH konsantrasyonu 5.3 ila 8.1 ng/ml aras nda oldu u gösterilirken (33) Woo HY ve arkadafllar n n PCOS tan s n koymada ROC e risi kullan ld nda %75.9 sensitivite ve %86.8 spesifite il e tan sal kes- 82 Türk Klinik Biyokimya Dergisi 2013; 11(2): 79-85

5 Anti-Mülleriyen Hormon (AMH) tirim de erini 7.82 ng/ml olarak bildirmifllerdir (34). Bir grup metabolik bozuklu u birlikte bar nd ran PCOS, metabolik alevlenmelerle birlikte seyretmektedir. Sa l kl kad nlarla karfl laflt r ld nda Tip 2 diyabetin bu kad nlarda 10 kat daha fazla artt ve geliflen insülin rezistans n n azalt lmas için metformin tedavisi verilen infertil ve PCOS lu hastalar n, bafllang çta 8.99±0.99 ng/ml olan AMH de erlerinin iki ayl k metformin tedavisi sonras nda normal laboratvuar de erleri olan ng/ml ye inebildi i gösterilmifltir (31). Anovulatuvar sürece katk da bulunan di er patolojik durum oxidatif stresin arac l k etti i ileri glikasyon ürünlerinin (AGE) PCOS lu hastalar n makrofajlar nda artm fl ekspresyonudur (35). Yüksek AMH düzeyleri folliküler y k m ile yak ndan iliflkilidir. Dominant folikül seçiminde AMH ve FSH aras ndaki negatif etkileflim sonucu, AMH aromataz üretimini granuloza hücrelerindeki aktive olmufl FSH ile inhibe etmektedir. PCOS lu annden do an k z çocuklar n n 4-7 yafllar nda ölçülen AMH de erleri de di er çocuklara göre anlaml yüksek ç kmaktad r (36). Son dönemlerde yap lan çal flmada geç üreme ça ndaki obez kad nlarda AMH düzeyinin benzer yafl ve normal a l ktaki kad nlara göre %65 oran nda daha az olmas n n infertilitede AMH düzeylerinin önemli oldu unu düflündürmektedir (37). Tümör belirteci olarak AMH Tüm ovaryan tümörlerin %1-2 si granulosa hücreli tümörlerdir (GCT) (59). leri yafllarda gran ulosa hücrelerinden kaynaklanan tümörlerde AMH %76-93 art fl göstermektedir. GCT li hastalarda AMH de erleri cerrahinin etkinli i ve ameliyat sonras rekurrens takibinde önem kazan rken onkolojik veya immunsupresan tedavi sonras nda gonadlarda oluflan hasar tespit etmede de kullan bilmektedir (38). Primer over yetmezli i (POI) nde AMH 40 yafl ndan önce amenore,düflük ostrojen seviyesi,artm fl gonadotropin düzeyleri ve infertilite ile karakterize prematur over yetmezli i olarak bilinen bozukluktur. Birçok kanser türünün tedavisinde ortaya ç kan gonadotoksik yanetkiler nedeniyle pek çok kad nda POI geliflmektedir. Bu hastalar n takibinde AMH ölçümünün yap lmas gonadal hasar n gösterilebilmesi için gereklidir (39). AMH ölçümleri Literatürde genellikle kütle ünitesi olarak (ng/ml veya µg/l) verilmekteyse de iyi laboratuvar uygulamalar gere i SI ünitesi olarak pmol/l kullan m önerilmektedir. Dönüflüm faktörü pmol/l = 7.14 x ng/ml formülü ile yap lmaktad r (20). Serum, plazma veya foliküler (40) s v örneklerinden ELISA yöntemi ile çal flma yap labilmektedir. Numuneler 24 saatten fazla bekleyecekse -8 C'de bekletilmeli, 30 günden fazla çal fl lmayacak örnekler -20 C'de dondurulmal d r. Örneklere tekrarlanan dondurma ve çözdürme ifllemleri yap lmamal d r (41). Son y llarda yeni gelifltirilen ticari kit ile di er çal flmalarda kullan lan kitlerin karfl l flt r lmas amac yla yap lan korelasyon çal flmas nda AMH(Gen II)=1.376 X AMH(IOT) pmol/l AMH(Gen II)=1.330 X AMH(DSL) pmol/l AMH(IOT)=0.973 X AMH(DSL) pmol/l formüllerinin kullan m önerilmektedir (42). AMH sonuçlar over rezervine göre befl ayr grupta de erlendirilebilir (43) ng/ml çok kötü over rezervi > ng/ml düflük over rezervi > ng/ml normal over rezervi > ng/ml artm fl over rezervi 6.79 ng/ml Polikistik over Sendromu Sonuç olarak, AMH üreme sa l nda over patofizyolojisini de erlendirmede yüksek potansiyele sahip bir belirteçtir. Primer ve küçük antral foliküllerden salg lanarak over Türk Klinik Biyokimya Dergisi 2013; 11(2):

6 Demir M. rezervini direkt gösterebilmesi, foliküler fazda de iflmeyen düzeyleri, tek ölçümün yeterli olmas, kötü yan t ve OHSS öngörüsünde yüksek sensitivitesi ve son olarak PCOS tan ve s n fland r lmas nda kullan m bilinen avantajlar olup gelecekte yap lacak çal flmalarda üreme sa l nda pek çok bilinmeze fl k tutacak gibi durmaktad r. KAYNAKLAR 1. Broekmans FJ, Soules MR and Fauser BC. Ovarian Aging: Mechanisms and Clinical Consequences. Endocrine Reviews 2009; 30(5): Hansen KR, Knowlton NS, Thyer AC, Charleston JS, Soules MR, Klein NA. A new model of reproductive aging: the decline in ovarian non-growing follicle number from birth to menopause. Hum Reprod 2008; 23(3): te Velde ER, Scheffer GJ, Dorland M, Broekmans FJ & Fauser BC Developmental and endocrine aspects of normal ovarian aging. Molecular and Cellular Endocrinology 1998; 145 (1-2): Lawson R, El-Toukhy T, Kassab A, Taylor A, Braude P, Parsons J, Seed P. Poor response to ovulation induction is a stronger predictor of early menopause than elevated basal FSH: a life table analysis. Hum Reprod 2003; 18(3): Singer T, Barad DH, Weghofer A, Gleicher N. Correlation of antimüllerian hormone and baseline follicle-stimulating hormone levels. Fertil Steril 2009; 91: Kahapola Arachchige KM, Wardrop R, Lim EM, Stuckey B, Hadlow N. Waiting for an elevated FSH-- too late a marker of reduced ovarian reserve? Aust N Z J Obstet Gynaecol 2012; 52(5): Sun W, Stegmann BJ, Henne M, Catherino WH, Segars JH. A new approach to ovarian reserve testing. Fertil Steril 2008; 90(6): Scheffer GJ, Broekmans FJ, Dorland M, Habbema JD, Looman CW, te Velde ER. Antral follicle counts by transvaginal ultrasonography are related to age in womenwith proven natural fertility. Fertil Steril 1999; 72: van Disseldorp J, Lambalk CB, Kwee J, Looman CW, Eijkemans MJ, Fauser BC, Broekmans FJ. Comparison of inter- and intra-cycle variability of anti-mullerian hormone and antral follicle counts. Hum Reprod 2010; 25: The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Diagnostic evaluation of the infertile female:a committee opinion. Fertil Steril 2012; 98(2): Wilson C, Di Clemente N, Ehrenfels C, Pepinsky R, Josso N, Vigier B, Cate R. Müllerian inhibiting substance requires its N-terminal domain for maintenance of biological-activity, a novel finding within the transforming growth-factor-beta superfamily. Molecular Endocrinology 1993; 7: La Marca A, Volpe A. Anti-Mullerian Hormone (AMH) in Female Reproduction: Is Measurement of Circulating AMH a Useful Tool? Clin Endocrinol 2006; 64(6): Anderson RA, Nelson SM, Wallace WH. Measuring anti-mullerian hormon efor the assesment of ovarian reserve: whwn and whom is it indicated? Maturitas 2012; 71(1): Josso N, Lamarre I, Picard JY, Berta P, Davies N, Morichon N, Peschanski M, Jeny R. Anti-müllerian hormone in early human development. Early Hum Dev 1993; 33(2): Rajpert E, Jorgensen N, Graem N, Muller J, Cate RL, et al. Expression of anti-mullerian hormone during normal and pathological gonadal development: association with differentiation of Sertoli and granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab 1999: 84: Anderson RA. What does anti-müllerian hormone tell you about ovarian function? Clin Endocrinol 2012; 77(5): Sowers MR, Eyvazzadeh AD, McConnel D, Yosef M, Jannausch ML, Zhang D, Harlow S, Randolph JF Jr. Anti-mullerian hormone and inhibin B in the definition of ovarian aging and the menopause transition. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(9): Seifer DB, Baker VL and Leader B. Age-specific serum anti-mullerian hormone values for women presenting to fertility centers within the United States. Fertil Steril 2010; 10: La Marca A, Sighinolfi G, Giulini S, Traglia M, Argento C, Sala C, Masciullo C, Volpe A, Toniolo D. Normal serum concentrations of anti-müllerian hormone in women with regular menstrual cycles. Reprod Biomed Online 2010; 21(4): Ledger WL. Clinical Utility of Measurement of Anti- Müllerian Hormone in Reproductive Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(12): Zec I, Tislaric-Medenjak D, Bukovec-Megla Z, Harni V, Kusic Z. Serum levels of antimüllerian hormone in women with regular menstrual cycles. Acta Clin Croat 2010; 49(4): La Marca A, Giulini S, Orvieto R, De Leo V, Volpe A. Anti-Mullerian hormone concentrations in maternal serum during pregnancy. Hum Reprod 2005; 20: Li HW, Hui PW, Tang, MH, Lau ET, Yeung WS, Ho PC, Ng EH. Maternal serum anti-mullerian hormone level is not superior to chronological age in predicting Down syndrome pregnancies. Prenat Diagn 2010; 30: Türk Klinik Biyokimya Dergisi 2013; 11(2): 79-85

7 Anti-Mülleriyen Hormon (AMH) 24. Grynnerup AG, Lindhard A, The role of anti-müllerian hormone in female fertility and infertility-an overview. Obstet Gynecol Scand 2012; 91(11): Ocal P, Sahmay S, Çetin M, Irez T, Guralp O, Çepni. Serum anti-müllerian hormone and antral follicle count as predictive markers of OHSS in ART cycles. J Assist Reprod Genet 2011; 28(12): Fréour T, Mirallié S, Bach-Ngohou K, Denis M, Barrière P, Masson D. Measurement of serum anti- Mullerian hormone by Beckman Coulter ELISA and DSL ELISA: comparison and relevance in assisted reproduction technology (ART). Clin Chim Acta 2007; 375(1-2): Lee TH, Liu CH, Huang CC, Wu YL, Shih YT, Ho HN, et al. Serum anti-mullerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles. Hum Reprod 2008; 23(1): Visser JA, de Jong FH, Laven JS. Themmen AP Anti- Müllerian hormone: a new marker for ovarian function. Reproduction 2006; 131(1): Fanchin R, Schhonauer LM, Righini C, Guibourdanche J, Frydman R, Taieb J. Serum anti-müllerian hormone is more strongly related to ovarian follicular status than serum inhibin B, estradiol, FSH and LH on day 3. Hum Reprod 2003; 18(2): The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary synrome (PCOS). Fertil Steril 2004; 81(1): Neagu M, Cristescu C. Anti-M_llerian hormone--a prognostic marker for metformin therapy efficiency in the treatment of women with infertility and polycystic ovary syndrome. J Med Life 2012; 15; 5(4): Pellat L, Hanna L, Brinmat M, Galea R, Brain H, Whitehead S, Granulosa cell production of anti- Müllerian hormone is increased in polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(1): La Marca A, Orvieto R, Giulini S, Jasonni VM, Volpe A, De Leo V. Mullerian-inhibiting substance in women with polycystic ovary syndrome: relationship with hormonal and metabolic characteristics. Fertil Steril 2004;82(4): Woo HY, Kim KH, Rhee EJ, Park H, Lee MK. Differences of the association of anti-müllerian hormone with clinical or biochemical characteristics between women with and without polycystic ovary syndrome. Endocr J 2012; 59(9): Karkanaki A, Vosnakis C, Panidis D. The clinical significance of anti-müllerian hormone evaluation in gynecological endocrinology Hormones 2011; 10(2): Sir Petermann T, Conder T, Mliqueo M, Echiburu B,Hitschfeld C, Cristoto N, Increased anti-müllerian hormone serum concentrations in prepubertal daughters of women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(8): Freeman E, Gracia C, Sammel MD, Lin H, Lim LC, Strauss JF. Association of anti-müllerian hormone levels with obesity in late reproductive age women. Fertil Steril 2007; 87(1): La Marca A,Volpe A. Anti-Mullerian hormone and ovarian cancer. Hum Reprod Update 2007; 13(3): isser JA, Schipper I, Laven JS, Themmen AP. Anti- Müllerian hormone: an ovarian reserve marker in primary ovarian insufficiency. Nat Rev Endocrinol 2012; 10; 8(6): Kaya C, Pabuccu R, Sat ro lu H. Serum antimüllerian hormone concentrations on day 3 of the invitro fertilization stimulation cycle are predictive of the fert,lization, implantation and pregnancy in polycystic ovary syndrome patients undergoing assisted reproduction. Fertil Steril 2010; 94(6): Al-Qahtani A,Muttukrishna S, Appasamy M, Johns J, Cranfield M, Visser JA, Themmen AP, Groome NP. Development of a sensitive enzyme immunoassay for anti-müllerian hormone and the evaluation of potential clinical applications in males and females Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63(3): Li HW, Ng EH, Wong BP, Anderson RA, Ho PC, Yeung WS. Correlation between three assay systems for anti- Müllerian hormone (AMH) determination. J Assist Reprod Genet 2012; 29(12): Tsepelidis S, Devreker F, Demeestere I, Flahaut A,Gervy Ch, Englert Y. Stable serum levels of anti- Mullerian hormone during the menstrual cycle: a prospectivestudy in normoovulatory women. Hum Reprod 2007; 22(7): Yaz flma adresi: Dr. Meltem Demir Medicalpark Hastanesi Fener mah. Tekelio lu cad. No:7 (C blok 2. Kat laboratuvar), Lara/Antalya Tel : Faks : E-posta: meldemir1@yahoo.com Türk Klinik Biyokimya Dergisi 2013; 11(2):