YBÜ de Çok İlaca Dirençli Bakteri Sorunu

Transkript

1 YBÜ de Çok İlaca Dirençli Bakteri Sorunu Dr. Halis Akalın Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Çoklu Direnç - Uzlaşı Toplantısı Staphylococcus aureus Enterococcus spp. Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter spp. Microbiol Infect 2011 Magiorakos AP et al. Clin Dirençli Gram Negatif Basiller Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Acinetobacter baumannii Klebsiella pneumoniae Escherichia coli 1

2 2

3 3

4 Pseudomonas aeruginosa - Bakteriyemiler Nötropenik hastalarda mortalite %48 Nötropenik olmayan hastalarda %31 Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis çalışmanın alındığı meta-analiz(nötropenik hastalar) Kombinasyon ile monoterapi arasında ölüm oranları açısından fark yok(pseudomonas enfeksiyonları için geçerli) Tedavi başarısızlığı: Aynı beta-laktam için fark yok, farklı beta-laktam için monoterapide daha az Tedavi başarısızlığı-ölüm oranları paralellik göstermiyor Bazı çalışmalarda ölüm oranları yok Medical Journal 2003 Paul M et al. British 64 çalışmanın alındığı meta-analiz(bağışıklığı kırılmamış hastalar) Gram negatiflerin neden olduğu sepsis olgularında kombinasyon ile monoterapi arasında fark yok Genel olarak kombinasyon rejimlerinde nefrotoksisite daha sık P.aeruginosa nın neden olduğu sepsis için kombinasyon ile monoterapi arasında fark yok Çalışmaların kalitesi yeterli değil 17 gram negatif bakteriyemi çalışması Meta-analiz P.aeruginosa için kombinasyon yararlı 2004 Safdar N et al. Lancet Infect Dis British Medical Journal 2004 Paul M et al. Pseudomonas aeruginosa 305 hasta( ) P. aeruginosa bakteriyemisi 64 hastada mortalite(%21) Başlangıçtaki uygun tedavi mortaliteyi anlamlı olarak azaltıyor(% ,p=0.018) Kombinasyon tedavisi alanlarda başlangıç uygun antibiyotik tedavisi anlamlı olarak yüksek(% ,p=0.011) Kombinasyon öneriliyor Pseudomonas aeruginosa 593 bakteriyemi 30.gün mortalitesi Kombinasyon = Monoterapi Pena C et al. Antimicrob Agents Chemother 2005 Micek ST et al. Clin Infect Dis

5 P.aeruginosa Enfeksiyonlarında Tedavi Ciddi enfeksiyonlar Aminoglikozid veya Kinolon Komplike Olmayan ÜSE Monoterapi Beta-laktam + Karbapenem dirençli(çid) Kolistinli kombinasyon McCarthy K et al. Semin Respir Crit Care Med 2015 Martis N et al. J Infect 2014 Stenotrophomonas maltophilia , 153 hasta-190 izolat %67.9 enfeksiyon-%32 kolonizasyon Bakteriyemi(%36.5)-Pnömoni(%28.8) Mortalite %25 TMP-SMX %94 Tik/Klav %79 Siprofloksasin %53.3 et al. Mikrobiyoloji Bülteni 2005 Çaylan R Stenotrophomonas maltophilia Direnç:İmipenem %98.5, Meropenem %98, TMP-SMX %28.3, Siprofloksasin % Gülmez D et al. Clin Microbiol Infect Stenotrophomonas maltophilia Kombinasyon tedavisi TMP/SMX(TMP 15 mg/kg/gün) Safdar A. Clin Infect Dis 2007 TMP-SMX + (seftazidim, siprofloksasin, gentamisin, tobramisin) > TMP-SMX Zelenitsky SA et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2005 Tik/Klav + Siprofloksasin %44 sinerjik TMP + Tik/Klav %47 sinerjik Antimicrob Agents Chemother 2004 Gabriel PS et al. TMP/SMX(2x320/1600mg IV) veya Levofloksasin veya Moksifloksasin + Tik/ Klav veya Seftazidim(3x2 g IV) veya Sefepim(2x2 g IV) Muder RR. Semin Respir Crit Care Med 2007 Stenotrophomonas maltophilia TMP/SMX dışındaki seçeneklerde klinik başarı : 49 hastanın değerlendirilmesi -Siprofloksasin monoterapisi ya da kombinasyonu %90 -Seftriakson ya da seftazidim kombinasyonu %75 Falagas ME et al. J Antimicrob Chemother 2008 Ciddi enfeksiyonlar -TMP/SMX + Tik/Klav, TMP/SMX + Florokinolon, Polimiksin + Rifampin Microbiol 2010 Menenjit -TMP/SMX + Sipro(2x400mg IV) Yemişen M et al. Int J Infect Dis 2008 Nyc O. Folia A.baumannii - VİP 81 VİP(41 A.baumannii) A.baumannii için bağımsız risk faktörü -Pnömoni öncesinde antibiyotik kullanımı İmipenem dirençli A.baumannii(26 olgu) -Pnömoni öncesinde imipenem kullanımı bağımsız risk faktörü Hastane içi mortalite -Acinetobacter baumannii 27/41=%65.9 -Diğer bakteriler 25/40=%62.5 Garnacho-Montero J et al. Intensive Care Med

6 A.baumannii - Bakteriyemi A.baumannii - Tedavi A.baumannii bakteriyemisi olan 45 hastada mortalite %42.2 Kontrol grubu 90 hastada mortalite %34.4 Atfedilen mortalite %7.8 Blot S et al. Intensive Care Med 2003 ABD 49 Merkez 166 A.baumannii bakteriyemisi Mortalite %32 Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis 2000 Etkili antibiyotikler -Karbapenemler -Ampisilin/sulbaktam -Sefoperazon/sulbaktam -Polimiksin B -Polimiksin E(KOLİSTİN) -Amikasin, tobramisin -Seftazidim -Siprofloksasin, Levofloksasin, Ofloksasin Urban C et al. Clin Infect Dis 2003 Van Looveren M et al. Clin Microbiol Infect 2004 Kolistin Tedavisi , Atina MDR gram negatif, 258(222 si YBÜ) -170 A. baumannii -68 P. aeruginosa -18 K. pneumoniae -1 S. maltophilia -1 E. cloacae 135 izolat sadece kolistine duyarlı 155 pnömoni, 33 bakteriyemi, 22 abdominal enfeksiyon Falagas ME et al. Int J Antimicrob Agents 2010 Kolistin Tedavisi Ortalama kolistin süresi 17.9 gün Tedavi başarısı -Kolistin, Kolistin + Meropenem %83.3 -Kolistin + Pip/Tazo %64.7 -Kolistin + Amp/Sulb %75 -Kolistin + Diğer %61.3 -Kolistin = Kolistin + Meropenem Yüksek doz Düşük mortalite 2010 Falagas ME et al. Int J Antimicrob Agents Acinetobacter baumannii - KDE Kolistin kombinasyonu monoterapiye göre -Anlamlı yüksek eradikasyon -Nisbeten yüksek sağkalım(14.gün) Sulbaktam ve karbapenemli kombinasyonlar arasında fark yok Batirel A et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014 Acinetobacter baumannii - Kolistin KDE: Kombinasyon ile monoterapi arasında fark yok Lopez-Cortes LE et al. J Antimicrob Chemother 2014 KDE ve VİP: Kombinasyon ile monoterapi arasında fark yok Şimşek F et al. Indian J Med Microbiol 2012 VİP: Kolistin ile kolistin + sulbaktam arasında fark yok Kalın G et al. Infection

7 Uludağ Üniversitesi Deneyimi 356 Hastane Kökenli Pnömoni(%94.9 VİP) A. baumannii, A. baumannii/calcoaceticus 14 günlük mortalite % günlük mortalite %53.1 İmipenem dirençli olgularda ampirik tedavi - monoterapi kolunda mortalite anlamlı olarak yüksek(p=0.041) Özvatan T et al. Respirology 2016 Meta-Analiz Sonuçları Kombinasyonun üstün olduğunu destekleyen kuvvetli kanıt yok Liu Q et al. PLOS ONE 2014 Ağır enfeksiyonlarda kombinasyon tercih edilebilir Poulikakos P et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014 VİP:Kombinasyon monoterapiden üstün değil Gu W-J et al. Int J Antimicrob Agents

8 Kolistin - İnhalasyon Tedavisi , ÇİD VİP tedavisi Retrospektif, vaka-kontrol Kolistin(43) ile kolistin + inhale kolistin(43) karşılaştırılması Sadece kolistine duyarlı A.baumannii, P. aeruginosa ve K. pneumoniae E test, 2 mg/l duyarlı Kolistin 3x3 MIU intravenöz Aerosol 2x1 MIU Kofteridis DP et al. Clin Infect Dis 2010 Kolistin - İnhalasyon Tedavisi 66/86 A. baumannii Kolistin (IV) ortanca süresi 10(4-36) gün Kolistin(Aerosol + IV) ortanca süresi 13 (5-56) gün Bakteriyolojik eradikasyon oranları arasında fark yok Klinik başarı ve mortalite açısından anlamlı fark yok Kofteridis DP et al. Clin Infect Dis 2010 Kolistin - İnhalasyon Tedavisi , Atina 121 VİP (92 olguda etken A. baumannii) 78 hasta(iv + inhalasyon), 18 inde etkili 3.antibiyotik 43 hasta sadece İV almış Klinik iyileşme -İV + inhalasyon 62/78(%79.5) -İV 26/43(%60.5),p=0.025 Korbilla IP et al. Clin Microbiol Infect 2010 Kolistin - İnhalasyon Tedavisi Aynı anda başka bir antibiyotik almayan grup -İV + inhalasyon 46/60(%76.7) -İV 22/38(%57.9),p=0.049 Hastane içi mortalite -İV + inhalasyon 31/78(%39.7) -İV 19/43(%44.2),p=0.69 Çok değişkenli analizde mortalite için risk fak. -Yüksek APACHE II skoru -Malignite -Düşük İV kolistin/gün Korbilla IP Kolistin - İnhalasyon Tedavisi Meta-Analiz 16 çalışma Aerosol + IV colistin=anlamlı olarak klinik yanıt artışı sağlıyor(or, 1.57; 95% CI, ; p=0.006) fakat kanıtın kalitesi çok düşük Mikrobiyolojik eradikasyonda anlamlı artış sağlıyor(or, 1.61; 95% CI, ; p=0.01) fakat kanıtın kalitesi düşük Valachis A et al. Crit Care Med

9 Ampirik Tedavi Seçimi Sepsis Ampirik tedavi hastanın durumu ve lokal antibiyotik duyarlılıklarına göre tüm olası etkenleri kapsamalıdır Kombinasyon tedavisi (Beta-laktam ± Aminoglikozid veya Florokinolon) -Ağır sepsisli nötropenik hastalar(2b) -Acinetobacter spp., Pseudomonas spp. (2B) S. pneumoniae nın neden olduğu bakteriyemi ve septik şok: Beta-laktam + makrolid(2b) KD-K.pneumoniae Enfeksiyonu Risk Faktörleri Çukurova Üniv. Tıp Fak, KD ve 51 KS K.pneumoniae ile enfekte hasta Meropenem ve 3.KS kullanımı ile karbapenem direnci arasında ilişki(or ve OR 3.590) Bağımsız risk faktörleri:3.ks kullanımı, NG tüp kullanımı ve NŞ-YBÜ Med Sci Monit 2015 Ulu AC et al. Kolonizasyonda Enfeksiyon Riski ÇM, Prospektif, 2 yıllık izlem, İtalya Rektal sürüntü pozitifliği olan hastalarda kan dolaşımı enfeksiyonu için risk faktörlerinin araştırılması 143 KDE ve 572 taşıyıcı Bağımsız risk faktörleri -YBÜ de yatmak -Batına invazif girişim -KT/RT -Kolonize olan diğer bölgelerin sayısı Giannella M et al. Clin Microbiol Infect 2014 Kolonizasyonda Enfeksiyon Riski 4 risk faktörünün en az ikisinin var olması -Duyarlılık %93 -Özgüllük %42 -PPV %29 -NPV %93 al. Clin Microbiol Infect 2014 Giannella M et KPC(+) K. pneumoniae -Tedavi 41 bakteriyemi Ortanca yaş 62(25-90) KİKDE(%31.7), HKP(%24.4), ÜSE(%17.1) 28 günlük mortalite %39 Kombinasyon tedavisi(kesin tedavi olarak) yaşamın devamı açısından bağımsız koruyucu faktör (OR, 0.07, p=0.02) Qureshi Z et al. Antimicrob Agents Chemother

10 KPC(+) K. pneumoniae -Tedavi Kombinasyon mortalite 2/15(%13.3) Monoterapi mortalite 11/19(%57.8), p=0.01 En sık kombinasyon -Karbapenem + Kolistin -Karbapenem + Tigesiklin Chemother 2010 Qureshi Z et al. Antimicrob Agents KPC(+) K. pneumoniae - Tedavi , ÇM(3), İtalya 125 Kan Dolaşımı Enfeksiyonu KPC-Kp 30 günlük mortalite %41.6 Monoterapide(tigesiklin, kolistin, gentamisin) mortalite %54.3 Kombinasyonda(2 veya 3 AB) mortalite %34.1, p=0.02 Tumbarello M et al. Clin Infect Dis 2012 KPC(+) K. pneumoniae - Tedavi , ÇM(5), İtalya, KPC-Kp 447 Bakteriyemi 214 Bakteriyemi ile seyretmeyen enfeksiyon İn vitro etkili 2 ilaç kombinasyonu ile daha düşük mortalite(or, 0.52) Meropenem MİK 8 mg/l ise, meropenem içeren kombinasyonlarda daha yüksek sağkalım Tumbarello M et al. J Antimicrob Chemother 2015 OXA-48(+) Enterobacteriaceae 36 Kan Dolaşımı Enfeksiyonu, KDE 26 K.pneumoniae 28.gün mortalitesi %50 Kolistin içeren kombinasyonlarda mortalite daha az(p<0.001) Balkan İİ et al. Int J Infect Dis 2014 KD-K.pneumoniae , ÇM(19), Yunanistan 127 hasta(39 KİKDE, 35 VİP) Kolistin direnci %20 Tigesiklin direnci %33 Gentamisin direnci %21 Amikasin direnci % gün mortalitesi %23.5 Klinik yanıtsızlık %45.2 Kolistin alan hastalarda klinik yanıt daha iyi KDE Polimiksin - Metaanaliz 19 kontrollu ve 6 tek kollu çalışma 1086 hasta Kontrollu çalışmalarda polimiksin ile tedavi edilen gruplarla kontrol grupları arasında mortalite, klinik yanıt ve mikrobiyolojik yanıt açısından fark yok Kontopidou F et al. Clin Microbiol Infect

11 KDE Polimiksin - Metaanaliz Alt grup analizinde polimiksin kombinasyonunda, polimiksin monoterapisine ve kontrol grubuna göre mortalite(28. veya 30.gün) düşük (OR, 0.36,p<0.01 ve OR,0.49,p<0.01) Dis 2015 Ni W et al. Braz J Infect KDE Kombinasyon - Metaanaliz 20 randomize olmayan çalışma 692 hasta Bakteriyemi, pnömoni, ÜSE Kombinasyon - Mortalite -Tigesiklin + Gentamisin %50 -Tigesiklin + Kolistin %64 -Karbapenem + Kolistin %67 KDE Kombinasyon - Metaanaliz Monoterapi Mortalite -Kolistin %57 -Tigesiklin % Bakteriyemi -Kombinasyonda mortalite daha az 2014 Falagas ME et al. Antimicrob Agents Chemother KPC(+) K. pneumoniae - Fosfomisin 11 erişkin hasta Bakteriyemi, VİP, ÜSE, CAE Fosfomisin 4x4 g IV Renal yetm veya >70 yaş 4x2 g IV Kombinasyon(Kolistin 6, Genta 3, Pip/Tazo1) Hastane içi mortalite %18.2 Clin Microbiol Infect 2010 Michapoulos A et al. MCR-1: Fosfoetanolamin transferaz enzimi ve fosfoetanolamini lipid A ya ekliyor E.coli : Et ve hayvanlarda %15-21, insanlarda %1 11

12 K. pneumoniae Kolistin Direnci 70 ColR K. pneumoniae (Kolistin MİK mg/l %28 Bakteriyemi Mortalite %65 ST101 e ait 3 büyük klon %36 Vahşi tip mgrb geni %4 mgrb geninde nokta mutasyon Mcr-1 saptanmamış Can F ve ark. KLİMİK Yıl Kurultayı Risk Faktörleri 142 hasta ColR - KPC(+) Kp KDE 284 kontrol - KPC(+) Kp KDE Enfeksiyonu yok(kontrol A) 284 kontrol ColS - KPC(+) Kp KDE(Kontrol B) Hastalar ile Kontrol A karşılaştırılması -Öncesinde kolistin kullanımı -KPC-Kp kolonizasyonu -3 veya daha fazla hastaneye yatış-çıkış -Charlson skoru 3 -Nötropeni Giacobbe DR et al. Clin Microbiol Infect 2015 Risk Faktörleri Kolistin Dirençli Kp - VİP Hastalar ile Kontrol B karşılaştırılması -Öncesinde kolistin kullanımı -KPC-Kp kolonizasyonu -Charlson skoru 3 ColR KPC(+) Kp KDE 30.gün mort. %51 Giacobbe DR et al. Clin Microbiol Infect 2015 Kolistin Dirençli Kp - VİP Tigesiklin 2x100 mg + Fosfomisin 3x3 g + Kolistin 2x4.5 MIU 9 günlük tedavi ile iyileşme Viaggi B et al. Respir Invest

13 Hasta 1: Üriner enf + Bakteriyemi Ertapenem 1 g + 1 saat sonra Doripenem 3x2 g(4 saat infüzyon) Hasta 2: Üriner enf + Bakteriyemi Ertapenem + 1 saat sonra Meropenem 3x1g(3 saat infüzyon)-cr Klirensine göre Hasta 3: Üriner enf Ertapenem 1g + 1 saat sonra Meropenem 3x2 g(3 saat infüzyon) Tedavi Yaklaşımları Yeni Antibiyotikler(?) Plazomisin Seftolozan/tazobaktam Seftazidim/avibaktam Eravasiklin Carbavance(Meropenem/RPX7009) İmipenem/relebaktam Enfeksiyon Hastalıkları Pratiği 1.Uygun ampirik tedavi 2.Direnç gelişiminin en aza indirilmesi Kollateral Hasarın Önlenmesi Clin Infect Dis 2015 Pogue JM et al. Paterson DL. Clin Infect Dis 2003 Paterson DL. Clin Infect Dis

14 Prospektif, Kohort Çalışma YBÜ ne Yatırılan Hastalar q 2000 hasta, 655 inde klinik enfeksiyon (%80.5 pozitif kültür) q 169 yetersiz tedavi, 486 yeterli tedavi q Yetersiz tedavi alan 169 hasta %45.2 HKE %34.3 TKE %17.1 TKE-HKE Kollef MH et al. Chest 1999 q Enfeksiyona bağlı mortalite: Yetersiz tedavi alanlarda mortalite %42 Yeterli tedavi alanlarda mortalite %17.7 p<0.001 q Yetersiz antimikrobik tedavi AOR 4.26, p<0.001 q Yeterli olmayan antibiyotik tedavisi için en önemli risk faktörü-önceden AB kullanımı q En sık bakteriler MRSA MDGNB Candida spp. VRE Kollef MH et al. Chest 1999 Kollateral Hasar Antibiyotik tedavisinin ekolojik etkileri Kullanılan antibiyotiğe direnç gelişmesi Antibiyotik tedavisine bağlı olarak dirençli bakterilerin seçilmesi ve kolonizasyonu Clostridium difficile diyaresi En sık kollateral hasar -Üçüncü kuşak sefalosporinler -Kinolonlar -Karbapenemler Kollateral Hasar 3.Kuşak Sefalosporinler -VRE -GSBL(+) Klebsiella spp. -Beta-laktam dirençli Acinetobacter spp. -Clostridium difficile Kinolonlar -MRSA -Kinolon dirençli GNB Karbapenemler -MDR Pseudomonas spp. ve Acinetobacter spp. -Clostridium difficile -KPC Kanıta Dayalı Antibiyotik Kullanımı Yönetimi-IDSA Klavuzu Klinik olarak optimal sonuç En az toksisite Dirençli bakteri seçimini azaltmak Direncin önlenmesi Bakım kalitesinden ödün vermeden sağlık bakımı harcamalarının azaltılması 2007 Dellit TH et al. Clin Infect Dis Klavuzdaki Öneriler Sürekli denetim ve geri bildirim(a-i) Kısıtlama ve onay alınması(a-ii) Eğitim(A-III) Klavuzlar hazırlanması(a-i) Antibiyotik rotasyonu(c-ii) Antibiyotik order formları(b-ii) Antibiyotik kombinasyonu(c-ii) De-eskalasyon(A-II) Optimal doz(a-ii) Ardışık tedavi(a-i) Dellit TH et al. Clin Infect Dis

15 Direncin Ortaya Çıkışını ve Yayılmasını Önleme Stratejileri Antibiyotik kullanım stratejileri Antibiyotik dışı stratejiler Enfeksiyon kontrolü İnvazif işlemlerde aseptik yöntemler Dezenfeksiyon İzolasyon Kollef MH. Crit Care Med 2001 Acinetobacter baumannii Enfeksiyon Kontrol Stratejileri Nemli ve kuru ortamda canlı kalabilme 5 aya kadar canlı kalabilme Kan ve serum bulunan ortamda daha uzun Çevrede(toprak, su, gıdalar) bulunma Ellerde geçici bulunma(%3-23) En önemli bulaş yolu çapraz kontaminasyon Hasta dosyaları Hasta çevresindeki tüm eşyalar kaynak olabilir 2008 Giamarellou H et al. Int J Antimicrob Agents 15

16 Kontrol ve Önleme Kaynağın bulunması Standart önlemler Temas izolasyonu Çevre temizliği ve dezenfeksiyon Hastaların ayrılması ve kohortu Bakım verenlerin ayrılması ve kohortu Ünitenin kapatılması Antibiyotik yönetimi Sürveyans Eliopoulos GM et al. Clin Infect Dis 2008 Aygün G et al. J Hosp Infect 2002 Aktif Sürveyans Kültürleri Epidemi varlığında -Yatışta tarama ve izolasyon(güçlü öneri) Endemik durumda -Temel önlemlere ek olarak uygulanabilir Tacconelli E et al. Clin Microbiol Infect 2014 Klorhekzidin(%2) İle Banyo 7727 hasta, 9 ünite, 6 ay - 6 ay VRE ya da MRSA kolonizasyonunda %23 azalma (VRE de anlamlı azalma) Primer veya KİKDE %28 azalmış -Acinetobacter spp KNS Candida spp Anlamlı cilt reaksiyonu yok %2-% Climo MW et al. N Engl J Med 16

17 Klorheksidin Banyosu Çalışmalarda farklı sonuçlar Güçlü bir öneri için yeterli kanıt yok 2014 Tacconelli E et al. Clin Microbiol Infect Kalite İyileştirme-Takım Çalışması Kültür Değişimi 28 yataklı YBÜ, ABD Öncesi-Müdahele-Sonrası Ekim 2000-Eylül 2002, Ekim 2002-Eylül 2003 Müdahele -Multidisipliner vizit -YBÜ düzey değerlendirmesi( ) - Takımdaki herkesin fikrinin alınması Ventilatör-SVK-Üriner kateter demetleri Jain M et al. Qual Saf Health Care 2006 Ventilatör Demeti Yatak başının 30 0 ye yükseltilmesi Peptik ülser profilaksisi Derin ven trombozu profilaksisi Her 2 saatte bir ağız bakımı Günlük sedasyon tatili Weaning için değerlendirme Vizitler sırasında uyum kontrolü VİP/1000- Dönem p=0.04 Özet Ülkemizde direnç oranları çok yüksek Enfeksiyon kontrol çalışmaları tavizsiz sürdürülmeli Hemşire/Hasta oranları optimal olmalı Bakım veren personel artırılmalı Gereksiz uzun yatışların önüne geçilmeli Multidisipliner yaklaşım Antibiyotik Yönetimi 17

18 18