İlaç dirençli sıtma. Derleme / Review Article. Drug resistant malaria GİRİŞ. TAF Preventive Medicine Bulletin. Özlem Salman, Tuğrul Erbaydar ÖZET

Transkript

1 Derleme / Review Article TAF Preventive Medicine Bulletin DOI: /pmb İlaç dirençli sıtma Drug resistant malaria Özlem Salman, Tuğrul Erbaydar ÖZET Antimikrobiyal ilaç direnci, mikroorganizmanın daha önce duyarlı olduğu antimikrobiyal ajanlara direnme becerisidir. Antimikrobiyal ilaçlar arasında yer alan antimalaryal ilaçlara karşı oluşan direnç bugün sıtma kontrolünde karşılaşılan en büyük zorluklardan biridir. İlaç direnci, sıtmanın yeni bölgelere yayılmasından ve elimine edilen yerlerde yeniden ortaya çıkışından sorumlu tutulmaktadır. Türkiye de bugüne kadar ilaç dirençli sıtma olgusuna rastlanmamış olmakla birlikte, son yıllarda sıtmanın yaygın olduğu ülkelerden gelen çok sayıda ithal sıtma olgusu olduğu dikkate alındığında, bunlar arasında dirençli olgulara da rastlanması olasılığı bulunmaktadır. İlaç direnci düşünüldüğünde, sıtmanın endemik olduğu bölgelere seyahat edecek olan kişilerin sadece kemoprofilaksiyle korunması yeterli olmayabileceği için, vektör temasının önlenmesi konusu mutlaka önemle vurgulanmalıdır. Ulusal Antimikrobiyal Direnç Sürveyans Sistemi kapsamında Türkiye de ilaca dirençli sıtmanın da izlenmesi gereklidir. Antimalaryal direnci yeni ilaçlarla yenmek kalıcı bir çözüm sağlamamakta, bunlar hem daha pahalı olmakta hem de er ya da geç yeni üretilen antimalaryal ilaçlara karşı da direnç kaçınılmaz görünmektedir. Özellikle, yeni kullanıma giren bir antimalaryal ilacın tek başına kullanılması bu süreci hızlandırmaktadır. Tıp dünyası antibiyotiksiz bir çağa girmek üzereyken, sıtma mücadelesinde yeni zorluklar ortaya çıkmaktadır. ABSTRACT Antimicrobial drug resistance is the ability of microorganism to resist against antimicrobial agent to which it was susceptible previously. Today, resistance against antimalarial drugs which are specific antimicrobial drugs against malaria is one of the biggest challenges faced by the malaria control efforts. Drug resistance is held responsible for the malaria spreading to new areas and re-emerging at the eliminated areas. Although there is no drug resistant malaria case was reported in Turkey up to day, -considering the high number of malaria cases imported from malaria prevalent countries- it is probable that some of those imported cases could be drug resistant cases. Considering the drug resistant malaria, chemoprophylaxis alone may not be sufficient for protection against malaria for those who travel to malaria prevalent areas; and prevention of vector contact should be emphasized. Drug resistant malaria should be included in the National Drug Resistance Surveillance System. Solving the resistance problem with new drugs increases cost of treatment, and resistance to these new drugs seems inevitable, sooner or later. Particularly, single use of a new antimalarial drug accelerates this process. While the world of medicine is about to enter an era without antibiotics, new challenges arise in malaria control efforts. Halk Sağlığı Anabilim Dalı, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara, Türkiye. Yazışma Adresi/Address for correspondence: Özlem Salman, Halk Sağlığı Anabilim Dalı, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara,Türkiye. drozlemsalman@gmail.com Anahtar Kelimeler: İlaç Dirençli Sıtma, Antimikrobiyal İlaç Direnci Key Words: Drug Resistant Malaria, Antimicrobial Drug Resistance Gönderme Tarihi/Received Date: Kabul Tarihi/Accepted Date: Yayımlanma Tarihi/Published Online: GİRİŞ Antimalaryal ilaç direnci, daha geniş ölçekte, antimikrobiyal ilaç direnci sorununun bir parçasını oluşturmaktadır. Antimikrobiyal ilaç direnci, mikroorganizmanın daha önce duyarlı olduğu antimikrobiyal ajanlara direnme becerisidir. Antimikrobiyal ilaç direncine bağlı olarak her yıl Avrupa Birliği ne üye ülkelerde, yılda 25 bin kişi ölmektedir ve 1,5 milyar avrodan fazla harcama yapılmaktadır. Bu özellikleri nedeniyle antimikrobiyal ilaç direnci, Avrupa Birliği ülkeleri için önemli bir halk sağlığı sorunu teşkil ettiği gibi dünya genelinde de önemli bir sorundur (1). İlk geliştirilen antimalaryal ilaç kinindir. Kininin geliştirildiği 1632 yılından tam 278 yıl sonra 1910 yılında, ilk kez bu farmakolojik ajana karşı direnç geliştiği bildirilmiştir. Bu olumsuz gelişme üzerine, 1945 yılında klorokin üretilmiş, ancak 12 yıl sonra bu ilaca karşı da direnç gözlenmiştir. Daha sonraki dönemde üretilen antimalaryal ilaçlardan proguanil, sulfadoksin-primetamin, meflokin ve atovakuona karşı direnç ise bu ilaçların kullanıma girmesinden yalnızca 1 ila 5 yıl sonra gelişmiştir. Yeni üretilen antimalaryal ilaçların sıtma tedavisinde tek başına kullanılması, çok kısa sürede bu ilaçlara karşı direnç gelişmesinin temel nedeni olarak gösterilmektedir (Şekil 1) (2). Gelinen noktada, var olan hemen her antimalaryal ilaca karşı er ya da geç belirli bir düzeyde direnç gelişmektedir (3) ve önlem alınmaz ise ilaca dirençli sıtma sorunu önümüzdeki yıllarda giderek önemi artan bir halk sağlığı sorunu haline gelecektir. Sıtma kontrolünde, sıtma hastalarının etkili tedavisinin sağlanması ve bulaştırıcılığın ortadan kaldırılması birinci derecede önemlidir. Bu noktada tedavide zorlukların yaşanması, sıtma kontrol çalışmaları açısından önemli bir sorun olarak görünmektedir. 368 TAF Prev Med Bull 2016 Cilt 15 Sayı 4

2 Salman & Erbaydar: Drug resistant malaria Şekil 1. Yeni Antimalaryal İlaçlara Karşı Direnç Gelişimi (2) DÜNYA DA VE TÜRKIYE DE SITMANIN DURUMU Sıtma, dünyada enfeksiyon hastalıklarına bağlı olarak gelişen ölüm nedenleri arasında beşinci, Afrika da ise ikinci sıradadır (4). Dünya Sağlık Örgütü nün (DSÖ) 2014 yılında yayınlanan Dünya Sıtma Raporu na göre; dünya genelinde 97 ülkede, yaklaşık 3,2 milyar insan sıtma ile enfekte olma riski altında olup bu insanların 1,2 milyarı yüksek risk altındadır (bir yıl içinde sıtma olma olasılığının, 1/1000 den fazla olması yüksek risk altında olmak olarak tanımlanmaktadır) (5). DSÖ nün 2015 Dünya Sıtma Raporu na göre ise dünyada 214 milyon sıtma olgusunun görüldüğü ve 438 bin kişinin (Güven Aralığı: ) sıtma nedeniyle öldüğü bildirilmiştir (Şekil 2). Rapora göre sıtma olgularının çoğunluğunun (%88) Afrika Bölgesi nde ortaya çıktığı, yeni sıtma olgularının %10 unun Güney- Doğu Asya Bölgesi nde, %2 sinin ise Doğu Akdeniz Bölgesi nde ortaya çıkmıştır. Aynı rapora göre sıtma kaynaklı ölümler de benzer coğrafyalarda görülmüştür. Sıtmanın görülme sıklığının ve yol açtığı ölümlerin, 2000 yılından bu yana azalmasına rağmen, sıtma halen özellikle Afrikanın sahra-altı bölgesinde beş yaş altı çocuklarda önemli bir ölüm nedeni olmaya devam etmektedir (6) (Şekil 2). Şekil 2. Dünya Genelinde Sıtma Epidemiyolojisi (4,5,6) İnsanları enfekte eden sıtma parazitinin Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium falciparum ve Plasmodium ovale olmak üzere dört ayrı türü vardır (7, 8). Ayrıca, Güneydoğu Asya da bir maymun sıtması etkeni olan Plasmodium knowlesi olarak adlandırılan yeni bir tür sıtma parazitine bağlı birkaç olguya rastlanmıştır. Her Plasmodium türünün klinik özellikleri kendine özgüdür. Örneğin P. vivax, üç günde bir ateş yükselmesine yol açan nöbet tablosu ile seyretmektedir ve tersiyana sıtması olarak da isimlendirilmektedir. P. vivax türü aynı zamanda fatalitesi en düşük olan sıtma parazitidir. Bu nedenle benign sıtma olarak da bilinmektedir. Bugün Türkiye de yerli vakalarda görülen sıtma paraziti de P. vivax tır. P. malariae dört günde bir gelen nöbetlerle seyretmektedir ve quartana sıtması olarak isimlendirilmektedir. P. falciparumda sıtmasında görülen nöbetler ise belirgin değildir. P. falciparum ile oluşan sıtma fatalitesi en yüksek olan türdür ve literatürde malign sıtma olarak da anılmaktadır. Daha çok Afrika, Uzakdoğu ve Güney Amerika gibi tropik bölgelerde yaygındır (8,9). P. ovale nin yaptığı sıtma ise, yalnızca Batı Afrika da görülmektedir. Quartana sıtması ve malign sıtma türlerine yabancı ülkelerden Türkiye ye giriş yapan kişilerde rastlanmaktadır (9). Tarihsel süreçte sıtma, birçok uygarlık için önemli bir tehdit olmuştur. Türkiye Cumhuriyeti nin kurulduğu yıllarda sıtma, Anadolu da yaygın olarak görülen ve toplum sağlığını olumsuz etkileyen büyük bir sağlık sorunu durumundaydı. Bu nedenle sıtma öncelikle mücadele edilmesi gereken bir sorun olarak ele alınmış, sıtma mücadelesi için çeşitli kanunlar çıkarılmış, belirli bölgelerde sıtma savaş kurumları oluşturulmuş ve dönemin en önemli sıtma ilacı olan kininin ülke geneline dağıtımı sağlanmıştır (10). Ulu Önder Mustafa Kemal Atatürk tarafından 1923 te yapılan Türkiye Büyük Millet Meclisi nin 1. dönem 4. yasama yılı açış konuşmasında sıtma sorununa şöyle değinilmektedir: Sıtma hastalığının kökünün kazınması için, tek çare olan kurutma ve arazi ıslahı sorununa ve şehir ve köylerin sağlık koruyucu şartlarının düzeltilmesine olağan durum sağlandığında hemen başlanacak ve bunun tamamlanması bayındırlık ve sağlık işlerimizin en gerekli ve önemli görevlerinden olacaktır (11). Yine Ulu Önder Atatürk ün 1 Kasım 1924 tarihinde yaptığı Türkiye Büyük Millet Meclisi nin 2. dönem 2. yasama yılını açılış konuşmasında; Hele sıtmaya karşı başlı başına bir uğraş dönemine girilmesi, yüce Meclisin öngöreceği büyük işler arasında sayılmalıdır. Doğrusu bizim için nüfusun korunması ve sağlık içinde bulundurulması ve çalışanların sağlıklı ve canlı olmasını sağlayıcı önlemlerin en başında sıtma mücadelesi bulunmalıdır ifadeleri geçmektedir (12). Bu ifadeler ile sıtma mücadelesine verilen önem ve öncelik bir kez daha vurgulanmaktadır. Cumhuriyet dönemi boyunca sıtma sürekli olarak sık görülen hastalıklar arasında yer almakla birlikte, insidansın artış gösterdiği başlıca üç salgın dönemi gözlenmektedir. Bunların ilki yıllarında olup, bu yılları izleyen yılları arasında görece düşük düzeylerde seyretmiştir tarihinden sonra, yıllarında ve yıllarında iki salgın dönemi daha gözlenmektedir ve son salgının kontrol TAF Prev Med Bull 2016 Vol 15 Issue 4 369

3 Salman ve Erbaydar : İlaç dirençli sıtma Şekil 3. Türkiye de Yıllara Göre Sıtma Olgu Sayıları, (6,7,9) altına alınması 2000 li yıllarda mümkün olabilmiştir yılından günümüze kadar olan süreçte ise sıtma olgu sayısı sürekli olarak azalmasını sürdürmüştür (7,9). Türkiye Halk Sağlığı Kurumu (THSK) verilerine göre sıtma olgu sayısı, 2014 yılında 100 ün altına düşmüştür (Şekil 3). DSÖ nün 2015 Dünya Sıtma Raporu na göre, Türkiye deki toplam sıtma olgu sayısı 249 dur ve bunların sadece beşi Türkiye kaynaklı olup diğerleri dışarıdan gelen olgulardır (6). ANTIMALARYAL İLAÇLARIN ETKI MEKANIZMASI Sıtma tedavisinde kullanılan ilaç lar, aktivitelerine ve yapılarına göre sınıflandırılabilir (Tablo 1). Bu ilaçların başlıcaları kinolin türevleri (kinin, klorokin, meflokin, primakin), antifolatlar (sulfadoksin/primeta min), artemisin ve atovakuondur (8,13). Kinolin türevlerinin etki mekanizması, sıtma parazitinin sahip olduğu Hem Polimeraz enzimi üzerinden gerçekleşir. Plasmodium türü parazitlerin esas etkisi eritrositlere yöneliktir (14). Parazit, eritrositlerdeki hemoglobini parçalayarak toksik bir yan ürün oluşturur. Oluşan bu yan ürün parazitin sahip olduğu Hem Polimeraz enzimi aktivitesi ile toksik olmayan hemozoine (sıtma pigmenti) çevrilir. Klorokin ve kinin gibi ilaçlar, parazitin Hem Polimeraz enzimini inhibe ederek paraziti öldürmektedir (3,8,14). Sulfadoksin/ primetamin gibi antifolat kombinasyonu ilaçlar, parazitin folat sentezi ile ilgili iki anahtar enzimi olan Dihidropteroat Sentaz (DHPS) ve Dihidrofolat Redüktazı (DHFR) inhibe ederek etki ederler. Sıtma parazitinin folat sentez yolu bloke edildiğinde, Plasmodium da DNA replikasyonu önlenmiş olmaktadır (3,8). Atovakuon, parazitin mitokondriyal elektron transport zincirinde yer alan Sitokrom bc1 kompleksindeki elektron transportunu inhibe ederek etki gösterir. Bu durum, parazitin enerji elde edememesine ve ölümüne yol açmaktadır (3). Artemisin, Çinlilerin ateşli hastalıklarda binlerce yıldır kullandıkları Artemisia annua bitkisinden elde edilen doğal bir ilaçtır (8, 15). Özellikle çoklu ilaç direnci olan P.falciparum sıtması başta olmak üzere tüm Plasmodium türleri, Naegleria fowleri, Schistosoma japonicum, Schistosoma mansoni ve Clonorchis sinensis enfeksiyonlarında da etkili olduğu bulunmuştur. Artemisin ve türevleri (artesunate, artemether, artemotil, dihidroartemisin) sıtma tedavisinde 1-3 gün içinde belirtilerde gerileme ve vücuttaki parazit sayısında hızlı bir düşüşe yol açmaktadır (8). Bu ilaçlar, parazit sayısını her aseksüel siklusta yaklaşık on bin kat azaltabilmektedir, bu da diğer kullanılan antimalaryal ilaçlardan (diğer antimalaryal ilaçlar, vücuttaki parazit yükünü her siklusta yaklaşık kat azaltabilmektedir) çok daha fazladır. Artemisinin etken kısmı Endoperoksidaz halkası olup, parazit üzerindeki etki mekanizması henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Serbest radikalleri ve demir moleküllerini değişikliğe uğratarak, parazitin proteinlerini alkillediği ya da hücre zarını etkilediği düşünülmektedir (Tablo 2) (15). ANTIMALARYAL İLAÇ DIRENCI Antimalaryal ilaç direnci, bugün sıtma kontrolünün karşılaştığı en büyük zorluklardan biridir (3,16). Dünyanın bazı kısımlarında yeni salgınların görülmesinde ve salgın şiddetinde önemli rol oynamaktadır. Bununla birlikte nüfus hareketleri ve uluslararası seyahatler, önceden ilaç direncinin olmadığı bölgelere dirençli parazitlerin ulaşmasına yol açmaktadır. Antimalaryal ilaç direnci, sıtmanın yeni bölgelere yayılmasında ve elimine edilen yerlerde yeniden ortaya çıkışında rol oynamaktadır (3,17,18). Yeni kullanıma giren bir antimalaryal ilaca karşı, özellikle bu ilaç tek başına kullanıldığında, hızlı bir süreçle ilaç direnci gelişebilmektedir (Şekil 1) (2). Bir ilaca veya ilaç sınıfına karşı gelişen direnç, genellikle spontan mutasyon yoluyla oluşmaktadır. Parazitte 370 TAF Prev Med Bull 2016 Cilt 15 Sayı 4

4 Salman & Erbaydar: Drug resistant malaria Tablo 1. Aktivitelerine ve Yapılarına Göre Sıtma Tedavisinde Kullanılan İlaçlar (8,13). ANTİ MALARYAL AKTİVİTELERİNE GÖRE ilaçlar YAPILARINA GÖRE ilaçlar Nedensel Profilakside Doku Şizontositleri Relapsları Önlemede Doku Şizontositleri Kan Şizontositleri Gametositler Sporontositler Aril amino alkoller 4-amino-kinolinler Folat sentez inhibitörleri Bu ilaçlar karaciğer içindeki gelişim sonrası, eritrositik evre başlangıcında, parazitin birincil doku formlarına etki eder. Bu aşamayı bloke ederek, enfeksiyonun daha fazla ilerlemesi teorik olarak önlenebilir. Primetamin ve primakin bu aktiviteye sahiptir. Ancak klinik semptomlar başlamadan önce enfeksiyon olacağını tahmin etmek imkansız olduğundan, bu tür tedavi pratikten daha çok teorik olmaktadır. Bu ilaçlar P. vivax ve P. ovale nin reaktivasyon semptomlarına neden olan karaciğerdeki hipnozoit formuna etki eder. Primakin prototip ilaçtır; primetamin de benzer etkinliğe sahiptir. Parazitin kan formlarına etki ederler ve böylece sıtmanın klinik ataklarını önlerler. Antimalaryal kemoterapinin en önemli ilaçlarıdır. Bunlar klorokin, kinin, meflokin, halofantrin, primetamin, sülfadoksin, sülfonlar, tetrasiklinler vb ilaçlardır. Kandaki parazitin seksüel formlarını (gametositleri) yok ederler ve bu şekilde insandan sivrisineğe gametositlerin geçişini engelleyerek sıtma bulaşını önlerler. Klorokin ve kinin P. vivax ve P. malariae türlerine karşı gametosidal aktivite gösterir, ancak P. falciparum un gametositlerini etkilemez. Primakin P. falciparum dahil tüm türlere karşı gametosidal aktivite gösterir. Bu ilaçlar sivrisinekte ookistlerin gelişimini önleyerek bulaşı önler. Primakin ve kloroguanid bu etkiye sahiptir. Kinin, kinidin (cinchona alkaloidler), meflokin, halofantrin Klorokin, amodiakuin 8-amino-kinolinler Primakin, WR238, 605 Antimikrobiyaller Peroksitler Naftokinonlar Demir Bağlayan İlaçlar Tip 1 - Dihidropteroat sentazın kompetitif / rekabetçi inhibitörleri - sülfonlar, sülfonamidler Tip 2 - Dihidrofolat redüktaz inhibitörleri - proguanil ve klorproguanil gibi biguanidler; primetamin gibi diaminoprimidinler Tetrasiklin, doksisiklin, klindamisin, azitromisin, fluorokinolonlar Artemisinin (Qinghaosu) türevleri ve analogları - artemether, arteether, artesunat, artelinik asit Atovakuon Desferrioksamin oluşan tek bir nokta mutasyonu bile bazı ilaçlara direnç kazanılması için yeterli olabilmektedir. İlacın baskılaması sonucunda, duyarlı parazitler ortadan kaldırılırken dirençli parazitler hayatta kalmayı sürdürmektedir. Spesifik ilaç baskısı kaldırıldıktan uzun süre sonra dahi parazitin direnci stabil olarak sürebilmektedir; böylece zamanla direnç kalıcı bir hal alıp parazit popülasyonunda yerleşmektedir (3). Antimalaryal ilaç direnci gelişimini etkileyen bazı faktörler şunlardır: Genetik değişikliklerin meydana geldiği intrensek bölge sıklığı; Genetik değişiklikten doğan direnç derecesi; İlaca maruz kalan parazit sayısı (ilaç baskısı); Parazitlerin maruz kaldığı ilacın konsantrasyonları; Antimalaryal ilaçların farmakokinetiği ve farmakodinamiği; Kullanılan ilacın bireysel (doz, süre, bağlanma) ve kitlesel (kalite, kullanılabilirlik, dağıtım) özellikleri; Toplum ve bireyin bağışıklık profili; Kanda parazitin duyarlı olduğu diğer antimalaryal ilaçların eşzamanlı varlığı; Transmisyon yoğunluğu (16). ANTIMALARYAL İLAÇ DIRENCI MEKANIZMASI Antimalaryal ilaç direncinde en büyük sorun, direncin en az iki farklı kimyasal türe karşı geliştiği çoklu ilaç direnci durumudur (2). Çoklu ilaç direncinde ilk etkilenen antimalaryal ilaçlar kinolin türevleri ve antifolatlardır (diaminopirimidin, sülfonamidler) (16). Klorokin direnci, parazitin klorokini hücre dışına atma kapasitesindeki artış ile ilişkilidir. Klorokinin dışarı atılması, dirençli parazitlerde duyarlı olanlara göre kat daha hızlı gerçekleşmektedir. Diğer kinolin türü TAF Prev Med Bull 2016 Vol 15 Issue 4 371

5 Salman ve Erbaydar : İlaç dirençli sıtma antimalaryaller (amodiakuin, meflokin, halofurantoin ve kinin) için de direncin benzer mekanizmalarla gerçekleştiği düşünülmektedir (Tablo 2). Sulfadoksin/primeta min direncinde, parazitin folat metabolizmasında yer alan DHPS ve DHFR enzimlerinin inhibe edilmesine karşı direnç oluşturmak için kodlanan özel gen mutasyonları rol oynamaktadır (Tablo 2). Bu mutasyonlar yoluyla sıtma paraziti, DNA replikasyonunu devam ettirebilmektedir (3). Atovakuon direnci ise parazit mitokondrisinde bulunan Sitokrom-b genindeki tek nokta mutasyonuna bağlı olarak gelişmektedir. Bu sayede elektron transportu devam ederken, parazitin hayatta kalması için gereken enerji üretimi de sürmektedir (16). Direnç, atovakuon tek başına kullanıldığında çok daha hızlı gelişmektedir. Atovakuon direnci, proguanil ya da tetrasiklin gibi ikinci bir ilaç ile kombine edildiğinde ise daha yavaş gelişmektedir (3,14). Bu kombinasyonların varlığında, Sitokrom-b genindeki tek nokta mutasyonları %1 den daha az görülmektedir (Tablo 2) (14). Artemisin nispeten yeni bir antimalaryal ilaç olup, artemisin direncinde mekanizma henüz anlaşılamamıştır (Tablo 2) (3,14,16). ANTIMALARYAL İLAÇ DIRENCI EPIDEMIYOLOJISI Antimalaryal ilaçlara karşı direnç, sıtma parazitinin beş türünden üçünde (P. falciparum, P. vivax ve P. malariae) tespit edilmiştir (16). Bazı bölgelerdeki P. vivax parazitinin klorokin ve/veya primakine karşı dirençli olduğu gösterilmiştir. Tek bir antimalaryal ilaca karşı direncin coğrafi dağılımı büyük ölçüde değişmesine rağmen, P. falciparum, mevcut kullanımda neredeyse tüm antimalaryallere karşı çoklu ilaç direnci geliştirmiştir (3,19). Çoklu ilaç direnci, daha çok Güney Amerika nın kuzeyinde ve Güneydoğu Asya da sık olarak görülmektedir (2). Antifolat kombinasyon ilaçları, P. falciparum tedavisinde ve profilaksisinde etkili olmakla birlikte uzun süreli profilaksi için önerilmemektedir. Çünkü direnç gelişimi söz konusudur (8). Sıtma transmisyon bölgelerinde, klorokin direnci ve sulfadoksin/ primetamin direnci yaygındır. In-vitro çalışmalarda primetamin-sulfadoksin direnci, Sahra-altı Afrika genelinde %13-30 arasında değişen prevalanslarda tespit edilmiştir (2). Artemisin ve türevleri (artesunat, artemeter, dihidroarte misin) bugün elde bulunanlar arasında en hızlı aktivite gösteren ilaçlardır. Özellikle çoklu ilaç dirençli P. falciparum başta olmak üzere tüm türlere karşı etkilidir. Bu nedenle, bu gruptaki ilaçlar ilaç direnci olan bölgelerde ilk önerilen ilaçlardandır (20). Ancak, Güneydoğu Asya daki beş ülkede (Kamboçya, Laos Demokratik Halk Cumhuriyeti, Myanmar, Tayland ve Vietnam) artemisin dirençli parazitler ortaya çıkmaya başlamıştır (3). Artemisin direnci, direncin gözlendiği bölgelerde sınırlı tutulmaya çalışılmaktadır ve bu çalışmaların tahmini maliyeti kişi başına yılda ABD doları olarak hesaplanmaktadır (21). Tablo 2. Önemli Bazı İlaçların Sıtma Paraziti Üzerine Etki Mekanizmaları, Parazitin İlaçlara Karşı Geliştirdiği Direnç Mekanizmaları ve Direnç Durumunda Profilaksi/ Tedavi Şekli (3,8,14,15,16). İlaç Etki Mekanizması Direnç Mekanizması Direnç Durumunda Profilaksi/ Tedavi Şekli Klorokin Parazitin Hem Polimeraz enzimini inhibe ederek toksik etki yapar. Aktif pompa sistemi Klorokin+ Primakin Kinin Parazitin Hem Polimeraz enzimini inhibe ederek toksik etki yapar. Aktif pompa sistemi Kinin + Tetrasiklin/ Kinin + Doksisiklin/ Kinin + Klindamisin Primetamin-Sulfadoksin (Antifolatlar) Parazitte folat sentezini inhibe ederek DNA replikasyonunu önler. Parazitte folat sentez inhibisyonu olmaması için özel gen mutasyonları Parazitte gen mutasyonları yoksa, P. falciparum tedavi ve profilaksisinde etkilidir. Primetamin-Sulfadoksin (Antifolatlar) Parazitte folat sentezini inhibe ederek DNA replikasyonunu önler. Parazitte folat sentez inhibisyonu olmaması için özel gen mutasyonları Parazitte gen mutasyonları yoksa, P. falciparum tedavi ve profilaksisinde etkilidir. Atovakuon (sitokrom bc1 inhibitörü)+ Proguanil (DHFR inhibitörü) Parazit mitokondrisinde Sitokrom bc1 kompleksindeki elektron transportunu inhibe eder. Parazit mitokondrisinde sitokrom-b geninde tek nokta mutasyonları Atovakuon+ Proguanil veya Atovakuon+Tetrasiklin Kombinasyonlarında direnç nadirdir. 372 TAF Prev Med Bull 2016 Cilt 15 Sayı 4

6 Salman & Erbaydar: Drug resistant malaria Yeni üretilen ilaçların eski ilaçlarla kombine edilerek kullanımı, yeni ilaca karşı direnç gelişimini yavaşlatmaktadır (2). Bu nedenle, ilaç direnci yaygınlığında artış olması ve yeni ajanlara direnç gelişimi olasılığının yüksek olması, P. falciparum enfeksiyonu için kombine tedaviyi ve kombine profilaksi uygulama yaklaşımını dünya genelinde standart hale getirmektedir (22). TÜRKIYE İÇIN RISKLER VE YAPILMASI GEREKENLER DSÖ 2015 Dünya Sıtma Raporu na göre Türkiye, sıtma için eliminasyon aşamasındadır. Türkiye kaynaklı sıtma olgularında henüz antimalaryal ilaçlara karşı dirençli parazite rastlanmamıştır. Bu durum, Türkiye nin sıtma mücadelesi açısından avantajlı olduğunu göstermektedir (6). Bazı Afrika ülkelerinde görülen Ebola salgını nedeniyle, 2014 yılının son aylarında Türkiye sınır kapılarında semptom taraması yapılmıştır. Bu taramalarda tespit edilen ateşli olguların incelenmesi sonucunda, bazı olgularda Plasmodium paraziti saptanmıştır. Bu yolla saptanan olgu sayıları hakkında net bir bilgi bulunmamaktadır. Ancak bu şekilde bazı sıtma olgularına rastlanmış olması, başka zamanlarda da Türkiye ye giriş yapan sıtma olgularının var olabileceğini ve bu olguların saptanmamış olabileceğini düşündürmektedir. Yakın bir gelecekte, karşımıza ilaç dirençli ithal sıtma olgularının çıkması olasıdır. Bu olguların erken aşamada farkedilememesine bağlı olarak, ilaç dirençli yerli sıtma olgularının meydana gelmesi ve kontrol edilmesi daha zor sonuçların ortaya çıkması olasılığı bulunmaktadır (16). Bu nedenle, Türkiye de özellikle P. vivax a bağlı ve P. falciparum a bağlı dış kaynaklı sıtma olguları nın erken tanılarının sağlanması, ilaç direnci özelliklerinin araştırılması ve kayıt altına alınması gerekmektedir (8). Türkiye de 2011 yılında oluşturulmuş olan Ulusal Antimikrobiyal Direnç Surveyans Sistemi (UAMDSS), antimikrobiyal ilaç direnci sorununun boyutlarını araştırmayı ve direnç gelişimini takip etmeyi amaçlamaktadır. Elde edilen sonuçların Ulusal Antimikrobiyal Kullanım Rehberleri nin yazılması, antimikrobiyal ilaç kullanım politikalarının geliştirilmesi gibi direnci düşürmek için alınacak önlemlere ışık tutması, alınan önlemlerin yararının izlenmesi, ampirik tedaviye yol göstermesi ve bilimsel çalışmalara katkıda bulunması beklenmektedir (23). Antimikrobiyal ilaç direnci verileri, UAMDSS tarafından 2011 yılında toplanmaya başlanmış ve 2014 yılında ilk rapor yayınlanmıştır (23). Ancak Türkiye deki ilaç dirençli sıtma olguları ile ilgili olarak UAMDSS sisteminde ve günümüze kadar yayınlanmış olan UAMDSS raporlarında herhangi bir veri bulunmamaktadır (23,24,25). Türkiye de şu ana kadar rastlanmayan ancak yukarıda belirtildiği gibi bundan sonra rastlanma olasılığı bulunan ilaç dirençli sıtma olgularının tespit edilmesi ve gerekli önlemlerin alınması görevi Sağlık Bakanlığı THSK Bulaşıcı Hastalıkları Kontrol Programları Birimi ne aittir. Ayrıca, özellikle ülke dışından gelen sıtma olgularında antimikrobiyal direnç özelliklerinin belirlenmesinde, Sağlık Bakanlığı THSK ya bağlı Ulusal Antimikrobiyal Direnç Surveyans Sistemi nin (UAMDSS) de önemli rolü bulunmaktadır. Bu bağlamda UAMDSS nin düzenli işleyen, sürekliliği olan ve ilaç dirençli sıtma olgularını da kapsayan bir surveyans sistemi olması sağlanmalıdır. TARTIŞMA VE ÖNERILER 1945 yılında Alexander Fleming, direnç gelişimini yavaşlatmak için aşırı Penisilin kullanımının durdurulması gerektiğini belirtmiştir. Günümüzde de direnç gelişimini yavaşlatma çalışmaları çoğunlukla bu yöndedir (26). Bugün dünyada akılcı antimikrobiyal ilaç kullanımı uygulamaları yaygınlaştırılmaya çalışılmaktadır. Ancak bu girişim antimikrobiyal ilaçlara karşı direnç gelişimini tamamen durdurmak ya da geriletmek anlamına gelmemektedir (27). Bulaşıcı hastalıkların hemen hemen hepsinde ilaç direnci görüldüğü gibi, insanlık tarihi kadar eski bir hastalık olan sıtmada da ilaç direnci görülmektedir. İlaç direncine karşı Plasmodium parazitinin metabolik yollarını hedefleyen yeni ilaçların geliştirilmesi için çalışılmaktadır. Dünya çapında kemoprofilaksi ve ilaç tedavileri dışında, vektör kontrolü ve bariyer yöntemlerin (cibinlik vb) kullanımı sayesinde sıtma olgu sayılarında ve sıtmaya bağlı ölümlerde önemli düşüşler yaşanmaktadır. Vektör nüfusunun ve vektörle temasın azaltılması çalışmaları, ilaç tedavisine duyulan gereksinimi azaltıcı olduğu için son derece önemlidir. Bugün için, dünyada toplam olgu sayılarının azalmasına karşın dirençli sıtma olgularının artıyor olması endişe vericidir. Bu durum, sıtmanın gelecekte yeniden atağa geçmesi olasılığını gündeme getirmektedir (4,5,6). İlaç dirençli sıtma parazitlerinin dünya geneline yayılması daha çok uluslararası seyahat yoluyla olmaktadır. Sıtmanın endemik olduğu bölgelere seyahat, eğitim gibi amaçlarla giden kişilerde etkili korunma yöntemlerinin eksiksiz uygulanması dirençli parazitlerin yayılmasını azaltacaktır (17). Dirençli sıtma söz konusu olduğunda, kemoprofilaksinin artık tek başına yeterli bir korunma yöntemi olarak TAF Prev Med Bull 2016 Vol 15 Issue 4 373

7 Salman ve Erbaydar : İlaç dirençli sıtma düşünülmemesi gerektiği açıktır. Bu nedenle kemoprofilaksiye ek olarak, vektör temasının önlenmesi ayrıca zorunludur. Ayrıca, sıtmanın endemik olduğu bölgelerden gelen kişilerde erken tanı büyük önem taşımaktadır. Sıtma paraziti, genetik mutasyonlar yoluyla antimalaryal ilaçlara karşı direnç kazanmakta, yeni koşullara adaptasyon sağlamaktadır. Yeni üretilen bir ilacın hekimler tarafından tek başına reçete edilmesi veya hastalar tarafından tedavinin aksatılması veya ilaca ulaşamama gibi faktörler, parazitin adaptasyon sürecini kolaylaştırmaktadır. Bu faktörler, özellikle sıtmanın endemik olduğu bölgelerde tedavi ve profilaksi protokollerini düzenlerken dikkate alınmalıdır (3,14). Türkiye de, yıllık yeni sıtma olgularının sayısı geçmişte yüz binlerle ifade edilirken, günümüzde birkaç yüze düşmüştür. DSÖ 2015 raporunda da belirtildiği gibi, artık Türkiye de sıtmanın eliminasyonu hedeflenmektedir (5,9). Ancak, Türkiye nin bulunduğu iklim kuşağının subtropikten tropik alana doğru kayması, önümüzdeki yıllarda vektör ekolojisinde değişiklikleri olası kılmaktadır. Ek olarak, sıtma olgularının daha az görülüyor olmasına bağlı olarak, sağlık hizmetlerinde sıtma konusunun algılanan öneminin azalması olasılığı da sıtma kontrolü açısından bir risk oluşturabileceği varsayılmaktadır. Sonuç olarak, dirençli sıtma olgularının ithal olgular olarak dışarıdan ülkeye girmeleri ve ardından yerli vakaların ortaya çıkma olasılığı dikkate alınmalıdır (6,7). Türkiye de ilaç dirençli sıtma olgusu ve özellikle ilaç dirençli sıtmada yerli bulaş saptandığında, halk sağlığı açısından ne yapılması gerektiği planlanmalı ve bu duruma karşı hazırlıklı olunmalıdır. Hazırlıklı olmanın ilk aşamasını mevcut durumun saptanması oluşturmaktadır. Bu nedenle, UAMDSS de ilaç dirençli sıtma açısından da surveyans çalışması yapılması bir gerekliliktir. Ayrıca, ilaç dirençli sıtma tanısı alan ithal olguların tedavisi sırasında parazitin adaptasyon sürecini kolaylaştıran faktörlerin de göz önünde tutulması gerekmektedir. Sıtma, uzun yıllar önemini kaybetmeksizin bir halk sağlığı sorunu olmaya devam edecek ve ilaç dirençli sıtma da bu sorunun önemli bir boyutunu oluşturacaktır. Sıtma örneğinde olduğu gibi, antimikrobiyal ilaç direnci bulaşıcı hastalıkların (AIDS, tüberküloz, zoonotik hastalıklar vb.) tedavisinde sorun olmaya devam edecektir. Öyle ki, antimikrobiyal ilaç direnci nedeniyle, tıp dünyası antibiyotiksiz bir çağa girmek üzeredir. Yeni antibiyotikler geliştirerek bu sorunu çözmeye çalışmak giderek daha güç ve pahalı hale gelmektedir (26). Sıtma hastalığının kontrolünde, hastaların tedavi edilmesi yoluyla enfeksiyon kaynağının ortadan kaldırılmasının önemli bir yeri olduğu düşünüldüğünde, tedavide yaşanan zorlukların bulaşmayı daha da kolaylaştıracağı akıldan çıkarılmamalıdır. VERI ERIŞIM VE SORUMLULUK: Baş araştırmacı, Özlem SALMAN ın çalışmanın tüm kaynaklarına tam erişimi vardır. POTANSIYEL ÇIKAR ÇATIŞMALARI Yoktur. KAYNAKLAR 1. Van der Velden AW, Duerden MG, Bell J, et al. Prescriber and patient responsibilities in treatment of acute respiratory tract infections essential for conservation of antibiotics. Antibiotics. 2013; 2: Wongsrichanalai C, et al. Epidemiology of drug resistant malaria. Lancet Infect Disease. 2002; 2: Bloland PB. Drug Resistance in Malaria. A Background Document Forthe WHO Global Strategy For Containment of Antimicrobial Resistance p World Health Organization World Malaria Report. Geneva. bitstream/10665/44792/2/ _eng_full. pdf?ua=1 [Erişim tarihi: ]. 5. World Health Organization World Malaria Report. Geneva. bitstream/10665/144852/2/ _eng.pdf?ua=1 [Erişim tarihi: ]. 6. World Health Organization World Malaria Report. Geneva. bitstream/10665/200018/1/ _eng.pdf?ua=1 [Erişim tarihi: ]. 7. Özkan S, Erdoğan A. Vektörle Bulaşan Enfeksiyonlar. HASUDER Türkiye Sağlık Raporu 2012: 2012; Ergüven S. Kan ve doku protozoonlarına karşı kullanılan yeni ilaçlar. ANKEM Derg. 2012; 26(Ek 2): Akdur R. Sıtma Temel Bilgiler. Palme Yayıncılık. 1. Baskı. Ankara 2004, p Tuğluoğlu F. Türkiye de sıtma mücadelesi ( ). Türkiye Parazitol Derg. 2008; 32(4): Atatürk ün Türkiye Büyük Millet Meclisi nin I. dönem 4. yasama yılını açış konuşmaları. Millet Meclisi Tutanak Dergisi. 1923; 1(28): htm [Erişim tarihi: ]. 13. Atatürk ün Türkiye Büyük Millet Meclisi nin II. dönem 2. yasama yılını açış konuşmaları. Millet Meclisi Tutanak Dergisi. 1924; 2(10): 1. ataturk_konusma/2d2yy.htm [Erişim tarihi: ]. 14. White NJ. The treatment of malaria. N Engl J Med. 1996; 335:11: Schlitzer M. Antimalarial drugs- what is in use and what is in the pipeline. ArchPharm (Weinheim). 2008; 341(3): Yıldız Zeyrek F. Barsak, kan ve doku parazitleri tedavisine yeni yaklaşımlar. ANKEM Derg. 2009; 23(Ek 2): World Health Organization Global Report on Antimalarial Drug Efficacy and Drug Resistance: Geneva. bitstream/10665/44449/1/ _eng.pdf [Erişim tarihi: ]. 374 TAF Prev Med Bull 2016 Cilt 15 Sayı 4

8 Salman & Erbaydar: Drug resistant malaria 18. Arguin PM. Infection Diseases Related to Travel, Travelers Health Yellow Book. Chapter 3: Malaria Ridley RG. Plasmodium: Drug discovery and development an industrial perspective. Experimental Parasitology. 1997; 87: Looareesuwan S, Buchachart K, Wilairatana P, et al. Primaquine-tolerant vivax malaria in Thailand. Ann Trop Med Parasitol Dec;91(8): Mordmüller B. New medicines for malaria. Wien Klin Wochenschr. 2010; 122(1): World Health Organization Antimicrobial Resistance Global Report on Surveillance. Geneva. int/iris/bitstream/10665/112642/1/ _eng.pdf [Erişim tarihi: ]. 23. Food and Drug Administration (FDA). Approves Coartem Tablets to Treat Malaria. Newsroom/PressAnnouncements/ucm htm 24. [Erişim tarihi: ]. 25. Türkiye Halk Sağlığı Kurumu. Sağlık Bakanlığı Ulusal Antimikrobiyal Direnç Surveyans Sistemi 2011 Yılı Yıllık Raporu. Ankara. php?option=com_phocadownload&view=category&dow nload=19:uamdss-2011-raporu&id=6:raporlar&itemid=13 [Erişim tarihi: ]. 26. Türkiye Halk Sağlığı Kurumu. Sağlık Bakanlığı Ulusal Antimikrobiyal Direnç Surveyans Sistemi 2012 Yılı Yıllık Raporu. Ankara. php?option=com_phocadownload&view=category&dow nload=20:uamdss-2011-raporu&id=6:raporlar&itemid=13 [Erişim tarihi: ]. 27. Türkiye Halk Sağlığı Kurumu. Sağlık Bakanlığı Ulusal Antimikrobiyal Direnç Surveyans Sistemi 2013 Yılı Yıllık Raporu. Ankara. php?option=com_phocadownload&view=category&dow nload=21:uamdss-2013-raporu&id=6:raporlar&itemid=13 [Erişim tarihi: ]. 28. Spellberg B, et al. The future of antibiotics and resistance. N Engl J Med. 2013; 368: Öztürk R. Akılcı antibiyotik kullanımı ve ülkemizde antimikrobik maddelere direnç sorunu. Toplumdan Edinilmiş Enfeksiyonlara Pratik Yaklaşımlar Sempozyum Dizisi. Şubat 2008; 61: GATA. This is an open access article licensed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted, noncommercial use, distribution and reproduction in any medium, provided the work is properly cited. Source of Support: Nil, Conflict of Interest: None declared TAF Prev Med Bull 2016 Vol 15 Issue 4 375