Behçet Hastal nda Tedavi

Transkript

1 Derleme / Review 1 Treatment of Behçet s Disease Akdeniz Üniversitesi T p Fakültesi Dermatoloji ve Veneroloji Anabilim Dal, Antalya, Türkiye Özet Behçet hastal (BH) ataklarla birlikte uzun süreli bir seyir gösteren ve etyolojisi tam olarak bilinmeyen sistemik bir hastal kt r. Temel patolojisi vaskülit olan hastal k deri ve mukoza belirtilerine ek olarak göz, eklem, vasküler, pulmoner, gastrointestinal, ürogenital, kardiyak ve nörolojik sistem tutulumlar gösterebilmektedir. Hastal k tarihi pek Yolu üzerindeki ülkelerde daha s k olmakla birlikte hemen hemen tüm dünyada görülür. Özellikle genç eriflkinlerde s k rastlanan hastal n tan s, tan koydurucu laboratuar ve histopatolojik bulgular olmad ndan klinik bulgulara dayanmaktad r. BH önceden kestirilemeyen ataklar ve iyilik dönemleri ile uzun süreli bir seyir izler. Erkek cinsiyet ve hastal n erken yaflta ortaya ç kmas kötü seyir nedenleri olarak kabul edilir. Hastal k gerek deri ve mukoza gerekse di er organ tutulumlar ile önemli bir morbidite nedenidir. Di er yandan ölüm h z n da artt rmaktad r. Ölüm genellikle pulmoner arter anevrizmas gibi büyük damarlar n tutulumuna, perforasyona neden olabilen gastrointestinal sistem tutulumuna ve nörolojik tutuluma ba l olarak geliflmektedir. BH de genel anlamda standart bir tedavi flemas yoktur. Hastal n tedavisinde çok say da ilaç de iflik baflar oranlar ile kullan lmaktad r. Son y llarda hastal n etyopatogeneziyle ilgili bilgilerimizin giderek artmas ve yeni ilaçlar n hastal kta kullan lmaya bafllanmas yla tedavide önemli ilerlemeler kaydedilmifltir. Bu derlemede hastal n tedavisinde kullan lan topikal ve sistemik ilaçlar, son y llarda bu alanda sa lanan geliflmelerin fl nda özetlenmeye çal fl lm flt r. (Türk Dermatoloji Dergisi 2007; 1: 1-7) Anahtar kelimeler: Behçet hastal, tedavi, derleme Summary Behçet's disease (BD) is a chronic, relapsing, systemic vasculitis of unknown aetiology with clinical features of mucocutaneous lesions, ocular, vascular, articular, gastrointestinal, urogenital, pulmonary and neurologic involvement. The disease is particularly prevalent in Silk Route populations but has global distribution. BD affects primarely young subjects. The diagnosis is based on clinical criteria, as there is as yet no pathognomonic test. The disease runs a chronic course with unpredictable exacerbations and remissions. The male sex and a younger age of onset are associated with more severe disease, and in addition to considerable morbidity, the disease confers an increased mortality, mainly because of large vessel involvement, especially pulmonary arterial, neurologic involvement and bowel perforation. No standard therapy has yet been established for the treatment of BD, and a wide spectrum of therapeutic agents has been used with varying degrees of success. Treatment of the disease has become much more effective in recent years with the introduction of new drugs. This review overviews the current literature on the therapeutic approaches in the treatment of BD, including local and systemic agents. (Turkish Journal of Dermatology 2007; 1: 1-7) Key words: Behçet s disease, treatment, review Girifl ve amaç Behçet hastal (BH) ataklarla birlikte uzun süreli bir seyir gösteren, çok say da organ tutabilen ve temel patolojisi vaskülit olan sistemik bir hastal kt r. lk kez 1937 y l nda, Prof. Dr. Hulusi Behçet taraf ndan oral ve genital ülserlerle birlikte hipopyonlu üveitten oluflan üç semptomlu bir kompleks olarak tan mlanm flt r (1). Sonraki çal flmalar hastal n bu üç bölge ile s n rl kalmay p sistemik bir seyirle artiküler, pulmoner, gastrointestinal, ürogenital, kardiyak, vasküler ve nörolojik tutulumlar yapabilece ini ortaya ç karm flt r (2). Yaz flma Adresi: Dr., Akdeniz Üniversitesi T p Fakültesi Dermatoloji ve Veneroloji Anabilim Dal Antalya, Türkiye Tel.: Faks: e-posta: ealpsoy@ akdeniz.edu.tr

2 2 Türk Dermatoloji Dergisi 2007; 1: 1-7 Turkish Journal of Dermatology 2007; 1: 1-7 Genellikle yaflam n ikinci on y l n n sonlar na do ru bafllayan hastal k, en s k olarak yafllar aras nda görülmektedir. Bafllang çta, hastal k erkeklerde daha s k rapor edilmiflse de, son 20 y l içindeki araflt rmalar hastal n neredeyse her iki cinsiyette eflit olarak görüldü üne iflaret etmektedir (3). BH hemen hemen tüm dünyada görülmekle birlikte, Türkiye, srail, Yunanistan ve K br s gibi Akdeniz ülkeleri, Irak ve ran gibi Ortado u ülkeleri ve Japonya, Kore, Çin gibi Uzakdo u ülkelerinde di er ülkelere göre daha s k görülmektedir. Hastal n yukar da belirtilen ve tarihi pek Yolu nun geçti i bu ülkelerde daha s k görülmesi, gelifliminde genetik ve/veya çevresel faktörlerin etkili olabilece ine iflaret etmektedir (4). Söz konusu co rafyada BH nin en s k görüldü ü yer Türkiye dir. Yap lan araflt rmalarda Japonya'da prevalans 1/ iken ngiltere'de 1/ ' den daha az olarak saptanm flt r (3). Türkiye de ise hastal n prevalans ile ilgili çal flmalarda; 4-37/ aras nda de iflen oranlar bildirilmifltir (5-7). Azizlerli ve ark. (8) yak n tarihli çal flmalar nda, 12 yafl ve üzeri toplulukta hastal n prevelans n yaklafl k olarak 1/250 olarak bildirmifllerdir. Tüm bu verilerin fl nda, Türk boylar n n tarihsel göç yollar da göz önüne al nd nda BH nin yay l m nda Türklerin önemli bir rol oynad düflünülebilir. Hastal n etyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Bugün için üzerinde en çok durulan hipotez; hastal n, viral, bakteriyel vb. gibi çevresel bir antijenle ve/veya s flok proteinleri gibi otoantijenlerle tetiklenen ve genetik olarak hastal a yatk nl k gösteren kiflilerde ortaya ç kan düzensiz bir immün yan t oldu u yönündedir (4). BH hastan n yaflam kalitesini olumsuz yönde etkileyen ya da fonksiyonlar nda engellili e neden olabilen deri/mukoza lezyonlar ve eklem tutulumu ve görmede kayba yol açabilen göz tutulumu ile önemli bir morbidite nedenidir. Di er yandan hastal k özellikle genç erkek hastalarda ölüm h z n artt rmaktad r (9). Ölüm genellikle pulmoner arter anevrizmas gibi büyük damarlar n tutulumuna, perforasyona neden olabilen gastrointestinal sistem tutulumuna ve nörolojik tutuluma ba l olarak geliflmektedir (10). Hastal n do al seyri henüz tam olarak bilinmemektedir. BH önceden kestirilemeyen ataklar ve iyilik dönemleri ile uzun süreli bir seyir izlemektedir. Erkek cinsiyet, hastal n erken yaflta ortaya ç kmas ve HLA-B51 pozitifli i kötü prognoz nedenleri olarak bildirilmifltir (11). Çok merkezli olarak planlanan yak n tarihli çal flmada (12), Akdeniz, Çukurova, F rat, Gazi, nönü ve Mersin Üniversiteleri Dermatoloji ve Veneroloji Anabilim Dallar na baflvuran ve Uluslararas Behçet Hastal Çal flma Grubu nun s - n fland rma kriterlerini dolduran, sistemik tutulumlar aç s ndan tam olarak araflt r lm fl toplam 661 hasta BH nin do al seyri yönünden ayr nt l olarak incelenmifltir. Bu çal flmada, deri ve mukoza lezyonlar en s k gözlenen bulgulard [oral ülser (OÜ), %100; genital ülser (GÜ), %85.3; papülopüstüler lezyonlar (PPL), %55.4, eritema nodozum (EN), %44.2; deri paterji testi (DPT), %37.8]. Bunlar s ras yla eklem (%33.4) ve göz (%29.2) tutulumlar izliyordu. OÜ en s k ortaya ç kan bafllang ç semptomuydu (%88.7). Bunu % 14.2 ile GÜ, % 5.7 ile EN ve % 4.2 ile göz tutulumu takip ediyordu. Hastal n klinik fliddet skoru, düzenli olarak takip ve tedavi edilemeyen Behçet hastalar nda, düzenli olarak izlenebilenlere göre zamanla belirgin derecede bir art fl gösteriyordu. Göz tutulumu ve GÜ s kl hastal n 40 yafl ndan daha önce geliflti i grupta 40 yafl ndan sonra BH geliflen gruba göre anlaml derecede yüksek bulundu. GÜ, göz tutulumu, PPL, tromboflebit ve DPT erkek hastalarda kad n hastalara göre belirgin derecede yüksekti. Büyük damar tutulumu ve nörolojik tutuluma ek olarak gastrointestinal tutulumun da hastal n geç y llar nda geliflebildi i gözlendi. Çal flmam z deri ve mukoza belirtilerinin hastal n bafllang c nda ya da herhangi bir döneminde en s k saptanan ve do al olarak da hastal karakterize eden bulgular oldu unu göstermektedir. Hastal n tan s nda son derece önemli olan bu belirtilerden özellikle OÜ ler hastal n öncü belirtisi olarak dikkat çekmekteydi. Erkek cinsiyet ve erken bafllang ç yafl hastal n fliddetini belirleyen en önemli faktörlerdi. Çal flmam z ayr ca düzenli takip ve tedavinin hastal n seyrinde önemli bir etken oldu una da iflaret etmektedir. Sonuç olarak, gecikmifl tan ve tedavi, hastal n fliddetini ve do al olarak da ölüm h z n artt ran önemli bir risk olarak karfl m za ç kmaktad r. BH için kesin tan koydurucu laboratuar ve histopatolojik bulgular olmad ndan tan klinik bulgulara dayanmaktad r. Bu amaçla kullan lan de iflik tan kriterlerinin ortak özelli i, hastal n tan s n n deri ve mukoza bulgular ve özellikle de OÜ, GÜ, deri belirtileri ve DPT pozitifli inin üzerine kurgulanmas d r. Üstelik deri ve mukoza belirtileri hastalar n ço unda, ciddi organ tutulumundan önce ortaya ç kmaktad rlar. Bu nedenle hastalar n h zla tan nmas nda ve belki de uygun bir tedavi ile ileride geliflebilecek ciddi komplikasyonlar n önlenmesinde deri ve mukoza belirtilerinin önemi yads namaz. Sonuç olarak, Behçet hastalar yla ilgilenen hekimlerin deri ve mukoza belirtilerini iyi bilmesi büyük önem tafl maktad r (13,14). BH de genel anlamda hiçbir ilaç hastal n tüm belirtilerini ortadan kald rmamaktad r. Bu nedenle tedavi var olan lezyonlar n özelli ine göre belirlenmektedir. Tedavide temel amaç hastal n özellikle erken ve aktif dönemindeki geri dönüflümsüz organ hasar n engellemek olmal d r. Hastal n tedavisinde çok say da ilaç kullan lmaktad r. Ne yaz k ki bu alandaki araflt rmalar n henüz çok az kontrollü çal flmalar fleklindedir. Birçok çal flmada ise olgu say s yetersizdir. Üstelik hastal n do al seyrinin ataklar ve iyilik dönemlerini içermesi bu çal flmalardaki tedavi etkinli inin gerçek anlamda de erlendirilmesini de zorlaflt rmaktad r (14). Bu derlemede hastal n tedavisi, son y llarda sa lanan geliflmelerin fl nda özetlenmeye çal fl lm flt r. Behçet hastal nda tedavi Hastal n tedavisini temelde topikal ve sistemik tedavi yaklafl mlar olarak ikiye ay rmak mümkündür. A) Topikal tedavi Bu alandaki deneyimin önemli bir bölümü rekürren aftöz stomatit (RAS) ile ilgili çal flmalardan kaynaklanmaktad r. Bilindi i gibi BH nin OÜ lerinin klinik görünümü ve seyri RAS ile benzerdir (13). Bu nedenle de RAS için önerilen tedavi yaklafl mlar BH nin OÜ leri içinde büyük oranda geçerlidir. Di er yandan topikal tedavilerin lokal etkili oldu u ve hemen daima sistemik bir tedavinin parças olarak ele al nmalar gerekti i unutulmamal d r. 1-Kortikosteroitler Birçok çal flmada hem OÜ hem de GÜ için etkili bulunmufltur. Kortikosteroitler daha çok inflamasyonu bask layarak etkili olduklar ndan, özellikle inflamasyonun yo un oldu u erken dönemde (tercihen ilk 5 gün) kullan ld klar nda etkili olabilmektedirler (14). Genel olarak a r n n fliddetini azalt p, iyileflmeyi h zland r rlar. Ancak, OÜ lerin geç döneminde kullan ld klar nda yara iyileflmesini geciktirerek ülserin iyileflme süresini uzatabilmektedirler (15). OÜ için plastibaz içerisinde triamsinolon s k tercih edilen bir seçenektir. Yine triamsinolon un burun spreyleri bu amaçla 4 kez/gün kullan labilir. Prednizolonun 5 mg l k tabletleri 20 ml su içerisinde çözülerek günde 4 kez gargara fleklinde de uygulanabilir.

3 Türk Dermatoloji Dergisi 2007; 1: 1-7 Turkish Journal of Dermatology 2007; 1: Triamsinolon süspansiyonunun intralezyoner uygulan m (5-10 mg/ml) özellikle büyük çapl ve derin ülserlerde kullan labilir. Uygulama ülser alan na komflu alandan ülser taban na do ru olmal d r. A r y azaltmak için önce topikal anastezikler uygulanabilir (16,17). Yine güçlü topikal kortikosteroitli kremler GÜ de etkilidir. Ayr ca, kortikosteroid ve antibiyotik kombinasyonlar GÜ ataklar n n fliddetini azaltmada etkili olabilir (14). Ayn kombinasyon PPL ve ekstragenital ülserler için de kullan labilir. Ön üveit ataklar nda topikal kortikosteroidli damlalar s kça kullan l r (x3-6/g). Yine topikal midriyatikler veya sikloplejik ajanlar irisin arkaya yap flmas n önlemek ve a r y gidermek için 2 kez/g verilir (18). Topikal kortikosteroid kullan l rken ülser yüzeyi ile de inme süresi mümkün oldu unca artt r lmal ve uygulamadan sonra en az 30 dakika süre ile s v /g da al nmamal d r. Topikal kortikosteroitlerin yan etkileri göz ard edilmemelidir. Nadiren de olsa adrenal süpresyon gözlenebilir. Kandidiyaz geliflimi yönünden hastalar izlenmeli, gerekirse profilaktif olarak antifungaller tedaviye eklenmelidir. 2-Antimikrobiyal ajanlar Genel olarak mikroorganizmalar n kontaminasyonunu ve ikincil infeksiyonlar önlemek için kullan l rlar (15) Antiseptikler (heksetidin, klorheksidin, listerin) OÜ lerin a r yak nmas na etkilidirler. yileflme süresine olan etkileri ise tart flmal d r. RAS için topik antiseptik kullan m ile ilgili 4 kontrollü çal flmadan (19-22) ikisinde listerin (19) ve klorheksidin in (20) a r n n yan s ra OÜ iyileflme h z üzerinde de etkili olduklar bildirilmifltir. Klorheksidin kullananlarda tedavinin 2. haftas ndan itibaren difllerde ve dilde kahverengi renk de iflikli i geliflebilece i unutulmamal d r (14) Antibiotikler Tetrasiklin: Uzun y llardan beri hastalar n OÜ lerinin tedavisi için kullan lmaktad r. lac n 250 mg l k kapsülü 5 ml su içerisinde çözülerek 1-2 dk a z içerisinde tutulduktan sonra yutulur. Günde 4 kez uygulanabilir. laç flurup içerisinde de haz rlanabilir. Yine topikal anestetik etki sa lamak için difenhidramin hidroklorid ile birlikte kullan labilmektedir (14). Tetrasiklin antibakteriyel, antimikoplazmal ve antiviral etkilerinin yan nda kemotaksisi de bask lamaktad r (17). laç a r yak n m n azalt rken iyileflmeyi h zland rmaktad r (15). lac n 5 güne kadar olan kullan mlar nda yan etki gözlenmezken, daha uzun süreli kullan mlarda oral mukozada fungal infeksiyon riski artmaktad r (14) Sefaleksin: lac n 250 mg l k preperatlar 30 ml su içerisinde çözülüp tetrasikline benzer flekilde kullan labilir (17). 3- Sukralfat Peptik ulkus yan nda, RAS ve kemoterapi sonucu ortaya ç - kan oral mukozitte etkinli i gösterilmifl bir preparatt r (23-25). laç ülsere dokuya ba lanarak bir bariyer oluflturur, ayr ca yara iyileflmesini h zland r r. Klini imizde yap lan kontrollü çal flmada (26) BH nin OÜ ve GÜ lerinde kullan lm flt r. Üç ayl k tedavi süresince hasta gruplar na günde 4 kez sukralfat süspansiyon (1g/5 ml) ya da plasebo verildi. OÜ için, hastalar o an ülser olsun olmas n 3 ay boyunca ö ünler sonras rutin a z temizli ini takiben ve gece yatmadan önce 2 dakika süreyle oral gargara fleklinde tedavilerini uygulad lar. GÜ için pamuk uçlu aplikatörler kullan ld. Sukralfat tedavisi OÜ lerin s kl k, iyileflme süresi ve a r yak n mlar n, GÜ lerin ise iyileflme süresi ve a r yak n mlar n tedavi öncesi dönemle karfl laflt r ld nda belirgin derecede azaltt. Sukralfat n etkinli i tedavi sonras takip döneminde giderek azalma gösterdi. 4-Amleksanoks Antiinflamatuvar ve antiallerjik etkilere sahip olan ve henüz ülkemizde bulunmayan ilaç RAS l olgularda a r y azalt rken, ülser iyileflmesini h zland rmaktad r (27-28). 5-Anti-inflamatuvar preperatlar (benzidamin, diklofenak) Genelde geçici bir analjezi sa layarak oral ülserlerin a r yak n m n giderirler. Duyarl l a yol açabilecekleri unutulmamal d r (14,29). 6-Anestezikler Lidokain (2-5%), mepivakain (1.5%), tetrakain (0.5-1%) jel veya mukozal merhemler fleklinde günde 2-3 kez kullan labilir. Daha çok OÜ lerin yaratt a r ve rahats zl k hissini giderirler. Kontakt dermatit en s k görülen yan etkileridir (14,30). 7-Gümüfl nitrat Gümüfl nitrat kalemleri y llard r tedavi amac yla kullan lm flt r. Uygulama ço u hastada rahats zl k hissine yol açmaktad r. yileflme süresine olan etkileri ise s n rl d r. Son y llarda %5 lik solüsyonlar, pamuk uçlu çubuklarla uygulanmaktad r. Hastalarda daha az rahats zl k hissi yaratmas nedeniyle tercih edilmektedir (14,31). 8-Koloni uyar c faktör Ülkemizden 2 ayr yay nda, All ve ark. (32) ve Bacanl ve ark. (33) koloni uyar c faktörlerin topikal uyguland nda OÜ ve GÜ lerin iyileflmesini h zland rd n ve a r y giderdi ini bildirilmifllerdir. 9-Di erleri Topikal olarak EN klasik EN gibi tedavi edilir. Islak pansumanlar (Burow solüsyonu yani %3-5 lik aliminyum asetat) uygulanabilir. Benzer uygulama yüzeysel tromboflebitte de etkilidir. PPL ve ekstragenital ülser için ise antibakteriyel ilaçlar tek bafl - na ya da kortikosteroitli kremlerle kombine edilerek kullan lmaktad r. Oral hijyen yeni ülser geliflimini engellemede önemli olabilir. Bu nedenle üzerinde durulmal ve gerekli önlemler al nmal d r. Ayr ca OÜ li olgularda asitli, kabuklu, sert, ac l ya da tuzlu yiyecekler gibi irrite edici ajanlar ve alkolik içeceklerden sak n lmal d r. B) Sistemik tedavi 1-Kortikosteroitler Hemen hemen hastal n tüm belirtilerinde uzun y llardan beri ve yayg n olarak kullan lan bir seçenektir. Özellikle deri ve mukoza belirtileri, akut üveit ve nörolojik tutulumda etkin bir seçenek olarak kullan l r. Ancak sistemik kortikosteroitlerin bilinen yan etkileri nedeniyle uzun süreli ve yüksek dozda kullan mlar sak ncal olmakta, üstelik hastal n ataklar n ve geliflebilecek sekellerini önlemede etkisiz kalmaktad r. lac n bafllang ç dozu mg/g aras nda de iflir ve en az 4 hafta süreyle tek bafl na ya da kolflisin, interferon vb. ilaçlarla kombine edilerek verilebilir (15). Yine, nörolojik ve büyük damar tutulumlar nda genellikle kombinasyon tedavisinin önemli bir eleman olarak ve daha yüksek dozlarda (ör; 100 mg/g ya da pulse metil prednizolon 1 gr/g, ard fl k 3 gün) kullan labilmektedir. Bununla birlikte, Mat ve ark. n n yak n tarihli kontrollü çal flmalar nda (34), düflük doz depo steroit (metil prednizolon, 40 mg/3hf) kolflisine benzer flekilde kad n hastalarda EN için etkili bulunmufltur. Bu sonuç, yinede daha yüksek ve günlük dozlarda ilac n hastal n di er belirtilerinde etkili olmayaca anlam na gelmemektedir. 2-Kolflisin Tedavide en yayg n olarak kullan lan ilaçlardan birisidir ve nötrofillerdeki artm fl kemotaksis aktivitesini inhibe ederek etkin-

4 4 Türk Dermatoloji Dergisi 2007; 1: 1-7 Turkish Journal of Dermatology 2007; 1: 1-7 lik sa lad düflünülür (35). Kolflisin ile yap lan ilk kontrollü çal flmada (36), sadece EN ve artralji üzerine etkili bulunmufltur. Yurdakul ve ark. (37), yapt klar son kontrollü çal flmada kolflisinin kad n hastalarda GÜ, EN ve artrit s kl n azaltt n göstermifltir. Erkek hastalarda ise sadece artrit üzerine etkili bulunmufltur. lac n dozu mg/gündür. Oligoazospermi, amenore veya dismenore, bitkinlik, saç kayb ve gastrointestinal flikayetler (bulant, kusma, ishal vb.) bafll ca yan etkileridir. Çalgüneri ve ark. (38), 1.2 MÜ benzatin penisilin/3 hf ve kolflisin kullan m n tek bafl na kolflisin kullan m na göre daha etkili bulmufllard r. Bu kombinasyon tek bafl na kolflisin kullan m na göre OÜ, EN s kl k ve süresi üzerine ve GÜ s kl üzerine daha etkilidir. Yak n tarihli bir di er çal flmada, Al-Waiz ve ark. (39), 1.2 MÜ benzatin penisilin/4 hf ve kolflisin kombinasyonunun her iki ilac n tek bafl na kullan m na göre daha etkili oldu unu bildirmifllerdir. 3-Dapson Kolflisine benzer flekilde nötrofillerdeki artm fl kemotaksis aktivitesini inhibe ederek etkinlik gösterir. Kolflisine iyi bir alternatif olan dapsonun mg l k dozlar hastal kta etkili bulunmufltur. Ancak ilac n kesilmesini takiben h zla yeni ataklar gözlenmektedir (40). Sharquie ve ark. n n kontrollü çal flmalar nda (41), OÜ ve GÜ lerin yan s ra EN ve PPL de plaseboya göre anlaml derecede bir etkinlik gözlenmifltir. Tedavi artrit ve epididimit içinde yararl bulunmufltur. Hemolitik anemi ve methemoglobinemi (glukoz 6 fosfat dehidregenaz eksikli i olanlarda fliddetli olabilir) en önemli yan etkileri olup bu ilac n yayg n kullan m n büyük oranda s n rlamaktad r. 4-Levamizol Bir antihelmintik olan ve immunomodülatör etkisi nedeniyle kullan lan levamizol'den özellikle OÜ, GÜ, EN ve PPL de olumlu sonuç al nm flt r. Turanl ve ark. (42), 2 haftada 1 kez, ard fl k 3 gün, 3x40 mg levamizolu 12 ay süreyle kullanm fllar ve OÜ, GÜ ve PPL üzerine etkili bulmufllard r. Övül ve ark. (43), ilac benzer dozda ancak haftada 1 kez ve toplam 6-12 ay süreyle kullanm fllar, özellikle OÜ ve GÜ de etkili, EN de yararl bulmufllard r. Bu ilaçla ilgili BH için yap lm fl tek kontrollü çal flmada, Lehner ve ark. (44), ilac OÜ, GÜ, artrit ve üveitte etkili bulmufllard r. Ancak son y llarda bu ilaçla ilgili yeni bir yay n bulunmamaktad r. lac n yeterince etkili bulunmamas ve daha yeni ve etkili ilaçlar n son 20 y lda ortaya ç kmas bunda etken olabilir. Tat de ifliklikleri ve bulant bafll ca yan etkileridir. Nötropeni, grip benzeri semptomlar, deri döküntüleri ve ürtiker di er yan etkiler aras nda say labilir. 5-Talidomid lac n erkek hastalarda ya da sterilize veya post-menepozal dönemdeki kad nlarda kullan m Amerika Birleflik Devletleri nde kabul edilmifltir (45). Talidomid seçici olarak monositlerden TNF-α sentezini inhibe eder. Hamuryudan ve ark. (46), kontrollü çal flmalar nda, talidomidin hastalar n %22 sinde 8 hafta ve daha uzun süreli olarak OÜ, GÜ ve PPL yi bask lad n göstermifltir. Tedavinin kesilmesini takiben aftöz lezyonlarda yeni ataklar gözlenmifl ve 50 mg/g ile 50 mg/haftada 2 kez lik dozlar n remisyon için gerekli oldu u bildirilmifltir. Talidomidi mg/g dozda 6 ay n üzerinde kullanan hastalar n %6 s nda periferik nöropati ile akral parestezi, %22 sinde ise elektrofizyolojik bozukluklar ortaya ç km flt r. Merkezi sinir sistemi bulgular (uyku hali, bafl a r s ), kserostomi ve kab zl k s k görülen di er yan etkileridir. Ayr ca EN ataklar n artt rd unutulmamal d r. Teratojenitesi nedeniyle hamilelik kontrendikedir. Talidomidin etkisi tedavi kesildikten sonra h zla kaybolur (yaklafl k 20 gün sonra). Denman ve arkadafllar n n yapt (47), 43 hastal k kontrolsüz bir çal flmada 17 ay süreyle, haftada 3 kez, 50 mg l k talidomid dozu etkili bulunmufltur. Üstelik bu dozlarda polinöropati geliflmedi i bildirilmifltir. 6-Azatiopürin laç antiinflamatuvar etkisini hem hümoral hem de hücresel immüniteyi bask layarak gösterir. Hastal n prognozunu de ifltirebildi i gösterilmifl önemli bir ilaçt r. Yaz c ve ark. n n plasebo kontrollü çal flmalar nda (48), azatiopürinin 2.5 mg/kg/g dozunda göz belirtileri ve artrit yan nda OÜ, GÜ ve tromboflebit tedavisinde de etkili bir seçenek oldu u gösterilmifltir. laç yeni göz yak nmalar n n geliflimini önledi i için mukokutanöz belirtilerle bafllayan genç erkek hastalarda uygun bir seçenek olarak kullan labilir. Sterilite, myelotoksisite, immünsupresyon, f rsatç infeksiyonlar ve karaci er hastal önemli yan etkileridir. 7-Siklosporin A laç özgün olarak T lenfosit inhibisyonu yapar ve günümüzde özellikle üveitte kullan lan en etkili seçeneklerden birisidir. Siklosporin 2-5 mg/kg/g dozunda göz ataklar n n say ve fliddetini azalt r, görmeyi düzeltir. Etkisi son derece h zl bafllar. Ancak tedavi kesildi inde hastal k s kl kla tekrarlar. Masuda ve ark. (49), kontrollü bir çal flma ile siklosporin ile kolflisin tedavisini karfl laflt rm fllar ve üveit ataklar n siklosporinin anlaml derecede daha iyi bask lad n göstermifllerdir. laç deri ve mukoza belirtilerinde de belirgin bir iyileflmeye yol açar. Ancak ciddi olabilen yan etkileri nedeniyle dikkatle kullan lmas gereken bir ilaçt r. Kontrollü bir di- er çal flmada (50), ilaç standart tedavi (kortikosteroidleri tek bafl na ya da azatiopürin ile kombine) alan grupla karfl laflt r ld nda OÜ, GÜ, deri belirtileri, tromboflebit, eklem ve nörolojik belirtilerde daha etkili bulunmufltur. Böbrek yetmezli i, hipertansiyon, hirsutismus, gingival hiperplazi ve nörotoksisite ilac n temel yan etkileridir. 8-Metotreksat Nörolojik tutulumun yan s ra fliddetli deri ve mukoza belirtilerinde haftal k mg dozlarda, 4 hafta ve üzeri kullan mda yararl bulunmufltur (51). Hamilelik ve laktasyon da kullan m önerilmez. Ciddi kemik ili i depresyonu, karaci er fonksiyon bozuklu- u, akut enfeksiyonlar, gastrointestinal ülserler, böbrek yetmezli i vb. önemli yan etkileridir. 8-Siklofosfamid H zl etkili alkilleyici ajan olan ilaç özellikle göz tutulumu ve hastal n en fliddetli formlar olan büyük damar tutulumu (pulmoner arter tutulumu vb.) ve nörolojik tutulumda kullan lmaktad r (52,53). Kontrollü bir çal flmada (52) kortikosteroit ile kombinasyonu, tek bafl na kortikosteroit kullan m na göre özellikle göz tutulumunda etkili bulunmufltur. laç, 2-3 mg/kg/g dozlar nda veya yüksek doz pulse olarak mg/m 2 /ay dozlarda kullan l r. Myelosupresyon, pulmoner fibrozis, böbrek toksisitesi, hemorajik sistit, infertilite, malign hastal k geliflimi ve alopesi önemli yan etkileridir. 9- nterferon Antiviral ve immünomodülatör etkileri (lenfoid hücrelerde HLA klas 1 antijen gösterimini, hastalardaki azalm fl do al öldürücü hücre ve T hücre aktivitesini artt rmas vb.) ile BH de etkili oldu u düflünülen bir ilaçt r. Literatürde ülkemizden de de erli çal flmalar n yer ald çok say da çal flma ve olgu sunumu vard r (54-59). laç, haftada 3 kez, 3-12 MÜ aras nda de iflen dozlarda ve farkl sürelerle kullan lmaktad r. Hastalar n büyük bir bölümünde deri ve mukoza belirtileri, eklem ve göz belirtilerinde belirgin

5 Türk Dermatoloji Dergisi 2007; 1: 1-7 Turkish Journal of Dermatology 2007; 1: bir iyileflme bildirilmifltir. Grubumuzun yapt kontrollü çal flmada (59), haftada 3 kez toplam 3 ay süreyle 6 MÜ interferon-α 2a tedavisi özellikle deri ve mukoza lezyonlar nda etkili bulunmufltur. Bu etki tedavinin kesilmesiyle yavaflça ortadan kalkm flt r. Tedavi süresince OÜ süre ve a r yak n m nda, GÜ ve PPL nin s kl nda belirgin bir azalma gözlenmifl, ilaç ayr ca EN ve tromboflebitte yararl bulunmufltur. Yak n tarihli aç k bir çal flmada Kötter ve ark. (60), di er tedavilere dirençli ve görmeyi tehdit eden göz tutulumlu 50 hastaya interferon-α 2a tedavisi uygulam fllard r. Bafllang çta 6 MÜ/gün ile tedaviye bafllanm fl daha sonra yan t al nan hastalar n dozu önceden belirlenen bir tedavi flemas na göre yavaflça azalt lm flt r. Tüm hastalarda retinal infiltratlar 2-3 hafta içerisinde azalm fl ve hastalar n tümünde 24. haftada remisyon sa lanm flt r. Tutulan gözlerin %97 sinde görmede düzelme ya da hastal n ilerlememesi saptanm fl. Takipte hastalar n %40 30 ay hastal ks z bir dönem geçirmifltir. Türkiye kaynakl bir di er çal flmada, Tugal-Tutkun ve ark. (61), standart tedavilere dirençli toplam 44 olguda interferonu 3-6 MÜ/g dozlar nda kullanm fllard r. Sonuç olarak k smi ya da tam yan t oran %91 e ulaflsa da Kötter ve ark. n n çal flmalar na göre daha düflük bir tam yan t oran (%36.4) saptam fllard r. Tedaviye al nan hastalar n farkl etnik yap s ve/veya Tugal-Tutkun ve ark. n n çal flmas nda daha fliddetli göz tutulumuna sahip hastalar n çal flmaya dahil edilmesi nedeniyle bu farkl l k ortaya ç km fl olabilir. nterferon kullan m nda bafll ca yan etki olarak hastalar n ço- unlu unda grip benzeri semptomlar (atefl, üflüme, bafla r s, myalji vb.) gözlenir. Bu yan etki tedaviyi takip eden birkaç saat içerisinde ortaya ç kar ve bir günden daha az sürer. Bulant, kusma, ifltahs zl k, diyare, kilo kayb, kan tablosu de ifliklikleri, psikiyatrik de ifliklikler ve karaci er enzimlerinde geçici yükselme daha az s kl kla ortaya ç kan di er yan etkilerdir. 10- Tümör nekroz edici faktör (TNF)-α antagonistleri TNF-α hastal n patogenezinde suçlanan ve monosit ve lenfositlerce üretilen önemli bir inflamasyon sitokinidir. mmün yan - t n gelifliminde ve düzenlenmesinde önemli bir görev üstlenen TNF-α, özellikle hastal n aktif döneminde artm flt r (62). TNF-α etkisini antagonize eden ilaçlardan özellikle infliksimab ve etanersept son y llarda giderek artan s kl kla tedavide kullan lmaktad r. nfliksimab nötralizan bir antikor olup membrana ba ml ve solubl TNF-α ya yüksek bir seçicilikle ba lanarak etkisini engellemektedir. Çok say da çal flma ile göz (63-67), gastrointestinal (68), eklem tutulumlar (69), serebral vaskülit (70) ve deri ve mukoza belirtilerinde (71-72) etkili oldu u gösterilmifltir. Etanersept p75 kd TNF-α reseptörü ve insan IgG1 in Fc k sm n n dimerik bir füzyon proteinidir. Yak n tarihli kontrollü çal flmada (73), toplam 3 ay süreyle haftada 2 kez 25 mg subkutan uygulanan etanerseptin OÜ, EN, PPL ve artrit ataklar n n say s n azaltt gösterilmifltir. Tedavi sonras takipte hastalar n bir bölümünde yeni ataklar saptanm flt r. TNF-α antagonistlerinin tedavideki yerini belirlemek üzere May s 2006 da Behçet hastal ve/veya TNF-α antagonistleri konusunda deneyimli bir grup yazar bir uzlafl toplant s yapm fl ve sonuçlar n takip eden ilk Behçet kongresinde bildirmifllerdir (74). Buna göre, TNF-α antagonistleri bu alanda yeterince güçlü, randomize ve kontrollü çal flmalar yap lana kadar fliddetli olgularda ve dikkatle kullan lmal d r. Y lda iki veya daha fazla posterior üveit, kronik kistoid maküler ödem veya aktif nörolojik tutulumlu hastalar ve/veya intestinal inflamasyonu veya yaflam kalitesini belirgin derecede s n rlayan eklem, deri ve mukoza belirtileri olan hastalar bu ilaçlar için adayd r. fiu ana kadarki veriler infliksimab n etanerseptten daha etkili oldu unu göstermektedir. Adalimumab ile deneyim ise henüz s n rl d r. nfliksimab fliddetli, geleneksel immünsupresif tedavilere dirençli ya da bu tedavileri tolere edemeyen Behçet hastalar nda tedaviye eklenebilir. Ayr ca infliksimab n etkisinin çok h zl bafllamas nedeniyle bir kerelik infüzyonu (5 mg/kg) görmeyi tehdit eden, çift tarafl posterior göz inflamasyonunda ilk seçenek olarak kullan labilir. Böylece sabit retinal lezyonlar n ve kal c görme kayb n n önüne geçilebilir. Göz yak n mlar n n siklosporin ve/veya azatioprin ile kontrol edilemedi i olgularda, infliksimab n 6-8 haftada bir kez olmak üzere 5 mg/kg l k dozlar yeni ataklar saptanmad sürece 2 y l kullan labilir. TNF-α antagonistleri genel olarak hastal n hemen hemen tüm semptomlar n h zl ve etkili bir flekilde bask lamaktad r. Ayr ca ayn anda kullan lan immünsupresiflerin dozunun azalt lmas na da yard mc olabilmektedirler. Bu nedenle bu grup ilaçlar tedaviye dirençli olgularda yeni ve etkili bir seçenek olarak de erlendirilmelidirler. Bununla birlikte TNF-α antagonistlerinin uzun dönemdeki etkileri henüz bilinmemektedir. Yine ideal doz, s kl k ve süre belirlenmemifltir. Bu ilaçlar kullan ld sürece etkilidir, tedavi kesildi inde yeni ataklar gözlenmektedir. Di er önemli bir sorun ise TNF-α antagonistlerinin son derece pahal olmas d r. nfeksiyon (sinüzit, farenjit, bronflit ve üriner sistem infeksiyonlar, tüberkülozun yeniden aktifleflmesi), otoimmün reaksiyonlar (lupus benzeri sendrom vb.), lenfoproliferatif hastal klar, gecikmifl hipersensitivite reaksiyonlar, nörolojik, kardiyak ve gastrointestinal semptomlar önemli yan etkileridir. Basamakland r lm fl tedavi yaklafl m ve son söz Son y llarda hastal n etyopatogeneziyle ilgili bilgilerimizin giderek artmas ve yeni ilaçlar n hastal kta kullan lmaya bafllanmas yla tedavide önemli ilerlemeler kaydedilmifltir. Bugün hastal n ço u semptomu tedavi edilebilmektedir. Hastal k belli oranlarda kontrol edilebilmektedir. Do al olarak hastal n morbiditesinde ve mortalitesinde önemli iyileflmeler sa lanm flt r. Afla da özetlenmeye çal fl lan tedavi yaklafl m organ tutulumu/lar odakl olup öncelikle kontrollü çal flmalar n ve daha sonrada grubumuzun klinik deneyimleri do rultusunda gelifltirilmifltir (75). Deri ve mukoza tutulumu; GÜ ve/veya EN da, özellikle kad n hastalarda kolflisin ilk seçenek olmal d r. Bu seçenek etkisizse veya hasta erkekse kolflisin benzatin penisilin ile birlikte kullan - labilir. Deri ve mukoza belirtilerinin akut ataklar nda k sa süreli kortikosteroitler kullan labilir. Bu durumda ilac kolflisin gibi bir ilaçla birlikte kullanmak ak lc bir yaklafl m olabilir. Dapson ve talidomid deri ve mukoza belirtilerinde etkili di er alternatiflerdir. fiiddetli ya da yukar daki tedavilere yan ts z olgularda immünsupresifler (azatiopürin, siklosporin vb.) ve biyolojik ajanlar (interferon vb.) kullan labilir. Eklem tutulumu; kolflisin, antiinflamatuvar ilaçlar ve sulfasalazin eklem tutulumunda kullan labilecek ilk seçeneklerdir. Düflük doz kortikosteroit ve azatiopürin bir sonraki basamakta kullan labilecek etkili seçeneklerdir. Biyolojik ajanlardan interferon ve TNF-α antagonistleri tüm bu tedavilere dirençli, fliddetli olgularda kullan lmas gereken alternatiflerdir. Göz tutulumu; önemli bir morbidite nedeni olan göz tutulumunun tedavisi son derece önemli olup özenli bir tedavi yaklafl - m gerektirir. Topikal olarak uygulanan kortikosteroitli göz damlalar, midriyatik ve siklopilejik ajanlarla birlikte anterior üveiti kontrol etmek için kullan labilir. Tedaviye yan ts z olgularda ya da posterior üveit, panüveit ve/veya retinal vaskülitli olgularda im-

6 6 Türk Dermatoloji Dergisi 2007; 1: 1-7 Turkish Journal of Dermatology 2007; 1: 1-7 münsupresifler bafllanmal d r. Bu amaçla siklosporin veya azatiopürin kullan labilir. Baz dirençli olgularda bu iki ilac n birlikte kullan lmas gerekebilir. Seçilmifl olgularda TNF-α antagonistleri, özellikle infliksimab kullan labilir. nterferon, dirençli olgularda di- er önemli bir alternatiftir. Yukar dakilere ek olarak, genellikle sistemik kortikosteroitler posterior üveit, panüveit ve retinal vaskülitin akut ataklar nda tedaviye eklenir. Tedavide son y llarda belirgin bir ilerleme sa lanm flsa da ciddi organ tutulumlar nda tedavi tam anlam yla baflar l de ildir. Bu alandaki tedaviler henüz ampirik yaklafl mlar fleklindedir. Gastrointestinal tutulum; Ülkemiz Behçet hastalar nda nadir görülen bu tutulumda temel seçenekler sulfasalazin (2-4 gr/gün) ve kortikosteroitlerdir. TNF-α antagonistleri, özellikle infliksimab yeni bir alternatif gibi görünmektedir. Cerrahi giriflim barsak perforasyonu ya da inatç kanamalarda tercih edilmelidir. Büyük damar tutulumu, nörolojik tutulum; Kortikosteroit (100 mg/g veya pulse olarak 1 gr/g, birbirini takip eden 3 gün) ve siklofosfamid (2-3 mg/kg/g veya pulse olarak mg/m 2 /ay) bazen azatiopürin ile birlikte hastal kontrol etmek için kullan lmaktad r. Bu alanda, di er etkili tedavilerle birlikte kullan labilecek TNF-α antagonistleri ilerisi için yeni bir umut olarak de erlendirilmektedir. Sonuç olarak, hastal n uzun süreli ve düzenli bir flekilde takip edilmesi gerekmektedir. BH nin sistemik bir hastal k oldu u unutulmaks z n ve ilgili bilim dallar ile iflbirli i içerisinde takip ve tedavi edilmesi büyük önem tafl maktad r. Kaynaklar 1. Behçet H. Über rezidivierende aphthöse, durch ein Virus Verursachte Geschwüre am Mund, am auge, und an den Genitalien. Dermatol Wochenschr 1937;105: Onder M, Gurer MA. The multiple faces of Behcet's disease and its aetiological factors. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2001;15: Zouboulis CC. Epidemiology of Adamantiades-Behcet's disease. Ann Med Interne 1999;150: Alpsoy E, Akman A. Behçet hastal : etyopatogenezde yeni kavramlar. Türkiye Klinikleri Dergisi 2007;3: Acar MA, Akbaba M, Yalaz M. Çukurova bölgesinde Behçet hastal prevalans. Deri ve Zührevi Hastal klarda Yenilikler Simpozyumu 1989; dil A, Gürler A, Boyvat A, et al. Behçet s disease prevalence study over 10-year age in park Health Care Center. In; Oliveri I, Salvanani C, Cantini F, eds. 8th Internatianol Congress on Behçet s Disease. Program and absracts. Milano. Prex 1998: Yurdakul S, Günayd n I, Tüzün Y, et al. The prevalance of Behçet s syndrome in rural area in nothern Turkey. J Rheumatol 1988;15: Azizlerli G, Köse AA, Sar ca R, et al. Prevalence of Behcet's disease in Istanbul, Turkey. Int J Dermatol. 2003;42: Yaz c H, Basaran G, Hamuryudan V, et al. The ten-year mortality in Behçet s syndrome. Br J Rheumatol 1996;35: Kural-Seyahi E, Fresko I, Seyahi N, et al. The long-term mortality and morbidity of Behcet syndrome: a 2-decade outcome survey of 387 patients followed at a dedicated center. Medicine (Baltimore). 2003;82: Alpsoy E, Elpek O, Yilmaz F, et al. Androgen receptor levels of oral and genital ulcers and skin pathergy test in patients with Behçet s disease. Dermatology 2005;210: Alpsoy E, Donmez L, Onder M, et al. Clinical features and natural course of Behçet s disease in 661 cases: A multicenter study. XII. International Conference On Behçet s Disease, September 2006, Lisbon-Portugal. 13. Alpsoy E. Behçet hastal n n deri ve mukoza belirtileri. Deri Hastal klar ve Frengi Arflivi 2003;37: Alpsoy E. Behçet s disease: Treatment of mucocutaneous lesions. Clin Exp Rheumatol. 2005;23: Alpsoy E, Akman A. Treatment of Behçet s disease. Therapy 2006;3: Ghate JV, Jorizzo JL. Behcet's disease and complex aphthosis. J Am Acad Dermatol 1999;40: Bang D. Treatment of Behcet's disease. Yonsei Med J 1997;38: Evereklioglu C. Current concepts in the etiology and treatment of Behcet disease. Surv Ophthalmol 2005;50: Meiller TF, Kutcher MJ, Overholser CD et al. Effect of an antimicrobial mouthrinse on recurrent aphthous ulcerations. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1991;72: Addy M, Carpenter R, Roberts WR. Management of recurrent aphthous ulceration. A trial of chlorhexidine gel. Br Dent J 1976;141: Chadwick B, Addy M, Walker DM. Hexitidine mouthrinse in the management of minor aphthous ulceration and as an adjunct to oral hygiene. Br Dent J 1991;171: Hunter L, Addy M. Chlorhexidine gluconate mouthwash in the management of minor aphthous ulceration. A double-blind, placebo controlled cross-over trial. Br Dent J 1987;162: Garnett WR. Sucralfate: alternative therapy for peptic-ulcer disease. Clin Pharm 1982;1: Rattan J, Schneider M, Arber N, et al. Sucralfate suspension as a tratment of recurrent aphthous stomatitis. J Intern Med 1994;236: Pfeiffer P, Madsen EI, Hansen O, et al. Effect of prophylactic sucralfate suspension stomatitis induced by cancer chemotherapy. Acta Oncol 1990;29: Alpsoy E, Er H, Durusoy C, et al. The use of sucralfate suspension in the treatment of oral and genital ulceration of Behcet disease: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Dermatol 1999;135: Greer RO Jr, Lindenmuth JE, Juarez T, et al. A double-blind study of topically applied 5% amlexanox in the treatment of aphthous ulcers. J Oral Maxillofac Surg 1993;51: Binnie WH, Curro FA, Khandwala A, et al. oral paste: a novel treatment that accelerates the healing of aphthous ulcers. Compend Contin Educ Dent 1997;18: Saxen MA, Ambrosius WT, Rehemtula al-kf, et al. Sustained relief of oral aphthous ulcer pain from topical diclofenac in hyaluronan: a randomized, double-blind clinical trial. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1997;84: Alpsoy E, Zouboulis CC, Ehrlich CE. Mucocutaneous lesions of Behçet s disease. Yonsei Med J 2007; 48: Conklin RJ, Blasberg B. Common inflammatory diseases of the mouth. Int J Dermatol 1991;30: Bacanli A, Yerebakan O, Parmaksizoglu B, et al. Topical granulocyte-colony stimulating factor for the treatment of oral and genital ulcers of patients with Behçet s disease. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006;20: All N, Karakayal G, Kahraman I, et al. Local intralesional therapy with rhgm-csf for a large genital ulcer in Behcet's disease. Br J Dermatol 1997;136: Mat C, Yurdakul S, Uysal S, et al. A double-blind trial of depot corticosteroids in Behçet s syndrome. Rheumatology (Oxford). 2006;45: Ben-Chetrit E, Levy M. Colchicine: 1998 update. Semin Arthritis Rheum. 1998;28: Aktulga E, Altac M, Muftuoglu A, et al. A double blind study of colchicine in Behcet's disease. Haematologica 1980;65: Yurdakul S, Mat C, Tuzun Y, et al. A double-blind trial of colchicine in Behcet's syndrome. Arthritis Rheum 2001;44: Calguneri M, Ertenli I, Kiraz S, et al. Effect of prophylactic benzathine penicillin on mucocutaneous symptoms of Behcet's disease. Dermatology 1996;192: Al-Waiz MM, Sharquie KE, A-Qaissi MH, et al. Colchicine and benzathine penicillin in the treatment of Behcet disease: a case comparative study. Dermatology Online Journal. Available at: Sharquie KE. Suppression of Behcet's disease with dapsone. Br J Dermatol 1984;110: Sharquie KE, Najim RA, Abu-Raghif AR. Dapsone in Behcet's disease: a double-blind, placebo-controlled, cross-over study. J Dermatol 2002;29:

7 Türk Dermatoloji Dergisi 2007; 1: 1-7 Turkish Journal of Dermatology 2007; 1: Turanl AY, Mengü K, Cantürk T, ve ark. Behçet hastal nda levamizol ve kolflisin tedavisiyle elde edilen sonuçlar. Deri Hast Frengi Arfl 1991;25: Övül C, Azizlerli G, Özarma an T. II. Behçet günü kitab 1978: Lehner T, Wilton JM, Ivanyi L. Double blind crossover trial of levamisole in recurrent aphthous ulceration. Lancet 1976;2: Jorizzo JL, Schmalstieg FC, Solomon AR Jr, et al. Thalidomide effects in Behçet s syndrome and pustular vasculitis. Arch Intern Med 1986;146: Hamuryudan V, Mat C, Saip S, et al. Thalidomide in the treatment of the mucocutaneous lesions of the Behçet syndrome. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1998;128: Denman AM, Graham E, Howe L, et al. Low dose thalidomide treatment of Behçet s syndrome. In: Wehchsler B, Godeau P, eds. Behçet s disease. Proceedings of the Sixth International Conference on Behçet s Disease. Paris: Excerpta Medica;1993: Yazici H, Pazarli H, Barnes CG, et al. A controlled trial of azathioprine in Behcet's syndrome. N Engl J Med 1990;322: Masuda K, Nakajima A, Urayama A, et al. Double-masked trial of cyclosporin versus colchicine and long-term open study of cyclosporin in Behcet's disease. Lancet 1989;20;1: Assaad-Khalil SH. Low-dose cyclosporin in Behçet s disease: follow-up controlled study with emphasis on extraocular manifestations and neuro-behçet s disease. In: Behçet s Disease: Basic and Clinical Aspects, O Duffy JD, Kokmen E, eds. New York, Marcel Dekker 1991; Jorizzo JL, White WL, Wise CM, et al. Low-dose weekly methotrexate for unusual neutrophilic vascular reactions: cutaneous polyarteriitis nodosa and Behçet s disease. J Am Acad Dermatol 1991;24: Davatchi F, Shahram F, Chams H, et al. Pulse cyclophosphamide (PCP) for ocular lesions of Behçet s disease: double blind crossover study. Arthritis Rheum 1999;42(Suppl): Ermakova NA: Comparative evaluation of the effectiveness of corticosteroids and cytostatics in treating retinal angiitis in Behçet s disease. Vestn Oftalmol 2002;118: Alpsoy E, Yilmaz E, Basaran E. Interferon therapy for Behçet's disease. J Am Acad Dermatol 1994;31: Azizlerli G, Sar ca R, Köse A, et al. Interferon alfa-2a in the treatment of Behcet's disease. Dermatology 1996;192: Boyvat A, Sisman-Solak C, Gurler A. Long-term effects of interferon alpha 2a treatment in Behçet s disease. Dermatology 2000;201: Hamuryudan V, Moral F, Yurdakul S, et al. Systemic interferon alpha 2b treatment in Behcet's syndrome. J Rheumatol 1994;21: O'Duffy JD, Calamia K, Cohen S, et al. Interferon-α treatment of Behçet s disease. J Rheumatol 1998;25: Alpsoy E, Durusoy C, Y lmaz E, et al. Interferon alpha-2a in the treatment of Behçet disease: A randomized, placebo-controlled and double blind study. Arch Dermatol 2002;138: Kötter I, Zierhut M, Eckstein AK, et al. Human recombinant interferonalpha2a for the treatment of Behçet s disease with sight-threatening posterior or panuveitis. Br J Ophthalmol 2003;87: Tugal-Tutkun I, Guney-Tefekli E, Urgancioglu M. Results of interferon-alfa therapy in patients with Behcet uveitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006;244: Santos Lm, Marcos MC, Gallardo Galera JM, et al. Aqueous humor and serum tumor necrosis factor-alpha in clinical uveitis. Ophthalmic Res 2001;33: Sfikakis PP, Theodossiadis PG, Katsiari CG, et al. Effect of infliximab on sight-threatening panuveitis in Behcet's disease. Lancet 2001;358: Wechsler B, Sable-Fourtassou R, Bodaghi B. Infliximab in refractory uveitis due to Behçet s disease. Clin Exp Rheumatol 2004;22: Sfikakis PP, Kaklamanis PH, Elezoglou A, et al. Infliximab for recurrent, sight-threatening ocular inflammation in Adamantiades-Behçet disease. Ann Intern Med 2004;140: Ohno S, Nakamura S, Hori S, et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics of multiple administration of infliximab in Behçet s disease with refractory uveoretinitis. J Rheumatol 2004;31: Tugal-Tutkun I, Mudun A, Urgancioglu M, et al. Efficacy of Infliximab in the treatment of uveitis that is refractory to treatment with the combination of azathioprine, cyclosporine, and corticosteroids in behcet s disease. An open-label trial. Arthritis Rheum 2005;52: Travis SP, Czajkowski M, McGovern DP, et al. Treatment of intestinal Behcet's syndrome with chimeric tumour necrosis factor alpha antibody. Gut 2001;49: Sarwar H, McGrath H Jr, Espinoza LR. Successful treatment of long-standing neuro-behçet s disease with infliximab. J Rheumatol 2005;32: Rozenbaum et al. Rosner I, Portnoy E. Remission of Behçet s syndrome with TNFa blocking treatment. Ann Rheum Dis 2002;61: Robertson LP, Hickling P. Treatment of recalcitrant orogenital ulceration of Behcet's syndrome with infliximab. Rheumatology 2001;40: Haugeberg G, Velken M, Johnsen V. Successful treatment of genital ulcers with infliximab in Behçet s disease. Ann Rheum Dis 2004;63: Melikoglu M, Fresko I, Mat C, et al. Short-term trial of etanercept in Behcet's disease: a double blind, placebo controlled study. J Rheumatol 2005;32: Sfikakis PP, Kaklamanis P, Alpsoy E, et al. Anti-TNF agents in the treatment of Behcet's Disease (BD). Part I: Critical review of the available evidence. XII. International Conference On Behçet s Disease, September 2006, Lisbon-Portugal. 75. Alpsoy E. Management of Behcet s Disease. 15th Congress of European Academy of Dermatology and Venereology, 4-8 October 2006, Rhodos-Greece.