TEMMUZ 1996-HAZİRAN 2006 YILLARI ARASINDA KLİNİĞİMİZDE OPERE EDİLEN ENDOMETRİYUM KANSERİ OLGULARININ RETROSPEKTİF ANALİZİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI TAKSİM EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ:OP DR YAVUZ TAHSİN AYANOĞLU TEMMUZ 1996-HAZİRAN 2006 YILLARI ARASINDA KLİNİĞİMİZDE OPERE EDİLEN ENDOMETRİYUM KANSERİ OLGULARININ RETROSPEKTİF ANALİZİ Uzmanlık Tezi Dr.Alper Murat Albayrak İSTANBUL-2006

2 TEŞEKKÜR İhtisas sürem boyunca bana yol gösteren, derin bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım, benim ve diğer asistan arkadaşlarımın en iyi şekilde yetişmemiz için hiçbir fedakarlıktan kaçınmayan, bu tez çalışmasının oluşturulmasında büyük katkıları bulunan, her zaman saygıyla anacağım değerli hocam Op.Dr.Yavuz Tahsin AYANOĞLU na teşekkürü bir borç bilirim. Değerli şef yardımcımız Op.Dr.Niyazi DAVAS a servisimizde başasistan olarak görev yapan Op.Dr.Remzi AYDIN,Op.Dr.Eflatun Faruk ÖZDEMİR e, uzman doktorlarımız Op.Dr.Ziya BATUHAN, tezimin hazırlanmasında her aşamada yardımlarını esirgemeyen Op.Dr.Mehmet ERGEZ e ve birlikte çalışma fırsatını yakalamaktan büyük mutluluk duyduğum Op.Dr.Selçuk SOMER e, tezim süresince bilimsel katkılarından dolayı patoloji şefi Doç.Dr.Nusret Erdoğan a teşekkürlerimi sunarım. Dr.Sezgin Dursun, Dr.Engin Koyuncu ve,birlikte çalıştığım asistan arkadaşlarıma, servis hemşire ve ebelerimize,hastanemiz idari personeline teşekkürlerimi sunarım. Her zaman yanımda olan ve desteklerini esirgemeyen sevgili aileme ve tüm dostlarıma sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Kaybını hiçbir zaman unutamayacağımız sevgili arkadaşımız Mehmet Şafak TAŞKIN a Tanrıdan rahmet dileğimle. 2

3 İÇİNDEKİLER: TEŞEKKÜR. İÇİNDEKİLER. GİRİŞ VE AMAÇ. GENEL BİLGİLER. MATERYAL VE METOD. BULGULAR. TARTIŞMA. SONUÇ VE ÖZET. KAYNAKLAR. 3

4 GİRİŞ VE AMAÇ Erken klinik bulgu veren ve buna bağlı olarak da erken tanı ve tedavi şansı olan endometriyal kavite malignitelerinin,elimizde gerçek istatistiksel verileri olmamakla beraber,ülkemizdeki jinekolojik kanserler içinde serviks kanserinden sonra en sık görüldüğü sanılmaktadır (1) Endometriyum kanseri kadınlarda akciğer, meme ve bağırsak kanserinden sonra dördüncü sırada yer almaktadır.gelişmiş ülkelerde belirgin bir artış eğilimi göstermektedir ve bu ülkelerde en sık görülen kadın genital sistem kanseri haline gelmiştir.(2,3) ABD' de jinekolojik kanserlerin yarısına yakınını oluşturmakta ve yılda yaklaşık yeni olgu tanımlanmaktadır. ABD de yapılan daha önceki çalışmalarda postmenopozal dönemdeki kadınların, yaklaşık % 1-%3'ünün 75 yaşına kadar endometriyum kanseri riski ile karşı karşıya kalacağı düşünülmekte idi.( 4). Günümüzde ise genel olarak tüm kadınların %2-3'ünde yaşamları boyunca endometriyum kanseri gelişeceği tahmin edilmektedir.(5) Tanı konulan kanserler arasında yüksek insidansına karşılık, erken tanı ve tedavi imkanları sayesinde ölüme neden olan kanserler arasında alt sıralarda yer almakta ve kanser ölümlerinin 7. en sık nedeni olarak göze çarpmaktadır. Kadındaki tüm kanser ölümlerinin % 1.3 ünden sorumludur.( 6,7) Son yıllarda gençlerde daha sık endometriyum kanseri bildirilmektedir (8). Endometriyum karsinomu olgularının sadece % 5 i 40 yaş altındadır, % 70 i postmenopozal dönemde görülür.insidansda yaşları arasında peak görülür ve ortalama görülme yaşı 60 dır (7,9). Korpus kanseri sendromu obezite,diabetes mellitus,hipertansiyon triadına verilen addır.endometriyum kanseri ile ilişkilendirilen bu sendromun çeşitli çalışmalarda endometriyum kanseri olan ve olmayan kadınlardaki sıklıkları arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Obezite, bozulmuş karbonhidrat intoleransı, nulliparite, geç menopoz,yüksek dozda östrojen içeren oral kontraseptif kullanımı, infertilite, anovulasyon, Stein-leventhal sendromu, tamoksifen kullanımı, fonksiyonel over tümörleri, ailede over, kolon, meme kanseri hikayesi olması ve pelvik irradiyasyon durumlarında endometriyum kanseri görülme riski fazladır (10,11,12,13,14,15). Hipertansiyon ve hipotiroidi endometriyum kanser olguları ile birlikte görülebilmelerine karşın nedensel bir ilişki tespit edilememiştir. Genellikle yakınma,anormal vaginal kanama veya kahverengi et yıkantı suyu şeklinde sulu bir akıntıdır. Bu belirti özellikle menopozda yeterince endişe verici olduğu için hastalar sıklıkla 2-3 ay içinde hastaneye başvurmaktadır. jinekoloji polikliniklerine başvuruların %5 i postmenopozal kanama şikayeti nedeniyledir(16 ). Ağrı ve pelvik bası duyusu ilerlemiş hastalık durumlarında oluşan,tanı esnasında nadir rastlanan başvuru yakınmalarıdır.servikal 4

5 stenoz nedeniyle eksutero vaginal kanamanın olamadığı yaşlı hastalarda,usg de kaviter sıvı ekosu gözlenmektedir. Yapılan endometriyal biyopsilerde kanlı, pürülan bir akıntı meydana gelmekte ve bu bulgu sıklıkla kötü prognoz ile beraber olmaktadır.(17) Olgularının %80-95'indeki postmenopozal kanama, endometriyum kanserinin erken dönem semptomu olmasına rağmen %7-12 endometriyum kanseri olgusu ise asemptomatik kalabilmektedir. (18). Postmenopozal kanama tüm postmenopozal kadınlar ele alındığında, her yıl bu kadınların %0.5-1 ini etkileyen patolojik bir tablodur(19 ). Postmenopozal kanamaların hepsi miktarı ve süresinden bağımsız olarak çok iyi değerlendirilmeli ve patolojinin kanama sebeplerinde yaklaşık %10 oranında karşılaşılan endometriyum kanseri olmadığı gerekli tetkikler eşliğinde kanıtlanmalıdır FIGO verilerinde evre1de tanı konan endometriyum kanseri oranı %74, 5 yıllık sürvi %72.3 olup evre2 de tanı oranı %13.5 ve 5 yıllık sürvi ise %56.4 olarak belirtilmiştir. Evre1 de tanı konan olguların yüksek oranı yüz güldürücü olsada Evre3 deki 5 yıllık sürvinin %31 lere kadar düşmesi bize erken tanının önemini vurgular görünümdedir. Tanı konan endometriyum kanserli olguların %20 si 5 yıl içerisinde kaybedilmektedir ve bunların da yaklaşık yarısı kansere bağlı ölümlerdir (20). Asemptomatik kadınlarda erken evrede tanı koymak için toplumsal tarama testi olarak kullanılabilecek poliklinikte uygulanabilir, ekonomik, güvenilir herhangi bir örnekleme yöntemi veya bir kan tahlili ortaya konulamamıştır. Bu nedenle risk oranı yüksek hasta gruplarının taranması ve düzenli takibi gereklidir.endometriyum kanserli hastaların %50'sinde anormal Papanicolaou (PAP) smear görülmekte ve bu hastalarda daha derin myometrial invazyon, daha yüksek tümör grade si, pozitif peritoneal sitoloji ve daha ileri evre hastalık tesbit edilmektedir.(21,24,25) Postmenopozal kadınların servikal smearlerinde nadiren normal endometriyal hücre tespit edilmektedir, bu olguların %13'ünde endometriyal hiperplazi, % 6'sında ise endometriyum kanseri vardır(26). Pap smear İndirekt örnekleme yöntemi sağlamakla beraber güvenilir bir tanı yöntemi olmaktan çok uzaktır Son yıldır özellikle postmenopozal hastalarda endometriyal patolojinin taranmasında Transvaginal ultrasonografi(tvusg) ön plana çıkmaktadır. Menopozda HRT kullanmayan kadınların TVUSG ile kontrollerinde endometriyumun ön-arka duvar kalınlığının 5mm veya değişik çalışmalarda 6-8mm ' den fazla olması veya düzensizlikler göstermesi, intrakaviter kolleksiyon içermesi patolojik olarak değerlendirilmiştir(27).yapılan çalışmalarda Postmenopozal kanamalı kadınlarda endometriyal kalınlık <5mm olduğunda endometriyal kanser insidansı %0-6.5 arasında bildirilmektedir(28). Günümüzde direkt örnekleme yöntemlerinde Novak veya Kevorkian isimleriyle anılan küçük küretlerle veya Pipelle, Vabra aspiratör gibi biyopsi aletleriyle yeterli endometriyal materyal alınabilir Dilatasyon ve Küretaj (D&C) endometriyal patolojilerin tanısı için "gold standart" bir teknik olarak tanımlanmasına karşın son zamanlarda bazı çalışmalarda histeroskopinin endometriyal biyopsi ile birlikte uygulandığında, endometriyal patolojilerin değerlendirilmesinde daha güvenilir olduğu öne sürülmektedir (29) 5

6 Gelişebilecek komplikasyonlar ve invaziv bir işlem olması nedeniyle D&C bir tarama testi olarak kullanılamamaktadır. D&C ' ın endometriyal patolojiyi saptamaktaki yanlış negatiflik oranı % 1-10 arasında değişebilmekte ve malign hücrelerin yayılımı, perforasyon, hemoraji ve infeksiyon gibi komplikasyonlar gelişebilmektedir. Gelişmiş ülkelerde, endometriyum kanserindeki artan sıklık ve hızla jinekolojik kanserler arasındaki ilk sıraya doğru gidiş bu hastalığın risk faktörleri, erken tanı için tarama yöntemleri, prognoz üzerine etkili faktörleri ve sürvi üzerine en etkili tedavi yöntemlerinin bulunmasına yönelik ciddi araştırmalara sebep olmuştur.bizde yaptığımız bu çalışmada kliniğimizde opere ettiğimiz endometriyum kanseri olgularını retrospektif olarak inceledik.gerek hastaların öykülerindeki risk faktörleri gerekse tanı-tedavi aşamasındaki verileri derleyerek yorumladık. 6

7 GENEL BİLGİLER Endometriyum kanserinde 2 farklı patogenetik tip tarif edilmiştir(30). Bunlardan daha sıklıkla gözlenen östrojen bağımlı tip, genç perimenopozal hastalarda hiperplazik endometriyum zemininde başlamakta daha iyi diferansiye olup daha iyi prognoza sahip olmaktadır. Östrojen bağımlı olmayan tip ise hiperplazi zemininde olmadığı gibi atrofik endometriyumdada gelişebilmektedir. Bu tipe daha çok yaşlı kadınlarda rastlanmakta ve prognoz daha kötü seyretmektedir. Endometriyum kanseri gelişmiş ülkelerde en sık görülen ve en iyi prognoza sahip olan genital kanserdir (31,32). Mortalite oranları 1950'den günümüze kadar geçen zamanda %60 azalmıştır. İnsidans 1970'lerde artmış; 1980'lerin başlarında eski seviyesine dönmüş ve 1980'lerin sonlarından itibaren sabit bir oranda kalmıştır. Günümüzde erken dönem tanı konulduğunda radikal cerrahi gerektirmeyebilen ve bu nedenle genel anlamda selim davranışlı kanser olarak düşünülen bir hastalıktır li yıllarda incelenen sağ kalım verileri ise bu görüşün pek de doğru olmadığı düşüncesini ortaya koymakta idi.(33) Gençlerde giderek artan oranda bildirilmekle beraber daha çok obes, düşük pariteli ve şişmanlara has bir hastalık olarak karşımıza çıkmaktadır.(9) Son yıldır yapılan çalışmalar ışığında endometriyum kanserine yönelik bilgilerimiz artmıştır.hastalığın histolojisi ve subtipleri ile etyolojide östrojenin rolü ve etkinliği daha net olarak belirtilmiştir.prognoz üzerine etkili faktörler daha açık bir şekilde gösterilmiştir.bütün bu bulgular eşliğinde preoperatif radyoterapiden uzaklaşılması ve yapılan cerrahi evreleme tedavinin dahada bireyselleşmesini sağlamıştır. Epidemiyoloji ve risk faktörleri: Sıklıkla erken evrede tanı konulması ve buna bağlı olarak radikal cerrahi yöntem uygulanmadan tedavi edilebilmesine rağmen ABD'de bugün endometriyum karsinomuna bağlı ölümler servikal karsinomdan daha fazla olmaktadır.yılda yaklaşık 6000'den fazla ölüm meydana gelmekte ve ABD' de tüm jinekolojik kanser ölümlerinin yarısına yakınını oluşturmaktadır. Ülkemizde insidansı yansıtacak güvenilir istatistiksel veriler olmamakla birlikte, halen serviks karsinomu en sık görülen kadın genital sistem karsinomudur(34,35). Günümüzde genel olarak tüm kadınların %2-3'ünde yaşamları boyunca endometriyum kanseri gelişeceği tahmin edilmektedir. (5) Korpus uteri kanserlerinin %3 ü sarkomlardır, geriye kalan %97 lik kısımda ise endometriyum kanserleri yer almaktadır.1950 li yıllardan sonra, özellikle endüstrileşmiş toplumlarda belirgin bir artış göstermekte ve 1970 li yıllardan sonra gelişmiş ülkelerin yayınlarında, bu ülkelerde en çok görülen jinekolojik kanser olduğu gözlenmektedir.(2,3) 7

8 Batılı toplumlara oranla gelişmekte olan ülkeler ve Japonya'da insidans 4-5 kere daha düşüktür. Hindistan ve Güney Asyada ise en düşük düzeydedir(12).1970 yılından önce endometriyum kanserinin ABD'deki insidensi de 18 idi (36). 1980li yıllarda ise, ABD'deki insidensin 'de 33,8 45,8 arasında olduğu gözlenmiştir. (37). Fransa'da 1976 yılında, de olan insidens (38), 1991 yılında, 'de 19 olarak bulunmuştur(39). 1960'ların sonu ve 1970'lerin başındaki yaygın östrojen replasman tedavisi (ERT) kullanımının bu artışla ilişkisini gösteren kanıtlar mevcuttur. Başta endometriyum kanseri olmak üzere jinekolojik orjinli kanserler, kadınlarda görülen tüm kanserlerin yaklaşık %13 ünü oluşturmaktadır(40). Ülkeden ülkeye fark eden insidanslar aynı coğrafyada ırklar arasındada farklılıklar göstermektedir. Amerika da yaşayan beyazlarda insidans ve sağkalım oranları daha yüksektir. Bunun sebebi bilinmemekte olup, zencilerde tümör evresi, invazyon derinliği ve lenf nodu metastazı daha yüksek oranda görülür(41). Los Angeles da yaşayan İspanyol kökenli kadınlarda endometriyum kanseri geliştirme rölatif riski beyaz kadınlarla karşılaştırıldığında 0.69 iken, Latin Amerika daki İspanyol kadınlarda rölatif risk 0,2 dir(44). Endometriyumun progesteron tarafından karşılanmamış östrojenle uzun süre stimüle olduğu durumlar, örneğin; HRT, östrojen salgılayan tümörler, anovulatuvar sikluslar ve obesite endometriyum kanseri riskini arttırırlar. Aksine östrojen düzeyini düşüren veya progesteron düzeylerini yükselten faktörler, örneğin; oral kontraseptifler veya sigara içmenin de endometriyum kanserine karşı koruyucu etkileri vardır.(12). Değişik toplumlarda bu faktörlerin etkileri de farklı olmaktadır. Kuzey İtalya'da risk faktörlerinin ancak %50 olguda sorumlu olduğu ortaya konulmuştur(45). Endometriyal kanserlerin gelişimi ile ilgili çalışmalarda genetik faktörlerin de üzerinde durulmaktadır. Özellikle Over, kolon veya meme kanseri öyküsü olanlarla, ailesinde endometriyal kanser hikayesi olanlar daha yüksek risk altındadırlar(46). Herediter non polipoz kolon kanser (HNPCC)'li kadınlar kolon kanseri olgularının sadece %2-10 unu oluşturmakla beraber tüm endometriyal kanser olgularının %5' i bu faktörü taşımaktadır. Bu kişilerin hayatları boyunca endometriyal kanser geliştirme riski %22-50 dir. HNPCC'li kadınlarda endometriyal kanser yaklaşık 15 yıl daha erken gelişir. Risk 40 ile 60 yaşları arasında en yüksek düzeydedir(41). Tarama testleri, yüksek ihtimalle hastalığı olan bireyleri sağlıklı bireylerden ayırt etmeye yarayan ve hastalık ihtimali yüksek bireylere tanı testlerinin uygulanmasını sağlayan nispeten kolay uygulanabilen testlerdir. Bu testlerin amacı tanı değildir yılında Dünya Sağlık Teşkilatı tarafından bir tarama testinde olması gereken özellikler bildirilmiştir (47). Tarama testlerinin uygulanabilmesi için hastalıkla ilgili olması gereken kriterler şunlardır: 1-Tanınabilen erken veya latent dönemi olmalıdır 2-Hastalık sık görülebilen, ciddi bir hastalık olmalıdır. 3-Hastalığın doğal seyri iyi anlaşılmalıdır. 4-Tanı konulan hastalarda uygun tedavi yöntemi yapılabilmelidir 5-Erken dönemde yapılan tedavi uzun dönemde prognozu olumlu etkilemelidir 8

9 Tarama testlerinin uygulanabilmesi için test ile ilgili olması gereken kriterler: 1.Spesifite ve sensitivitesi yüksek olmalı 2.Ucuz ve basit olmalı 3.Hasta tarafından kabul edilebilir olmalı 4. Toplumun geniş kesitlerine uygulanabilir olmalı 5. Yan etki minimal olmalıdır Tarama testleri populasyondaki hastalık varlığını veya yokluğunu en üst seviyede saptamalıdır. Yapılan testin spesifite ve sensitivitesi yüksekse ve erken tespit edilen hastalıkta etkili bir tedavi uygulanabiliyorsa tarama testi hedefine ulaşmış demektir. Toplumsal tarama için uygun bir test yöntemi olmamasından dolayı belirgin risk ifade eden hasta gruplarının taranması hem daha ekonomik hemde pratikde daha mümkündür. Endometriyum Kanser taramasına alınan hastalar: (98) 1-)Ekzojen östrojen verilen postmenopozal kadınlar 2-)Özellikle ailesinde endometriyum kanseri, meme, kolon ve over kanseri öyküsü bulunan obes ve postmenopozal kadınlar 3-) 52 yaştan daha geç menopoza girenler 4-)Polikistik over sendromu gibi anovulatuar siklusu bulunan premenopozal kadınlar Günümüze kadar bir çok yöntem riskli gruplarda tarama yöntemi olarak kullanılabilmesi için araştırmalara konu olmuştur. Progesteron challenge test, pap-smear, endometriyal biyopsi, histeroskopi, transvajinal USG gibi. Progesteron çekilme kanaması testi, postmenopozal kadınlarda estrojenle stimule edilmiş endometriyumun tespiti için kullanılmıştır ve çekilme kanaması olmaması hiperplazi olasılığını ortadan kaldırmaktadır. Kanama olan hastalarda ise patolojik örnekleme yapılmaktadır.bu yöntem kanama olmayan hastalarda endometriyal atrofi zemininden gelişen endometriyum kanseri olgularını atlayabileceğinden (48,49) genel kabul görmemiştir. Serviks kanseri taramasında kullanılan pap-smear testinin endometriyal kanser tarama testi olarak kullanımı yetersizdir. Endometriyum kanserli hastaların %50'sinde anormal pap-smear görülmektedir. Gizli endometriyal karsinomlar pap-smear testi ile tespit edilebilmesine rağmen testin sensivitesi yalnızca %28'dir (50). Postmenopozal kadınların servikal smearlerinde nadiren normal endometriyal hücre tespit edilmektedir, bu olguların %13'ünde endometriyal hiperplazi, % 6'sında ise endometriyum kanseri vardır(26). Hormon replasman tedavisi alan hastaların Pap-smearlerinde benign endometriyal hücre varlığının risk artışına neden olup olmadığı bilinmemektedir. Başka bir çalışmada ise Endo-Pap kullanılarak endometriyal kaviteden sitolojik örnekleme yapıldı (51). 153 hastanın incelendiği grupta, endometriyum kanserli hastaların %94'ünde tanı konurken, endometriyal hiperplazilerin ancak %32'si tespit edildi. Endometriyal kaviteye girmedeki zorluklar nedeniyle hem örneğin elde edilebilmesi için zaman gerekir, hem de kesin teşhisi koymada endometriyal sitolojinin değeri sınırlıdır. 9

10 Endometriyum kanserinin teşhisinde D&C gold standart bir tanı aracı olarak düşünülmektedir. Ancak pahalı ve zaman alıcı olması nedeniyle endometriyumun histolojik örneklemesi için birçok alternatif metod geliştirilmiştir. Bu günlerde ince plastik bir araç olan pipelle kullanım kolaylığı nedeniyle çok popülerdir. Pipelle'nin sensivitesi D&C ve hatta histerektomi ile karşılaştırılabileceği öne sürülmüştür (52). Ancak diğer bir çalışmada, histerektomi ile karşılaştırıldığı zaman, endometriyum kanserini tespit etmedeki sensivitesi sadece %67 bulunmuştur (53)İnvaziv bir yöntem olması, uygulama zorluğu ve hastalarda yarattığı sıkıntı nedeniyle endometriyal biyopsi tarama yöntemi olmaktan çok tanı yöntemi olarak kullanılmaktadır. Anormal uterin kanamanın değerlendirilmesinde histereskopinin D&C'ye olan üstünlüğünü gösteren birçok çalışma yapılmıştır (54,55). Tümör yerinin tespiti, servikal yayılım olup olmadığı ve özelliklede postmenopozal hastalarda kanamanın nedenini anlamada değerli bulgular verir(56). Birçok kadın doğum hekiminin endometriyum kanseri tanısında ilk başvurduğu küretajın negatif sonuç vermesi halinde ikinci tanı aracı histereskopi olmaktadır. Histereskopi ile hem endoservikal kanal hem de uterin kavite rahat görülebilir. Olguların %3-5'inde servikal stenoz problem yaratabilir{1}. Iossa ve arkadaşları (55) 2007 ardışık ayakta tedavisi yapılan hastanın histeroskopi sonuçlarını bildirmişlerdir. Bu histeroskopilerin çoğu, endometriyal biyopsileri takiben hızlı bir şekilde yapılmıştır. Sadece 1 hastada endometriyum kanseri biyopsi ile gözden kaçırılıp, histeroskopi ile tesbit edilmiştir (Yapılan biyopsi hiperplaziyi göstermiştir ). Diğer hastalarda farklı sonuçlar bulunmamıştır. Histeroskopideki gelişmeler sonucunda muayene şartlarında uygulanması mümkün olabilmektedir. Ancak asemptomatik hastaların taramasında kullanmak için oldukça invaziv bir test olduğu düşünülmektedir Yapılan bir çok çalışma transvajinal ultrasonografi(tvs) ile ölçülen endometriyal kalınlık ile endometriyal patolojiler arasında ilişki olduğunu ortaya koymuştur(57). Bazı çalışmalarda ise transvajinal ultrasonografi ile ölçülen endometriyal kalınlığın <5mm olduğu olgularda endometriyal patoloji ve endometriyum kanseri insidansının çok düşük olduğu rapor edilmiştir(58). Bu nedenle endometriyal kalınlığı <5mm olan olguların dilatasyon ve küretaj gibi invaziv yöntemlere yönelmeden ultrasonografi ile takibini öneren yayınlar mevcuttur(59). Karlsson ve arkadaşları(60) tarafından 1168 hasta transvajinal USG ile değerlendirilmiştir. Bunların hepsine kürtaj uygulanmıştır. 114 hastada küretaj ile endometriyum kanseri tesbit edilmiştir. Bunların hiçbirinde endometriyum kalınlığı 5mm 'den küçük değildi. 112 hastada yapılan küretajda endometriyal hiperplazi tesbit edilmiş, 6 hastada endometriyum kalınlığı 5mm 'den küçük bulunmuştur. Atrofik endometriyumu olan kadınların endometriyum kalınlığı 3,9mm olmasına karşın endometriyum kanseri tesbit edilen kadınlarda ortalama endometriyum kalınlığı 21,1mm'dir. Yapılan küretajda 667 kadında atrofik endometriyum tesbit edilmiştir. Bunların 491'inde endometriyum kalınlığı 5mm 'den küçük bulunmuştur. Geniş hasta serilerini kapsayan bu çalışmalarda endometriyum kalınlığı 5mm nin altında olan hastalarda önemli bir patoloji tespit edilmemiştir. Yapılan diğer çalışmalarda da benzer sonuçlar elde edildi. Ancak endometriyum kanseri için transvajinal 10

11 USG' nin etkili bir tarama aracı olarak kullanılmasını gösteren bir kanıt yoktur Endometriyum kanseri erken dönem tanı konulması nedeniyle prognozu iyi olan bir jinekolojik kanserdir.toplumsal taramalar bu nedenle faydasız gibi görünmektedir. Taramalar yüksek riskli gruplarda faydalı olabilir. Fakat herhangi bir prospektif çalışma, taramanın faydasını gösterememiştir. Sonuç olarak American Cancer Society (ACS) 2001 yılında rutin endometriyal kanser taramasının ne etkin bedel yönünden nede sonuçların kesinliği yönünden geçerli olmadığı kanısına varmıştır. Endometriyal kanser açısından hiçbir riski olmayan ya da birçok risk faktörü olan her iki grubun da özel tarama testlerine ihtiyacı yoktur. Ancak ACS herediter nonpolipozis kolon kanseri (HNPKK) için riski olan ya da HNPKK li hastalarda 35 yaşından itibaren endometriyal biyopsi ile endometriyal kanser taraması yapılması gerektiğini bildirmiştir. Bu yüksek risk grubu endometriyal kanser semptomları, endometriyum kanserinin erken tanısı için: pelvik ultrasonografi ve biyopsi uygulamalarının potansiyel faydaları, riskleri ve sınırları yönünden bilgilendirilmelidir (61,62). Endometriyal kanser gelişimi için birçok risk faktörü tanımlanmıştır. Bu risk faktörlerinin büyük çoğunluğu endometriyumda uzun süreli karşılanmamış östrojen uyarısıyla bağlantılıdır. Erken Menarş - Geç Menopoz Ortalama menopoz yaşını belirlemek güçtür. Yapılan prospektif çalışmalarla ortalama menopoz yaşı olarak tespit edilmiştir(63). Kaplan ve Cole yaptıkları epidemiyolojik bir çalışmada; 52 yaşından sonra menopoza giren kadınlarda, 49 yaşından önce menopoza girenlere oranla endometriyum karsinomu riskinin 2.4 kat arttığını göstermişlerdir.(64)bu durum, endometriyal kavitenin daha uzun süre östrojen ile uyarılması sonucunu doğurur. Olasılıkla daha çok anovulatuar siklusa neden olmaktadır Ayrıca bazı çalışmalarda 12 yaşından önce menarş olanlarda, endometriyum kanseri riskinin 1.6 kat arttığı bulunmuştur(34). Nulliparite Nulliparlarda daha çok anovulasyonun olması risk artışının olası nedenidir.gebelik esnasında progesteronun yüksek düzeyde seyretmesi östrojeni dengelemesi ve endometriyumu proliferatif etkiden uzak tutması sonucu gebelik sayısı arttıkça endometriyum kanseri sıklığının düşmesi beklenebilir. Beş ve daha fazla sayıda doğum yapmış kadınlara göre risk 5 kat fazladır. Eğer gebe kalmamış kadında neden infertilite ise ve bu nedenle medikal tedavi uygulanmış ise risk yaklaşık 8 kat artmıştır.meme kanserinde olduğunun aksine endometriyal kanser ilk doğumun yapıldığı yaşla bağlantılı değildir (65). Bununla birlikte son doğumdaki geç yaşın bu kanserin görülme riskini azalttığı gösterilmiştir (66) Parazzini ve arkadaşlarının 568 hastada yaptıkları çalışma ile de 35 yaş ve üzerinde son doğumunu yapan kadınlarda rölatif risk 0.5 olarak bulunmuştur.(65) Endometriyum kanseri olgularının %21-34 ü nullipardır(1). Bir çok çalışma 11

12 term gebelik sayısı arttıkça endometriyal kanser riskinin anlamlı derecede düştüğünü göstermiştir(41). Spontan veya indüklenmiş düşüğün riski etkileyip etkilemediği belirgin değildir. Bazı çalışmalar bağlantı bulamamış bazılarında ise özellikle indüklenmiş düşüğe bağlı olumsuz bağlantı bulunmuştur (67,68). Evlenmiş nullipar kadınlar evlenmemiş nulliparlara göre daha riskli olarak bulunmuştur (65) Obezite Endometriyum karsinomu ile ilişkili major bir risk faktörüdür. Çeşitli analizler açıklamaktadır ki, tüm risk faktörleri arasında sadece obezite endometriyum karsinomu olgularında gerçek risk faktörü olarak gösterilebilir. Yüksek yağ ve düşük karbonhidrat ve liflerden oluşan diyet bir kadında endometriyal kanser görülme riskini arttırmaktadır (69,70,71). Bu bileşimden oluşan diyet, artmış vücut kitlesiyle de ilişkilidir. Yüksek oranda meyva, sebze ve karoten içeren diyetle beslenme sonucunda endometriyal kanser riski azalmaktadır (71). Endometriyum kanseri riskindeki artış, dolaşımdaki östron düzeyinin yükselmiş olmasına bağlanmaktadır.postmenopozal hastalarda serumdaki esas östrojen östrondur. Östron başta androstenedion olmak üzere androjenlerin periferde(başlıca kas ve yağ dokularında) aromatizasyonu ile oluşmaktadır. Östrojen reseptörlerine zayıf olarak bağlansa da, Östronun reseptörlerdeki süregen uyarısı sonucu östrojen etkisi ortaya çıkmaktadır. Ayrıca seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) seviyesi obez kadınlarda azalmaktadır. Bu da serbest östrojenin artmasına neden olur(44). Obezite sadece endometriyum karsinomuyla ilişkili olmayıp, aynı zamanda diabetes mellitus, hipertansiyon, arteriosklerotik hastalık gibi tedavi planını zorlaştıran diğer hastalıklarla da birliktedir. Onsrud ve arkadaşları, ideal kilosunun % 30 fazlası bulunan kadınlarda prognozun daha kötü olduğunu göstermişlerdir.(72). Wynder ve ark. nın yaptıkları bir çalışma endometriyum kanserli hastaların %21 inin ideal kilodan 10-20kg daha fazla olduğunu ve %9 unun 20 kg dan daha fazla olduğunu göstermiştir. İdeal kilodan 10-20kg fazla olan kadınlarda endometriyum kanseri riski 3 kat, 20 kg dan fazla bir artış söz konusu ise 10 kat bir risk artışı olduğu saptanmıştır. Ancak Boston grubunun yaptığı bir çalışma obezite ve endometriyum kanserinin birlikte görüldüğü olguların sayısının tüm olguların yarısını geçmediğini göstermiştir(73). Vücuttaki yağ dağılımı da endometriyum karsinomu riskini etkiler. Üst beden yarısında toplanan yağ miktarı belirgin bir risk faktörüdür(41). Diyabet Frick ve ark. hastaların % 5-41 inde anormal glukoz toleransı saptamıştır. Kaplan ve Cole sosyo-ekonomik durum, yaş ve ağırlık için düzeltme yaptıktan sonra diyabeti olanlar için endometriyum kanseri açısından rölatif risk oranını 2.8 olarak bildirmişlerdir. (73). Endometriyal kanserin insülin bağımlı veya insülin bağımlı olmayan diyabete göre farklılık 12

13 arz ettiği bilinmemektedir. Risk diyabeti olan yaşlı kadınlarda artmaktadır (74).Lukas ve Yen in yaptıkları bir araştırmada ise endometriyum kanserlilerde daha yüksek oranda karbonhidrat tolerans testi bozukluğu olduğuna dair bulgu elde edilememiştir. (73) Polikistik over sendromu Hormon salgılayan tümörler Artmış endojen östrojen seviyelerine sahip kadınlar artmış endometriyal kanser riskine sahiptir. Risk artışı kronik anovulasyon ve aynı zamanda obezite ile ilişkilidir. Kronik anovulasyonu olan kadınlarda rölatif risk 3.1 olarak bulunmuştur(75,76). İlk olarak sendromun tanımlanmasından 14 yıl sonra endometriyum kanseri riski ile arasındaki ilişki ortaya konmuş sonrasında yapılan birçok çalışma ise bu ilişkiyi destekler yönde olmuştur(77). Premenopozal kadınlardan oluşan bir grupta polikistik ovarian sendrom ile EK(endometriyum kanseri) birlikteligi %30 oranında teşhis edilmiştir (9). En iyi bilinen Östrojen üreten tümörler granüloza-teka hücreli tümörlerdir. Bu tümörler ile endometriyum karsinomu ilişkisi ilk olarak Schroeder tarafından tanımlanmıştır. Granüloza-teka hücreli tümörlerde insidans % % 27 arasında değişmektedir(41). Endometriyum karsinomu riski, normal overleri olan kadınlara oranla kat artmıştır. Diddle, 1189 adet granüloza - teka hücreli tümör serisinde %35 oranında endometriyum hiperplazisi ve %6 oranında endometriyum kanseri tespit etmiştir. Larson ise postmenopozal dönemdeki granüloza-teka hücreli tümör tespit edilen bir grup hastada %10.3 oranında endometriyum kanseri bulunduğunu bildirmiştir(73). Radyoterapi Endometriyal kanser gelişiminde nadir predispozan faktörlerden birisi pelvik radyasyondur. Literatürdeki olguların çoğu serviks karsinomu nedeniyle tedavi yapılan kadınlardır.(41) Önceleri radyoterapinin kanser riskini arttırdığı söylenirken, sonzamanlarda bu düşünceden uzaklaşılmıştır Eksojen Östrojen Uzun süre karşılanmamış ekzojen östrojen kullanımının endometriyum karsinomuna neden olabileceği, özellikle 1970 lerin ortalarında yoğunluk kazanan araştırmaların sonucunda bilinmektedir. Ancak östrojen replasman tedavisi alan kadınlarda görülen endometriyal kanser olguları ilk olarak 1960'larda yayınlanmıştır (78) Günümüze kadar yapılan olgu-kontrol ve kohort çalışmalarda incelenen Progesteron ile karşılanmamış östrojen tedavisi alan kadınlarda endometriyal kanser görülme sıklığı hiç replasman tedavisi almayanlara göre 1.4 ila 10 kat oranında artış göstermektedir (79). Grady ve ark yılları arasında yapılan 30 çalışmanın verilerini değerlendirmiş ve 5 yıla kadar kullanılan östrojen tedavisi ile endometriyum kanseri riskinin 2.3 kat, tedavi süresi 10 yılı aştığında ise yaklaşık 10 kat arttığını ve tedavinin kesilmesini izleyen 5 yıl ve üzerinde halen yüksek kaldığını tespit etmişlerdir(80). 13

14 Risk özellikle konjuge östrojen kullanımında artmaktadır fakat düşük doz östrojen preparatlarında da artmaktadır (81). Östrojenin karsinojenik etkisi mitotik aktiviteyi hızlandırmasının sonucudur. Endometriyum hücrelerindeki DNA çeşitli karsinojenik uyarılar ile bozulmaya adaydır. Ancak bu DNA bozulması genellikle süratle tamir edilir ve östrojen etkisi ile hücre bölünmesi yani DNA replikasyonu hızlanır. Bu bölünme DNA nın tamir hızını aşarsa DNA da meydana gelmiş bu mutasyonlar stabil bir hale gelir ve replikasyonla devamlı şekilde kopyalanır. Buna ilave olarak DNA nın östrojenik impulsla replikasyonu kendi içinde de kopyalama hataları yani mutasyon potansiyeli taşımaktadır(82). Progesteronlar, östrojen reseptörlerini azaltarak ve estradiolü daha az etkin bir metabolite dönüştüren enzimlerin aktivitesini arttırarak östrojenin etkisini antagonize ederler(83).yapılan geniş olgu kontrollü çalışmalarda kombine HRT kullananlarda endometriyal kanser riskinin progesteron dozunun süresiyle ilişkili olduğu bulunmuştur. Progesteronun ayda 10 günden fazla uygulandığı ardışık ve kontinü tedavide artmış endometriyal kanser riski tespit edilmemiştir(84). Endometriyal kanser riskinin düşürülmesi için progestin en az 10, tercihen 14 gün verilmelidir(41). Siklik progestin tedavisi alan kadınlarda geri çekilme kanamasının olması beklenir. Zamanla kanamanın miktarı ve süresi giderek azalacaktır. Bundan sonra diğer her bir kanama anormal kabul edilmeli ve buna göre araştırılmalıdır. Devamlı östrojen ve progestinleri alan kadınlarda birkaç aylık kullanımdan sonra amenore olması beklenir. Bu bir kez sağlandıktan sonra ortaya çıkan her bir kanama ve lekelenme de olsa anormal olarak kabul edilmelidir Östrojen replasman tedavisi ile ilişkili endometriyum kanserleri genellikle düşük grade li olup erken evrede yakalanırlar. Bu iki özelliğe bağlı olarak hormon replasman tedavisi sonucu çıkan bu kanserlerin prognozu replasman almayanlara kıyasla daha iyidir(82). Sigara Daha önceden sigara içmiş olan kadınlarda endometriyal kanser görülme riski azalmaktadır (85,86). Bu azalmış riskin olası nedeni, nikotinin karaciğerde östrojen metabolizmasını hızlandırması ve yıkımını arttırmasıdır. Sigaranın etkisi menstrüel durum veya eksojen östrojen alımından bağımsız izlenmiştir. Vücut ağırlığı ile karşılaştırıldığında ise, en yüksek düşüş vücut ağırlığı en yüksek grupta görülmüştür(18). Oral kontraseptif Kullanımı: Kombine oral kontraseptif hapların endometriyum kanseri riskini azalttığı kesin bir şekilde rapor edilmiştir (87). Bir çok olgu kontrollü çalışmada oral kontraseptif kullanımının endometriyal kanser gelişimini %40-50 oranında azalttığı tespit edilmiştir. Bu koruyucu etki en az 1 yıl kullanıldığında başlar ve bırakıldıktan sonra en az 10 yıl daha devam eder(88). Stanford ve arkadaşları, endometriyum karsinomu rölatif riskini 0.4 bulmuşlardır.(89) 14

15 Heredite ve aile öyküsü Endometriyum karsinomunda heredite ve aile öyküsünün rolü açık değildir. Bazı çalışmalar endometriyal kanser ile aile öyküsü arasında bağlantının görülme riskinde küçük bir artış olduğunu göstermişler (90,91) İngiltere de yapılan çalışmalarda hastaların % 15 inde aile öyküsünün olduğu gösterilmiştir. HNPCC genlerinde bir mutasyonu olan bir kadında genellikle 50 yaş öncesinde endometriyal kanser görülmektedir (92,93).Bu kişilerin hayatları boyunca endometriyal kanser geliştirme riski %22-50 dir. ACS herediter nonpolipozis kolon kanseri (HNPKK) için riski olan yada HNPKK li hastalarda 35 yaşından itibaren endometriyal biyopsi ile endometriyal kanser taraması yapılması gerektiğini bildirmiştir. Familial Adenokarsinoma Sendromu (Lynch tip II) varlığında hastalar endometriyum karsinomu açısından taranmalı ya da anormal kanama olması halinde vakit geçirmeden değerlendirilmelidir(41). Tamoxifen 1980'lerden itibaren meme kanseri tedavisinde kullanıma giren tamoxifene bağlı olarak gelişen endometriyal kanserler 1985'de rapor edildi (94). İlk bulunan selektif östrojen reseptör modülatörü (SERM) olup, antiöstrojen olarak nitelendirilse de, bazı dokularda zayıf östrojenik etki gösterir. Meme dokusu üzerinde inhibitör, endometriyum üzerinde stimülatör etkiye sahiptir Bildirilen 15 çalışma içinde 12' si, Tamoksifen kullanımı ile arasında hiç ilişki kuramazken, bir tanesinde hastalık insidansı azalmış ve 2 çalışmada ise artmış Endometriyal kanser insidansına rastlamışlardır. Son olarak NSABD (National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project) randomize bir çalışma ile tamoxifen kullanımı ile endometriyal karsinoma riskinin yaklaşık 6 kez arttıgı ve gelişen tümörlerin iyi differansiye ve survilerinin yüksek olduğu ortaya kondu (95). Tamoxifen kullanan hastalarda yıllık rutin jinekolojik muayene yapılıp, PAP smear alınması ve transvajinal USG yardımıyla taramalarının yapılması, herhangi bir anormal vajinal kanama varlığında endometriyal biopsi yapılması izlem için yeterli görünmektedir. Hipertansiyon Endometriyum kanseri olanlarda %25-60 oranında hipertansiyon ve aterosklerotik kalp hastalıgı görülmüştür ( 74,96). Endometriyum karsinomlu hastalarda yapılan çeşitli çalışmalar, hipertansiyonun endometriyum karsinomundan çok vücut ağırlığı ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Wynder ve arkadaşları kan basıncı ile vücut ağırlığının bağlantılı olduğunu ve endometriyum karsinomlu kadınlardaki hipertansiyon insidansıyla, karsinomu olmayan kadınlar arasında anlamlı bir fark olmadığını saptamışlardır(97). 15

16 Semptomlar Endometriyal kanserli kadınların yaklaşık %90'ında ilk veya tek şikayet olarak vajinal kanama veya kahverengi yıkanmış et suyu şeklinde akıntı vardır. Bu kanamaların büyük çoğunluğu postmenopozal kanama şeklindedir(98).hastalar nadiren hastalığın uterus dışına yayılmasının bir belirtisi olan pelvik bası yada rahatsızlık hissi ile başvurmaktadır.. Endometriyal kanserli premenopozal kadınlarda değişmez bir şekilde anormal uterus kanaması vardır. Bu sıklıkla menometroraji ya da normal menopoz yaşını geçmesine rağmen devam eden siklik kanamalarla karakterizedir. Tekrarlayan anormal kanaması olan premenopozal kadınlar endometriyal kanser açısından değerlendirilmelidir(100). Özellikle yaşlı kadınlarda servikal stenoz nedeni ile kanama meydana gelmeyebilir ve hematometra veya piyometra ile birlikte olabilir. Bu bulgu sıklıkla kötü prognoz ile birliktedir(17). Piyometraya bağlı postmenopozal akıntı nedeniyle D&C yapılan olguların %50 sinde karsinom görülmektedir ve bu hastaların çoğunda nadir bir form olan skuamöz karsinom görülür(44).hastaların % 5-17 si asemptomatiktir. Asemptomatik hastalarda kanser sıklıkla anormal Pap test sonuçlarının araştırılması, başka nedenle çıkarılan histerektomi piyesinde kanser saptanması yada başka nedenlerle yapılan bilgisayarlı tomografide veya pelvik USG'deki anormal bulguların araştırılması sonrasında tespit edilebilmektedir. Anormal perimenopozal ve postmenopozal kanama ne kadar az ve ne kadar kısa süreli olursa olsun araştırılmalıdır. Bu sıklıkla menometroraji ya da normal menopoz yaşını geçmesine rağmen devam eden siklik kanamalarla karakterizedir. Sebepleri genital, nongenital, uterin veya ekstra uterin olabilir. Postmenopozal kanama sebepleri arasında; endometriyal atrofi, endometriyal polipler, östrojen replasman tedavisi, hiperplaziler, kanser yada sarkomlar yer alır. Uterus leiomyomları kesinlikle bir postmenopozal kanama sebebi sayılmazlar. Postmenopozal kanama menopoza girdikten 6-12 ay sonra başlayan kanamadır. Postmenopozal Kanama sebepleri sıklık(%) (100) Endometriyal atrofi Östrojen replasman tedavisi Endometriyal polip 2-12 Endometriyal hiperplazi 5-10 Endometriyal kanser 10 16

17 Endometriyal Atrofi Endometriyal atrofi, postmenopozal kanaması olan kadınlarda en yaygın olan endometriyal bulgudur. Postmenopozal kanamaların %60-80 inden sorumludur. Endometriyal atrofisi olan kadınlar çoğunlukla yaklaşık 10 yıldır menopozdadırlar. Endometriyal biyopsi sıklıkla yetersiz doku veya yalnızca kan ve mukus verir, biyopsi sonrasında ise kanama eşlik etmez(100).atrofik endometriyuma sahip, HRT almayan postmenopozal kanamalı hastalarda kanamanın sebebi tam olarak anlaşılamamakla beraber süperfisiyel peteşiyel kanamalar ince stromal doku ve frajil vasküler yapılardan kaynaklanan mukozal ülserasyonlarla ilişkilidir. Kronik endometrit, endometriyal kist rüptürü ve glandüler distansiyona bağlı venöz rüptür gibi sebeplerde öne sürülmüştür(101). Östrojen Replasman Tedavisi Östrojen tedavisi endometriyal hiperplazi ve kanser için bilinen bir risk faktörüdür. Beş yıla kadar kullanılan karşılanmamış östrojen tedavisi ile endometriyum kanseri riski 2.3 kat, tedavi süresi 10 yılı aştığında ise yaklaşık 10 kat artmakta ve tedavinin kesilmesini izleyen 5 yıl ve sonrasında halen yüksek kaldığı tespit edilmiştir.(80) Risk östrojene siklik veya kontinü olarak progesteron ekleyerek azaltılabilir. Östrojen replasman tedavisi alan postmenopozlu kadınlarda gerektiğinde beklenmeyen kanamaların değerlendirilmesi için ya da progestin almayan hastalarda yılda bir kez endometriyum biyopsisi önerilmektedir(100). Endometriyal Polipler Postmenopozal kanamaların %2-12 sinden sorumludurlar(100) Kadınlarda yaşları arasındaki en sık karşılaşılan benign endometriyal anatomik lezyonlardır. Polipler endometriyumun aşırı miktarda östrojene maruz kalması sonucu ortaya çıkarlar. Bir pedikül ile endometriyuma bağlı tek ve multipl tümoral oluşumlardır. Nadiren servikse ve hatta vajinaya kadar uzanabilmektedirler. Mikroskopisi normal endometriyuma benzer olarak siklusun herhangi bir fazını gösterebilir. Ancak olguların büyük bir bölümünde hiperplazi vardır(34)özellikle postmenopozal dönemde poliplerin malign dejenerasyon olasılığı vardır (102). Patterson ve arkadaşları endometriyal kanser tanısı konulmuş olguları retrospektif inceleyerek yaptıkları çalışmada, daha önceden yapılan D&C işleminde polip saptanması durumunda endometriyal kanser gelişme riskinin 3 kat artmış olduğunu bildirmişlerdir(103). En sık bulguları anormal uterin kanamadır(104). De Waay ve ark. yaptıkları çalışmada küçük boyutlardaki endometriyal poliplerin gerilerken, 1 cm nin üzerindeki poliplerin kalıcı olduğunu tespit etmişlerdir(105). Goldstein ve ark. malignite potansiyeli taşıyan endometriyal polipleri saptamaya yönelik yaptıkları çalışmada, kan akımı empedansı, büyüklük veya kanama varlığı gibi faktörlerin malignite potansiyelini tahmin etmekte faydalı olmadığını tespit etmişlerdir. Bu nedenle bütün poliplerin cerrahi olarak çıkartılıp, patolojik 17

18 incelemeye tabi tutulmasını önermişlerdir(104). Endometriyal poliplerin histeroskopik yöntemle rezeke edilmesi en optimal yöntemdir. Polip tabanındaki bazal endometriyal dokunun çıkartılması persistans veya rekürens gelişimini önler(106). Endometriyal Hiperplaziler Endometriyal hiperplaziler postmenopozal kanamaların %5-10 undan sorumludurlar(100). Endometriyal hiperplazi progestagenlerle karşılanmamış endojen veya ekzojen östrojenik stimulasyona bağlı olarak endometriyal gland ve stromada oluşan morfolojik ve biyolojik değişiklikler olarak tanımlanmaktadır. Hiperplazi oluşmasında östrojen fazlalığına ek olarak ileri sürülen diğer bir faktör östrojenlere duyarlılığı artmış endometriyumun olmasıdır. Endometriyal hiperplazi tanısında transvajinal ultrasonografi, histeroskopi, son zamanlarda doppler ve üç boyutlu ultrasonografi kullanılmakla beraber, endometriyal hiperplazinin kesin tanısı D%C ve endometriyumun patolojik incelenmesiyle yapılabilir. Anormal uterin kanamaya neden olabilmeleri, östrojen üreten tümörlerle birlikte görülebilmeleri, hormonal tedavi sonucu ortaya çıkabilmeleri ve endometriyum karsinomu ile birlikte veya öncesinde bulunabilmeleri nedeniyle klinik olarak önemlidirler. Uzun süre östrojen uyarısı sonucu oluşan proliferatif endometriyum zemininde gelişirler. Endometriyumdaki proliferatif değişikliklerin ilk basamağı endometriyal glandların sayılarının artmasıdır. Daha sonra glandlar dilate olurlar. Bir süre sonra endometriyum stromasında da aşırı proliferasyon olaya katılır. Proliferasyon daha da ilerlediği zaman dilate glandlar sırt sırta gelecek şekilde dizilmeye başlarlar. Stromal alanları sıkıştırıp daraltırlar. Olayın ileri dönemlerinde ise glandüler epitelyum hücrelerinde polarizasyon kaybolur ve tabakalaşma gözlenir. Normalde tek katlı olan epitel çok katlı hale gelir. Daha sonra hücrelerde atipik gelişmeler başlar. Atipi bazal membranı geçtiği zaman ise invazif endometriyum kanserinden bahsedilir (34). Yapılan genetik çalışmaların neticesinde endometriyal kanserin öncül prekürsörleri, atipili kompleks endometriyal hiperplazi gibi, monoklonal olarak tanımlanmıştır ve genetik olarak da ilişkili olduğu saptanmıştır. Zeillinger ve ark. yaptıkları çalışmalar neticesinde 8. kromozomun kısa kolundaki delesyon sıklıkla endometriyal hiperplazi ve kanser örneklerinde görülmüştür, ve bu delesyonlar endometriyal kanser gelişimi için erken belirteçler olarak önerilmişlerdir (107). 18

19 TABLO I-Hiperplazi tip ve kanser riskleri. (100). Hiperplazi Tipi Kansere İlerleme Basit ( kistik, atipisiz ) % 1 Kompleks ( adenomatöz, atipisiz ) % 3 Atipik Basit ( kistik, atipili ) % 8 Kompleks (adenomatöz, atipili ) % 29 WHO ve ISGP nin kabul ettiği hiperplazi sınıflaması ve (kurman ve ark e göre) kansere dönüşüm oranları Basit hiperplazide hem bez hem de stroma artışı ile endometriyumun total hacminde bir artış vardır. Genişlemiş yuvarlak ya da hafif düzensiz şekillerdeki kistik bezler, belirgin glandüler kalabalıklaşma olmaksızın artmış bez-stroma oranı ve sitolojik atipinin olmaması ile karakterizedir.endometrit bulgularına çok sık rastlanır.aralarında ince stroma kalacak şekilde birbirlerine yapışık (sırt sırta) seyretmezler.tomurcuklanmalar olabilir çok sayıda olursa veya eldiven parmağı-testere dişi görünümü alırsa kompleks hiperplazi denmelidir (108,109,110). Kompleks hiperplazide ise glandlar iyice dilate olmuş sırt sırta eldiven parmağı, testere dişi, papiller görünüm şeklinde dizilmişlerdir, stroma rölatif olarak daralmıştır. Kompleks hiperplazide tabakalaşma olabilir veya olmayabilir ama atipi yoktur. (110). Atipik hiperplazi sitolojik atipiyi yansıtmaktadır, eşlik eden glandüler yapıya bağlı olarak basit ya da kompleks olarak sınıflandırılır. Sitolojik atipi kriterleri içerisinde polaritesini kaybetmiş değişik şekil ve büyüklüklerde geniş nukleuslar, artmış çekirdek sitoplazma oranı, belirgin nukleolus ve parakromatin berraklaşmalı düzensiz kümeleşme gösteren kromatin bulunur(100)endometriyal kavitenin küretajı sonucu alınan biyopside kompleks atipili hiperplazi saptanan olguların %17-43'ünde histerektomi sonrası yapılan biyopside iyi diferansiye adenokarsinom saptanmaktadır (111). Endometriyal hiperplazi çoğu zaman hiçbir semptom vermez ve bu nedenle birçok hasta teşhis edilemez. Ancak en sık görülen semptom anormal premenopozal kanama veya postmenopozal kanamadır(112). Özellikle perimenopozal dönemde semptomatik olanlarda mutlaka full küretajla endometriyum hakkında bilgi edinilmelidir(34). Ultrasonografide endometriyum kalınlaşmış ve psödopolipoid bir konfigürasyona bürünmüş olarak görülür. Premenopozal kadınlarda endometriyal biyopsi almak için cut-off degeri 14mm iken postmenopozal kadınlar için bu değer 5mm' dir. Hiperplazi tedavi seçeneklerini değerlendirirken hiperplazinin tipi ve malignite potansiyeli, hastanın genel sağlık durumu, yaşı ve fertilite arzusu, hastanın takip için uygunluğu, birlikte over tümörü veya diğer tümörlerin var olup olmaması göz önünde bulundurulmalıdır. Tedavide en çok kullanılan ajanlar gestajenler olsa da tamoksifen, danazol ve gonadotropin releasing hormon analogları ile de başarılı tedaviler bildirilmiştir. Levonorgestrel intrauterin sistemi özellikle atipi göstermeyen premenopozal kadınlarda uygun 19

20 bir tedavi seçeneğidir. Medikal tedavi Progestinler GnRH analogları Danazol. Tamoksifen. Gestagenli RİA Cerrahi tedavi * Histerektomi * Endometriyal rezeksiyon veya ablasyon * Dilatasyon küretaj Progestinlerin tedavi edici etkisi antiöstrojenik özelliğine (Östrojen reseptörlerini down regüle eder, sellüler östrojen dehidrogenaz seviyelerini arttırır), antimitotik özelliğine (G1 fazında mitotik aktivite blokajı, DNA sentezi inhibisyonu) ve androjenik özelliğine bağlıdır. Apopitozisi indükler, onkojenlerin östrojene bağlı tanskripsiyonunu baskılar. Neoplastik endometriyumda differansiasyon, maturasyon, metaplazi ve atrofiye neden olur (113,114,115).Sıklıkla kullanılan gestagenler medroksiprogesteron asetat(mpa), noretisteron asetat, linesteroldür. Rattanachaiyanont ve ark. atipisiz endometriyal hiperplazi olgularında progestin tedavisinin etkinliğini araştırdıkları çalışmalarında tedaviye cevabın yüksek olmasına rağmen, tedavi sonrasında %7.5 hastada persiste veya ilerleyici lezyonlar tespit etmişler ve tüm hastalara tedavi sonrasında endometriyal biyopsi yapılmasını önermişlerdir(116). Kontinü olarak terapötik dozlarda progestin (progesteron veya levonorgesterol) serbestleştiren intrauterin kontraseptif araçlar kullanılarak hiperplazilerin tipine bakılmaksızın %87 oranında tedavi edebileceği bildirilmiştir (113,115). Danazolun endometriyum üzerine olan etkisi direkt atrofidir. Bu etki kısa zamanda ortaya çıkar ve tedavi kesildikten sonra da devam eder. Atipisiz kompleks veya basit tip hiperplazilerde kullanılması tavsiye edilmektedir, bu tiplerde 3 ay süreyle 400mg/gün kullanımını takiben alınan biyopsi sonuçlarına göre komplet regresyon %90-96 olarak, persistans oranı %4-17 olarak bildirilmiştir(117).gnrh analog tedavisinin etkisi, oluşturdukları geçici medikal menopoza bağlıdır. Son yıllarda sınırlı atipi olmayan hiperplazilerin tedavisinde kullanılmaktadır. Henüz uzun süreli randomize çalışmalar yoktur. Sitolojik atipi mevcut ise fertilitenin devamı gerekli olmadıkça uygun tedavi histerektomidir(112).ayrıca atipik endometriyal hiperplazi nedeniyle histerektomi yapılan olgularda operasyon esnasında frozen-section yapılmasını öneren çalışmada mevcuttur(118). Tanı: Endometriyum karsinomu tanısı klinik muayene ile nadiren konabilir. Fizik muayenede hastaların çoğunluğunun obez, hipertansif ve postmenopozda oldukları görülür. Ancak hastaların %35' inde obesite ve hiperostrojenizm belirtileri yoktur(30).fizik muayene dahil gerekli tüm tanı yöntemleri kullanılarak endometriyum kanseri olmadığı ispatlanması gereken bazı klinik durumlar vardır: Postmenopozal kanamalı veya piyometralı tüm hastalar, pap smearlerinde endometriyal hücre saptanan asemptomatik postmenopozal hastalar, giderek fazla miktarda adet gören veya intermenstüel kanaması bulunan perimenopozal hastalar ve 20

21 özellikle anovulasyon öyküsü bulunan anormal uterin kanamalı hastalar. İleri evrelerde asit, karaciğer ve omentum metastazı olmadıkça abdominal muayene genelde negatiftir. Bazen uterus hematometra nedeniyle pelvisten orta hatta yükselen yumuşak kitle seklinde tesbit edilir. Pelvik muayenede metastatik yayılım ve diğer anormal vaginal kanama nedenlerini ekarte etmek için vulva/vagina ve serviksin inspeksiyonu ve palpasyonu yapılmalıdır. Uterus global olarak büyük olabilirse de genelde normal iriliktedir. Tuba uterinalar, overler ve cul-de-sac'ın değerlendirilmesi için rektovaginal muayene mutlaka yapılmalıdır. Bu bölgelere endometriyum kanseri metastazları olabilir. Bunun yanında granüloza hücreli tümör, tekoma ve epitelyal over kanserleri tesadüfen birlikte bulunabilirler. (98) Metastazların sık rastlandığı bölgelere özellikle dikkat edilmelidir. Periferal lenfnodları ve meme özenle değerlendirilmelidir (100). Endometriyal kanserin tanısında kullanılan teknikler aşağıda özetlenmiştir. KESİN TEKNİKLER Dilatasyon ve Fraksiyone küretaj SİTOLOJİK DEĞERLENDİRME Servikovaginal papanicolaou smear Endometriyal lavaj Endometriyal fırça DÖRT KADRAN BİYOPSİ Novak küret HİSTOLOJİK ÖRNEKLEM CİHAZLARI Vabra aspiratör Tis U tuzağı Pipelle ENDOSKOPİK TEKNİKLER Histeroskopi Operatif histeroskopi 21

22 GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ Ultrason (vaginal yada abdominal) Salin infüzyon sonografi Bilgisayarlı tomografi Manyetik rezonans ( TeLinde s Operative Gynecology) Dilatasyon ve fraksiyone küretaj (D&C) 20. yüzyılın başından beri D&C endometriyal örnekleme için en sık kullanılan ve tüm tanı yöntemleri arasında gold standart olmuş bir yöntemdir. İnvaziv bir metod olmasının yanısıra uterus perforasyonu ve kanama gibi histerektomi gerektirebilen komplikasyonları olabilir(119). Larson ve arkadaşları 1995 yılında yaptıkları bir çalışmada endometriyal biyopsi ile D&C yi endometriyal kanseri saptama güçlerine göre karşılaştırmışlar ve D&C ın anlamlı olarak kanseri tanımakta daha üstün olduğunu göstermişlerdir. D&C ile hastalığın son evre tahmini de daha iyi yapılmaktadır(120). Dilatasyon ve küretajın daha başarılı, daha doğru olması ve kolay bir pelvik muayene yapılabilmesi için tercihen hasta anestezi altında olmalıdır. Hasta anestezi altında iken dikkatli bir rektovajinal muayene yaptıktan sonra vajene speculum tatbik edilir. Daha sonra serviks tenaculum pensi ile tutulur. Servikal dilatasyon öncesi endoservikal küretaj yapılarak materyel ayrı bir şişeye alınır. Daha sonra histerometri yapılıp, dilatasyon sonrası endometriyal kavite sistematik olarak kürete edilir. Alınan materyal ayrı bir kapta toplanarak endometriyum ve endoservikal dokuların ayrı ayrı incelenmesi sağlanır.(98) Uterin kavitenin yarısından daha az bir bölümü örneklendiği için endometriyal karsinom atlanabilir. Küretajın yanlış negatiflik oranı % 2-8 olarak bildirilmektedir(41). Dilatasyon ve fraksiyone küretaj kesin sonuçlar vermekle birlikte hastaların %50-60 ında uterin kaviteye girmekte problem yaşanmaktadır. Servikal stenozun daha önce uygulanmış radyoterapiye bağlı olduğu durumlarda, sklerozan atrofide, ileri derecede yaşlı, daha önce pek çok defa manüplasyon yapılmış olanlarda real time ultrasonografi manüplasyon odasında uygulanarak yanlış kaviteye girilmesine engel olunup belki de perforasyon engellenebilir (121). Sitolojik Değerlendirme 22