Yeni Geliştirilen Tüberküloz İlaçları

Transkript

1 Yeni Geliştirilen Tüberküloz İlaçları Dr. Tülin SEVİM Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul H alen dünya nüfusunun üçte birinin yani yaklaşık 2 milyar kişinin tüberküloz basili ile enfekte olduğu tahmin edilmektedir. Bu nüfusun %10 u yaşamlarının her hangi bir döneminde tüberküloz hastası olma riskine sahiptir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) verilerine göre 2003 yılında tüm dünyada yeni tanı konulan tüberküloz (TB) hasta sayısı dir ve yaklaşık 2 milyon insan TB nedeniyle ölmektedir (1). Bu veriler tüberkülozun tüm dünyada önemli bir halk sağlığı sorunu olmaya devam ettiğini göstermektedir. Günümüzde Tüberüloz Tedavisi TB hastalığının tanımı M.Ö 4. yüz yılda Hipokrat tarafından yapılmıştır. Ancak ilk TB ilacı olan Streptomisin 1944 yılında bulunmuş ve 1947 yılında kullanılmaya başlanmıştır. Daha sonra Tiasetazon (1946), PAS (1948), İzoniyazid (1950), Pirazinamid (1954), Etionamid (1956), Etambutol (1961), Protionamid (1962) ve en son da 1969 yılında Rifampisin bulunmuştur. Bu tarihten itibaren TB tedavisi için yeni bir ilaç geliştirilmemiştir. Günümüzde kullanılan TB ilaçları etkinlik düzeylerine göre 2 grupta sınıflanır (2): 1. Sıra İlaçlar (Majör İlaçlar): İzoniyazid (H), Rifampisin (R), Pirazinamid (Z), Etambutol (E), Rifabutin, Rifapentin 2. Sıra İlaçlar (Minör İlaçlar): Streptomisin (S), Skloserin, PAS, Etionamid, Amikasin veya Kanamisin, Kapreomisin, Levofloksasin, Moksifloksasin, Gatifloksasin. Tüberküloz ilaçlarının etki mekanizmalarını 4 grupta incelemek mümkündür (3): 1) Hücre duvarı inhibitörleri (izoniyazid, etambutol, etionamid, sikloserin), 2) Nükleik asit sentez inhibitörleri (rifampisin, kinolonlar), 3) Protein sentez inhibitörleri (streptomisin, kanamisin), 4) Membran enerji metabolizma inhibitörleri (pirazinamid). Etki mekanizmalarından da anlaşıldığı gibi günümüzde kullanmakta olduğumuz ilaçlar esas olarak aktif olarak çoğalmakta olan basiller üzerine etkilidir. Oysa bir TB basil topluluğunda bulunan basiller farklı metabolik özellikler gösterebilir. Mitchison TB basillerini metabolik aktivitelerine göre 4 gruba ayırmıştır (4). A Grubu Basiller (Sürekli Çoğalan Basiller): Kavite içinde bulunan, hızla çoğalan en büyük basil grubudur. Bulaştırıcılıktan, direnç gelişiminden sorumludurlar. Bu grup üzerine en etkili ilaç izoniyazitdir. Ayrıca rifampisin ve streptomisinin de zayıf etkisi vardır. B Grubu Basiller (Asit Ortam Basilleri): Makrofaj içinde ve inflamasyon alanları gibi asit ortamlarda bulunan metabolik aktivitesi zayıflamış basillerdir. Bu grup üzerine en etkili ilaç pirazinamitdir. C Grubu Basiller (Aralıklı Çoğalan Basiller): Kaseöz odaklarda bulunan ikinci büyük basil grubudur. Metabolik aktiviteleri zayıftır zaman zaman çoğalırlar. Nükslerden sorumludurlar. Bu grup üzerine en etkili ilaç ifampisindir. D Grubu Basiller (Dormant Basiller, Persistan Basiller): Metabolik aktivitesi olmayan ancak bir gün metabolik aktivite kazanabilme potansiyeli olan basillerdir. Bu grup üzerine etkili ilaç yoktur. Günümüzde kullandığımız kısa süreli kemoterapi rejimleri iki aşamalıdır (5). Başlangıç Fazı (İnisiyal Faz): Amaç sürekli çoğalmakta olan A grubu basillerin yok edilmesidir ( Aktivite). Bu dönemde yeni hastalarda 2 ay HRZE veya HRZS, daha önce ilaç kullanmış eski hastalarda ise 2 ay HRZES ve 1 ay HRZE kullanılır. İdame Fazı: Amaç metabolik aktivitesi zayıf ve aralıklı çoğalma özelliği gösteren B ve C grubu basillerin yok edilmesidir (Sterilizan Aktivite). TB tedavisinde günümüzde kullandığımız ilaçlarla sterilizasyonun sağlanabilmesi için yeni olgularda 4 ay HR ve eski olgularda 5 ay HRZ kullanılmaktadır. Sterilizan aktivitesi olan R ve Z içeren kısa süreli kemoterapi rejimleri ile TB tedavisinin süresi aydan 6 aya indirilmiştir. Bu şekilde kür sağlanabilmekte ancak basillerin tamamen eredikasyonu sağlanamamaktadır. Yeni İlaçlar Neden Gereklidir? Halen kullanılmakta olan kısa süreli kemoterapi rejimleri aslında %100 etkili, nüks oranları düşük (%3-4), ucuz, ulaşılabilir rejimlerdir. Ancak çok sayıda ilacın uzun süre kullanılmak zorunda olması hastaların tedavi uyumunu güçleştirmektedir. Tedaviye uyumun iyi olmaması ise tedavi başarısızlığı, kronik TB ve ilaç direnci gelişimi gibi ciddi sorunlara neden olmaktadır. Daha kısa sürede etkili olabilen, kullanımı kolay yeni ilaç ve tedavi rejimleri TB kemoterapisinde daha başarılı sonuçlar elde edilmesini sağlayabilir (6). HIV infeksiyonu TB kontrolünü zorlaştıran bir faktördür. HIV seroprevalansının yüksek olduğu toplumlarda TB insidansı da çok yüksektir. HIV tedavisinde kullanılmakta olan antiretroviral ilaçlarla TB ilaçları arasında etkileşim söz konusudur ve HIV/TB hastalarının tedavisinde ciddi sorunlar yaşanmaktadır. Günümüzde TB tedavisinde yaşanan bir başka sorun Çok İlaca Dirençli Tüberkülozdur (ÇİD-TB). Halen kullanmakta olduğumuz kısa süreli kemoterapi rejimleri ile ÇİD- TB (en az İzoniyazid ve Rifampisin direnci) ve XDR-TB (En az H ve R direnci + 2.sıra ilaçlar içinde florokinolon ve enjektabl ilaç kanamisin, amikasin veya kapreomisin direnci) hastalarının tedavisinde başarılı olmak mümkün değildir (6,7,8,9). Latent TB tedavisi için de günümüzde genel kabul gören öneri 9 ay H kullanımıdır. Ancak burada da önemli oranda tedavi uyumsuzluğu söz konusudur. Daha kolay uygulanabilen latent TB tedavisi rejimleri birçok düşük insidanslı ülkenin öncelikli beklentisidir (6). Tüm bu sorunlar TB kemoterapisinde yeni ilaç ve tedavi rejimlerine ihtiyaç olduğunu göstermektedir. 143

2 144 Son yıllarda modern moleküler ve genetik gelişmeler TB basilinin genetik yapısının daha ayrıntılı incelenmesini ve M.tuberculosis in biyolojik ve fizyolojik özelliklerinin daha iyi anlaşılmasını sağlamıştır. Bu bilgiler yeni ilaç geliştirme çalışmalarına temel oluşturmaktadır. Son 5 yıldır da bu konuda ciddi adımlar atılmıştır. Yeni Tüberküloz ilacı geliştirme amacına yönelik klinik çalışmalar en az 6 yıl süren (genellikle diğer infeksiyon hastalıklarından daha uzun) uzun ve pahalı bir süreçtir. En önemli dönem mevcut tedavi rejimleri ile karşılaştırmalı randomize Faz III çalışmalardır. TB ilaç çalışmalarında tedavi rejimlerinin etkinliğinin değerlendirilebilmesi için nüks oranlarının da saptaması gerekir. Bu nedenle 6 aylık tedaviden sonra hastalar 1-2 yıl izlenmektedir. Nüks oranları sıklıkla %3 veya daha düşük oranlarda olduğu için nüks oranlarındaki düşüşün saptanabilmesi ancak çok sayıda hastanın çalışmaya dahil edilmesi ile mümkündür (8,9,10). Yeni tüberküloz ilaçlarının geliştirilmesi ve önümüzdeki yıllarda piyasaya verilebilmesi için yapılan çalışmaların önemli bir kısmı Global Alliance for TB Drug Development (TB Alliance) altında toplanmıştır yılında oluşturulan ve büyük oranda Bill ve Melinda Gates Vakfı tarafından finanse edilen TB Alliance tüberküloz kemoterapisi için preklinik ya da klinik aday ilaçların geliştirilmesi üzerine odaklanmış bir ortaklıktır. Son yıllarda bu çalışmalara Novartis, Astra Zeneca ve Glaxo Smith Kline gibi büyük uluslararası ilaç şirketleri de katılmıştır. Lupin Limited (Hindistan), Otsuka (Japonya) gibi orta büyüklükte ilaç şirketlerinin geliştirdiği iki aday antitüberküloz ilacı için de klinik çalışmalar devam etmektedir. Son 40 yıl içinde ilk kez TB ilaçları geliştirme konusunda koordineli bir çalışma başlatılmıştır (6,9,10). DSÖ Yeni TB İlacı Geliştirme Çalışma Grubu nun (WGND) yılı için amacı (10): TB hastalarında 1-2 ay veya daha kısa sürede kür sağlayabilen ÇİD-TB a karşı etkili HIV/AIDS tedavisinde kullanılan antiretroviral ilaçlarla etkileşimi olmayan Latent TB infeksiyonuna karşı etkili, tedavi rejimleri geliştirmek olarak belirlenmiştir. Ayrıca bu rejimler ucuz, ulaşılabilir ve sahada kolay uygulanabilir olmalıdır. Geliştirilme Aşamasındaki Yeni Tüberküloz İlaçları DSÖ Stop TB ortaklığı, yeni tüberküloz ilaçları çalışma grubu tarafından rapor edilen geliştirilmekte olan ilaçlar Tablo 1 de görülmektedir. Çalışmalarına devam edilen aday ilaçlar temel olarak 2 kategoriye ayrılabilir. Halen 11 ilacın preklinik ve klinik çalışmaları devam etmektedir. Geliştirilmekte olan ilaçların etki mekanizmaları Tablo 2 de gösterilmiştir. A. Yeni Kimyasal Bileşikler Diarylquinoline TMC207: Yeni ilaçlar içinde umut vaat edenlerden biridir. Etki mekanizması diğer ilaçlardan farklı olduğu için çapraz direnç olasılığı düşüktür. ATP sentazı inhibe ederek etki ettiği düşünülmektedir. In vitro olarak ÇİD- TB a karşı etkili olduğu gösterilmiş, majör ve minör ilaçlarla birlikte kullanıldığında başarılı sonuçlar elde edilmiştir. H, R veya Z ten her hangi ikisi ile kombine edildiğinde HRZ kombinasyonundan daha başarılı olduğu bildirilmiştir. Hayvan deneylerinde sterilizan aktivitesinin olduğu ve tedavi süresini 2 aya kadar kısaltabileceği gösterilmiştir. Falen Faz II çalışmaları devam etmektedir (6,10,11). Nitroimidazole PA-824: Hücre duvarı protein ve lipid sentezini inhibe etmektedir. İn-vitro duyarlı ve dirençli suşlara karşı etkilidir. Diğer ilaçlarla çapraz direnç gözlenmemiştir. In- vitro bakterisidal ve sterilizan etkinliği vardır. Fare deneylerinde tedavinin idame fazında H+moksifloksasin kombinasyonundan daha etkili olduğu ancak H+R kadar etkili olmadığı bildirilmiştir. Halen Faz I çalışması devam etmektedir (6,10). Tablo 1. Geliştirilmekte olan tüberküloz ilaçları ve çalışmaların yürütüldüğü kuruluşlar (8,9) Keşif Preklinik Klinik Thiolactomycin analogları NIAID,NIH Nitrofuranylamides NIAID, Tennessee Üniversitesi Diamine SQ-109 Sequella Inc. Diarylquinoline TMC207 Johnson& Johnson Hücre duvarı inhibitörleri Colorado State Universitesi, NIAID Nitroimidazol Analogları NIAID, Novartis, TB Alliance Dipiperidines (SQ-609) Sequella Inc. Gatifloxacin OFLOTUB Consortium, Lupin, NIAID, WHO Dihydrolipoamide Acyltransferase Inhibitörleri Cornell Üniversitesi, NIAID Picolinamide Imidazoles NIAID, TAACF Nitroimidazo-oxazole Otsuka Moxifloxacin Bayer, CDC, Johns Hopkins Üniversitesi, NIAID, TB Alliance InhA inhibitörleri Tarama Synthase İnhibitörleri FASqen Inc. Nitroimidazole PA-824 Chiron Corporation, TB Alliance Isocitrate Lyase İnhibitörleri Pleuromutilins Translocase İnhibitörleri Sequella Inc, Sankyo Nitroimidazo-oxazole OPC Otsuka Makrolidler Quinolones TB Alliance, Chicago Illinois Üniversitesi, KRICT/Yonsei Üniversitesi, NIAID, TAACF, TB Alliance Non-Fluorine Kinolonlar TaiGen Pyrrole LL-3858 Lupin Limited Methyltransferase İnhibitörleri Anacor Tarama ve hedef belirleme AstraZeneca Naturel Ürün Araştırmaları BIOTEC, Califoria State Üniversitesi, ITR, NIAID, Aucland Üniversitesi

3 5-9 Eylül 2007, Antalya Nitroimidazole OPC-67683: Hücre duvarı biyosentezini inhibe eder. Duyarlı ve dirençli suşlara karşı in-vitro etkinliği gösterilmiştir. Çapraz direnç gözlenmemiştir. Hayvan modellerinde halen kullanılmakta olan ilaçlardan daha güçlü aktivitesi olduğu diğer ilaçlarla kombine edilebildiği gösterilmiştir (6,10) Pyrrole LL-3858: Fare modellerinde güçlü etkinliği gösterilmiştir. Halen kullanılmakta olan ilaçlarla kombine edildiğinde hayvan akciğer ve dalağında standart rejimlere göre daha kısa sürede sterilizasyon sağladığı bildirilmiştir (6,10). Dipiperidine SQ-609: Anti tüberküloz etkinliği in-vivo fare modellerinde gösterilmiştir (10). ATP Sentaz İnhibitör FAS20013: Dirençli suşlara karşı yüksek in-vitro etkinliği gösterilmiştir. Sterilizan etkinliğinin 145 kullanılmakta olan ilaçlardan çok daha iyi olduğu düşünülmektedir (6,10). B. Mevcut İlaçların Türevleri Uzun Etkili Rifamisinler: Uzun etkili rifamisin deriveleri TB kemoterapisinde intermittant tedavide doz aralıklarının açılmasını sağlamaktadır. İlk klinik çalışmalar rifabutin ile yapılmıştır. Rifabutin ABD de HIV(+) kişilerde M.avium complex (MAC) infeksiyonu proflaksisinde kullanımı için onaylanmış olmasına rağmen tüberküloz tedavisinde de etkilidir. Antiretroviral ilaçlarla etkileşiminin daha az olması nedeniyle rifampisin kullanılamayan HIV(+) hastalarda rifabutin kullanımı önerilmektedir.(12,13) Rifapentin tüberküloz tedavisi için 1998 yılında ABD nde onaylanmıştır, ancak kullanılacak optimal doz ve HIV(+) Tablo 2. Geliştirilmekte olan tüberküloz ilaçları ve özellikleri (10) İlaç Etkinlik Etki mekanizması Hedef ÇİD-TB da etkinlik Dyarylquinoline Sterilizan ATP tüketimi ve ph dengesizliği AtpE, ATP sentaz komponenti Çapraz direnç yok Gatifloxacin DNA replikasyon ve transkripisyon Moxifloxacin DNA replikasyon ve transkripisyon DNA gyrase DNA gyrase Nitroimidazole PA-824 Sterilizan (in vitro) (in vivo) Protein sentezi, Hücre duvarı lipidleri sentezi? Çapraz direnç yok Pyrrole LL-358 Sterilizan??? KLİNİK Nitroimidazo-oxazole OPC Hücre duvarı sentezi? Diamine SQ-109? Hücre duvarı sentezi? Etambutol dirençli suşlara etkili? Dypiperidin SQ-609? Hücre duvarı sentezi?? ATP synthase inhibitörleri FAS20013? ATP tüketimi ATP synthase? (in vitro) PREKLİNİK Translocase I inhibitörü? Hücre duvarı sentezi Translocase I? Fluorine olmayan Kinolonlar DNA replikasyon DNA gyrase? Nitrofuranylamide???? Picolinamide İmidazole???? Pleuromutilin Sterilizan? Protein sentezi Ribozom subuniti Thiolactomycin Analogları Hücre duvarı sentezi Mycolate shyntase? Dihidrolipoamide Acyltransferase Inhibitörleri? Oksidatif/nitrozatif stres yanıtı Dihydrolipoamide Acyltransferazse? Inh A inhibitörleri? Hücre duvarı sentezi Enoyl ACP reductase INH ile çapraz direnç Isocitrate lyase inhibitörleri Sterilizan? Glyoxylate siklus Isocitrate lyasse? Methyltransferas inhibitörleri???? KEŞİF Kinolonlar? DNA replikasyon ve transkripsiyon DNA gyrase?

4 146 kişilerde kullanımı araştırma aşamasındadır. Standart 2 ay başlangıç fazından sonra 4 aylık idame fazında izoniazid + haftada bir kez rifapentin rejimi ile izoniazid + haftada iki kez rifampisin rejiminin karşılaştırıldığı bir çalışmada rifapentin alan grupta relaps ve tedavi başarısızlığı oranının daha yüksek olduğu saptanmıştır. HIV(-), kaviter hastalığı olmayanlarda ve inisiyal faz sonunda kültür negatif olanlarda relaps oranlarında her iki grup arasında fark görülmemiştir. Bu çalışmada rifapentin iyi tolere edilmiş, her iki grupta da %3 olguda yan etki nedeniyle tedaviye devam edilememiştir. Rifapentin içeren grupta tedavi süresinin uzatılması ile relaps oranının düştüğü saptanmıştır. Daha yüksek rifapentin dozları ile intermittant tedavide relaps oranları, yan etki ve tedavinin sürdürülebilirliği araştırılmaktadır. Latent tüberküloz infeksiyonu tedavisinde 3 ay haftada bir kez rifapentin + izoniazid kullanımının, 6 ay günlük izoniazid ve 2 ay günlük rifampisin + pirazinamid kullanımı ile karşılaştırılabilir etkinlikte olduğu görülmüştür. Bundan yola çıkılarak 9 ay günlük izoniazid veya haftada bir izoniazid + rifapentinin 3 ay süre ile kullanımının karşılaştırıldığı 8000 olguyu kapsayan ve 2008 yılında sonra sonuçlanması beklenen bir çalışma başlatılmıştır (6,12,14,15,16). Florokinolonlar: Halen ÇİD-TB tedavisinde kullanılan 2.sıra ilaçlar olarak tanımlanmaktadır. TB dışı infeksiyonların tedavisinde de yaygın olarak kullanıldıkları için primer direnç olasılığı üzerinde durulmakadır. Kinolonlar içinde çapraz direnç söz konusudur. Kinolonların etkinliğini araştıran karşılaştırmalı çalışmalar olmamasına rağmen moksifloksasin ve gatifloksasinin in-vitro etkinliğinin eski kinolonlara (ciprofloksasin, ofloksasin) göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Bu yeni kinolonlar 1.sıra ilaç gibi düşünülmektedir (10). Gatifloksasin: İn-vitro olarak gatifloksasinin ilk 2 gün en yüksek bakterisidal aktivite gösterdiği bildirilmiştir. H veya R ile birlikte kullanıldığında benzer sonuç bildirilmiştir. Mevcut veriler gatifloksasinin 1.sıra ilaç olarak kullanıldığında tedavi süresini kısaltıcı rolü olmadığı yönündedir. Ancak bu konuda bir Faz II çalışma devam etmektedir (6,10). Moksifloksasin: İn-vitro çalışmalarda moksifloksasinin R tarafından yok edilemeyen basilleri öldürebildiği gösterilmiştir. Diğer kinolonlarda olmayan bu özellik farklı bir etki mekanizması olduğunu düşündürmektedir. Fare modellerinde sterilizan etkinliğinin yüksek, bakterisidal etkinliğinin R den fazla ve H ile karşılaştırılabilir olduğu ve iyi tolere edildiği gösterilmiştir. R+Z+Moksifloksasin kombinasyonunun sinerjizik etki nedeniyle H+R+Z kombinasyonundan daha etkili olduğu bildirilmiştir. Tüm bu veriler Moksifloksasinin TB tedavi süresini kısaltabilecek bir ilaç olduğu yönünde umut vermektedir. Moksifloksasin ile ilgili 2 Faz II çalışma sürmektedir. Tedavinin başlangıç fazında etambutol yerine moksifloksasin kullanılmaktadır, ancak ilk sonuçlar etambutole üstünlüğü olmadığını göstermiştir. Devam etmekte olan bir diğer çalışmada ise tedavinin başlangıç fazında izoniyazid yerine moksifloksasin denenmektedir (10,17,18) Nonflorinat Kinolonlar: Geniş spektrumlu antibiyotikler olarak tasarlanan nonflorinat kinolonların M.tuberculosis e karşı etkinlikleri de test edilmektedir (10). Daimine SQ-109: Etambutolün analoğu olarak etkinliğin arttırılması ve toksisitenin azaltılması amacıyla geliştirilmiştir. Ancak farklı moleküler yapısı ile ayrı bir ilaç gibi değerlendirilmektedir. Farelerde yapılan çalışmada düşük dozlarda E kadar etkili olduğu ancak dozla birlikte etkinliğinin artmadığı H kadar etkin olmadığı görülmektedir. Ayrıca aynı çalışmada dirençli suşlar (E direnci de dahil) üzerine etkili olduğu bildirilmiştir (6,10). Makrolidler: Klaritromisin, roksitromisin, azitromisin ikinci sıra makrolidler ve rifabutin ile birlikte M.avium complex infeksiyonlarında etkili ilaçlardır. Bu ilaçların M.kansasii, M.marinum, M.xenopi ve diğer atipik mikobakteriyal infeksiyonlara karşı etkili olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Ancak M.tuberculosis e karşı etkinliği kanıtlanmamıştır (6,10) Oxazolidon (Linezolid): Yeni kuşak geniş spektrumlu antibiyotiktir. M.tuberculosis üzerine etkinliği in-vitro olarak ve fare modelinde gösterilmiştir. Toksisitesi ve pahalı oluşu kullanımını sınırlamaktadır (10). Kaynaklar 1. Global Tubercolosis Control Who Report WHO/TB/ American Thoracic Society /Centers for Disease Control and Prevention/ Infectious Diseases Society of America.Treatment of tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: Zhang Y. The magic bullets and tuberculosis drug targets. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005; 45: Mitchison D. Mechanisms of the action of drugs in the short-course chemotherapy. Bull Int Union Tuberc 1985; 60: World Health Organization (WHO). Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes. 3rd edition. WHO/CDS/TB O Brien RJ, Spigelman M. New drugs for tuberculosis: Current status and future prospects. Clin Chest Med 2005; 26: CDC. Revised definition of extensively drug-resistant tuberculosis. MMWR 2006; 55 (43): Global Alliance for TB drug development Strategic Plan. Stop TB Partnership Working Group on New TB Drugs. Global Plan to Stop TB: Development of new drugs for TB. Analysis of current drug pipeline Andries K, Verhasselt P, Guillemont J et al. A diarylquinolone drug active on the ATP synthase of Mycobacterium tuberculosis. Science 2005; 307: Centers for Disease Control and Prevention. Updated guidelines for the use of rifabutin or rifampin for the treatment and prevention of tuberculosis among HIV-infected patients taking protease inhibitors or non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000; 49: American Thoracic Society (ATS) and the Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: Nightingale SD, Cameron DW, Gordin FM. et al. Two controlled trials of rifabutin prophylaxis against Mycobacterium avium complex infection in AIDS. N Eng J Med 1993; 329: Daniel N, Lounis N, Ji B, et al. Antituberculosis activity of once-weekly rifapentine-containing regimens in mice. Long-term effectiveness with 6 and 8 month treatment regimens. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 161: Bock NN, Sterling TR, Hamilton CD, et al. A prospective, randomized, double-blind study of the tolerability of rifapentine 600, 900 and 1200 mg plus isoniazid in the continuation phase of tuberculosis treatment. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: Gosling RD, Uiso LO, Sam NE, et al. The bactericidal activity of moxifloxacin in patients with pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: Nuermberger EL, Yoshimatsu T, Tyagi S, et al. Moxifloxacin- containig regimen greatly reduces time to culture conversion in murine tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:

5 Karaciğer Fonksiyon Testi Yüksekliğine Tanısal Yaklaşım Dr. Ulus Salih AKARCA Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dalı, İzmir K araciğer, sayısız endojen ve eksojen maddenin detoksifikasyonu, çeşitli moleküllerin sentezi, itrahı gibi birbirinden bağımsız birçok fonksiyonu yapabilen bir organdır. Bu nedenle genel olarak karaciğer fonksiyonlarını bir veya birkaç testle değerlendirebilmek son derecede zordur. Örneğin böbrek fonksiyonunu değerlendirmede kreatinin klerensi basit, objektif ve tekrarlanabilen bir test olduğu halde karaciğer fonksiyonlarını bu anlamda değerlendirebilen bir test söz konusu değildir. Bu nedenle karaciğer fonksiyonu, birçok farklı testin ve hatta klinik bulguların aynı anda hesaba katılması ile değerlendirilmektedir. Karaciğer fonksiyon testi olarak bilinen birçok enzim ölçümü gerçekte karaciğerin fonksiyonunu göstermemekte, fakat karaciğerdeki hücre harabiyeti veya kolestaz hakkında bilgi vermektedir. Bu nedenle bu testlere karaciğer fonksiyon testi demek yerine karaciğer testleri demek belki daha uygun olacaktır. Karaciğer hastalıklarını değerlendirmekte kullanılan testler 1) Karaciğerde bir bozukluk olup olmadığını anlamak için, 2) Bozukluğun şeklini belirlemek için, 3) Bozukluğun sebebini anlamak için, 4) Karaciğer hastalığını ve hastalığın tedavisini takip etmek için, 5) Karaciğer rezervini ölçmek için kullanılabilir. Karaciğer testlerinin yetersizliklerini şu şekilde sıralayabiliriz: 1) Karaciğerde bozukluk olmasına rağmen testler normal bulunabilir, 2) Testlerde bozukluk olmasına rağmen karaciğerde önemli bir bozukluk olmayabilir, 3) Testlerin bir kısmı karaciğere özgül değildir, 4) Karaciğerdeki bozukluğu dinamik olarak değil anlık olarak gösterirler Karaciğer testleri birkaç şekilde sınıflandırılabilir: 1) Karaciğerin detoksifikasyon ve itrah fonksiyonunu ölçen testler, 2) Karaciğerin biyosentetik fonksiyonu hakkında bilgi veren testler, 3) Karaciğer hücre harabiyetini ve safra hasarı ve obstrüksiyonu gösteren testler, 4) Karaciğer hastalıklarının etyolojisini anlamaya yönelik testler, 5) Karaciğer fonksiyonel rezervini ölçmeye yaran skorlama sistemleri, 6) Diğerleri: karaciğer biyopsisi, yeni fibrozis göstergeleri, görüntüleme yöntemleri Karaciğer fonksiyon testi yüksekliği dendiğinde etyolojiye yönelik olanlar ve karaciğer fonksiyonel rezervini gösteren testler dışındaki 1) karaciğer hücre harabiyetini (AST, ALT) veya 2) kolestazı (Alkalin fosfataz ve GGT) gösteren testler anlaşılmaktadır. Testlerdeki yüksekliklere yaklaşımdan bahsetmeden önce testlerle ilgili bazı hususları hatırlamakta fayda vardır. 1. Karaciğer enzim testlerinin normal sınırları toplumdaki sağlıklı bireylerdeki ölçümün ortalaması±2sd ile belirlenmektedir. Bu durumda doğal olarak sağlıklı görünen bireylerden %2.5 unun yüksek değerlere sahip olduğu kabul edilmektedir. Yani gerçekte karaciğer bozukluğu olmayan bazı kişilerde yüksek enzim değerleri olabilmektedir. Ter- sine karaciğer bozukluğu olanların bir kısmında da normal değerlere rastlanabilmektedir. Buna mani olmak için bazı çalışmalarda karaciğer testlerini yükselttiği bilinen ve toplumda sık rastlanan hastalıklar dışarda bırakılarak taramalar yapılmış ve enzim değerlerine yeni normaller bulunmaya çalışılmıştır. Toplumda en sık rastlanan karaciğer bozukluğu karaciğer yağlanması ve viral hepatitlerdir. Bu grup hastalar dışlanarak yapılan değerlendirmelerde örneğin ALT nin üst sınırı erkeklerde 40 U/L yerine 30 U/L, kadınlarda 35 U/L yerine 19 U/L olması gerektiği ortaya konmuştur. Bu sınırların kabul edilmesi gerektiği yönünde eğilimler son senelerde artmıştır. Normal sınırlarda böylesine indirim yapılması bazı karaciğer bozukluklarının saptanabilmesini sağlamakla beraber (sensitivite artışı) bazı kişilerde de gereksiz yere karaciğer hastalığı araştırılmasına neden olmaktadır (spesifisite azalması). Bu nedenle normal sınırların aşağı çekilmesi konusunda henüz bir fikir birliği yoktur. 2. Karaciğer enzimleri olarak bilinen AST, ALT ve alkalen fosfataz enzimleri karaciğer dışı organlarda da bulunmaktadır. Özellikle AST kalp kası, diğer çizgili kaslar, akciğer, eritrositler gibi birçok başka dokuda bulunup, bu dokuların bozukluklarında da yükselmektedir. Alkalin fosfataz ise kemik, plasenta ve bağırsak gibi organlarda da yer alır ve bunlarla ilgili bozukluklarda da yükselme gösterir. 3. Karaciğer enzimleri bazı fizyolojik durumlarda da değişme gösterebilir. Örneğin transaminazlar egzersiz, vücut kitle indeksi yüksekliği ve yaşla değişim gösterirler. Alkalin fosfataz gebelikte ve hızlı büyüme çağlarında yükselme gösterir. 4. Testlerde daima laboratuvarlar arasında farklılıklar olabileceği gibi her test gibi ölçüm hatası riski de taşımaktadırlar. Karaciğer fonksiyon testi yüksekliği olan bir hastayı değerlendirirken bazı temel prensiplere uymakta fayda vardır. Her semptomu değerlendirirken öncelikle hastanın öyküsü en değerli bilgileri vermektedir. Bu gerçek, karaciğer fonksiyon testlerindeki yükseklikleri değerlendirirken de geçerlidir. Öyküde dikkat edilecek hususlar şunlardır: 1) Hastanın geldiği bölge: Bazı hastalıklar bölgesel yoğunlaşmalar göstermektedir. Ülkemizde Doğu ve Güneydoğu Anadoluda B hepatiti ve delta hepatiti belirgin olarak diğer bölgelerden daha yüksektir. Ege bölgesinde alkol kullanımı daha sıktır. 2) Hastanın mesleği: Viral hepatitler için risk taşınması (toplu yerlerde yaşanması, kan ürünlerine maruz kalınması, çok eş değiştirilmesi gibi), toksik maddelere maruz kalınması 3) Eşlik eden hastalıklar: Diabetes mellitus, hipotiroidi, çölyak hastalığı, kalp yetmezliği gibi karaciğer bozukluğuna yol açan hastalıklar. Otoimmün hepatitlerle sıklıkla birlikte bulunan diğer otoimmün hastalıklar. 147