POSTMENOPOZAL KANAMA OLGULARINDA ENDOMETRİYUM KANSERİ RİSK FAKTÖRLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 3. KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ Şef: Doç.Dr. Melahat DÖNMEZ KESİM POSTMENOPOZAL KANAMA OLGULARINDA ENDOMETRİYUM KANSERİ RİSK FAKTÖRLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Kadriye Deniz ÖZPAK İSTANBUL

2 1. ÖNSÖZ İhtisas sürem boyunca derin bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım, en iyi şekilde yetişmemiz için hiçbir fedakarlıktan kaçınmayan, tüm zamanını bizlere ayıran, her an yakın ilgi ve desteğini hissettiğim değerli hocam 3. Kadın Hastalıkları va Doğum Kliniği Şefi Doç. Dr. Melahat Dönmez Kesim e sonsuz teşekkür ve saygılarımı sunarım. Ayrıca eğitimimiz süresince bizimle sabırla ilgilenen, yol gösteren, tüm bilgi ve deneyimlerini bizlere aktarmaya çalışan başasistanlarımız Op.Dr.İsmet Karlık, Op.Dr.Alev Atış ve uzmanlarımız Op.Dr.Savaş Özdemir ve Op.Dr.Burcu Özmen Demirkaya ya, Rotasyonlarım sırasında bizlere emek veren, bilgi ve deneyimlerini paylaşan değerli klinik şefleri Prof.Dr.Mehmet Mihmanlı, Doç.Dr.Cengiz Miroğlu, Doç.Dr.Fevziye Kabukçuoğlu ve Uzm.Dr.Ayşe Hancı ya, İhtisas sürem boyunca birlikte çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma ve sağlık personeline, Beni yetiştirirken hiçbir fedakarlıktan kaçınmayan, bugünlere gelmemi sağlayan, çok değerli aileme, Her an sevgi ve desteği ile yanımda olan çok sevdiğim eşim Tayfun Özpak a sonsuz teşekkürlerimi, sevgi ve saygılarımı sunarım. Dr. Kadriye Deniz Özpak İstanbul

3 2. İÇİNDEKİLER Sayfa I. GİRİŞ VE AMAÇ 3 II. GENEL BİLGİLER 5 A. Endometriyal Atrofi 6 B. Hormon Etkisinde Endometriyum 7 C. Endometriyal Polipler 7 D. Endometriyal Hiperplazi 9 E. Endometriyum Kanseri a. Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri 14 b. Klinik Belirtiler 23 c. Tanı 23 d. Patoloji e. Yayılma Yolları f. Evreleme g. Prognostik Faktörler h. Tedavi 38 III. MATERYAL-METOD 40 IV. BULGULAR 42 V. TARTIŞMA 51 VI. SONUÇ 61 VII. ÖZET-SUMMARY VIII. KAYNAKLAR 65 IX. EKLER 77 EK-I. ÇALIŞMA FORMU 77 EK-II. KISALTMALAR 78 EK-III TABLOLAR 79 EK-IV. ŞEKİLLER 80 EK-V. KONTROL GRUBU OLGU DÖKÜMÜ 81 EK-VI. ENDOMETRİYAL KANSER GRUBU OLGU DÖKÜMÜ 83 3

4 I. GİRİŞ VE AMAÇ 4. Postmenopozal kanama menstrüel periyodların bir yıl süreyle kesilmesinden sonra görülen kanama atağıdır(1). Postmenopozal kanama tüm postmenopozal kadınlar ele alındığında, her yıl bu kadınların %0.5-1 ini etkileyen bir patolojik tablodur. Hormon replasman tedavisi kullanımının artmasıyla postmenopozal kanama şikayetiyle başvuran kadınların sayısında da artış olmuştur. Poliklinik başvurularının %5 ini oluşturan postmenopozal kanama, endometriyum kanserinin ilk belirtisi olabileceğinden önemlidir(2). Postmenopozal kanamanın diğer potansiyel sebepleri arasında ise servisit, atrofik vajinit, endometriyal atrofi, endometriyal hiperplazi, endometriyal polipler, vulva, vajen ve serviks kanserleri ile uterus sarkomları sayılabilir(3). Postmenopozal kanama over kanserlerinin de nadir bir belirtisidir(1). Endometriyum kanseri kadın genital yollarının en sık rastlanılan neoplazisi olup, anormal uterin kanaması olan postmenopozal kadınlarda %4-24 oranında görülür(4). Endometriyum kanseri meme, barsak ve akciğer kanserlerinin ardından kadınlarda dördüncü en sık rastlanılan kanser olup, kanser ölümlerinin yedinci en sık sebebidir(5). Endometriyal kanser gelişimi için bir çok risk faktörü tanımlanmıştır. Bu risk faktörlerinin büyük çoğunluğu endometriyumda uzun süreli karşılanmamış östrojen uyarısıyla bağlantılıdır. İnfertilite ve düzensiz adet hikayesi anovulatuar sikluslara bağlı olarak riski arttırır. Doğum yapmış kadınlara göre nulliparlarda risk 2-3 kat artmıştır. Polikistik over sendromu (PKOS) ve fonksiyone over tümörleri gibi uzun süreli östrojene maruz kalmaya yol açan diğer faktörler de endometriyal kanser riskini arttırmaktadır (6). 52 yaşından sonra doğal menopoza giren kadınlarda endometriyum kanser riski 49 yaşından önce menopoza giren kadınlara oranla 2.4 kat artmıştır(7). Menopozda östrojen replasman tedavisinin progestinsiz kullanımı endometriyal kanser riskini 4-8 kat arttırmaktadır. 4

5 Meme kanseri tedavisi için anti-östrojen tamoksifenin kullanımının endometriyum kanseri gelişim riskini 2-3 kat arttırdığı tespit edilmiştir. Endometriyum kanseri riski kg fazla kilosu olan kadınlarda 3 kat, 23 kg ın üzerinde fazla kilosu olan kadınlarda 10 kat artmaktadır. Diabetes mellitus endometriyal kanser riskini kat arttırmaktadır. Hipertansiyon ve hipotiroidi gibi medikal durumlar endometriyum kanseri ile birlikte görülebilmekle birlikte nedensel ilişki gösterilememiştir(5). Endometriyum neoplazilerinin tanısında dilatasyon ve küretaj (D&C) en değerli yöntem olarak kabul edilmektedir. Ancak invaziv bir yöntem olması ve genel anestezi altında uygulandığında maliyet ve komplikasyon oranının yükselmesi nedeniyle yaygın bir tarama yöntemi olarak uygulanmasında güçlükler ortaya çıkmaktadır. Bu amaçla önerilen alternatif tanı yöntemlerinden en çok üzerinde durulan ultrasonografidir. Son yıllarda bir çok çalışma transvajinal ultrasonografi (TVS) ile ölçülen endometriyal kalınlık ile endometriyal patolojiler arasında ilişki olduğunu ortaya koymuştur(8). Bazı çalışmalarda ise transvajinal ultrasonografi ile ölçülen endometriyal kalınlığın <5 mm olduğu olgularda endometriyal patoloji ve endometriyum kanseri insidansının çok düşük olduğu rapor edilmiştir(9). Bu nedenle endometriyal kalınlığı <5 mm olan olguların dilatasyon ve küretaj gibi invaziv yöntemlere yönelmeden ultrasonografi ile takibini öneren yayınlar mevcuttur(10). Biz bu çalışmada, kliniğimize postmenopozal kanama şikayeti ile başvuran kadınlarda endometriyal kanser açısından yüksek risk taşıyan kişileri tespit etmek maksadıyla yaş, parite, body mass index (BMI), menopoz süresi, postmenopozal kanama atağı sayısı, reprodüktif dönem süresi, diyabet, hipertansiyon, hormon replasman tedavisi (HRT), tamoksifen kullanımı, sigara kullanımı, oral kontraseptif (OKS) kullanımı ve endometriyal kalınlık gibi endometriyum kanseri üzerine etkisi olabilecek risk faktörlerini araştırmayı, transvajinal sonografi ile ölçülen endometriyum kalınlıklarını histopatolojik bulgularla karşılaştırmayı amaçladık. 5

6 5. II. GENEL BİLGİLER 6. Postmenopozal kanama menstrüel periyodların bir yıl süreyle kesilmesinden sonra görülen kanama atağıdır(1). Kadın hayatının bu döneminde görülen genital trakt kanamalarının tümü postmenopozal kanama olarak adlandırılmaktadır. Postmenopozal dönemde endometriyumun atrofik olması beklenir. Bu nedenle bu dönemde oluşan uterin kanama anormal bir belirti olarak kabul edilmelidir(11). Postmenopozal kanama tüm postmenopozal kadınlar ele alındığında, her yıl bu kadınların %0.5-1 ini etkileyen bir patolojik tablodur(2). Postmenopozal dönemde kanama endometriyal kanserin erken belirtilerinden biridir ve jinekoloji polikliniğine müracatların %5 i postmenopozal kanama nedeniyledir(12). Astrup ve ark. 271 postmenopozal kadın üzerinde yaptıkları çalışmada spontan postmenopozal kanama oranını %10.7 (% ) olarak tespit etmişlerdir. Ayrıca postmenopozal kanama insidansının 12 aylık amenore süresinin hemen sonrasında en yüksek düzeye ulaştığını, 3 yıldan sonra ise giderek azaldığını ortaya koymuşlardır (13). Toplumda postmenopozal dönemdeki kadınların sayısındaki artma ve sistemik HRT nin yararları birlikte düşünüldüğünde gelecekte daha fazla sayıda kadının postmenopozal kanama nedeni ile hekime müracat etmeleri beklenebilir(11). Anormal postmenopozal kanama ne kadar az ve kısa süreli olursa olsun ciddiye alınmalı ve araştırılmalıdır. Postmenopozal kanamaya sebep olan en ciddi patolojiyi teşkil eden endometriyum kanserinin mevcut olmadığı her postmenopozal kanamalı olguda mutlaka kanıtlanmalıdır(3). Postmenopozal kanama nedenleri çok çeşitlidir ve daima dikkatli değerlendirmeyi gerektirir. Ayrıntılı bir anamnez alınmalıdır. Pelvik muayene ve servikal smear sonrasında tüm hastalar transvajinal ultrasonografi ile değerlendirilmelidir. Postmenopozal kanama sebepleri genital, genital olmayan, uterus dışı veya uterusa ait olabilmektedir(5). 6

7 Teşhisde ilk basamak kanamanın uterus orijinli olup olmadığının tespitidir. Özellikle yaşlı hastalarda üretra veya rektumdan kanama vajinal kanama olarak ifade edilebilinir(14). Genital yollar dışındaki alanlar, idrarda ve gaitada kan araştırma testlerini de içeren muayene ve anamnezle değerlendirilir(5). Uterus dışı genital sebepler arasında ise atrofik vajinit, servisit, servikal polipler ile vulva, vajen, serviks ve overlere ait tümörler sayılabilir. Atrofik vajinaya bağlı travmatik kanama tüm postmenopozal kanama sebeplerinin %15 kadarını oluşturabilmektedir. Tanısı inspeksiyonda ince, frajil bir vajinal duvar görülmesi ile düşünülebilir, ancak öncelikle uterus kaynaklı kanama olasılığı ortadan kaldırılmalıdır. Vulva, vajen ve servikse ait invaziv tümörler çoğunlukla muayenede bellidirler ve saptanan lezyonlardan biyopsi alınmalıdır(5). Yapılan çalışmalar İsveç te postmenopozal kanamayla başvuran kadınlarda % arasında servikal kanser teşhis edildiğini ortaya koymaktadır(15,16). Güneydoğu Asya da servikal kanser endometriyal kanserden daha sık rastlanan bir postmenopozal kanama sebebidir ve postmenopozal kanamalı kadınlarda servikal kanser prevelansı %5-13 arasında değişmektedir. Bu nedenle tüm postmenopozal kanamalı kadınlardan mutlaka servikal smear alınmalıdır(17). Gredmark ve ark. 457 postmenopozal kanama olgusunu inceledikleri çalışmada, 8 olguda over tümörü tespit etmişlerdir(16). Uterusa ait postmenopozal kanama sebepleri ise endometriyal atrofi, östrojen replasman tedavisi, endometriyal polip, endometriyal hiperplazi, endometriyal kanser ve sarkomlardır(5). HRT alan kadınlarda intrauterin bir patoloji olmaksızın kanama görülmesi sık rastlanılan bir problemdir. Bu hastalarda stabil olmayan atrofik endometriyumdan olan kanamaların yanı sıra tedaviye zayıf komplians gösterme, farklı gastrointestinal absorpsiyon, ilaç etkileşimi ve koagülasyon defektleri de kanama sebepleri arasında sayılabilir(18) A. Endometriyal Atrofi Endometriyal atrofi, postmenopozal kanaması olan kadınlarda en yaygın olan endometriyal bulgudur. Postmenopozal kanamaların %60-80 inden sorumludur. 7

8 Endometriyal atrofisi olan kadınlar çoğunlukla yaklaşık 10 yıldır menopozdadırlar. Endometriyal biyopsi sıklıkla yetersiz doku veya yalnızca kan ve mukus verir(5) Normal atrofik endometriyuma sahip, eksojen östrojen kullanmayan postmenopozal kanamalı hastalarda kanamanın sebebi tam olarak anlaşılamamıştır. Muhtemelen süperfisiyel peteşiyel kanamalar ve ince stromal doku ve frajil vasküler yapılardan kaynaklanan mukozal ülserasyonlarla ilişkilidir. Kronik endometrit, endometriyal kist rüptürü ve glandüler distansiyona bağlı venöz rüptür gibi sebepler öne sürülmüştür(19) B. Hormon Etkisinde Endometriyum Postmenopozal kanamalı kadınlarda özellikle sistemik HRT kullanımı ile birlikte sekretuar veya proliferatif yönde hormonal etki altında kalmış bir endometriyum görülebilir. Eğer hiperplazi veya atipi saptanmaz ise böyle bir kadındaki endometriyum selim kabul edilir Östrojen salgılayan overin granuloza hücreli tümörü de endometriyumda hormonal etki göstererek postmenopozal kanamaya yol açabilir. Nitekim epitelyal over kanserlerinin %10 unda postmenopozal kanama erken bir belirtidir(11) C. Endometriyal Polipler Endometriyal polipler postmenopozal kanamaların %2-12 sinden sorumludurlar(5). Endometriyal polipler endometriyumdan kaynaklanan ve bir pedikül ile endometriyuma bağlı çeşitli büyüklüklerde tek ve multipl tümoral oluşumlardır. Nadiren servikse ve hatta vajinaya kadar uzanabilmektedirler. Mikroskobisi normal endometriyuma benzer olarak siklusun herhangi bir fazını gösterebilir. Ancak olguların büyük bir bölümünde hiperplazi vardır(20). Endometriyal polipler çoğunlukla asemptomatiktirler ve de rutin ultrason kontrollerinde fark edilirler. En sık bulguları anormal uterin kanamadır(21). Endometriyal polipler genelde benign yapılar olmakla birlikte, malignite potansiyelleri tartışma konusu olmuştur. Yapılan çalışmalarda endometriyal poliplerde malignite riski %0-4.8 arasında bildirilmiştir(21, 22, 23, 24, 25, 26). 8

9 Armenia, selim endometriyal polipleri olan vakaların takiplerinde %3.5 oranında endometriyal kanser geliştiğini tespit etmiştir(27). Orvieto ve ark. 146 endometriyal polip olgusunu incelemiş, %10 unda endometriyal hiperplazi saptarken, hiçbir olguda endometriyal kanser tespit etmemişlerdir(24). Bakour ve ark. 62 endometriyal polip olgusunu 186 kontrol olgusuyla karşılaştırmış, endometriyal polip grubunda % 3.2 oranında endometriyal kanser, %11.4 oranında hiperplazi saptamışlardır(25). Savelli ve ark. 509 polip olgusunun %3.1 inde hiperplazi, %0.8 inde endometriyal kanser teşhis etmişlerdir(26). De Waay ve ark. yaptıkları çalışmada küçük boyutlardaki endometriyal poliplerin gerilerken, 1 cm nin üzerindeki poliplerin kalıcı olduğunu tespit etmişlerdir(28). Endometriyal poliplerin tespit oranı kullanılan yöntem ve uygulayıcının deneyimine bağlı olarak değişmektedir(29, 30). Transvajinal sonografi bir çok vakada uterin patolojilerin tespitine olanak sağlamaktadır. Bu nedenle menstrüel problemleri veya postmenopozal kanaması olan kadınların değerlendirilmesinde ilk basamak olarak kullanılmalıdır. Salin infüzyon sonohisterografi (SİS), transvajinal sonografinin doğruluk oranını arttıran; kolay, ucuz ve non-invaziv bir yöntemdir. Diagnostik histeroskopi uterin kanamaların değerlendirilmesinde yüksek sensitivite ve spesifisiteye sahip bir yöntemdir. Myom veya polip gibi patolojileri ayırt edebilir, ayrıca çevre endometriyum hakkında da bilgi verir(31). Asemptomatik kişilerde endometriyal polip veya endometriyal kanser gibi uterin patolojilerin teşhisi için rutin tarama programları önerilmemektedir. Ancak bazı yazarlar yüksek risk taşıyan kişilerde endometriyal tarama yapılmasını önermektedir. Bunlar tamoksifen veya östrojen replasman tedavisi kullanan, diyabetik, obez menopozal kadınlar ile ailesinde herediter non-polipozis kolon kanseri olan kadınlar gibi genetik olarak endometriyal kanser yatkınlığı olan kişilerdir(32, 33). Benign endometriyal polipleri malign veya malignite potansiyeli taşıyan poliplerden ayırt edebilen, non-invaziv yöntemlerin bulunması, cerrahi müdahale sayısını azaltacaktır. Ancak Goldstein ve ark. malignite potansiyeli taşıyan endometriyal polipleri saptamaya yönelik yaptıkları çalışmada, kan akımı empedansı, büyüklük veya kanama varlığı gibi faktörlerin malignite potansiyelini tahmin etmekte 9

10 faydalı olmadığını tespit etmişlerdir. Bu nedenle bütün poliplerin cerrahi olarak çıkartılıp, patolojik incelemeye tabi tutulmasını önermişlerdir(21). Endometriyal polipler körlemesine küretaj ile çıkartılabilmekle birlikte bu yöntemle birçoğu atlanabilmektedir(34). Yapılan çalışmalar küretaj sonrası endometriyal poliplerin %10 unun geride bırakıldığını göstermektedir. Bunda poliplerin lokalizasyonu, yapısı, ve büyüklüğü rol oynamaktadır. Özellikle kornual bölgelerdeki poliplerin küretaj ile daha fazla oranda atlandığı tespit edilmiştir. Bu nedenle küretaj endometriyal poliplerin tedavisinde etkili bir yöntem olarak düşünülmemelidir. Eskiden endometriyal poliplerin tedavisinde sıklıkla kullanılan bir yöntem olan histerektomi ise invaziv ve maliyetli bir yöntem olması nedeniyle artık tercih edilmemektedir(31). Endometriyal poliplerin histeroskopik yöntemle rezeke edilmesi en optimal yöntemdir. Polip tabanındaki bazal endometriyal dokunun çıkartılması persistans veya rekürens gelişimini önler(35). D. Endometriyal Hiperplazi Endometriyal hiperplaziler postmenopozal kanamaların %5-10 undan sorumludurlar(5). Endometriyal hiperplazi östrojen hiperstimulasyonuna bağlı olarak endometriyumun glandüler epitel ve stromasında proliferasyonla seyreden ve çeşitli basamaklardan geçerek malign dejenerasyona uğrayabilen bir hastalık grubudur. Progesteronla dengelenmemiş östrojen aktivitesi hiperplaziden sorumlu tutulmaktadır. Östrojen fazlalığı önce endometriyum glandüler epitelinde, daha sonra da endometriyal stromada aşırı proliferasyona neden olur. Hiperplazi oluşmasında östrojen fazlalığına ek olarak ileri sürülen diğer bir faktör endometriyumun östrojenlere duyarlılığının artmış olmasıdır. Endometriyumdaki proliferatif değişikliklerin ilk basamağı endometriyal glandların sayılarının artmasıdır. Daha sonra glandlar dilate olurlar. Bir süre sonra endometriyum stromasında da aşırı proliferasyon olaya katılır. Proliferasyon daha da ilerlediği zaman dilate glandlar sırt sırta gelecek şekilde dizilmeye başlarlar. Stromal alanları sıkıştırıp daraltırlar. Olayın ileri dönemlerinde ise glandüler epitel hücrelerinde polarizasyon kaybolur ve tabakalaşma gözlenir. Normalde tek katlı olan 10

11 epitel çok katlı hale gelir. Daha sonra hücrelerde atipik gelişmeler başlar. Atipi bazal membranı geçtiği zaman ise endometriyum kanserinden bahsedilir (20). Uluslararası Jinekolojik Patologlar Topluluğu nun onayladığı en son klasifikasyon şeması lezyonların doğal gidişini yansıtan uzun süreli çalışmaların yanısıra, sitolojik ve yapısal özelliklere dayandırılmıştır: 1) Basit hiperplazi (atipisiz kistik) 2) Kompleks hiperplazi (atipisiz adenomatöz) 3) Atipik hiperplazi a)basit (atipili kistik) b)kompleks (atipili adenomatöz) Yapısal olarak hiperplaziler basit ya da komplekstirler. Majör ayırıcı özellikler komplekslik ve glandüler elemanların kalabalıklaşmasıdır. Basit hiperplazi genişlemiş yuvarlak ya da hafif düzensiz şekillerdeki kistik bezler, glandüler kalabalıklaşma olmaksızın artmış bez-stroma oranı ve sitolojik atipinin olmaması ile karakterizedir. Kompleks hiperplazide yapısal komplekslik (tomurcuklanma ve katlanma) ve arada daha az stroma içeren kalabalıklaşmış atipisiz bezler vardır. Atipik hiperplazi sitolojik atipiyi yansıtmaktadır, eşlik eden glandüler yapıya bağlı olarak basit ya da kompleks olarak sınıflandırılır. Sitolojik atipi kriterleri içerisinde polaritesini kaybetmiş değişik şekil ve büyüklüklerde geniş nukleuslar, artmış çekirdek sitoplazma oranı, belirgin nukleolus ve parakromatin berraklaşmalı düzensiz kümeleşme gösteren kromatin bulunur(5). Östrojen-bağımlı bir durum olması nedeniyle endometriyal hiperplazi için kabul edilen risk faktörleri, endometriyal kanser risk faktörleriyle aynıdır. Bunlar karşılanmamış östrojen tedavisi, tamoksifen tedavisi gibi eksojen; obezite, anovulasyon ve östrojen üreten tümörler gibi endojen östrojen stimulasyonuna neden olan durumlardır(36). Endometriyal hiperplazi çoğunlukla postmenopozal kadınlarda görülse de, karşılanmamış östrojen tedavisi alan her kadın endometriyal hiperplazi gelişimi için artmış risk taşımaktadır(37). Gredmark ve ark. 367 postmenopozal kanamalı olguda yaptıkları çalışmada endometriyal adenomatöz ve atipik hiperplazi sıklığını %7.2 olarak bulmuş, vücut 11

12 ağırlığı ve BMI in endometriyal adenomatöz ve atipik hiperplazi grubunda kontrol grubuna göre daha yüksek olduğunu tespit etmişlerdir. Ayrıca çoklu istatistiksel analizde BMI in adenomatöz hiperplazi ile istatistiksel olarak anlamlı derecede ilişkili olduğunu bulmuşlardır(38). Postmenopozal kadınlarda endometriyal hiperplaziden kanser gelişme riski premenopozal kadınlardan 5-10 kat daha fazladır. Ancak hiperplazinin tipi risk açısından daha önemlidir. Kabul edilen son yaklaşımlara göre hiperplazilerde kanser gelişme riski basit hiperplazi için %1, adenomatöz hiperplazi için %3-4, atipik adenomatöz hiperplazi için %25 dir(20). Hiperplazinin kansere dönüşme potansiyelini yaş, altta yatan over hastalığı, endokrinopati, obezite ve eksojen hormona maruz kalma gibi faktörler etkilemektedir(5). Horn ve ark. 560 kompleks ve atipik hiperplazi olgusunu inceledikleri çalışmada, kompleks hiperplazi olgularının %2 sinin endometriyal kansere, % 10.5 inin atipik hiperplaziye ilerlediğini tespit etmişlerdir. Atipik hiperplazilerin ise %52 si endometriyal kansere ilerlemiştir. Tedavi verilmeden takip edilen hastaların %20.3 ü remisyona girerken, progestinlerle tedavi edilen grupta remisyon oranı % 61.5 tir(39). Endometriyal hiperplazi çoğu zaman hiçbir semptom vermez ve bu nedenle bir çok hasta teşhis edilemez. Ancak en sık görülen semptom anormal premenopozal kanama veya postmenopozal kanamadır(36). Özellikle perimenopozal dönemde semptomatik olanlarda mutlaka full küretajla endometriyum hakkında bilgi edinilmelidir(20). Tanıda transvajinal ultrasonografi, histeroskopi ve son zamanlarda doppler ve üç boyutlu ultrasonografi kullanılmakla beraber, endometriyal hiperplazi kesin tanısı endometriyal biyopsiyle konur. Son yıllarda transvajinal sonografi anormal vajinal kanaması olan hastalarda endometriyumun değerlendirilmesinde sıklıkla kullanılmaktadır. Ultrasonografide endometriyum kalınlaşmış ve psödopolipoid bir konfigürasyona bürünmüş olarak görülür. Hafif olgularda polipler mikroskobiktir ancak ciddi olgularda çapları 5 cm ye kadar ulaşabilir. Bu vakalarda genellikle endometriyum kalınlığının aynı yaş grubundaki kadınlarda beklenen değerlerin üstüne çıktığı görülür(40). Loverro ve ark. 980 olguluk çalışmalarında histeroskopinin endometriyal hiperplazi tanısında sensitivitesini %98, spesifisitesini %95, pozitif prediktif değerini 12

13 %63 ve negatif prediktif değerini %99 olarak tespit etmişlerdir. Histeroskopinin yüksek doğruluk oranına sahip ve minimal travmatik bir yöntem olması nedeniyle, endometriyal hiperplazilerin hem teşhisinde, hem de konservatif yaklaşımla takibinde ideal bir prosedür olduğu sonucuna varmışlardır(41). Endometriyal hiperplazilerin tedavisi hiperplazinin tipine, hastanın yaşına ve reprodüktif gereksinimlerine göre farklılık gösterir(42). Tedavi modaliteleri gözlem, medikal tedavi ve cerrahi tedaviyi içerir. Medikal tedavide en çok kullanılan ajan gestajenler olsa da literatürde tamoksifen, danazol ve gonadotropin releasing hormon analogları ile de başarılı tedaviler bildirilmiştir. Levonorgestrel intrauterin sistemi özellikle atipi göstermeyen premenopozal kadınlarda uygun bir tedavi seçeneğidir. Agorastos ve ark. obez ve postmenopozal endometriyal hiperplazi olgularında anastrozole ile tedavi uygulamış ve anastrozolün obez ve postmenopozal endometriyal hiperplazi olgularında güvenle kullanılabilecek yeni bir tedavi modalitesi olduğu sonucuna varmışlardır(43). Rattanachaiyanont ve ark. atipisiz endometriyal hiperplazi olgularında progestin tedavisinin etkinliğini araştırdıkları çalışmalarında progestin tedavisine cevabın yüksek olduğunu, ancak tedavi sonrasında %7.5 hastada persiste veya ilerleyici lezyonlar olduğundan, tüm hastalara tedavi sonrası endometriyal biyopsi yapılmasını önermişlerdir(44). Cerrahi tedavi seçenekleri histeroskopik rezeksiyon ve/veya histerektomidir. Jarvela ve ark. atipsiz endometriyal hiperplazi olgularında, progestin tedavisi ile termal balon endometriyal ablasyonu karşılaştırmış, termal balon endometriyal ablasyonun en az progestin tedavisi kadar etkili olduğunu, ancak her iki grupta da takip süresince histerektomi oranlarının fazla olduğunu saptamışlardır(45). Sitolojik atipi varlığında fertilitenin devamı gerekli olmadıkça uygun tedavi histerektomidir(36). Yapılan bir çalışmada atipik endometriyal hiperplazi nedeniyle histerektomi yapılan olgularda operasyon esnasında frozen-section yapılması önerilmiştir(46). Curtin ve ark. yaptıkları çalışmada atipik endometriyal hiperplazi tanısıyla histerektomi yapılan hastalarda beklenenden daha fazla oranda invaziv adenokanser tespit edildiğini, bu nedenle atipik endometriyal hiperplazide konservatif tedavinin güvenilir olmadığını ifade etmişlerdir. Fertilitenin devamını isteyen atipik 13

14 endometriyal hiperplazi olgularında optimal tedavinin bulunması amacıyla daha ileri araştırmalara ihtiyaç vardır(47). 7. E. Endometriyum Kanseri Jinekolojik kanserler, ağırlıklı olarak ovaryum, endometriyum ve serviks kanserleri kadınlarda görülen tüm kanserlerin yaklaşık %13 ünü oluşturmaktadır(48). Endometriyum kanseri; uterus korpus malignitelerinin yaklaşık %97 sini, sarkomlar ise yaklaşık %3 ünü oluştururlar yıllarından itibaren dünyada özellikle gelişmiş ülkelerde bariz bir artma eğilimi gösteren endometriyum kanseri 1970 li yıllardan sonra gelişmiş ülkelerde en çok görülen genital sistem kanseri haline gelmiştir(49). Genel olarak kanser tarama metodlarının yaygınlaşması, ortalama yaşam süresinin uzaması sonucu endometriyum kanseri risk grubunun artması ve progestinlerle karşılanmamış östrojen kullanımındaki artış endometriyum kanseri insidansında son yıllarda saptanan artışta etkili gözükmektedir. Bu arada serviks kanserinin yaygın tarama yöntemleri ile servikal intraepitelyal neoplazi döneminde yakalanarak tedavisi, invaziv serviks kanseri insidansında azalmaya ve dolayısıyla endometriyum kanseri insidansında göreceli bir artışa yol açmaktadır(50). Ülkemizde halen serviks kanseri ilk sırada görülmesine rağmen son yıllarda bu oranın endometriyum kanseri lehine değiştiğini düşündürücü bulgular vardır(49). Koss ve ark asemptomatik, daha önce taranmamış kadında yaptıkları araştırmada endometriyum kanseri prevalansını Caucasian kadınlarda 1000 de 7.38 ve diğer ırklarda 1000 de 5.4 bulmuşlardır. Daha önce taranmış kadınlarda insidans 1000 kadında 1.71 bulunmuştur(51). Amerika Birleşik Devletleri nde (ABD) yılda yaklaşık yeni olgu tanısı konulmakta ve 6000 den fazla ölüm meydana gelmektedir. Endometriyum kanseri meme, barsak ve akciğer kanserlerinin ardından kadınlarda dördüncü en sık rastlanılan kanser olup, kanser ölümlerinin yedinci en sık sebebidir. Genel olarak bakıldığında kadınların yaşamları boyunca %2-3 ünde endometriyum kanseri gelişecektir(5). Endometriyum kanseri kadınlardaki tüm kanser ölümlerinin % 1.3 ünden sorumludur. Hastalığın erken teşhisi ve tedavi içindeki gelişmeler özellikle 14

15 postmenopozal devredeki kanamaların iyi değerlendirilmesi ve cerrahi teknik ve bakım olanaklarındaki gelişmeler sonucunda 5 yıllık sağkalım oranları artmıştır(49). a. Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri Endometriyum kanserinin %70 i postmenopozal, %25 i ise premenopozal dönemde görülür. Genellikle yaşları arasında görülmesine rağmen ortalama görülme yaşı 60 dır. %95 i ise 40 yaşın üzerinde görülür(49). Son yıllarda gençlerde daha sık endometriyum kanseri bildirilmektedir(52). Kuzey Amerika, Avrupa gibi sosyo-ekonomik açıdan gelişmiş toplumların yaşadığı kıtalarda endometriyum kanseri, Güney Amerika, Afrika ve Asya gibi az gelişmiş kıta halklarında serviks kanseri daha yüksek oranda görülür. Endometriyum kanserinin Japonya daki Japonlara göre Amerika dakilerde daha sık görülmesi bu tür kanserlere batılı kanserler adının verilmesine sebep olmuştur. Burada çok doğum yapmak, diyet ve diğer çevresel faktörlerin de rol oynayabileceğini düşünmek lazımdır(6). Endometriyum kanseri insidansı açısından sadece ülkeden ülkeye değil, aynı zamanda aynı coğrafi bölgede yaşayan ırklar arasında da belirgin farklılıklar mevcuttur. En yüksek insidans beyaz Kuzey Amerikalılarda görülmekle birlikte Çinlilerin yaklaşık 7 katıdır. Los Angeles da yaşayan İspanyol kökenli kadınlarda endometriyum kanseri geliştirme rölatif riski beyaz kadınlarla karşılaştırıldığında 0.69 iken, Latin Amerika daki İspanyol kadınlarda rölatif risk 0.2 dir(53). Siyahlarla karşılaştırıldığında beyazlarda insidans ve sağkalım oranları daha yüksektir. Bunun sebebi bilinmemekte olup, siyahlarda tümör evresi, invazyon derinliği ve lenf nodu metastazı daha yüksek oranda görülür(54). Son zamanlarda endometriyal kanserlerin gelişiminde genetik faktörlerin de üzerinde durulmaktadır. Over, kolon veya meme kanseri öyküsü olanlarla, ailesinde endometriyal kanser hikayesi olanlar daha yüksek risk altındadırlar(55). Tüm endometriyal kanserli hastaların %5 inde herediter nonpolipozis kolon kanseri öyküsü vardır. Bu kişilerin hayatları boyunca endometriyal kanser geliştirme riski % dir. Herediter nonpolipozisli kadınlarda endometriyal kanser yaklaşık 15 yaş daha erken gelişir. En fazla risk 40 ile 60 yaşları arasındadır(54). 15

16 Endometriyum kanserinin iki farklı patogenetik tipi olduğu gözlenmektedir. En sık rastlanan tipi endojen ya da eksojen karşılanmamış östrojene maruz kalma öyküsü olan daha genç postmenopozal kadınlarda görülmektedir. Bu kadınlarda tümör hiperplazik endometriyum olarak başlamakta ve karsinoma ilerlemektedir(5). Artmış östrojenin ilişkili genetik değişikliklerle birlikte mitoz aktivitesini yükselterek endometriyum kanseri riskini arttırdığı tahmin edilmektedir(48). Karşılanmamış östrojen basit hiperplaziye, etki devam ederse kompleks hiperplaziye dönüşebilmekte, bunun da atipik hiperplaziye dönüşmesi ile endometriyum kanseri gelişebilmektedir. Hiperplaziden progesteronla dengelenmemiş östrojen aktivitesi sorumlu tutulmakla birlikte, östrojen fazlalığına ek olarak ileri sürülen diğer bir faktör de endometriyumun östrojenlere duyarlılığının artmış olmasıdır(56). Bu östrojen bağımlı tümörler daha iyi diferansiye olma eğilimindedirler ve hiperöstrojenizmle birlikte olmayan tümörlere oranla daha iyi prognoza sahiptirler. Diğer endometriyal kanser tipi ise endometriyumu stimüle edecek östrojen kaynağı bulunmayan kadınlarda görülmektedir. Kendiliğinden oluşan bu kanserler patolojik olarak endometriyal hiperplazi ile birlikte değildirler, fakat atrofik endometriyum zemininde gelişebilirler. Bunlar daha az diferansiyedir ve östrojen bağımlı tümörlere göre daha kötü prognozludurlar. Bu östrojen bağımlı olmayan tümörler daha yaşlı postmenopozal zayıf kadınlarda gözükme eğilimindedir ve orantısız olarak Afrikalı- Amerikalı ve Asyalı kadınlarda daha fazla görülmektedir(5). Endometriyal kanser gelişimi için bir çok risk faktörü tanımlanmıştır. Bu risk faktörlerinin büyük çoğunluğu endometriyumda uzun süreli karşılanmamış östrojen uyarısıyla bağlantılıdır. Bu uyarı östrojen replasman tedavisi veya tamoksifen gibi eksojen östrojenlerle olabileceği gibi obezite veya anovulatuar sikluslar gibi artmış endojen östrojenler ile de olabilir(54). Endometriyum kanserindeki risk faktörlerini Mc Mahan 3 gruba ayırarak incelemiştir(57): 1) Normal anatomi ve fizyolojiden sapmalar 2) Belirgin bir bozukluk veya hastalık 3) Eksojen karsinojenlere maruz kalma 16

17 1. Fizyolojik ve Anatomik Varyasyonlar: Obezite, nulliparite, erken menarş ve geç menopoz fizyolojinin varyasyonlarıdır. normal anatomi ve a-1. Obezite Endometriyum kanseri dietle yağ tüketimi fazla olan endüstrileşmiş ülkelerde daha fazla görülür. Yapılan çalışmalar BMI i 27 nin üzerinde olan kadınlarda endometriyal kanser rölatif riskinin 2-4 kat arttığını göstermiştir(54). Wynder ve ark. nın yaptıkları bir çalışma endometriyum kanserli hastaların %21 inin ideal kilodan kg daha fazla olduğunu ve %9 unun 20 kg dan daha fazla olduğunu göstermiştir. İdeal kilodan kg fazla olan kadınlarda endometriyum kanseri riski 3 kat, 20 kg dan fazla bir artış söz konusu ise 10 kat bir risk artışı olduğu saptanmıştır. Ancak Boston grubunun yaptığı bir çalışma obezite ve endometriyum kanserinin birlikte görüldüğü vakaların sayısının tüm vakaların yarısını geçmediğini göstermiştir(6). Obez hastalarda görülen endometriyum kanseri riskindeki artış, obez hastalarda dolaşımdaki östron düzeyinin yükselmiş olmasına bağlanmaktadır. Postmenopozal hastalarda serumdaki esas östrojen östrondur. Östron başta androstenedion olmak üzere androjenlerin periferde aromatizasyonu ile oluşmaktadır. Bu dönüşüm en çok kas ve yağ dokularında meydana gelmektedir. Östron östrojen reseptörlerine zayıf olarak bağlansa da, devamlı etki sonucu östrojen etkisi ortaya çıkmaktadır. Ayrıca seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) seviyesi obez kadınlarda azalmaktadır. Bu da serbest östrojenin artmasına neden olur(53). Vücudun üst kısmında depolanan kiloların da endometriyal kanser gelişimi üzerinde önemli rolü olduğu söylenmiştir. Endometriyal kanserli kadınlarda kontrol grubuna göre daha büyük bel-kalça çevresi, karın-uyluk deri katlantısı kalınlığı ve suprailiak-uyluk deri katlantısı kalınlığı oranları bildirilmiştir. Bu oranlar arttıkça endometriyal kanser rölatif riski artar. Seks hormon bağlayıcı globulin seviyesi vücudun üst kısmında depolanan yağ oranı arttıkça progresif olarak azalır(54) a-2. Nulliparite Nulliparite ile endometriyum kanseri ilişkisi üzerinde durulan önemli bir husustur. Gebelik süresince yüksek olarak mevcut olan progesteronların östrojeni 17

18 devamlı olarak dengelemesi ve endometriyumu proliferatif etkiden uzak tutması sonucu gebelik sayısı arttıkça endometriyum kanseri sıklığının düşmesi beklenebilir (58). İnfertilite ve düzensiz adet hikayesi de anovulatuar sikluslara bağlı olarak riski arttırır(5). Endometriyum kanseri olgularının %21-34 ü nullipardır(49). Bir çok çalışma term gebelik sayısı arttıkça endometriyal kanser riskinin anlamlı derecede düştüğünü göstermiştir(54). Boston grubunun çalışmasında endometriyum kanseri; nulliparlarda doğum yapan kadınlara göre iki misli, 5 veya daha çok doğum yapanlara göre üç misli fazla görülür(6) a-3. Erken Menarş - Geç Menopoz Pek çok araştırmacı erken menarş ve geç menopozun endometriyum kanseri açısından risk faktörü olduğunu belirtmiştir. Bunun nedeni muhtemelen menopoz sonrası kadınların çoğunluğunda plazma östradiolünün aşırı düşmesine paralel olarak endometriyumun proliferasyon şansının ileri derecede azalmasıdır. Endometriyum kanserini yapacak gerçek karsinojenler etkisini daha kolay gerçekleştirecek bir ortamı yani proliferatif endometriyumu premenopozal devrede daha kolaylıkla bulabilirler. Bu nedenle teorik olarak premenopoz devresi kısa olan yani menopoza giriş yaşı erken olan kadınlarda endometriyum kanseri riskinin azaldığı varsayılabilir(58). Elwood ve Cole 52 yaşından sonra doğal menopoza giren kadınlarda endometriyum kanseri riskinin, 49 yaşından önce menopoza giren kadınlara oranla 2.4 kat fazla olduğunu bildirmişlerdir(6). Ayrıca bazı çalışmalarda 12 yaşından önce menarş olanlarda, endometriyum kanseri riskinin 1.6 kat arttığı bulunmuştur(20). 2. Belirgin bir Bozukluk veya Hastalık: Bu başlık altında diyabet, hipertansiyon, polikistik over sendromu ve hormon salgılayan tümörler sayılabilir a-4. Diyabet Endometriyum kanserlilerde bozuk bir karbonhidrat metabolizmasının varlığı eskiden beri bilinmektedir. Ayrıca obezitenin diyabetle sıklıkla birlikte oluşu ve endometriyum kanserlilerde diyabet görülme oranının yüksek oluşu da dikkat 18

19 çekmektedir. Kaplan ve Cole sosyo-ekonomik durum, yaş ve ağırlık için düzeltme yaptıktan sonra diyabeti olanlar için endometriyum kanseri açısından rölatif risk oranını 2.8 olarak bildirmişlerdir. Frick ve ark. endometriyum kanseri olan hastaların % inde karbonhidrat intoleransı olduğunu saptamışlardır. Buna karşılık Lukas ve Yen in yaptıkları bir araştırmada endometriyum kanserlilerde daha yüksek oranda karbonhidrat tolerans testi bozukluğu olduğuna dair bulgu elde edilememiştir. Daha doğru bir sonuca ulaşmak için geniş hasta grupları üzerinde çalışmalara ihtiyaç vardır (6) a-5. Hipertansiyon Hipertansiyonun endometriyum kanseri açısından bir risk faktörü olabileceği ileri sürülmüşse de, bir çok çalışmada bunun doğruluğu gösterilememiştir. Frick ve ark. hipertansiyonun yaşlı ve obez hastalarda sık görülmesine rağmen tek başına önemli bir risk faktörü olmadığını bildirmişlerdir(6). Yine de endometriyum kanseri vakalarının %25 inde hipertansiyon veya aterosklerotik kalp hastalığı bulunmaktadır (42) a-6. Polikistik over sendromu Hormon salgılayan tümörler Polikistik over sendromu ile endometriyum kanseri riski arasındaki ilişki ilk olarak 1949 da, sendromun ilk olarak tanımlanmasından 14 yıl sonra ortaya konmuştur. Sonrasında yapılan bir çok çalışma bu ilişkiyi destekler yönde olmuştur (59). Polikistik over sendromlu kadınlar anovulasyona bağlı olarak yüksek risk taşımaktadır. Anovulasyonda overde fonksiyon yetersizliği nedeniyle ovulasyon olmamakta, dolayısıyla östrojeni karşılayacak yeterli progesteron bulunmamakta ve östrojen endometriyum üzerine siklik olmayan bir uyarım yapmaktadır(49). Genelde endometriyum kanseri menopoz öncesi ve 45 yaş altındaki kadınlarda seyrek olarak görülür. Buna karşılık ovulasyon bozukluğu gösteren yaş grubundaki kadınlarda oldukça yüksek oranda rastlanmaktadır. Jackson ve Dockerty 43 adet polikistik overli kadından 16 sında endometriyum kanseri tespit ettiklerini bildirmişlerdir(6). Östrojen üreten tümörlerin en iyi bilineni granüloza-teka hücreli tümörlerdir. Yapılan çok sayıda çalışmada östrojen üreten over tümörleri ile endometriyum 19

20 hiperplazisi ve endometriyum kanseri arasında ilişki gösterilmiştir. Diddle, 1189 adet granüloza - teka hücreli tümör serisinde %35 oranında endometriyum hiperplazisi ve %6 oranında endometriyum kanseri tespit etmiştir. Larson ise postmenopozal dönemdeki granüloza-teka hücreli tümör tespit edilen bir grup hastada %10.3 oranında endometriyum kanseri bulunduğunu bildirmiştir(6). 3. Eksojen karsinojenlere maruz kalma: İyonize edici radyasyon, eksojen östrojen, alkol ve sigaranın karsinojen olarak endometriyum kanseri ile ilişkisi araştırılmıştır a-7. Radyoterapi Pelvik radyoterapi endometriyal kanser gelişimi için nadir bir predispozan faktördür. Literatürde bildirilen vakaların çoğu serviks kanseri nedeniyle tedavi alan hastalardır(53). Önceleri radyoterapinin kanser riskini arttırdığı söylenirken, son zamanlarda bu düşünceden uzaklaşılmıştır. Radyoterapi alan bazı vakalarda kanser bildirilmiş, ancak tanı tedavi sırasında koyulmamıştır. Diğerlerinde ise predispozan faktör tedaviden ziyade, tedavi endikasyonları gibi görünmektedir(60) a-8. Eksojen Östrojen Endometriyum kanseri patogenezinde östrojenlerin rolü 1923 te bu hormonların Allien ve Daisy tarafından izole edilmesinden beri üzerinde durulan bir konu haline gelmişse de, asıl ilgi 1970 lerde olmuştur. Günümüzde östrojen menopoz ve postmenopoz dönemindeki kadınların yaygın olarak kullandıkları bir hormondur. Endikasyon alanları başta menopoz olmak üzere gonadal disgenezi, hipopitüitarizm, bilateral ooferektomi geçirmiş hastalardır(6). Menopozal semptomların tedavisinde östrojen ilk defa ABD nde 1929 yılında kullanılmış ve 1930 ların sonlarında oral östrojen preparatları geliştirilmiştir. Hormon replasman tedavisinin östrojen bileşimi menopozda kaybedilen östrojeni yerine koyar ve tipik menopoz semptomlarının azalmasını veya yok olmasını sağlar. Ancak endometriyum üzerine olan etkisi endometriyal kalınlaşmayı uyaran endojen hormona benzer. Endometriyumun östrojen ile sürekli uyarılması progesteron ile karşılık verilmediğinde hiperplaziye yol açabilir(61). 20

21 Östrojenin karsinojenik etkisi endometriyum hücrelerindeki mitotik aktiviteyi hızlandırmasının sonucudur. Endometriyum hücrelerindeki DNA çeşitli karsinojenik uyarılar ile bozulmaya adaydır. Ancak bu DNA bozulması genellikle süratle tamir edilir ve östrojen etkisi ile hücre bölünmesi yani DNA replikasyonu hızlanır. Bu bölünme DNA nın tamir hızını aşarsa DNA da meydana gelmiş bu mutasyonlar stabil bir hale gelir ve replikasyonla devamlı şekilde kopyalanır. Buna ilave olarak DNA nın östrojenik impulsla replikasyonu kendi içinde de kopyalama hataları yani mutasyon potansiyeli taşımaktadır(58). Yapılan çok sayıda vaka kontrollü çalışmada eksojen östrojen alan kadınlarda endometriyal kanser riskinin 2-10 kat arttığı rapor edilmiştir(55). Quint ve ark. nın yalnız östrojen alan 291 hasta üzerinde yaptıkları çalışmada endometriyal kanser rölatif risk oranı 1.8 bulunmuştur. Mack ve ark vakada yaptıkları araştırmada östrojen kullananlarda rölatif riski 8.0 olarak hesaplamışlardır. Mc Donald ve ark. nın yaptıkları 145 hastalık araştırmada rölatif risk 4.9, Gray ve ark. nın yaptıkları çalışmada ise 3.1 bulunmuştur(6). Östrojen kullananlarda endometriyum kanser riski hem doz hem de tedavi süresiyle ilişkilidir(55). Östrojene ilk başlanan tarih ile riskli döneme geçiş arasında 3-6 yıllık bir latent periyod olduğu, buna karşılık östrojeni bırakanların iki yıl sonra risk açısından östrojen kullanmayanlarla aynı seviyeye geldikleri bildirilmiştir. Ancak Shapiro ve ark. bir yıl veya daha fazla süre östrojen kullananlarda ilacı bıraktıktan 10 yıl sonra dahi kanser riskinin mevcut olduğunu bildirmişlerdir(6). Grady ve ark yılları arasında yapılan 30 çalışmanın verilerini değerlendirmiş ve 5 yıla kadar kullanılan östrojen tedavisi ile endometriyum kanseri riskinin 2.3 kat, tedavi süresi 10 yılı aştığında ise yaklaşık 10 kat arttığını ve tedavinin kesilmesini izleyen 5 yıl ve üzerinde halen yüksek kaldığını tespit etmişlerdir(61). Östrojen replasman tedavisi sonucunda ortaya çıkan endometriyum kanserleri genellikle düşük grade li olup erken evrede yakalanırlar. Bu iki özelliğe bağlı olarak hormon replasman tedavisi sonucu çıkan bu kanserlerin prognozu replasman almayanlara kıyasla daha iyidir(58). Östrojenle yapılan replasman tedavisine progesteron ilavesinin hiperplazileri önlediği bilindiğinden 1970 lerden sonra bu tip tedaviye dönülmüştür. Bu tedavi ile endometriyum kanserlerinin önlenebileceği düşüncesinde dayanılan mantık 21

22 östrojenin endometriyum stem-cell leri üzerindeki proliferatif etkisinin progesteron ile bloke edilmesidir. Progesteronun bu şekilde mitotik aktiviteyi azaltması, esas olarak endometriyumdaki östrojen reseptör konsantrasyonunu azaltması, östrodiolün daha az etkili östrona metabolize olmasını provoke etmesi ve endometriyumu sekresyon fazına sokması ile gerçekleşir(58). Östrojene ardışık veya kontinü progestin eklenmesinin endometriyal kanser riskini östrojen almayan kadınlardaki orana hatta bazı çalışmalarda daha da altına düşürdüğü görülmüştür(54). Bir meta-analizde kombine HRT alanlarda rölatif risk 0.8 bulunmuş ve endometriyal kanser riskinde artış olmadığı tespit edilmiştir. WHI çalışmasında ise endometriyal kanser riski plasebo grup ile kontinü kombine tedavi alanlarda benzer bulunmuştur. Ancak bugün daha çok ardışık tedavide progestin süresinin üzerinde durulmaktadır. Son yapılan geniş vaka kontrollü bir çalışmada kombine HRT kullananlarda endometriyal kanser riskinin progesteron dozunun süresiyle ilişkili olduğu bulunmuştur. Progesteronun ayda 10 günden fazla uygulandığı ardışık tedavide ve kontinü tedavide artmış endometriyal kanser riski tespit edilmemiştir(62). Endometriyal kanser riskinin düşürülmesi için progestin en az 10, tercihen 14 gün verilmelidir(54). Ardışık tedavi endometriyal kanser riskini arttırmadan 5 yıla kadar sürdürülebilir. Ancak son araştırmalar postmenopozal kadınlarda progesteronun koruyucu etkisinin 5 yıllık ardışık tedavi sonrası azaldığını göstermiştir. Günümüzdeki düşünce ardışık tedaviden sürekli kombine tedavi tipine geçmektir. Sürekli kullanıldığında progestogenler östrojenin etkilerini engeller, böylece çoğu olguda endometriyum proliferasyon göstermez ve atrofik kalır. İngiltere araştırması sürekli kombine tedavinin aynı zamanda varolan hiperplaziyi geriye çevirdiğini ve bunun hiç tedavi verilmemesine göre endometriyum kanserine karşı daha koruyucu olduğunu göstermiştir(61). Bugün kombine oral kontraseptiflerin endometriyal kanser gelişimi riskini azalttığı geniş kabul görmektedir. Yapılan bir çok vaka kontrollü çalışmada oral kontraseptif kullanımının kadınlarda endometriyal kanser gelişimini en az %40-50 oranında azalttığı tespit edilmiştir. Bu koruyucu etki en az 12 ay kullanıldığında başlar ve bırakıldıktan sonra en az 10 yıl daha devam eder(63). Bugün en sık kullanılan anti-kanser ilaç olan tamoksifenin endometriyal kanser riskini arttırabileceği öne sürülmüştür. Tamoksifen ilk bulunan selektif östrojen 22

23 reseptör modülatörü (SERM) olup, antiöstrojen olarak nitelendirilse de, bazı dokularda zayıf östrojenik etki gösterir. Meme dokusu üzerinde inhibitör, endometriyum üzerinde stimülatör etkiye sahiptir. Tamoksifenin meme kanseri üzerinde faydalı etkileri ayrıntılı şekilde ortaya konmuştur. Ancak endometriyal kanser risk artışını da içeren bazı yan etkilere sahiptir. Tamoksifen ile endometriyal kanser arasındaki ilişki ilk 1985 te, tamoksifen alan 3 hastada endometriyal kanser gelişmesiyle rapor edilmiştir. Bunun üzerine bir çok retrospektif çalışma yapılmış, ancak hastalardan tedavi öncesi endometriyal örnekleme yapılmamıştır. Yapılan 15 çalışmanın 12 sinde tamoksifen kullanımı ile endometriyal kanser gelişimi arasında ilişki görülmemiştir. Birinde insidansta düşüş, diğer ikisinde artış görülmüştür. Yeni yapılan bir çalışmada ise 300 tamoksifen alan ve sonrasında endometriyal kanser gelişen hasta, 600 tamoksifen alan ancak endometriyal kanser geliştirmeyen hasta ile karşılaştırılmış ve tamoksifen kullanımı ile ilişkili armış endometriyal kanser riski tespit edilmemiştir(54) a-9. Sigara Sigara kullanımı endometriyal kanser riskini bariz şekilde düşürür yaşları arasındaki kadınlarda yapılan vaka kontrollü bir çalışmada, Lawrence ve ark. sigara içimi ile endometriyal kanser rölatif riskinde anlamlı düşüş görmüşlerdir. Rölatif riskin günde bir paket sigara içildiğinde %30 düştüğü, günde bir paketten fazla içildiğinde ise %30 daha düştüğü görülmüştür. Sigaranın etkisi menstrüel durum veya eksojen östrojen alımından bağımsız izlenmiştir. Vücut ağırlığı ile karşılaştırıldığında ise, en yüksek düşüş vücut ağırlığı en yüksek grupta görülmüştür (7). b. Klinik Belirtiler: Endometriyal kanserin en önemli semptomu anormal uterus kanamasıdır(42). Endometriyal kanserli olguların %90 ında anormal vajinal kanama şikayeti vardır. Bu kanamaların büyük çoğunluğu postmenopozal kanama şeklindedir(51). Endometriyal kanserli premenopozal kadınlarda değişmez bir şekilde anormal uterus kanaması vardır. Bu sıklıkla menometroraji, oligomenore ya da normal menopoz yaşını geçmesine rağmen devam eden siklik kanamalarla karakterizedir. 23

24 Tekrarlayan anormal kanaması olan premenopozal kadınlar endometriyal kanser açısından değerlendirilmelidir(5). Özellikle yaşlı hastalarda servikal stenoz nedeniyle kanama meydana gelmeyip, hematometra veya pyometra oluşabilmektedir. Bu durum pürülan vajinal akıntıya neden olmaktadır. Bu bulgu sıklıkla kötü prognozla birliktedir. Pyometraya bağlı postmenopozal akıntı nedeniyle D&C yapılan vakaların %50 sinde karsinom görülmektedir ve bu hastaların çoğunda nadir bir form olan skuamöz karsinom görülür(53). Ağrı nadir görülen bir semptomdur ve genellikle ileri evre endometriyum kanserinde infiltrasyona bağlı olarak ortaya çıkabilir. 24

25 c. Tanı: c-1. Fizik Muayene: Obezite ve hipertansiyon yapısal faktörler olarak birlikte bulunmasına rağmen fizik muayene ile endometriyal kanser tanısı nadiren konur. Jinekolojik muayenede vajen girişi ve subüretral alanlar aynı zamanda tüm vajen ve serviks özenle inspekte ve palpe edilmelidir. Bimanuel rektovajinal muayene ile uterus büyüklüğü ve mobilitesi, adneksiyel kitleler, parametriyal endürasyon ve cul-de-sac nodülaritesi değerlendirilmelidir(5). Muayenede uterus normal veya irileşmiş olabilir. Hematometrası bulunanlarda bazen abdomende palpe edilebilen kitle tespit edilir. Endometriyum kanseri ile birlikte granüloza-teka hücreli over tümörü veya epitelyal over kanseri bulunabileceğinden, overler dikkatlice palpe edilmelidir(52). Metastazların sık rastlandığı bölgelere özellikle dikkat edilmelidir. Periferal lenf nodları ve meme özenle değerlendirilmelidir. İlerlemiş vakalarda karaciğer ya da omentum metastazlarının veya asidin palpe edilmesi dışında abdominal muayenede sıklıkla özellik yoktur(5) c-2. Sitoloji: Rutin servikal Pap smearlerin endometriyal kanserin sitolojik olarak tespitindeki etkinliği, erken servikal kanserlerdeki etkinliğine nazaran oldukça düşüktür(7). Endometriyum kanserli hastaların yalnızca %30-50 si anormal Pap test sonucuna sahip oldukları için Pap test güvenilir bir tanı yöntemi değildir(5) Ancak Pap smear tüm hastalarda muayenenin bir parçası olmalıdır, çünkü asemptomatik hastaların küçük bir kısmında endometriyal kanseri net şekilde tespit eder. Hatta postmenopozal kadınlarda servikal veya vajinal smearlerde benign endometriyal hücrelerin varlığı %2-6 oranında gizli endometriyal karsinom ile ilişkilidir. Bu nedenle rutin servikal Pap smearde endometriyal hücre görülen kadınlar endometriyal kanser için ileri değerlendirmeye alınmalıdır(55) Karim ve ark. servikal smearlerinde endometriyal hücre varlığı olan 1162 olguluk çalışmalarında, servikal smearde özellikle epitelyal veya mikst tipte endometriyal hücre varlığının benign endometriyal patolojilerden çok endometriyal hiperplazi ve endometriyal kanser ile ilişkili olduğunu, ancak endometriyal hiperplazi ve kanser ayırımının yapılamayacağını tespit etmişlerdir(64). 25

26 Ashfaq ve ark. ise servikal smearlerinde benign endometriyal hücreler bulunan 146 postmenopozal kadın üzerinde yaptıkları çalışmada, %28 olguda polip, leiomyom, atipisiz basit hiperplazi gibi benign endometriyal patolojiler bulurken, % 12 olguda atipik hiperplazi, adenokarsinom, leiomyosarkom ve malign mikst müllerian tümör tespit etmişlerdir. Ayrıca postmenopozal kadınlarda HRT kullanımının servikal smearde endometriyal hücre varlığı ile ilişkili olmadığını saptamışlardır(65) Nguyen ve ark. 102 hastada servikal smearde histiosit varlığının klinik önemini incelemiş, histiositlerin tek başına endometriyal hiperplazi ve endometriyal kanseri kestirmede başarısız olduğunu, ancak akut enflamatuar hücre fagositozu ile birlikte histiosit varlığının endometriyal kanser riskini üç kat arttırdığını tespit etmişlerdir(66) Endometriyum kanserinin tanısında sitolojinin uygulanmasına yönelik bir başka fikir de endometriyumdan aspire edilen sıvıların veya endometriyum yıkama suyunun sitolojik olarak incelenmesidir. Tümörün endometriyumda çok küçük bir alanda olması, süperfisiyal veya endometriyumun derin katlarında olması bunun yanında servikal stenoz bulunması tanı şansını düşürebilmektedir(49). Günümüzde genel anestezi ve dilatasyon gerektirmeyen yüksek sensitiviteye sahip endometriyum biyopsi yöntemleri mevcutken, sensitivitesi daha düşük bir yöntem olan endometriyal sitolojinin kullanımı çok anlamlı görülmemektedir c-3. Histolojik yöntemler: Endometriyal örnekleme için çok çeşitli teknikler kullanılmıştır. Bunların arasında en yaygın uygulama alanı bulan ve tüm yöntemler arasında gold standart olarak kabul edilen yöntem servikal dilatasyon ve endometriyumun full küretajıdır D&C ı ilk kez 1850 yılında Racemier kullanıma sokmuştur. 20. yüzyılın başından beri D&C endometriyal örnekleme için en sık kullanılan metod olmuştur. Bu invaziv bir metottur ve uterus perforasyonu ve kanama gibi histerektomi gerektiren komplikasyonları olabilir(11). Bu işlemin anestezi altında yapılması önerilmektedir. Servikal kanalın küretajını takiben servikal kanal dilate edilir ve endometriyal kaviteye full küretaj uygulanır(55). Endoservikal kanal ve endometriyumdan alınan örnekler ayrı ayrı değerlendirilmelidir(51). 26