İnsülin sekresyonunun hücresel biyolojisi

Transkript

1 İnsülin sekresyonunun hücresel biyolojisi Prof. Dr. Mehmet KAYA Fizyoloji Anabilim Dalı

2 Dersin Amacı; Pankreas bezinde yapılan insülin hormonunun Sindirimdeki işlevi Glikoz, lipid ve protein metabolizmasındaki rolü Hormon fazlalık veya yetersizliğinde ortaya çıkan patolojiler (Diyabet ve hiperinsulinizm)

3 Pankreas Bezi İki tip dokudan oluşmuş; Asinüsler; Sindirim enzimleri yapar ve duodenuma salgılar Langerhans adacıkları; İnsulin ve glukagon yapar ve kana verir Herbiri 0.3 mm çapında 1-2 milyon adacıktan oluşmuş Adacıklar çok iyi kan akımı düzenlenmesine sahip Delta hücresi Alfa hücresi Langerhans adacığı Beta hücresi Pankreatik asinüsler Eritrositler

4 Pankreas Bezi İnsülin Amilin Glukagon Somatostatin Pankreatik polipeptid

5 Pankreas Bezi Langerhans Adacıklarında; Alfa (%20-25) glukagon salgılar; kan glikoz düzeyini arttırır Beta (%60-75) hücreleri adacığın ortasında yerleşik; Amilin beta hücrelerine toksik ve tip 2 diyabetin ortaya çıkışında önemli olduğu önerilmiş İnsülin salgılar; kan glikoz düzeyini azaltır Delta hücreleri (%10) somatostatin salgılar Pankreas başından Pankreatik polipeptit (PP) salgılanır

6 İnsülin 1922 izole edilmiş Banting ve Best Küçük bir molekül MW: 5808 Beta hücrelerinde preprohormon---proinsülin---insülin---kana geçer Dolaşımda tamamı serbest halde bulunur Yarı ömrü 5 dak (10-15 dakikada endositoz işlemleriyle dolaşımdan temizlenir) Hedef hücrede reseptörüne (MW: 300,000) bağlanır Reseptöre bağlanmış bölümü hariç, arta kalan insülin İnsülinaz ile KC, böbrek, kas ve dokuda yıkılır.

7 Pankreas bezi Yağ doku İNSÜLİN Kan glikozu artınca Kas doku Karaciğer Beyin Kalp

8 İnsülin in etkileri Hipoglisemik etkiye sahip Hızlı saniyeler içinde Glikoz, aa, ve potasyum iyonunun insulin duyarlı hücrelere taşınması Orta hızlı dakikalar içinde Protein sentezinin uyarılması, Protein yıkımının inhibe edilmesi Glikolitik enzimlerin ve glikojen sentaz aktivasyonu Fosforilaz ve glikoneojenik enzimlerin inhibisyonu Gecikmiş saatler Lipojenik ve diğer enzimlerin inhibisyonu

9 Kan glikoz düzeyi artınca beta hücrelerinden insülin salgılanması başlar KAN

10 İnsülin Etkilerini hedef hücre zarındaki reseptöre bağlanıp, bu reseptörü aktive ederek başlatır.

11 HEDEF HÜCREDE: İnsülin hormonu reseptörün alfa subünitesine bağlanınca beta subunit otofosforilasyonu Tirozin kinaz aktivasyonu ile hücre içi olaylar başlatır.

12 İnsülin-Reseptör Etkileşiminde Glikozun Hücreye Taşınması Glikoz hücrelere kolaylaştırılmış difüzyonla girer Na ile birlikte olan sekonder aktif taşınma; Barsak ve böbrek Özel glikoz taşıyıcıları; Kas, yağ doku ve diğer bazı dokular

13 Sekonder aktif taşınma Na-Glikoz birlikte taşınması: Sodyum bağımlı glikoz taşıyıcısı (SGLT1): Glikoz emilimi ince barsak, Böbrek tubülleri Sodyum bağımlı glikoz taşıyıcısı (SGLT2): Glikoz emilimi Böbrek tubülleri Kolaylaştırılmış Difüzyon: Glut 1 45 ve 55kD : Bazal glikoz alımı---plasenta, BBB, beyin, eritrosit böbrek, kolon Glut 2: Beta hücre glikoz sensörü, böbrek ve barsak epitel dışına taşınma------beta hücresi, KC, ince barsak ve böbrek Glut 3: Bazal glikoz alımı beyin, plasenta, böbrek, ve diğer dokular Glut 4: İnsülin ile uyarılmış glikoz alımı---çizgili ve kalp kası, yağ doku, vs., Glut 5: Fruktoz taşınması jejenum, sperm Glut 6: Bilinmiyor- Glikoz Taşıyıcıları Glut 7: Endoplazmik redikulumda glikoz 6-fosfataz taşıyıcısı----- KC ve diğer dokular

14 Glikoz taşıyıcı proteinlerin hücre zarına eklenmesi Glikozun hücre dışındaki yüksek konsantrasyonu Glikoz Taşıyıcı protein Glikozun hücre içindeki düşük konsantrasyonu

15 İnsülin ve metabolik etkileri Karbonhidrattan zengin diyet aşırı insülin salgılatır Diyette protein ve yağ bolsa insülin salgısı artar, KH etkisi kadar değil Besin alımı sonrasında kanda düzeyi artan İNSÜLİN; Kanda aşırı miktardaki glikozu KC ve kaslarda depolatır glikojen Fazla glikozun yağlara dönüştürülmesi ve yağ dokuda depolanmasına AA lerin proteinlere çevrilmesinde önemli role sahiptir.

16 İnsülin - Kas dokusu Öğün aralarında; Kaslar genelde yağ asitlerini kullanır Salgılanan insülin miktarı az ve bu miktar kas hücresinde bulunan reseptörü uyarmak için yeterli değil, bunun sonucu olarak yeteri kadar glikoz kasa geçemez Ancak orta veya ağır egzersiz sırasında kaslara glikoz girişi aşırı derece artar ve kaslar aşırı glikoz tüketir Besin alımını takiben birkaç saat içinde aşırı miktarda insülin sekresyonu kas hücrelerine glikozun taşınmasına neden olur Yemek sonrası hemen kaslara geçen glikoz glikojen halinde depolanır.

17 Kırmızı: Kas hücresi içindeki glikoz konsantrasyon artışında insülin varlığı (İnsulin istirahat kas hücresi içi glikoz miktarını 15 kat arttırabilir) Yeşil: İnsülin yokluğunda (hücre dışı glikoz yoğunluğu 750 mg/dl)

18 İnsülin-Karaciğer Yemek sonrası; Glikozun önemli bir bölümünü KC de glikojen halinde depo eder KC de glikojeni glikoza yıkan enzimi KC fosforilaz inaktive eder Kandan KC e glikoz alımını şiddetlendirir Glikojen sentezini sağlayan enzimlerin aktivitesini arttırır KC de 100 grama kadar glikojen depo edilebilir (%5-6 total KC ağırlığının) Öğün arasında; Kan glikoz düzeyi azalınca insülin salgı hızı azalır KC de glikojen glikoza parçalanarak kan glikoz düzeyi arttırılır Karbonhidrat metabolizması üzerine diğer etkileri; KC de fazla glikozun yağ asitlerine dönüşünü hızlandırır KC de glikoneogenezi inhibe eder

19 İnsülin-Beyin Glikozun beyine taşınmasında insülin in belirgin etkisi yok Beyin hücrelerine çok sayıda glikoz taşıyıcı proteinlerle aktarılır Beyinde glikoz depoları yok Kan glikoz düzeyinin korunması beyin için çok önemli Kan glikoz düzeyi mg/dl düzeylerine düşünce Bayılma Konvulsiyon Koma ile karakterize HİPOGLİSEMİK ŞOK

20 İnsülin-Yağ hücreleri İnsülin varlığında: Glikozun yağ hücresine girişinde artış KC de yağ asidi yapımında artış bu ürünler kana geçer yağ dokuda depo edilir Alfa gliserofosfat sentezinde artış Gliserol oluşumu Trigliserid depolanmasında artış Lipoprotein lipaz aktivasyonu Hormon duyarlı lipaz inhibisyonu yağ asitlerinin kana geçişinin baskılanması

21 İnsülin yokluğunda; İnsülin-Yağ hücreleri Yağ yıkımı ve yağdan enerji sağlanması artar, bu olay diyabette çok şiddetli hal alır Hormon duyarlı Lipaz enzim aktivasyonu, kanda serbest yağ asiti düzeyinde artış lipolizde hızlanma ve Plazma kolesterol ve fosfolipit düzeyi artış Ateroskleroz Yağların aşırı kullanımı ile KC de aşırı miktarda asetoasetik asit yapımında artış Periferik dokularda asetoasetik asit tüketimini inhibe eder Asetoasetik asit; beta hidroksi butirik asit ve asetona çevrilir, bu maddelerin kanda düzeyleri artınca KETOZ adını alır

22 İnsülinin protein metabolizması ve büyüme üzerine etkileri Yemek sonrası birkaç saat içinde protein yapım ve depolanmasını arttırır. İnsülin varlığı; AA lerin hücre içine aktif taşınmasına neden olur Yeni protein yapımı için m-rna translasyonunu arttırır. Ribozomlar üzerine etki yaparak protein yapımını arttırır Hücrede protein yıkımını azaltır KC de glikoneogenez hızını baskılar İnsülin Yokluğu; Protein yapımı ve depolanması durur, yıkımı artar Kan aa düzeyi artar ve aa ler glikoneogenezde kullanılır Protein yıkımı ve aa kullanımı zayıflama ve organ işlevlerinde bozulma.

23 Lipoliz Pankreas Glikoz üretimi İnsülin Beta hücre disfonksiyonu Glikoz alımı Diyabet genleri Adipokinler Emflamasyon Hiperglisemi Serbest yağ asitleri Diğer faktörler İnsülin Direnci Yağ doku Karaciğer Kas Yağ asitleri Kan glikozu

24 Pankreas çıkarılmasının kan glikoz, serbest yağ asitleri ve asetoasetik asit üzerine etkileri

25 Büyüme hormonu + İnsülin Pankreas ve hipofiz çıkarılmış Büyüme hormonu İnsülin

26 Kan glikoz konsantrasyonunun düzenlenmesi Sabah aç karnına mg/dl Yemek sonrası ilk saatte mg/dl ye yükselirse, 2 saat içinde (-) geri bildirim sistemiyle normal değerlere çekilir Açlıkta ise Karaciğer KC glikoneogenezle açlık kan glikoz düzeyinin sürdürülmesi için gerekli glikozu sağlar Öğün arası dönemde glikoneogenez ile oluşan glikoz başlıca beyin için kullanılır Öğün arasında pankreas insülini minimal düzeyde salgılar, Normal düzeyde salgılasa ne olur?

27 İnsülin salgılanmasının kontrolü Açlık kan glikoz düzeyi mg/dl de iken insülin sekresyon hızı (25 ng/dak/kg) en az düzeydedir. Kan glikoz değeri aniden normalin 2-3 katına yükselir ve bu düzeyde devam ederse, insülin hemen ilk evrede yükselir takiben dakika biraz düşer 2-3 saatte platoya erişir. Glikozun KC, kas ve diğer organlara taşınmasını hızlandırır ve kan glikoz düzeyi normale iner.

28 Arttıran faktörler Kan glikoz artışı Kan serbest yağ asidi artışı Amino asitler Arginin-lizin GIS Kanal Hormonları Gastrin / Sekretin Kolesistokinin Glukagon Büyüme hormonu Kortizol Asetilkolin Beta adrenerjik uyarı İnsülin direnci İnsülin Sekresyonunu Azaltan faktörler Kan glikoz düzeyinde azalma Açlık Somatostatin Alfa adrenerjik aktivite artışı Leptin

29 Vücut sıvılarında aşırı glikoz artışının sonuçları Osmotik basınç artışı yaratacağından hücre içinde dehidratasyona neden olur İdrarda glikoz kaybına neden olur Böbreklerden osmotik diüreze neden olarak vücut sıvı ve elektrolitlerini boşaltır.

30 İnsülin ve glukagon salgısının düzenlenmesi Kan Glikoz Adacık Hücreleri Glukagon İnsülin Glikoz Kan Glikoz Glikoz Adacık Hücreleri Glikozun hücreye alınması ve kullanılması Glukagon İnsülin Glikozun hücreye alınması Glikojenoliz Glikoneogenez

31 İnsülin Homeostazis: Kan glikoz düzeyi Glukagon

32 Pankreas hastalıkları; Hiperglisemi : Plazma glikoz İnsülin bağımlı diabetes mellitus (IDDM; Tip I) Beta hücreleri insülin salgılayamaz Otoimmün? Hiperglisemi (+) & glikozüri (+) Tedavi: İnsülin İnsülin bağımsız diabetes mellitus (NIDDM; Tip II) Beta hücrelerinde insülin salgılanması ve/veya hücrelerde insüline direnç gelişir (reseptör down-regülasyonu gibi) Hiperglisemi (+), glikozüri (-) (ağır vakalar hariç) Tedavi: oral pankreatik uyaranlar ve/veya insülin direncini düşüren ilaçlar..

33 Diabetes Mellitus Genelde neden beta hücrelerinde insulin salgılanmasında azalma Kalıtım önemli Viral etkiler beta hücrelerinin tahrip olmaya duyarlıklarını arttırır Beta hücrelerine karşı otoimmünite üretilmesini kolaylaştırır Şişmanlık rol oynar Şişmanlık hedef hücrede insülin R sayısını azaltır

34 Kg vücut ağırlığı başına / 1 gram glikoz ağız yolu ile verildiğinde; Normal kişide kan glikoz düzeyi 120 mg/dl ye kadar çıkar, 2 saate kadar normale döner Diabetli kişide yükselir ancak 5 saat sonra diyabet düzeyine iner

35 İnsülin eksikliğinde Diabetes Mellitus- Fizyopatoloji Glikozun hücrelerde kullanımında azalma ve buna bağlı olarak kan düzeyinde artış ( mg/dl) Yağ mobilizasyonunda artış ve kan kolesterol düzeyinde artış ateroskleroz Vücut dokularında protein depolarında boşalma İdrarla glikoz kaybı eşik değer 180 mg/dl Osmotik diürez nedeni, idrarla su ve elektrolit kaybına neden olur Enerji kaynağı olarak kullanılan yağlar vücut sıvılarında keto asit, asetoasit ve alfa hidroksibütirat düzeyini yükseltir ASİDOZ İdrarla fazla keto asitler atılır, atılırken Na iyonlarına bağlanarak atılır Na kaybı sözkonusu Şiddetli diabetik asidoz Koma Ölüm

36 İnsülin direncinin sebepleri Aşırı kilo Glikokortikoid artışı (Steroid tedavisi) Büyüme hormonu fazlalığı (Akromegali) KC yağlanması İnsülin reseptörlerine karşı otoantikor oluşumu İnsülin reseptöründe mutasyonlar

37 Hiperinsülinzm Langerhans adacığında bir adenom sonucu--- aşırı insulin yapımı İnsülin şoku ve hipoglisemi Beyin enerji ihtiyacını kan glikozu ile karşılar ve glikoz kullanımında insülin gerekmez Kan glikoz miktarı çok düşük düzeylere indiğinde beyin metabolizması deprese olur Kan glikoz düzeyi mg/dl değerlere düşmesi nöronal aktiviteyi aşırı duyarlı hale getirir( aşırı sinirlilik, titreme ve terleme) Kan glikoz düzeyi mg/dl değerlere düşerse (Konvulsiyonlar Bilinç yitimi---hipoglisemik Koma Tedavide yüklü miktarda glikoz damariçi uygulanır veya glukagon enjekte edilir.

38 Hipoglisemi: Plazma glikozu Plazma glikoz düzeyi çok Koma Yemek sonrası Artmış Glikoz Açlık Azalmış Glikoz

39 Tanı Fizyolojisi Açlık kan glikoz düzeyi Kanda şeker mg/dl, 110 mg/dl üzerine çıkması İdrarda şeker Soluğun aseton kokması Ağır diabette kandaki asetoasidin asetona çevrilmesi ile bu uçucu olan madde ekspirasyn havası içinde havaya buharlaşır Glikoz tolerans testi