Elin temel işlevleri; tutmak, hissetmek ve vücut dilinin bir parçası olarak iletişim

Transkript

1 DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2006; 37: El transplantasyonu Gürsel Leblebicio lu 1, Ak n Üzümcügil 2, Mahmut Nedim Doral 3 1 Doç. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Ortopedi ve Travmatoloji Anabilim Dalı, El Cerrahisi ve Mikrocerrahi Ünitesi, Ankara 2 Yrd. Doç. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Ortopedi ve Travmatoloji Anabilim Dalı, El Cerrahisi ve Mikrocerrahi Ünitesi, Ankara 3 Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Ortopedi ve Travmatoloji Anabilim Dalı, Ankara Elin temel işlevleri; tutmak, hissetmek ve vücut dilinin bir parçası olarak iletişim sağlamaktır. İnsan uygarlığının yüksek bilimsel, teknolojik, sosyal ve sanatsal düzeylere erişebilmesinde beynin sadık bir yardımcısıdır. El veya ellerin yokluğu biyolojik anlamda yaşamsal olmamakla birlikte, günlük yaşam aktivitelerinde, çalışma kapasitesinde ve sosyal işlevlerde çok önemli kayıplara ve önemli ruhsal sorunlara neden olabilir [1-5]. El veya el kısımlarının yokluğunun en sık nedeni travmatik kayıplar, daha az sıklıkla tümör cerrahisi sonrası gelişen kayıplar ve konjenital yokluklardır. Son 30 yıl içinde replantasyon cerrahisinde büyük adımlar atılmış ve en ağır yaralanmalarda bile elin temel işlevlerini yerine getirebilecek onarım ve yeniden yapılandırmalar yapılabilmesi olası duruma gelmiştir. Buna rağmen kaybedilen kısmın geri döndürülemeyen termal, kimyasal ve fiziksel zararlar görmesi veya çeşitli nedenlerle reperfüzyonun zamanında sağlanamaması hallerinde replantasyon olasılığı ortadan kalkmaktadır. Günümüzde giderek gelişen protez teknolojisi sayesinde el kaybıyla oluşan işlevsel kayıpların bir bölümünün geri konulması olanak dahilinde olmakla birlikte, pek çoğu geri konulamamaktadır. Bu işlevlerin başında duyu gelmektedir. El transplantasyonunun temel amacı; kaybedilen ekstremite kısmını benzer bir kadaverik allotransplant ile yerine koymaktır. Cilt, sinir, damar, kemik, kıkırdak, kas ve fasiya içermesi nedeniyle kompozit doku allogreft uygulamalarının önemli bir örneğidir [6]. Solid organ transplantasyonu sonrası uygulanan immünsüpresif tedavide hızlı gelişmeler olmaktadır [7,8]. Bu gelişmeler akut rejeksiyon olasılığını ve uzun süreli immünsüpresyon gereksinimini giderek azaltmaktadır [9]. İmmünsüpresif tedaviye bağlı sorunların giderilmesiyle birlikte gelecekte el transplantasyonu el cerrahisinin sıkça başvurulan yöntemlerinden biri haline gelecektir. KOMPOZ T DOKU ALLOTRANSPLANTASYONU El transplantasyonunda her doku immün cevap için bir hedeftir. Deneysel çalışmalardan farklı dokularda oluşan rejeksiyon mekanizmaları konusunda bilgi edinebilmek mümkün olmuştur [6,10-14]. Cilt, rejeksiyon sürecinin en belirgin olarak oluştuğu dokudur [15-17]. Bunun nedeni konusunda spekülasyonlar olmakla birlikte, özgün antijenlerin sadece ciltte olduğu görüşü ağırlık kazanmıştır [14]. 230 H ACETTEPE T IP D ERG S

2 El transplantasyonu EL TRANSPLANTASYONUNUN TAR H GEL fi M İnsan elinin şu anda bildiğimiz ilk transplantasyonu 1964 yılında Ekuador da yapılmış, fakat iki hafta sonra bu transplant kaybedilmiştir [18]. Daha sonraki 20 yılı aşkın dönem içinde çok sayıda deneysel model üzerinde ekstremite transplantasyonuna yönelik araştırma yapılmıştır. İlk modeller yüksek doz siklosporin A kullanımına dayalıdır. Değişik immünsüpresiflerin kombine kullanılması daha yeni bir uygulamadır. Takrolimusun mikofenolikmofetil ile kombine kullanımı umut veren bir kombinasyon olarak belirmiştir [19]. Günümüzde el transplantasyonu için yan etkileri kabul edilebilir, ucuz ve etkili bir immünsüpresif tedavi arayışı halen sürmektedir. Bu modern immünsüpresif yaklaşım ile ilk el transplantasyonu 1998 yılında Lyon da Dubernard tarafından, ikincisi ise birkaç ay sonra Louisville de gerçekleştirildi [20]. İlk hasta daha sonra immünsüpresif tedaviye devam etmediği için transplante edilen eli kaybedildi. İkinci transplant günümüzde en uzun süre izlemi olan olgudur. Bu iki olgu da tek taraflıdır. Bilateral ilk el transplantasyonu önce Fransa da, sonra Avusturya ve Çin de gerçekleştirildi. Günümüze kadar 26 erişkinde 35 el transplantasyonunun başarı oranı %90 ın üzerindedir. Hastaların tümü halen hayattadır. Malezya da ikiz yenidoğanlar arasında yapılan el transplantasyonunun ayrıntıları iyi bilinmiyor. Çin de yapılan el transplantasyonlarından birisinin steroid enjeksiyonu sonrası arteryel tromboz oluşumu nedeniyle kaybedildiği biliniyor Ocak ayında Tuscon da yapılan Yedinci Uluslararası Kompozit Doku Allotransplantasyonu Kongresi nde Pei, üç bilateral ve altı unilateral el transplantasyonunu sunarak katılımcıları oldukça şaşırtmıştı. Bu dokuz hastanın hepsi Çin in kırsal kesimlerinde yaşayan hastalarmış ve çoğunun sağlık güvencesi yokmuş. Bu nedenle transplant yapıldıktan bir yıl sonra immünsüpresif tedaviye devam edilememiş. Bu ellerin ilk baştaki iyi sonuçlara rağmen daha sonra sert ve atrofik hale geldiği ve ikisinin ampute edildiği ifade ediliyor. Pei, Çin de rapor edilmemiş başka el transplantasyonu olguları olduğunu belirtmektedir. Farklı ekiplerce yapılan el transplantasyonları ile ilgili bilgileri ve gelişmeleri toplamak amacıyla 2002 yılında Marco Lanzetta ve Jean Michel Dubernard ın koordinatörlüğünde International Registry on Hand and Composite Tissue Transplantation oluşturulmuştur [21]. Bu oluşumun internet adresi dur. Değişik kıtalardan farklı sağlık kuruluşlarının el transplantasyonu ile ilgili arşiv, analiz ve değerlendirmelerine bu adresten erişilebilir. Aralık 2006 tarihine kadar rapor edilen el transplantasyonları ile ilgili özet bilgi Tablo 1 de verilmektedir. Organ transplantasyonu çoğunlukla organ işlevlerinin geri döndürülemeyen yetmezlik aşamasında yapılmakta ve hastanın yaşama süresini önemli ölçüde uzatabilmektedir. İmmünsüpresif tedavinin riskleri kalp, böbrek ve karaciğer gibi yaşamsal organ kayıplarının oluşturduğu sorunlar karşısında göze alınabilmektedir. Oysa ki, el, yüz, larenks ve dil gibi biyolojik anlamda yaşamsal önemi daha az olan organların transplantasyonları yaşamı doğrudan kurtarma veya uzatma özelliğinde değildir. Bu koşullarda immünsüpresif tedavinin risklerinin göze alınması, beraberinde önemli etik sorunları da gündeme getirmektedir. Bunun yanı sıra kalp, böbrek ve karaciğer gibi organlar dışarıdan görülebilen yapılar değildir. Yüz ve el başkalarınca çok rahatlıkla görülebilmekte ve vericinin ailesi ve alıcı hasta açısından sıkıntılı olabilecek durumlara neden olabilmektedir. El transplantasyonunun bu yönü, zihinleri meşgul edecek ve değişik ülke ve kültürlerde uzun süre tartışılacaktır [22]. EL TRANSPLANTASYONUNUN ET K YÖNÜ El transplantasyonu yeni bir ufuk olarak belirmektedir. Her yeni girişimde olduğu gibi bu girişimin de etik yönü konusunda özel bir dikkat gerekiyor [23]. El transplantasyonunda en temel etik konu, biyolojik anlamda hayat kaybına neden olmayacak bir organ kaybının, hayatın kaybına neden olabilecek potansiyelde bir immünsüpresyon altında rekonstrükte edilmesinin kabul edilip edilemeyeceğidir. El transplantasyonu ekibinde el cerrahları, transplant cerrahları, immünsüpresyon konusunda derinlemesine deneyimi olan dahiliye uzmanları, el işlevlerinin koordinasyonu ve kortikal aktivasyon özellikleri konusunda deneyimli nörologlar, el rehabilitasyonu ve serebral plastisite konusunda uzmanlaşmış el fizyoterapistleri, organ transplantasyonu ve cilt konusunda uzmanlaşmış patologlar ve posttravmatik stres konusunda deneyimli klinik psikologların yanı sıra bir etik danışman da olmalıdır [24]. El transplantasyonu yapılacak merkezin daha önceden deneysel ekstremite transplantasyonları konusunda bilimsel çalışmalar yapmış olması bir avantaj olabilir. Girişimin ayrıntıları, ameliyat sonrası tedavi ve olası komplikasyonlar konusunda hastanın geniş olarak bilgilendirilmesi önemlidir. Tıp dışı çevrelerin ve özellikle medyanın bu konuda çok duyarlı ve tutarlı davranması beklenir. El transplantasyonu yapılan hastalarda genel olarak yaşam kalitesinde çok önemli bir artış olduğu kanısı Cilt 37 Say

3 Leblebicio lu, Üzümcügil ve Doral Tablo yılı Aralık ayına kadar bildirilen el transplantasyonları Tarih Tek el transplantasyonu Her iki el transplantasyonu Parmak transplantasyonu Eylül 1998 Lyon -1- Ocak 1999 Louisville -1- Eylül 1999 Guangzhou -2- Ocak 2000 Guangxi -2- Lyon -1- Guangxi -1- Mart 2000 Innsbruck -1- Mayıs 2000 Kuala-Lumpur -1- Eylül 2000 Guangzhou -1- Ekim 2000 Milano -1- Kasım 2000 Nanning -2- Ocak 2001 Harbin -1- Şubat 2001 Louisville -1- Ekim 2001 Milano -1- Haziran 2002 Brüksel -1- Harbin -1- Temmuz 2002 Nanjin -1- Ekim 2002 Harbin -1- Kasım 2002 Milan -1- Şubat 2003 Innsbruck -1- Mayıs 2003 Lyon -1- Şubat 2005 Nanjin -1- Haziran 2006 Innsbruck -1- Şubat 2006 Wroclaw -1- Aralık 2006 Valencia -1- Toplam hasta Toplam el/parmak vardır [25,26]. İlk olgularda el replantasyonlarının işlevsel sonuçlarının değerlendirilmesine yönelik yöntemler kullanılmış olmasına rağmen transplantasyona özgü kapsamlı değerlendirme sistemlerinin gelişmesi ile sonuçların objektif olarak tartışılması yapılabilecektir [27]. 232 HASTA SEÇ M El kaybı olan her hasta, el transplantasyonu için uygun bir aday olamaz. En ideal hastalar her iki tarafta, orta veya distal önkol düzeyinden düzgün kesi şeklinde amputasyonu olan, önkol kaslarının özelliklerinin korunduğu, median/ulnar ve radiyal sinirlerin ve radiyal/ulnar arterlerin sağlam olduğu ve transplantasyon konusunda bilgili ve istekli olan hastalardır. Bu konu ile yoğun olarak ilgilenen merkezler, tıbbi ve sosyal yönleriyle hasta seçiminin büyük bir titizlikle yapılması gerektiği üzerinde durmaktadır [28]. Henüz çok kısıtlı sayıda hastada kısa sayılabilecek bir izlem süresi olmuştur. Bu nedenle seçim kriterleri konusunda kesin çizgiler yoktur. Buna rağmen hastaların önemli bir bölümünde altıncı yılın sonunda kronik rejeksiyon sürecinin yaşanmaması, el transplantasyonu programlarının devam etmesi yönünde umut veriyor. Şu ana kadar yapılan transplantasyonlarda yukarıda bahsedilen ideal koşullara tam anlamıyla uyan hasta oranı %40 civarındadır. Bu düşük oranın en önemli nedeni tek taraflı el amputasyonlarında da transplantasyon yapılıyor olmasıdır. H ACETTEPE T IP D ERG S

4 El transplantasyonu Hatta dominant olmayan tek el için bile transplantasyon yapılmıştır. Tek veya iki taraflı transplantasyonların sonuçlarını kıyaslamak için henüz çok erken olabilir. Tek taraflı transplantasyonlarda hastalar, transplante edilen el işlevlerini normal el işlevleri ile kıyaslayarak daha kötü bir izlenim edinebilir. Ama her iki şekilde de önemli işlevsel kazançlar olduğu kaydedilmektedir. Uygun hastaların belirlenmesi için değişik ölçütler üzerinde durulmuştur. El transplantasyonu için şüphesiz en önemli koşul hastanın bu girişim konusunda bilgili ve istekli olmasıdır [29]. Dirsek distalindeki amputasyon düzeyleri transplantasyon için uygundur. Transplantasyonlarda önkol kaslarının alıcıda olması önemli bir avantajdır. Bu sayede transplantasyon sonrası motor koordinasyon hızla geri kazanılabilir. Eğer önkol kaslarının proksimalinden bir transplantasyon yapılırsa el ve parmak hareketlerinin tümü sinir rejenerasyonuna bağlı olarak geri kazanılmak zorundadır ve sonuçların daha kötü olması beklenir. Buna rağmen 2003 yılında Innsbruck da dirseğin hemen distalinden yapılan ve önkol kaslarını da içeren bir transplantasyonun üçüncü yıldaki sonuçları tatminkar düzeyde bulunmuştur. Bu hastada hem ekstrensek hem de intrensek kaslarda aktivasyon gözlenmiştir. Amputasyon düzeyinden proksimalde nöromların olması sinir iyileşmesi yönünden olumsuz bir durumdur [20]. Her iki eli kaybedilmiş hastalar, tek eli kaybedilmiş hastalara göre daha iyi birer adaydır. Hastada el kayıpları dışında bedensel bir sorun olmaması yeğlenmektedir. Ekstremite kaybının intihar girişimi sırasında oluşması yine önemli bir sakıncadır. Pek çok ülkede el transplantasyonunun maddi yönü tıbbi sigortalarca karşılanmıyor. Çin de yapılan transplantasyonlardan bazıları maliyeti nedeniyle immünsüpresif tedaviye devam edilememesinden kaybedilmiştir. Transplantasyon öncesi ve sonrasında gerekli tıbbi tedavi ve bakımın sağlanamama olasılığı varsa transplantasyondan kaçınılmalıdır. İmmünsüpresif tedavi uzun dönemde metabolik sorunlar, organ yetmezlikleri, infeksiyon ve neoplazi gelişimi gibi olumsuz etkilere sahiptir. Hastanın biyolojik ve ruhsal anlamda bu yan etkilerin üstesinden gelebilecek durumda olması gerekir. Hastaların transplantasyon yapıldığı dönemde infeksiyon ve neoplazi belirti ve bulgularına sahip olmaması doğal olarak istenir. El transplantasyonu yapılan hastaların ortalama yaşı 32 (19-52) dir. Amputasyondan transplantasyona kadar geçen süre iki ay ile 22 yıl arasındadır. Miyoelektrik protezler serebral plastisite ve kaslarının işlevleri yönünden hastayı transplantasyona hazırlayabilir ve hastaların replantasyon öncesinde miyoelektrik protez kullanmış olması bir avantaj olarak kabul edilebilir. Tek başına başparmak, parmak, tendon, sinovyal kılıf veya PIP eklem allotransplantasyonu eğer hasta bir başka nedenle immünsüpresif kullanmıyorsa akılcı değildir. Ağır yaralanmalar sonrası sert ve duyusuz elleri olan kişilerde ekstremite amputasyonu sonrasında transplantasyon yapılması tartışmalı bir konudur. Transplantasyonlarda, eğer transplant kaybedilirse önceki duruma geri dönebilme esası aranır. Bu örnekte transplantasyon başarısız olursa hastanın önceki durumuna dönme olanağı kalmaz. Henüz amputasyon-transplantasyon gerçekleştirilmiş bir girişim değildir. Çocuklarda Malezya örneği dışında transplantasyon konusunda yayınlanmış bir deneyim yoktur. Transplante edilen ekstremitenin bir ölçüde büyümesinin devam ettiği biliniyor. Buna rağmen pediatrik transplantasyon tartışmalı bir konu olarak görülmektedir. Hastadan yazılı izin almak söz konusu değildir. Serebral plastisitenin çocuklarda nasıl gelişeceği bilinmiyor. Uzun dönem sonuçlarının nasıl olduğu konusunda varsayımda bulunmak kolay değil. Üst yaş sınırı konusu da belirsizliğini korumakla birlikte, 55 yaş çoğunlukla bir limit olarak kabul görüyor. Alıcı bireyde kanser, insan immünyetmezlik virüsü (HIV) ve hepatit C pozitifliği ve aktif infeksiyon olmamalı; böbrek, solunum ve kardiyak işlev bozukluğu bulunmamalıdır. Hipertansiyon, diyabet ve osteoporoz göreceli kontrendikasyonlar olarak kabul görür. Transplantasyon öncesinde her iki üst ekstremitenin radyolojik incelemesi, anjiyogramı yapılır. Kasların yapısal özelliklerini incelemek için ultrasonografi ve manyetik rezonans (MR) incelemeleri yararlı olur. Elektromiyografi (EMG) ile kasların istemli aktivasyonu değerlendirilebilir. Ameliyat öncesi beynin işlevsel MR incelemesi yapılarak daha sonra yapılacak incelemelerle karşılaştırılması sağlanabilir. Olası vericide üst ekstremitede periferik venöz ve arteryel erişimin en azından uzun süreli kullanılmaması cerrahi teknik ve ameliyat sonrası vasküler açıklık açısından düşünülmelidir. VER C Alıcı ve verici bireylerin fiziksel olarak benzer olması istenir. Şu ana kadar gerçekleştirilen el transplantasyonlarında vericilerin ortalama yaşı 33 (16-50), alıcıların 32 (19-52) dir. Kan grubu, cinsiyet, yaş, kemik geometri ve boyutları ve cilt yapısının benzer olduğu alı- Cilt 37 Say

5 Leblebicio lu, Üzümcügil ve Doral cılar seçilir. Genç vericilerde beyin ölümünün nedeni çoğunlukla travmadır ve alınacak ekstremite kesiminin zarar görüp görmediği incelenir. Doğal olarak tam doku uyumu varlığı ve lenfositotoksik çapraz karşılaştırmanın (crossmatching) negatif olması istenir. Yapılmış olan transplantasyonlarda verici sayısının yetersizliği ve iskemi süresinin çok kısa tutulması gerekliliği nedenleriyle, HLA uyumsuzluğunun belirgin olduğu gözleniyor [21]. Altı hastada tam HLA uyumsuzluğu söz konusudur. Cerrahi girişim sonrası yapılabilecek araştırmalar için verici dalağından alınacak hücrelerin saklanması yararlı olabilir. Ağustos 2005 tarihinde kompozit doku nakillerinde sitomegalovirüs proliferasyonunun çok önemli olduğu bildirildi [30]. Bu tarihten sonra HIV, hepatit B virüsü, hepatit C virüsü ve toksoplazmaya ek olarak sitomegalovirüs negatifliği de özellikle aranmaya başlandı. Bir ek bilgi olarak, transplantasyon öncesinde hazırlanan bir protez, kol alındıktan sonra kadavraya takılarak daha az rahatsız edici bir görünüm verilebilmesi mümkündür. Aynı amaçla alıcının protezi de kullanılabilir [26]. 234 CERRAH filem Alıcı bireyde amputasyon düzeyinin proksimalindeki yapıların sorunsuz olması halinde cerrahi işlemin el replantasyonlarından daha kolay olduğu belirtilmektedir [31]. El replantasyonu acil koşullarda yapılan ve hasta ile ilgili ayrıntılı tıbbi bilginin çoğunlukla olmadığı durumlarda yapılmak zorundadır. Oysa ki, transplantasyonda koşulların en elverişli şekle getirilmesi için yeterli zaman vardır. Damar ve sinir onarımlarının ameliyat öncesinde planlanması ve onarım bölgesinde gerim oluşması gibi olumsuz koşullardan kaçınmak mümkündür. Transplantasyonda uygulanan cerrahi işlemler standart değildir. Alıcı ve vericide birbirine karşılık gelen düzeyler hazırlanır. Kemik fiksasyon sağlanır. Cerrahi ekibin önceliklerine göre arteryel ve venöz dolaşım elde edilir. Soğuk iskemi süresinin en az düzeyde tutulması istenir. Daha önceden yoğun replantasyon deneyimi olan kurumlarda el transplantasyonu için iskemi süresinin kısa olması beklenir. Buna rağmen şu ana kadar yapılan transplantasyonlarda ortalama soğuk iskemi süresi 5.3 saat olarak verilmektedir [31]. Kasların iskemiye karşı duyarlılığı göz önünde tutulduğunda bu sürenin uzun olduğunu söylemek mümkündür [32]. Özellikle alıcı ve vericinin farklı hastanelerde olması halinde iskemi süresi artar. Alıcı ve vericinin komşu ameliyathanelerde hazırlanması durumunda bu süre 150 dakika civarındadır [26,33]. İskemi süresini kısaltabilmek için ellerin solid organlardan önce alınması tavsiye edilmektedir [26,34]. Bu işlem çok kısa sürede yapılabilir. Kola turnike uygulanır ve dirsek üstü amputasyon yapılır. Solid organların alınması bitene kadar turnike yerinde bırakılır. Alınan elin korunmasını sağlamak için Wisconsin Üniversitesi çözeltisi (+ depomedrol, penisilin ve insülin içerir) gibi sıvılarla damar sistemi yıkanabilir. Bu konuda cerrahların farklı tercih ve yaklaşımları olduğunu belirtmeliyiz. Ayrı bir masada ve soğuk koşullarda vericiden gelen parçanın dokuları, alıcı yatağa göre hazırlanır. Alıcı ve vericiyi iki ekibin hazırlaması gereklidir. Reperfüzyon sağlandıktan sonra sinir, kas ve yumuşak doku uyumu sağlanır ve yeğlenen replantasyon tekniklerine bağlı kalarak ameliyat sonlandırılır. Cerrahi sırasında ve sonrasında antibiyotiklerin yanı sıra sitomegalovirüs ve Pneumocystis carinii infeksiyonlarına karşı profilaksi yapılır. AMEL YAT SONRASI DÖNEM ve REHAB L TASYON Ameliyat sonrasında perfüzyon izlemi yapılır. Gerekli yara bakımı sağlanır. Merkezler farklı antitrombotik yaklaşımlar önermektedir. Düşük ağırlıklı subkütan heparin uygulamasına altı hafta, aspirine ise bir yıl kadar devam edilmesi kullanılan yöntemlerdendir. El transplantasyonu için ideal immünsüpresif tedavinin belirlenmesi çok uzun yıllar alacaktır. O zamana kadar solid organ transplantasyonlarından elde edilen deneyimden yararlanmak gerekecektir. Şu an için immünsüpresif tedavinin başlatılmasında sıklıkla antitimosit globulin veya basiliksimab kullanılmaktadır. Takrolimus, steroidler ve mikofenolat mofetilden oluşan standart immünsüpresif yöntemler de kullanılmıştır [35]. Takrolimusun sinir rejenerasyonu ile ilgili avantajları üzerinde durulmaktadır [22,31,36-38]. Genel olarak el transplantasyonu sonrası immünsüpresyonun böbrek transplantasyonlarındakine benzer şekilde yapılmasının yeterli olabileceği düşünülmesine rağmen, el transplantasyonlu hastalarda yaşanan steroide dirençli rejeksiyon epizodları tüm hastalarda durumun böyle olmadığını gösteriyor. Erken, etkin ve uzun bir rehabilitasyon süreci, el cerrahisinin bütününde olduğu gibi transplantasyonda da çok büyük önem taşır. El replantasyonu sonrası erken hareketin avantajları bilindiği için çoğu hastada replantasyonlardakine benzeyen rehabilitasyon programları uygulanmaktadır [39]. Ödem ve ağrının kontrol edilmesine yönelik erken fizyoterapiye başlanır. İlk günlerden itibaren eklemlerin pasif hareket genişliği ve esneklikleri korunmaya çalışılır. El intrensek (+) pozisyonunda tutulur. İkinci haftada fleksör ve ekstansör H ACETTEPE T IP D ERG S

6 El transplantasyonu kaslara stimülasyon tedavisine başlanır. Lyon ve Innsbruck ekipleri duyusal yeniden eğitimin üzerinde önemle durmaktadır. Birinci aydan itibaren elin intrensek kaslarının eğitimi ve stimülasyonu önem kazanır. Uzun dönemde motor ve duyu koordinasyonun sağlanması hedeflenir. Tinel bulgusu ile sinir rejenerasyonu izlenir. El transplantasyonu sonrasında yapılan işlevsel MR incelemelerinde, transplantasyon sonrasında yeni ellerin beyin tarafından tanındığı ve entegre edildiği sonucuna varıldı [40,41]. Dominant ve dominant olmayan taraflar için de kortikal yeniden modellenme gerçekleşmektedir. Bu ileride, dominant olmayan tarafa tek el transplantasyonunun daha sık olarak gerçekleştirilmesine zemin hazırlayan bir bulgudur. Düzenli aralıklarla direkt radyolojik inceleme yapılarak kemik konsolidasyon izlenir. Damar, kas, sinir ve tendonların iyileşmeleri ultrasonla izlenir. Damarlarda daralma olup olmadığı yıllık anjiyografilerle değerlendirilir. ELDE ED LEN filevsel SONUÇLAR Hastaların çoğu diş fırçalamak, saç taramak ve kişisel hijyeni sağlamak gibi günlük yaşamın temel gereksinimlerini gerçekleştirebilecek işlevleri kazanmıştır. Yine hastaların çoğunda koruyucu duyu elde edilebilmiştir [22,42]. Brüksel de transplantasyon yapılan ilk hastada başparmak ve işaret parmağı pulpasında 6 mm lik bir iki nokta ayrımı elde edilebilmiştir [43]. Duyunun elde edilmesi, miyoelektrik protezler ile kıyaslandığında el transplantasyonunun en belirgin özelliğidir [44,45]. Yazı yazmak, bilgisayar ve cep telefonu kullanmak, çatal ve bıçak ile yemek yemek ve küçük nesneleri tutmak gibi daha ileri düzeyde işlevler hastaların bazılarında başarılmıştır. Innsbruck da bilateral el transplantasyonu yapılan hastalardan biri 2002 yılında Avusturya dan North Cape e, 2003 yılında da Güney Afrika ya bir motosiklet turu yapmıştır [43]. Transplantasyon sonrası sinir rejenerasyonu, replantasyon sonrasına göre daha iyi bulunmaktadır. Takrolimusun sinir rejenerasyonuna klinik olarak da belirlenen olumlu bir etkisi olabilir. El transplantasyonu yapılan hastaların hemen hepsi, bu girişime ve sonrasındaki tedaviye ait zorluklara değdiği görüşünde. Alıcıya ait önkol kaslarının kasılma yeteneklerinin devam etmesi nedeniyle ekstrensek fleksör ve ekstansörlerin işlevleri çabuk dönmektedir. Elin intrensek kaslarının işlevleri daha geç dönmektedir. Genel olarak motor işlevlerin transplantasyondan sonra iki yıl kadar düzelme gösterdiği ve daha sonra eriştiği düzeyi koruyabildiği kanısı vardır. Innsbruck ekibi işlevsel düzelmenin beşinci yılda bile devam edebildiği görüşündedir [46]. Bu nedenle transplantasyondan sonra en az iki yıl kadar yoğun fizik tedavi uygulama eğilimi vardır. Kavrama gücü 10 kg a, ayırıcı duyu S2-S4 düzeyine erişebilir. El transplantasyonunun orta dönem sonuçları, replantasyon sonuçlarından daha iyi görünmektedir [4,47]. El transplantasyonu sonrası işlevsel değerlendirme için değişik değerlendirmeler yapılmaktadır. DASH (disability of the arm, shoulder and hand) anketi bu amaçla kullanılabilir ve ekstremitenin günlük yaşam aktivitelerinde eriştiği düzey diğer el sorunlarıyla kıyaslanabilir [48]. El replantasyonları için kullanılan skorlama sistemleri de aynı amaçla kullanılmıştır [49,50]. Replantasyon ve transplantasyon yapılan hastalar arasında önemli bir fark vardır. Replantasyon yapılan hastalar hayatlarını elsiz olarak sürdürmenin biyolojik, sosyal ve estetik deneyimine sahip değillerdir. Miyoelektrik protez kullanmamışlardır. Lanzetta bu farklılıkları göz önüne alan bir değerlendirme sistemi kullanılmasını önermektedir [21]. KOMPL KASYONLAR El transplantasyonu sonrasında gelişen rejeksiyon, solid organ transplantasyonları sonrasında gelişenlere benzeyen ve benzemeyen farklı süreçler içermektedir. En belirgin farklılıklardan biri ciltte gelişen reaksiyonlardır. Cilt dokusunun rejeksiyon sürecinin temel hedeflerinden biri olduğu anlaşılmaktadır. Hafif rejeksiyon süreçlerinde ciltte histopatolojik olarak çok belirgin değişiklikler gözlenmesine rağmen, ileri rejeksiyon süreçlerinde bile cilt dışı dokularda hafif değişiklikler olabilir. Ciltte oluşan bu reaksiyonların belirtilerinin dışarıdan yapılan inspeksiyonla izlenebilmesi, iç organ transplantasyonlarına göre avantajlı bir durumdur. Rejeksiyon süreci çok erken döneminde anlaşılabilir. Ciltte rejeksiyon sürecinde makülopapülöz lezyonlar oluşur. Bu lezyonların hemen yakınındaki normal görünümlü ciltten yapılan biyopsilerde normal histolojik yapı gözlenir. Bu nedenle biyopsi yapılan yerin belirlenmesi çok önemlidir. Biyopsilerde rejeksiyon sürecinin şiddetine bağlı olarak lenfosit-eozinofil infiltrasyonu, epidermal lenfositik interfaz reaksiyonu, dermalepidermal ayrılma ve keratinosit nekrozu gözlenebilir [17,51]. İmmünohistokimyasal çalışmalarda infiltre eden hücrelerin CD3-pozitif T-lenfositleri ile %5 ten az olmak kaydıyla CD20 ve CD79a pozitif B-lenfositleri olduğu belirlenmiştir [33]. Değişik merkezlerde yapılan biyopsi sonuçlarını birbirleriyle karşılaştırabilmek amacıyla bir derecelendirme oluşturulmaya çalışılıyor. Günümüzde cilt rejeksiyonu dört derece üzerinden de- Cilt 37 Say

7 Leblebicio lu, Üzümcügil ve Doral ğerlendiriliyor. Birinci derece (çok hafif) hafif rejeksiyonda perivasküler lenfosit ve eozinofil infiltrasyonları gözlenir. İkinci derece (hafif) rejeksiyonda epidermis ve adnekslerinde lenfositik interfaz reaksiyonu gözlenir. Üçüncü derece (orta) rejeksiyonda epidermis ve dermiste difüz lenfositik infiltrasyon vardır. Dördüncü derece (şiddetli) rejeksiyonda keratinosit kaybı ve dermal-epidermal ayrılma oluşur. Epidermis nekrozu varlığına göre dördüncü derece IVa (epidermal kayıp yok) ve IVb (epidermal kayıp var) iki alt düzeye ayrılır [31]. Bu derecelendirme değişik merkezlerde elde edilen histopatolojik bulguların birbirleriyle karşılaştırılmasına olanak sağlar ama kronik rejeksiyon süreci doğrudan bağlantılandırılamaz. Klinik belirtiler olmasa bile ilk yıl içinde üç ayda bir kez cilt biyopsileri yapılmasını önerenler vardır [43]. Rejeksiyon süreci belirlenirse sistemik immünsüpresiflerin yanı sıra özellikle cilt reaksiyonlarına karşı topikal immünsüpresifler de kullanılabilir ancak bu yaklaşımın bilimsel analizi henüz yapılmış değildir. Kronik rejeksiyonda greft damarlarında miyointimal proliferasyon ve organa özgün değişiklikler gözlenir [52]. Patogenezinde pek çok unsur sorumludur. HLA uyumsuzluğunun sayısı ile akut ve kronik rejeksiyon süreçleri arasında bağlantı vardır [53]. Vericinin endotel hücrelerindeki antijenler damar lümenlerinin daralması ile sonuçlanan ve T-hücrelerini, B-hücrelerini ve makrofajları ilgilendiren alloimmünyanıtı başlatır. Beliren toksik oksijen ve proteazlar nedeniyle endotel ve miyosit hasarı gelişir. Stimülatör sitokinler (FGF, EGF, TGF-β, PDGF) miyointimal proliferasyonu başlatır. El transplantasyonunun kemik iliği elemanlarını da içermesi nedeniyle alıcıda bir immün duyarsızlık oluşturması umudu vardı. Fakat şu ana kadar yapılan transplantasyonlarda bu olay gözlenemedi [54]. Buna rağmen transplantasyondan sonraki 77. günde bile alıcı kaynaklı Langerhans hücrelerinin transplantta görülebilmesi, kemik iliği elemanları dışındaki hücrelerin de transplanttaki verici hücreler ile yer değiştirebilmesi olasılığını gündeme getirdi [55]. Konağa karşı greft reaksiyonu da (graft-versus-host) üzerinde durulabilecek başka bir konudur. El transplantasyonunda nakledilen kemik iliği hacim olarak oldukça azdır [16]. Brüksel de yapılan ilk el transplantasyonundan sekiz gün sonra gelişen genel cilt döküntüsü konağa karşı greft reaksiyonunu akla getirmiş, ancak birkaç gün içinde döküntü ortadan kalkmıştır [44,54]. Arteriyovenöz fistül oluşumu, cilt nekrozu, arteryel trombüs ve osteomiyelit bildirilen diğer komplikasyonlardır. Solid organ transplantasyonları sonrasında hastaların %80 inden fazlasında, çoğu şiddetli olmasa bile, en az bir kez infeksiyon geliştiği bilinmektedir [44]. Transplantasyon sonrası ölümlerin %40 kadarı infeksiyonlarla bağlantılıdır. Özellikle ilk altı ay fırsatçı infeksiyonlar açısından risklidir [56]. Cildin mantar infeksiyonlarında debridman, amfoterisin ve itrakonazol tedavisinin yararlı olduğu bildirilmiştir. Sitomegalovirüs infeksiyonları ölüme neden olabilecek önemli bir sorun olarak ortaya çıkmaktadır [57]. Sitomegalovirüsün invazyon potansiyelinin yanı sıra kronik rejeksiyonu tetiklediği yolunda bir görüş vardır [30]. Virüsün ortadan kaldırılması zordur ve ilaç toksisitesi sıkça görülmektedir. Bu nedenle alıcı ve verici arasında sitomegalovirüs uyumsuzluğu olmasından kaçınılıyor. Kuşkulu durumlarda ValGCV ve antisitomegalovirüs hiperimmünglobulin kullanımı kaçınılmaz olabilir. Bu amaçla foskarnet ve sidofovir replasmanı üzerinde durulmaktadır. Uzun süreli immünsüpresif tedavi, güneş ışığı ve onkojen virüsler gibi neoplazi gelişimine neden olabilen unsurlara karşı direnci azaltır. Bu nedenle transplantlı hastaların ciltte malign lezyon gelişmesi riski normal insanlardan fazladır. On beş-kırk yaşları arasında 200,000 böbrek alıcısından elde edilen bilgilere dayanarak el transplantasyonu sonrası malignite riskinin %3 ten az olduğu öne sürülmektedir [58]. Bu kötü huylu tümörlerin çoğu cilt tümörleridir. Bu nedenle el transplantasyonu yapılan hastaların bir dermatolog tarafından yakın izlemi ve gerekirse tedavisi yapılmalıdır [59]. Hastaların yüksek UV filtrasyonu kullanması önerilebilir. Lösemi ve lenfomalar transplantasyon sonrası birinci yılda sık görülüyordu. Günümüzde bu kötü huylu tümörler daha geç dönemlerde görülüyor. Epstein-Barr virüsü negatif olan hastalar, pozitif olanlardan organ alırsa lenfoproliferatif hastalık gelişmesi olasılığı artabilir [60,61]. Hodgkin dışı lenfomaların ve Kaposi sarkomunun gelişmesi olasılığının ilk yılda % kadar olduğu belirlenmiştir. Daha sonraki yıllarda bu sıklık azalmaktadır [62]. Hodgkin dışı lenfomalar ve Kaposi sarkomlarının immünsüpresif dozlarının azaltılması ile tedavi edildiği, fakat özellikle CD20 pozitifliği olan olgularda CD20 karşıtı antikorların kemoterapi ile birlikte kullanılmasının hastalığı tedavi ettiği belirtilmektedir [1,59,63,64]. Kaposi sarkomu gelişmesi durumunda kalsinörin inhibitörünün, mtor inhibitörü olan sirolimus ile değiştirilmesinin yararlı olduğu yayınlandı [65]. Genel popülasyonda sık rastlanan akciğer, meme, kolon ve prostat kanserlerinin transplantasyon hastala- 236 H ACETTEPE T IP D ERG S

8 El transplantasyonu rında da aynı insidansa sahip olduğu düşünülmektedir [63,66]. Hastaların büyük bölümünde ikinin altında rejeksiyon epizodu yaşanmıştır. İlk rejeksiyon epizodunda steroidler, ikinci epizodda antitimosit globulin veya basiliksimab içeren farklı yaklaşımlar uygulanmıştır. Dirençli rejeksiyonlarda Campath-H etkili olabilmektedir [33]. Hastanın immünsüpresif tedaviye devam etmeyi reddetmesi nedeniyle bir hastada transplantasyondan yaklaşık 2.5 yıl sonra rejeksiyon gelişmiştir [17]. Genç sağlıklı erişkinlerde el transplantasyonu sonrası immünsüpresif tedavinin uzun dönem yan etkileri bilinmiyor. Solid organ transplantasyonları sonrasında gelişen yan etkilere bakarak olası yan etkileri üç ana grupta toplayabiliriz. Bunlar metabolik yan etkiler, fırsatçı infeksiyonlar ve malignitedir. Böbrek nakillerinin sonrasında %10-30 arasında bildirilen immünsüpresif tedaviye dayanamama da olumsuz bir durumdur [67]. Brüksel de yapılan bir transplantasyon sonrası 44 ay rejeksiyon gelişmemesi üzerine hasta ilaç dozlarını kendisi %50 ye düşürmüş ve çok şiddetli bir rejeksiyon epizodu yaşamıştır. Siklosporin gibi kalsinörin inhibitörü olan takrolimus, hipertansiyon ve hiperkolesterolemiye daha az neden olsa da, karbonhidrat metabolizmasına olan olumsuz etkileri ve nörolojik yan etkileri daha fazladır [58]. El transplantasyonu yapılan hastalarda immünsüpresyonun önemli yan etkilerinden biri, muhtemelen takrolimusa bağlı olarak gelişen, geçici veya kalıcı diyabettir [68]. Diyabet, el transplantasyonunu anjiyopati ve infeksiyona yatkınlık nedenleriyle olumsuz yönde etkileyebilir [69]. Louisville hastalarından birinde, olasılıkla kortikosteroide bağlı gelişen femur başı avasküler nekrozu oluşmuştur. Osteoporoz ve buna bağlı kırıklar, katarakt ve artmış kardiyovasküler risk bildirilen diğer yan etkilerdir [1,58,69,70]. EL TRANSPLANTASYONUNUN GELECE Organ transplantasyonlarının amaçları; yaşam kalitesini yükseltmek, yaşam süresini uzatmak ve organ naklini gerektiren tedavinin maliyetini azaltmaktır. Kalp, karaciğer ve böbrek transplantasyonları bu temel amaçlara erişmektedir. Pankreas transplantasyonu da eğer hipoglisemiyi, nefropatiyi, aterosklerozu, retinopatiyi ve nöropatiyi önleyebiliyorsa yine bu amaçlara erişebilir. El transplantasyonu için bu temel amaçlar göz önünde tutulduğunda kolayca değerlendirmek mümkün olamıyor. El yokluğu biyolojik anlamda bir yaşamsal tehdit oluşturmaz. Ama şu ana kadar yapılan gözlemlerde yaşam kalitesini artırabildiği açıktır. Özellikle Cilt 37 Say her iki eli olmayan bireylerin kalan yaşamlarında önemli ölçüde başkalarına bağımlı olmaları söz konusu iken, el transplantasyonu bu bağımlılığı ortadan kaldırabilir veya derecesini azaltabilir. Bu konuda el transplantasyonunun geleceğini büyük ölçüde el transplantasyonu yapılan hastalardan alınacak geri dönüşler belirleyecektir. El transplantasyonu onaylanmalı mı? sorusu uzun süre tartışıldı [23]. Farklı bir yaklaşımla, El transplantasyonunun getireceği avantajları hastalarımıza sunmamak onaylanabilir mi? tartışması da yapılabilir [43]. Günümüzde henüz sayıca fazla el transplantasyonu yapılmış olmamasına rağmen kimi önemli sorular yanıtlarını bulmuş durumdadır. Diğer organ transplantasyonlarında kullanılan immünsüpresyon yöntemleri, el transplantasyonlarında en azından akut rejeksiyonu kontrol edebilmektedir. Kronik rejeksiyon erken dönemde oluşmuyor. Yaklaşık yedi yıllık süreç içinde sekonder kötü huylu tümörlere ait bir bulgu gözlenmedi. Sitomegalovirüs infeksiyonu ve cildin mantar infeksiyonu önemli sorunlardır. Şu ana kadar iki transplante el kaybedildi. Bunların kaybedilme koşulları ve nedenleri çok açık değil. Bunlardan birincisi Lyon da 1998 yılında gerçekleştirilen transplantasyondur ve hastanın kendisi immünsüpresif tedaviye son vererek reamputasyonu talep etmiştir. Bu örnekte hasta seçiminde yanlışlık yapılmış olabilir. Transplantasyon yapıldığında 48 yaşında olan hasta daha önce protez kullanımını reddetmiş ve transplantasyondan üç ay sonra fizik tedavisini sonlandırarak dünya turuna çıkmıştır. Çok zahmetli ve pahalı bir işlem olması nedeniyle uzun süre iş birliğini kaybetmeyecek ruhsal yapıda hastaların seçimi üzerinde durulmalıdır. Hastaların uygunluğunu belirlemede kullanılabilecek etkili bir yöntem hasta seçiminde yardımcı olabilir [71]. İkinci olguda tüm tedavi yöntemlerine yanıtsız kalan bir cilt infeksiyonu nedeniyle transplantasyondan üç yıl sonra reamputasyon gerektiği belirtilmektedir [21]. Bu olgu hakkında ayrıntılı bilgi yayınlanmamıştır ve kaybın nedenleri konusunda ancak spekülasyonlar yapılmaktadır. El ve kompozit doku transplantasyonlarında gelecekte çözülmesi gereken en önemli sorun immün toleransın sağlanmasıdır. Campath-1H akut rejeksiyon süreçlerinin kontrol edilmesinde önemli bir yardımcı olarak gündemdedir. Böbrek transplantasyonları sonrasında idame tedavisi için kalsinörin inhibitörü kullanımı umut vadetmektedir [8]. Bu tedavi yan etkilerin azaltılmasında ve tümör gelişimi olasılığının azaltılmasında etkili olabilir. Günümüz için el transplantasyonu sonrası yıllık immünsüpresyonun maliyeti 25,

9 Leblebicio lu, Üzümcügil ve Doral Amerikan Doları kadardır. Sigorta şirketlerinin el transplantasyonuna ödeme yapıp yapmayacağı, el transplantasyonunun geleceğini belirleyecek önemli bir unsurdur. ÖZET El transplantasyonu teknik olarak mümkündür. Şu ana kadar 26 bireyde 35 el transplantasyonu yapılmıştır ve bunlarda %90 ın üzerinde değişen düzeylerde başarı vardır. Elde edilen işlev düzeyi hastalar yönünden önemli kazanımlar sağlar. Henüz hastaların tümü hayattadır. En uygun transplantasyon hastaları, her iki önkolu düzeyinden ampute olan ve önkol kaslarının özelliklerinin korunduğu genç erişkinlerdir. Hasta bilinçli ve istekli olmalıdır. El transplantasyonunun immünolojik yönü solid organ transplantasyonlarınınkine büyük ölçüde benzer. Rejeksiyon epizodları cildi gözlemleyerek anlaşılabilir ve uygun immünsüpresiflerle geri döndürülebilir. Sitomegalovirüs infeksiyonlarına özellikle dikkat edilmelidir. Eller vericiden solid organlardan önce alınmalıdır. Mümkünse alıcı ve verici aynı hastanede bulunmalıdır. Rehabilitasyon en az iki yıl kesintisiz ve etkili olmalıdır. Gelecekte immün toleransın sağlanmasında ucuz ve etkili bir yöntemin geliştirilmesi, el transplantasyonunu yaygın olarak kullanılan bir rekonstrüksiyon yöntemi haline getirecektir İstanbul Dünya Kongresi nde de tartışıldığı gibi, dikkatli bir yaklaşımla uzmanlaşmış kurumlarda daha fazla deneyim elde edilmesi yakın gelecek için en akılcı yaklaşım olur. SONUÇ El transplantasyonu alt yapı, organizasyon ve ekip yaklaşımına dayalı, gelecek vadeden bir girişimdir. Kaynaklar 1. Brenner MJ, Tung TH, Jensen JN, Mackinnon SE. The spectrum of complications of immunosuppression: is the time right for hand transplantation? Current concepts review. Journal of Bone and Joint Surgery 2002; 84: Grant GH. The hand and the psyche. J Hand Surg 1980; 5: Hovius SE. Hand transplantation. An opinion. Invited comment on hand transplantation. J Hand Surg 2001; 26: Jones NF. Concerns about human hand transplantation in the 21 st century. J Hand Surg 2002; 27A: Meyer TM. Psychological aspects of mutilating hand injuries. Hand Clinics 2003; 19: Siemionow M, Ozer K. Advances in composite tissue allograft transplantation as related to the hand and upper extremity: clinical perspective. J Hand Surg 2002; 27A: Shapiro R, Basu A, Tan H, et al. Kidney transplantation under minimal immunosuppression after pretransplant lymphoid depletion with thymoglobulin or Campath. J Am Coll Surg 2005; 200: Watson CJ, Bradley JA, Friend PJ, et al. Alemtuzumab (CAMPATH1H) Induction therapy in cadaveric kidney transplantation-efficacy and safety at five years. Am J Transplant 2005; 5: Oike F, Yokoi A, Nishimura E, et al. Complete withdrawal of immunosuppression in living donor liver transplantation. Transplant Proc 2002; 34: Güdemez E, Türegün M, Zins J, Siemionow M. Microvascular permeability following composite tissue transplantation. Ann Plast Surg 1998; 41: Daniel RK, Egerszegi EP, Samulack DD, Skanes SE, Dykes RW, Rennie WRJ. Tissue transplants in primates for upper extremity reconstruction: a preliminary report. J Hand Surg 1986; 11: Güdemez E, Türegün M, Porvasnik S, Carnavale K, Zins J, Siemionow M. Determination of hindlimb transplantationinduced vascular albumin leakage and leukocyte activation during the acute phase of rejection. J Reconstr Microsurg 1999; 15: Herndon JH. Composite tissue transplantation-a new frontier. N Engl J Med 2000; 343: Petit F, Minns AB, Nazzal JA, Hettiaratchy SP, Lantieri LA, Randolph MA. Prolongation of skin allograft survival after neonatal injection of donor bone marrow and epidermal cells. Plastic and Reconstructive Surgery 2004; 113: Büttemeyer R, Jones NF, Min Z, Rao U. Rejection of the component tissues of limb allografts in rats immunosuppressed with FK-506 and cyclosporine. Plastic and Reconstructive Surgery 1996; 97: Hewitt CW. Update and outline of the experimental problems facing clinical composite tissue transplantation. Transplantation Proceedings 1998; 30: Kanitakis J, Jullien D, Petruzzo P, et al. Clinicopathologic features of graft rejection of the first human hand allograft. Transplantation 2003; 76: Barker JH, Francois CG, Frank JM, Maldonado C. Composite tissue allotransplantation. Transplantation 2002; 15: Perez-Abadia G, Laurentin-Perez L, Gorantla VS, et al. Lowdose immunosuppression in a rat hind-limb transplantation model. Transplant International 2003; 16: Dubernard JM, Owen E, Herzberg G, et al. Human hand allograft: report on first 6 months. Lancet 1999; 353: Lanzetta M, Petruzzo P, Margreiter R, et al. The international registry on hand and composite tissue transplantation. Transplantation 2005; 79: Francois CG, Breidenbach WC, Maldonado C, et al. Hand transplantation: comparisons and observations of the first four clinical cases. Microsurgery 2000; 20: H ACETTEPE T IP D ERG S

10 El transplantasyonu 23. Siegler M. Ethical issues in innovative surgery: should we attempt a cadaveric hand transplantation in a human subject? Transplantation Proceedings 1998; 30: Dickenson D, Widdershoven G. Ethical issues in limb transplants. Bioethics 2001; 15: Dubernard JM, Petruzzo P, Lanzetta M, et al. Functional results of the first human double-hand transplantation. Ann Surg 2003; 238: Margreiter R, Brandacher G, Ninkovic M, et al. A doublehand transplant can be worth the effort. Transplantation 2002; 74: Dubernard JM. Composite tissue allografts: a challenge for transplantologists. Am J Transplant 2005; 5: Lanzetta M, Petruzzo P, Vitale G, et al. Human hand transplantation: what have we learned? Transplant Proc 2004; 36: Klapheke MM, Marcell C, Taliaferro G, Creamer BO. Psychiatric assessment of candidates for hand transplantation. Microsurgery 2000; 20: Schneeberger S, Lucchina S, Lanzetta M, et al. CMV-related complications in human hand transplantation. Transplantation 2005; 80: Schneeberger S, Zelger B, Ninkovic M, Margreiter R. Transplantation of the hand. Transplantation Reviews 2005; 19: Germann G, Dippe B, Steinau HU, Encke A. Der einfluss arterio-venöser fisteln auf metabolismus und morphologie quergestreifter muskulatur. Der Chirurg 1989; 60: Schneeberger S, Kreczy A, Brandacher G, et al. Steroid- and ATGresistant rejection after double forearm transplantation responds to Campath-1H. Am J Transplant 2004; 4: Piza-Katzer H. My reflections and opinions on hand transplantation: invited comment on hand transplantation. J Hand Surg 2001; 26B: Daoud AJ, Schroeder TJ, Shah M, et al. A comparison of the safety and efficacy of mycophenolate mofetil, prednisone and cyclosporine and mycophenolate mofetil, and prednisolone and tacrolimus. Transplantation Proceedings 1998; 30: Fansa H, Keilhoff G, Altlmann S, Plogmeier K, Wolf G, Schneider W. The effect of the immunosuppressant FK 506 on peripheral nerve regeneration following nerve grafting. J Hand Surg 1999; 24: Kvist M, Danielsen N, Dahlin LB. Effects of FK506 on regeneration and macrophages in injured rat sciatic nerve. Journal of the Peripheral Nervous System 2003; 8: Owen ER, Dubernard JM, Lanzetta M, et al. Peripheral nerve regeneration in human hand transplantation. Transplantation Proceedings 2001; 33: Jones JW, Gruber SA, Barker JH, et al. Successful hand transplantation. One-year follow-up. Louisville Hand Transplant Team. N Engl J Med 2000; 343: Giraux P, Sirigu A, Schneider F, et al. Cortical reorganization in motor cortex after graft of both hands. Nat Neurosci 2001; 4: Neugroschl C, Denolin V, Schuind F, et al. Functional MRI activation of somatosensory and motor cortices in a handgrafted patient with early clinical sensorimotor recovery. Eur Radiol 2005; 15: Lee WPA, Nguyen VT. Perspectives on hand transplantation. Clinics in Plastic Surgery 2005; 32: Schuind F, Abramowicz, Schneeberger S. Hand transplantation: the state-of-the-art. J Hand Surg 2007; 32E: Breidenbach III WC, Tobin II GR, Gorantla VS, Gonzalez RN, Granger DK. A position statement in support of hand transplantation. J Hand Surg 2002; 27: Lundborg G (ed). Hand transplantation: editorial. Scandinavian Journal of Plastic and Reconstructive Surgery and Hand Surgery 1999; 33: Schneeberger S, Ninkovic M, Piza-Katzer H, et al. Status 5 years after bilateral hand transplantation. Transplantation 2006; 6: Graham B, Adkins P, Tsai TM, Firrell J, Breidenbach WC. Major replantation versus revision amputation and prosthetic fitting in the upper extremity: a late functional outcomes study. J Hand Surg 1998; 23A: Hudak PL, Amadio PC, Bombardier C. Development of an upper extremity outcome measure: the DASH (disabilities of the arm, shoulder, and hand). American Journal of Industrial Medicine 1996; 29: Chen ZW, Meyer VE, Kleinert HE, Beasley RW. Present indications and contraindications for replantation as reflected by long-term functional results. The Orthopedic Clinics of North America 1981; 12: Herzberg G, Parmentier H, Erhard L. Assessment of functional outcome in hand transplantation patients. Hand Clinics 2003; 19: Kanitakis J, Jullien D, Nicolas JF, et al. Sequential histological and immunohistochemical study of the skin of the first human hand allograft. Transplantation 2000; 69: Kouwenhoven EA, Ijzermans JNM, de Bruin RWF. Etiology and pathophysiology of chronic transplant dysfunction. Transplantation International 2000; 13: Halloran PF, Melk A, Barth C. Rethinking chronic allograft nephropathy: the concept of accelerated senescence. Journal of the American Society of Nephrology 1999; 10: Granger DK, Briedenbach WC, Pidwell DJ, et al. Lack of donor hyporesponsiveness and donor chimerism after clinical transplantation of the hand. Transplantation 2002; 74: Kanitakis J, Jullien D, Claudy A, et al. Microchimerism in a human hand allograft. Lancet 1999; 354: Dummer JS, Hardy A, Poorsattar A, Ho M. Early infections in kidney, heart, and liver transplant recipients on cyclosporine. Transplantation 1983; 36: Lee WPA, Rubin JP, Bourget JL, Cober SR, Randolph MA, Nielsen GP. Tolerance to limb tissue allografts between swine matched for major histocompatibility complex antigens. Plastic and Reconstructive Surgery 2001; 107: Baumeister S, Kleist C, Döhler B, Bickert B, Germann G, Opelz G. Risks of allogeneic hand transplantation. Microsurgery 2004; 24: Euvrard S, Kanitakis J, Claudy A. Skin cancers after organ transplantation. N Engl J Med 2003; 348: Finn L, Reyes J, Bueno J, Yunis E. Epstein-Barr virus infections in children after transplantation of the small intestine. American Journal of Surgical Pathology 1998; 22: Preiksaitis JK, Keay S. Diagnosis and management of posttransplant lymphoproliferative disorder in solid-organ transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33 (Suppl 1): Cilt 37 Say

11 Leblebicio lu, Üzümcügil ve Doral 62. Opelz G, Henderson R. Incidence of non-hodgkin lymphoma in kidney and heart transplant recipients. Lancet 1993; 342: First MR, Peddi VR. Malignancies complicating organ transplantation. Transplantation Proceedings 1998; 30: Niaudet P. Posttransplant lymphoproliferative disease following renal transplantation: a multicenter retrospective study of 41 cases observed between 1992 and Transplantation Proceedings 1998; 30: Stallone G, Schena A, Infante B, et al. Sirolimus for Kaposi s sarcoma in renal-transplant recipients. N Engl J Med 2005; 352: Penn I. Posttransplant malignancies. Transplantation Proceedings 1999; 31: Pollard S. Hand transplantation. Risks of immunosuppression. Invited comment on hand transplantation. J Hand Surg 2001; 26: Lanzetta M, Nolli R, Borgonovo A, et al. Hand transplantation: ethics, immunosuppression and indications. J Hand Surg 2001; 26: Weir MR, Fink JC. Risk for posttransplant diabetes mellitus with current immunosuppressive medications. American Journal of Kidney Diseases 1999; 34: Ramsey-Goldman R, Dunn JE, Dunlop DD, Stuart FP, Abecassis MM, Kaufman DB. Increased risk of fracture in patients receiving solid organ transplants. Journal of Bone and Mineral Research 1999; 14: Carta I, Convertino O, Cornaggia CM. Psychological investigation protocol of candidates for hand transplantation. Transplant Proc 2001; 33: H ACETTEPE T IP D ERG S