AKUT KARACĠĞER YETMEZLĠĞĠNĠN YÖNETĠMĠ. Doç. Dr. Dinçer Yıldızdaş Çukrova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Yoğun bakım BD ADANA

Transkript

1 AKUT KARACĠĞER YETMEZLĠĞĠNĠN YÖNETĠMĠ Doç. Dr. Dinçer Yıldızdaş Çukrova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Yoğun bakım BD ADANA

2 SUMMARY Acute liver failure (ALF) is a devastating clinical syndrome with a persistently high mortality rate despite critical care advances. Paracetamol remains the most common aetiology of acute liver failure in developed countries, whereas acute viral aetiologies predominate elsewhere. Orthotopic liver transplantation is a life-saving treatment in selected cases. The careful management of the patient in the intensive care unit with acute liver failure improves the likelihood of survival. This review focuses on the practical aspects of the management of patients with acute liver failure Keywords: Acute liver failure and children ÖZET Akut karaciğer yetmezliği (AKY), son gelişmelere rağmen hala yüksek mortalite ile seyreden ağır bir klinik durumdur. Gelişmiş ülkelerde parasetemol en sık neden iken, diğer yerlerde akut viral hepatitler daha ön plandadır. Seçilmiş vakalarda karaciğer nakli hayat kurtarıcıdır. Yoğun bakım ünitelerinde akut karaciğer yetmezliğinin dikkatli yönetimi muhtemel yaşam oranını artıracaktır. Biz bu derlemede, akut karaciğer yetmezliği olan hastaların yönetimini gözden geçireceğiz. Anahtar kelimeler: Akut karaciğer yetmezliği ve çocuk

3 Akut karaciğer yetmezliği nispeten nadir olup, sıklıkla ölümcül seyreden bir hastalıktır. Çok farklı etiyolojiye sahip heterojen bir hastalıktır. Çünkü fonksiyonel değişiklikler tam anlaşılmış değildir.. Karaciğer fonksiyonlarının hızlı bir şekilde bozulması sonucu oluşan, koagulopati, sarılık ve çoklu organ yetmezliğine eşlik eden hepatik ensefalopati ile karakterizedir. Yakın zamana kadar bildirilen mortalite oranı %80 den fazla iken, yoğun bakım olanaklarının gelişmesi ve karaciğer naklinde sağlanan ilerlemeler sayesinde sağ kalım oranı artmıştır. Akut karaciğer yetmezliğinde pediatrik yoğun bakımcının ana görevi destekleyici tedavidir, bunun içerisine komplikasyonların önlenmesi- tedavisi ve erken dönemde karaciğer nakli girmektedir. Tanımlama Karaciğer yetmezliği normal karaciğerin ana fonksiyonlarının kaybı olarak tanımlanmaktadır. Bu fonksiyonların kaybı sonucu serum proteinlerinin sentezinde ki bunun içerisine pıhtılaşma faktörleri ve albumin girmekte, safra üretimi ve ekskresyonunda, organik anyonların detoksifikasyonunda, glikoz ve yağ asitlerinin depolanması ve metabolizmasında ve amonyağın eliminasyonunda bozulma olur. Karaciğer yetmezliğinde klinik tablo karaciğer hücre ölümünün zamanına ve genişliğine göre değişmektedir (1). Akut veya fulminan karaciğer yetmezliği, daha önce var olan bir karaciğer hastalığı olmayan ve karaciğer hastalığının başlangıcından itibaren 8 hafta içerisinde koagülopati ve hepatik ensefalopati gelişmesi olarak tanımlanmaktadır. Bu dar tanımlama özellikle 8 haftadan sonra ensefalopati gelişen yeni başlangıçlı karaciğer hastalığı olan veya subklinik karaciğer hastalığı örneğin Otoimmün hepatit veya Wilson hastalığı gibi başlangıçta karaciğer hastalığı olan çocuklarda yeterli olmayabilir (1). Epidemiyoloji Tüm dünyada hastanede tedavi gören karaciğer yetmezliği olgularının yılda milyon olduğu düşünülmektedir. Kuzey Amerika ve Avrupa da yılda 1 milyondan fazla karaciğer hastası tespit edilmektedir. Amerika Birleşik Devletlerinde, çocukluk çağında akut karaciğer yetmezliğinin insidansı yılda 2000 vaka olarak tahmin edilmektedir (1). Etiyoloji Akut karaciğer yetmezliğinin nedenleri yaşa göre değişmektedir. Genel olarak akut karaciğer yetmezliği ile başvuran çocuklarda en sık saptanan nedenler viral hepatitler ve töropatik ilaçlar veya kimyasal maddelere sekonder gelişen karaciğer hasarlanmalarıdır. Birçok vakada etiyoloji belirsiz olabiliyor. Bu belirsiz olan grup içerisine hepatit B virus mutantları, non A, B ve C hepatiti ve test edilemeyen ilaçlar ve toksinler girmektedir. Günümüze kadar şu an hepatit C nin akut karaciğer yetmezliği yapabileceği konusunda güçlü delil yoktur. Akut karaciğer yetmezliği nedenleri coğrafi farklılık göstermesi örneğin İngiltere de asetaminofen en sık karaciğer yetmezliği

4 nedeni iken, ABD de büyük çoğunluğu saptanamayan nedenlerdir. İki yaş altındaki çocuklarda en sık akut karaciğer yetmezliği yapan nedenler metabolik hastalıklar ve infeksiyonlardır. Daha büyük çocuklarda infeksiyon daha ön plandadır, fakat metabolik ve toksik nedenlerde akut karaciğer yetmezliğine neden olabilirler. Süt çocukluğu döneminde herpes virus, adenovirüs ve ekovirus daha ön plandadır. Daha büyük çocuklarda hepatitis A ve B daha sıktır. Fakat bir çok infeksiyöz ajanlar fulminan seyredebilir. Çeşitli ilaçlar ve çevresel ajanlar direkt ya da indirekt yolla karaciğerde zararlanmaya neden olabilirler (Tablo-1) (2-3). Tablo-1. Akut Karaciğer Yetmezliği Nedenleri Ġnfeksiyonlar Hepatit A,B,E,D,C Kriptojenik Herpes simpleks Adenovirüs Ekovirüs Epstein-Barre Sitomegalovirüs Varisella Parvovirüs B19 Kızamık Sarı humma Ebola Dengue Tagovirus Sepsis Leptospirosis Malarya Toksik (Direkt veya indirekt yolla) Asetominofen Halotan Valproat Karbamazepin Fenitoin Fenobarbital Trisiklik antidepresanlar İsoniazid Sitotoksik İlaçlar Sitotoksik ajanlar Radyasyon Bakır Amorita phalloides Karbon tetrachloride Metabolik Galaktozemi Fruktozemi Tirozinemi Nieman-Pick II Neonatal Alfa-1 antitripsin eksikliği Ġnfiltratif Lösemi

5 Hemofagositik lenfohistiositoz Hemanjoendoteliyoma Otoimmün Karaciğer-böbrek mikrozomal tip 1 Ab (+) hepatit Düz kas Ab (+) hepatit Hemolitik anemi ile beraber olan dev hücreli hepatit Ġskemik / Vasküler Budd-Chiari Sendromu Akut dolaşım yetmezliği Şok ile beraber olan septisemi Isı şoku Ciddi asfiksi Klinik Bulgular Klinik bulgular etiyolojiye göre değişse de, birçok vaka çocuk yoğun bakım ünitesine yatırılır. Çoğunlukla çocuk yoğun bakım ünitesine karaciğer fonksiyon bozukluğu ile beraber hipoglisemi, koagülasyon bozukluğu ve ensefalopati tablosu ile yatırılır. Özellikle metabolik hastalıklarda olmak üzere sarılık geç bulgudur. Klinik bulguların başlangıcı saatler veya haftalar içerisinde olabilir. Akut karaciğer yetmezliği ile başvuran çocukların çoğu daha önce sağlıklıdır ve daha önce major medikal problemleri, ilaç ve toksinle temasları yoktur (4). Akut hepatitin gidişi ve akut karaciğer yetersizliğine yol açma olasılığı, birçok faktörlerden etkilenmekle birlikte büyük oranda altta yatan etiyolojik faktörlede ilişkilidir. İnfeksiyöz nedenler arasında hepatit C nin akut karaciğer yetmezliğine yol açma riski neredeyse yok iken, hepatit A nın % ve hepatit B nin % 1-4 ünde karaciğer yetmezliği gelişme riski vardır. YÖNETĠM Ġlk Değerlendirme ve Bakım Hepatik replasman tedavisi dışında akut ve son dönem karaciğer yetmezliğinde spesifik bir tedavi yoktur. Bu nedenle yönetimdeki en önemli olaylar erken dönemde karaciğer transplantasyonu, hepatik destek, akkiz enfeksiyonun tedavisi ve hasta nakil beklerken gelişebilecek komplikasyonların önlenmesi veya gelişen komplikasyonların tedavisidir. Öncelikle yapılacak olay medikal destek ve hastanın transplant merkezine sevkidir. Hastayı değerlendirirken öncelikle iyi bir aile öyküsü alınmalı, sarılıklı biri ile temas, kan alım öyküsü veya intravenöz ilaç kullanımı sorulmalıdır. İlk yapılacak fizik muayenede özellikle hepatik, serebral, kardiyovasküler, solunum, böbrek ve asid-baz durumu değerlendirilmelidir. Bilinç durumu değerlendirilirken mutlak hepatik koma evrelemesi yapılmalıdır. (Tablo-2). Sık aralıklarla nörolojik durum değerlendirilmelidir. Nörolojik durumda bozukluk saptanan her türlü akut karaciğer hastası yatırılmalıdır (5). Çocuk Yoğun Bakım ünitesinde takip edilen hastalara santral venöz kateter takılmalıdır. Santral venöz kateter ile sağ kalp fonksiyonları ve volüm değerlendirilmelidir. Ama hastanın

6 koagülopatisi ve trombositopenisi nedeniyle dikkatli olunmalıdır. Kateter sayesinde kan alımı ve bunun dışında ilaç uygulamaları, kan transfüzyonu gibi durumlar daha kolay hale gelir. Eğer hastada kardiyopulmoner instabilite mevcut ise arteriyel hat yerleştirilmelidir. Arteriyel hat sayesinde devamlı kan basıncı ölçümü ve biyokimyasal kan gazı analizleri rahatlıkla yapılabilir. Mutlak nazogastrik tüp takılmalı ve özellikle kanama yönünden değerlendirilmelidir. Yakın idrar çıkışı takibi için mesaneye idrar sondası yerleştirilmelidir. İdeali yapılabiliyorsa günlük kilo takibi yapılmasıdır (1). Akut karaciğer yetmezliğinde başlangıçta yapılacak biyokimyasal ve diğer tetkikler Tablo- 3 te verilmiştir. Aynı zamanda ilk başlangıçtaki yönetimi Tablo-4 de verilmiştir. Yapılacak biyokimyasal tetkik sıklığı hastanın ağırlığı ile ilişkili olup, hepatik ensefalopati III ve IV de 4-6 saatte bir tetkikler tekrarlanmalıdır. Bu tetkikler içerisinde tam kan sayımı, kan gazı, karaciğer enzimleri, protrombin zamanı, plazma kreatinini, bilirubin ve amonyaktır. İlk geldiğinde çekilecek akciğer grafisi kardiyak fonksiyonları ve aspirasyonu değerlendirme bakımından önemlidir. Özellikle karaciğer nakli yapılacaklarda ultrasonografi ve doppler yapılmalıdır (6). Tablo-2. Hepatik Ensefalopati Evrelemesi Sıvı Dengesi Sıvı dengesindeki amaç yeterli sıvı hidrasyonu ve böbrek fonksiyonlarının sağlanmasıdır. Bunları sağlarken de serebral ödemi artırmamaktır. Optimal CVP basıncı sağlamak daha doğrusudur. Genellikle idame mainin % 75 i ve dekstrozlu mai ile beraber 0.25 N SF önerilir.

7 Günlük meq/kg/gün sodyum yeterlidir. Potasyum ihtiyacıda daha yüksektir, genellikle 3-6 meq/kg/gündür. Hipofosfatemisi olan çocuklara mutlak fosfor eklenmelidir. Yeterli renal perfüzyonun sağlanması için idrar çıkışı 1-3 cc/kg/saat olarak tutulmalıdır. Gerekli durumlarda furosemid verilmelidir. Böbrek yetmezliği olup, idrar çıkışı yeterli olmayanlarda erken dönemde hemofiltrasyon veya diyaliz düşünülmelidir. Dokulara optimal oksijen sunumu için Hgb 10 ve üzerinde tutulmaya çalışılmalıdır. Koagülasyonun yönetimi konservatif olmalıdır. Masif taze donmuş plazma desteği hastada hipervolemiye yol açabilir ve renal replasman ihtiyacı gerektirebilir (1,7). Tablo-3. Akut Karaciğer Yetmezliğinde Yapılacak Tetkikler Biyokimya Bilirubin, karaciğer enzimleri Alkalen fosfataz Albumin Üre ve elektrolitler Kreatinin Kalsiyum, fosfat Amonyak Asid-baz, laktat Glikoz Hematoloji Tam kan sayımı PT, PTT, fibrinojen Faktör V ve VII Kan grubu krosu Septik Araştırma Radyoloji Akciğer grafisi Abdominal USG Kafa BT veya MRG Nörofizyoloji EEG Tanısal testler Parasetamol düzeyi Bakır, Seruloplazmin (>3y) Otoantikorlar İmmünoglobulin Aminoasit Hepatit A,B,C,E EBV, CMV, Herpes Leptosipira (Klinik ile uyumlu ise) Diğer virüsler Ġdrar Toksik metabolitler Aminoasit, suksinilaseton Organik asitler Redüktan şeker

8 Tablo-4. Akut Karaciğer Yetmezliğinin Yönetimi Prosedürler dışında sedasyon uygulama En az elleme Monitorizasyon Kalp ve solunum hızı İntraarteriyel kan basıncı Santral venöz basınç Ateş ölçümü (Core) Nörolojik değerlendirme Gastrik ph (>5.0) Kan şekeri (> 80 mg/dl) Asid-baz durumu Elektrolitler PT, PTT, Fibrinojen Sıvı Balansı İdamenin % 75 i (mümkünse CVP ye göre) Dekstroz % 10 ile % 50 arası (6-10 mg/kg/dk) Sodyum (0.5 1 meq/kg/gün) Potasyum (2-4 meq/kg/gün) Yeterli Volüm Ġhtiyaç halinde koagülasyon desteği Ġlaçlar Vitamin K H 2 reseptör antagonisti Antiasidler Laktuloz Asetaminofen zehirlenmesi için N-asetilsistein Geniş spektrumlu antibiyotikler Antifungaller Beslenme Enteral beslenme Parenteral beslenme Spesifik Olmayan Ġlave Tedaviler Çok etkili olmamasına rağmen genel olarak vitamin K desteği (2-10 mg İV) yapılır. Stres erezyonuna sekonder gelişebilecek gastrointestinal kanamayı önlemek için H 2 reseptör antagonisti, proton pompa inhibitörü ve antiasidler verilmelidir. Asetaminofen zehirlenmesi dışındada N-asetilsistein kullanılabilir. Mikrodolaşım bozukluğu ile giden ciddi karaciğer yetmezliği doku hipoksemisine neden olabilir. N-asetil sisteinin çeşitli kritik hastalıklarda sistemik hemodinami üzerine yararlı etkileri olabileceği gösterilmiş. Bunu da oksidatif stres ile birlikte olan inflamasyonu ve kötü antioksidan etkiyi azaltarak yaptığı düşünülüyor. Bu nedenle diğer hastalıklarda olduğu gibi bu mekanizma ile akut karaciğer yetmezliğinde yararlı olabileceği düşünülmektedir. Çok az sayıdaki çalışmada, karaciğer yetmezliğinde, N-asetilsisteinin oksijen tüketimini ve indosiyoninin klirensini düzelttiği gösterilmiştir. Bu çalışmaların hiçbiri randomize kontrollü bir çalışmalar değildir. Şu an yapılmakta olan pediatrik multi merkezli çalışmanın sonuçları beklenmektedir (1,8).

9 Antibiyotik Tedavisi Akut karaciğer yetmezliği olan hastalarda çeşitli nedenlerden dolayı infeksiyon riski artmıştır. Bunların nedenleri ise kompleman eksikliği, opsonizasyonda azalma, bakteriyel translokasyonda artma, nötrofil disfonksiyonu ve kateterlerdir. Eğer enfeksiyon şüpheniz varsa mutlak antibiyotik başlayınız. Profilaktik antibiyotik kullanımı tartışmalıdır. Ancak geniş spektrumlu antibiyotikler; sepsisden şüpheleniyorsanız, refrakter hipotansiyon, hepatik ensefalopatisi çok hızlı ilerlemiş ise veya karaciğer nakli düşünülüyorsa uygulanmalıdır (sefuroksim, metranidizole ve profilaktif flukonazol) (9). Mümkün olduğunca aminoglikozitlerden kaçınılmalıdır. Beslenme Desteği Akut karaciğer yetmezliğinin yönetiminde parenteral beslenmenin rolü tartışmalıdır. Tedavideki ana amaç: 1. Kan şekerini belirli bir düzeyde tutmak (>80 mg/dl) ve enerji metabolizması için yeterli karbonhidratı sağlamaktır. 2. İster enteral ister parenteral olsun protein alımını 1-2 g/kg/güne azaltmak 3. İster enteral ister parenteral olsun katabolizmayı sağlamak için yeterli enerji sağlanmalıdır. Mekanik ventilatöre bağlanan çocuklarda parenteral nutrisyon başlanmalıdır. Çünkü karaciğer naklinden sonra tam diet alabilmesi için 7-10 gün süre olacaktır (9,10). Santral Sinir Sistemi Monitorizasyonu İlk yapılan temel elektroensefalografi (EEG) komanın derecelendirilmesi için gereklidir, yinede bu bulgular nonspesifiktir. Beyin tomografisi, ensefalopatinin erken döneminde çok yararlı değildir, hastalığın geç döneminde beyin ödemini veya geri dönüşümsüz beyin hasarını göstermede yararlı olabilir. Hepatik ensefalopatinin progresyonu bakımından aralıklı nörolojik muayene ve kan amonyak düzeyi takibi yapılmalıdır. Özellikle süt çocuklarında konvülziyonun erken dönemde saptanabilmesi için devamlı veya aralıklı EEG monitorizasyonu önerilsede, bu gerekli değildir. Hepatik ensefalopatili hastalarda rutin intrakraniyal basınç monitorizasyonu (İKB) takibi yapılması tartışmalıdır. Özellikle koagülasyonu ciddi bozuk olanlarda bu işlem çok sıkıntı yaratmaktadır. Genellikle hepatik ensefalopatili hastalarda epidural yerleştirilen kateterin daha az kanamaya yol açtığı bilinmektedir (1,11). Komplikasyonların Önlenmesi ve Tedavisi Hepatik komalı hastalar transplantasyon yapılana kadar yakın takibi gerekmektedir. Mutlaka hastalar gelişebilecek komplikasyonlar yönünden takip edilmelidir ve erken dönemde tedavi edilmelidir. Akut karaciğer yetmezliğinde en sık görülen metabolik bozukluklar asid-baz bozuklukları, elektrolit bozuklukları, hipofosfatemi ve hipoglisemidir. Akut karaciğer yetmezliğinin başlangıcında alkaloz (miks tip) görülür iken, karaciğer yetmezliğinin ilerlemesiyle metabolik

10 asidoz (laktat artması sonucu) görülür. En sık görülen elektrolit bozuklukları hipokalemi, hiponatremi ve hipofosfatemidir. A) Hipoglisemi Birçok karaciğer yetmezliği olan çocukta hipoglisemi çok çabuk gelişir. Hipoglisemi ise santral sinir sistemi ve diğer organlar üzerindeki etkilerini daha da kötüleştirir. Hipoglisemiye katkıda bulunan faktörler; (1) Karaciğer glikoz sentezi ve salınımında yetersizlik, (2) Hiperinsülinemi (hepatik degradasyonda yetersizlik), (3) Glikoz kullanımının artması (aneorobik metabolizma nedeniyle), (4) Sekonder bakteriyel enfeksiyonlardır. Hipogliseminin gelişmesini önlemek için 2 veya 4 saatte bir glikoz takibi yapılması ve % 10 ile % 50 arası dekstrozlu mai verilmelidir. Glikoz verilme oranı 5-8 mg/kg/dk olmalıdır (1,12). B) Koagülopati: Akut karaciğer yetmezliği olan çocuklarda koagülopatinin ve hemorajinin yönetimi ana özelliklerinden biridir. Akut karaciğer yetmezliğinde pıhtılaşma ve fibrinolitik faktörlerin sentezindeki yetersizlik, trombosit sayısında ve fonksiyonunda azalma ve intravasküler koagülasyon hemorajiden ve koagülopatiden sorumludur. Hepatositlerde sentez edilen koagülasyon faktörleri I (fibrinojen), II (Protrombin), V, VII, IX ve X dur. Bunun sonucu protrombin ve parsiyel tromboplastin zamanı uzar. Pıhtılaşma faktörlerinin hepatik sentezindeki ölçümünün en iyi göstergesi protrombin zamanıdır. Vitamin K nın parenteral verilmesi (2-10 mg İV) esansiyel kofaktörler için yeterli olsada, akut karaciğer yetmezliğinde nadiren koagülasyonu düzeltir. Protrombin zamanı faktör VII nin mevcudiyetine bağımlı olup, bu faktörün yarılanma ömrü kısa olması (4 ile 7 saat) nedeniyle diğer pıhtılaşma faktörlerinden daha önce azalır. Aynı şekilde faktör V inde yarılanma ömrü kısadır. Sonuç olarak faktör V-VII düzeyinin ölçülmesi protrombin zamanının ölçülmesinden daha duyarlı bir testtir. Fibrinojen düzeyleri dissemine intravasküler koagülopati (DIC) gelişmedikçe normaldir. Akut karaciğer yetmezliği ile DIC inin ayırımı yapılmasında faktör VIII yardımcı olabilir, çünkü bu faktör vasküler endotelden salındığı için akut karaciğer yetmezliğinde normal veya artmıştır. Trombositopeni çocuk hastalarında daha nadir görülse de, erişkin hastaların ½ sinde trombosit sayısında azalma gözlenebilmektedir. Trombosit infüzyonu gerektiren ciddi trombositopenilerde hipersplenizm, DIC ve aplastik anemi akla gelmeli. Bununla beraber karaciğer destek sistemleride trombositopeniye katkıda bulunabilir. Dissemine intravasküler koagülopati nadiren önemli olmasına rağmen, organ hasarlanmasına katkıda bulunabilir. Girişim yapılan yerden ve kateter yerinden sızıntı şeklinde kanama olmasına rağmen, pulmoner ve intrakraniyal kanama genelde son dönemde gelişir. Peteşiyal döküntüler trombosit fonksiyonlarında azalma, vasküler yapıda bozukluk veya DIC in bir göstergesidir (1).

11 Protrombin zamanının erken dönemde değerlendirilmesi prognoz ve karaciğer nakli için iyi bir gösterge olmasına rağmen, yaşamı tehdit eden koagülopati taze donmuş plazma, kriyopresipitat ve ihtiyacı varsa trombosit süspansiyonu verilmelidir. Özellikle süt çocuklarında, rekombinant faktör VIIa, daha az volümle yeterli hemostazı sağlayabilir (13). Koagülasyon parametrelerini normal değerlere getirmek gerekli değildir. Genel olarak hafif ve orta derecede koagülopatide (protrombin zamanı < 25 dir) girişimsel işlemler dışında desteğe gerek yoktur. Belirgin koagülopatide (protrombin zamanı > 40 sn) özelliklede intrakraniyal kanama riskini azaltmak ve kanamayı önlemek için desteklenmelidir. (10 ml/kg taze donmuş plazma her 6 saatte bir). Eğer ciddi bir kanama varsa ilave olarak taze donmuş plazma ml/kg her 6 saatte bir veya devamlı infüzyon dozunda 3-5 ml/kg/saat verilerek düzeltilmelidir. Rekombinant faktör VIIa (80 gr/kg) akut karaciğer yetmezliğinde saatlik dönem boyunca koagülasyon bozukluğunu güvenilir bir şekilde düzeltebilir ve invazif girişimlerin daha kolay yapılmasını sağlar (13). Çift volümlü exchange transfüzyon, geçici olarak koagülasyonda ve DIC de iyileşme yapabilir ve kanamayı kontrol edebilir. Çok fazla koagülasyon desteği gerektiğinde, hemofiltrasyon sıvı dengesinin kontrolü için uygulanabilir. Trombosit sayısı genelde üzeri tutulmalıdır. DIC nadiren çok ciddi olup heparinizasyon gerektirir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda protein C ve S de sık olarak düzeyi azalmaktadır. ATIII ün karaciğer sentezide azalmıştır ve bunun trombin tarafından tüketimi de artmıştır. Bunun eksikliği sonucu esas etkisini heparin kinetiğinde gösterir. İlk dozun etkisi artar, fakat antikoagülan yarılanma ömrü azalmıştır. Koagülasyon kaskadının bu komponentlerinin düzeyinin azalması, koagülopatik hastalarda hemodiyaliz veya devamlı renal replasman tedavilerinin uygulanımı sırasında setin sık tıkanmasını açıklayabilir. C) Ensefalopati Klinik olarak akut hepatik ensefalopati, akut olarak karaciğer fonksiyonlarında bozulma sonucu meydana gelir ve beyin fonksiyonlarında bozulma olarak tanımlanır. Bu durumu artıran faktörler ise sepsis, gastrointestinal kanama, elektrolit bozuklukları ve sedasyon özellikle de benzodiazepam alanlarda klinik bulgular ve progresyon oldukça fazla değişkenlik göstermektedir. Çok nadir vakalarda, çok hızlı komaya ve ölümcül beyin ödemine neden olabilir ve bulgular saatler içerisinde çıkabilir. Klinik olarak ensefalopatiyi değerlendirme için hepatik koma skalası kullanılır (Tablo-2). Bu skala genel olarak büyük çocuklarda daha ılımlı olup, yenidoğan ve süt çocuklarında, özellikle de ensefalopatinin erken döneminde daha az değerlidir. Genel olarak erken dönemde kişilik değişiklikleri bunlar içerisinde regresyon, irritabilite, apati ve sıklıklada öfori gözlenir. Daha ufak çocuklar irritable ve apatikdir. Uyku bozuklukları da olabilir. Daha sonra bulgular evrelerine göre değişiklik göstermektedir. Akut hepatik ensefalopati nöronal ölüm meydana gelmeden karaciğer fonksiyonları düzeldikten sonra düzelmektedir.

12 Amonyağın birikmesi ana rolü oynasa da yalnızca tek bir faktör olmadığı bilinmektedir. Bu konu hakkında çeşitli hipotezler sunulmuştur. Bunlar beynin fonksiyonları için esansiyel olan maddelerinin yapılmasının azalması, karaciğerin ensefalopatojenik maddelerin sentezindeki değişiklikler veya bu maddelerin veya prekürsörlerinin atılmasındaki yetersizliklerdir. Bunlara ilave olarak, multiple nörotoksinler ve yanlış nörotransmitterler, aşırı oktopamin ve serotonin, nöroepinefrin ve dopamin eksikliği bu hipotezlerde önemli rol almaktadır. Gama aminobutirik asit (GABA) hipotezinde aşırı inhibitör nörotransmitterler ve endojen olarak benzodiazepin benzeri maddeler suçlanmaktadır. Glutamine teorisinde de, beyindeki amonyumun deaminasyonu sonucu glutamata ın glutamine çevrilmesi, bu glutaminin de astrositlerde birikmesi sonucu meydana gelecek osmotik etki ile beyin ödemine neden olmasıdır. Ensefalopati gelişmesinde amonyağın oynadığı rol tartışmalı olmasına rağmen tedavide amaç amonyağın birikimi ve yapımının azaltılmasıdır. Bu nedenle tedavide ana amaç (1) Dietle alınan proteinin azaltılması (2) Enteral antibiyotik (3) Enteral laktuloz (4) Devamlı hemofiltrasyon (5) Amonyağın birikimine neden olabilecek akut karaciğer yetmezliğinin komplikasyonlarının kontrolüdür (1,2,10,11). Hepatik ensefalopatinin erken dönemlerinde, bağırsaktan alınabilecek nitrojen maddeleri en aza indirilmelidir. Bu nedenle katartikler örneğin sodyum içermeyen magnezyum sülfat veya absorbe edilmeyen disakkaridler (Laktuloz her 4 ile 6 saatte bir 1-2 ml/kg) oral veya nazogastrik yoldan uygulanmalıdır. Eğer laktuloz kullanılıyor ve ishale neden oluyorsa, neomisin ( mg/kg/gün) veya metranidazol amonyağın oluşumunun azaltılması için kullanılabilir. Bu erken fazda amonyağın üretimini azaltmak için oral yada enteral yoldan protein alımı 0.5 ile 1 gr/kg/gün olacak şekilde kısıtlanmalıdır. Erken dönemde yeterli kaloriyi sağlayabilmek için yeterli glikoz verilmelidir ve sık aralıkla kan şekeri düzeyi takip edilmelidir (1,11). Eğer sedasyon gerekirse kısa etkili barbitüratlar veya opiatlar rahatlıkla kullanılabilir, fakat benzodiazepinlerden mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. GABA reseptör ile ilişkili çeşitli tedavi uygulanımları mevcuttur. Flumazenil bir benzodiazepin reseptör antagonisti olup, hepatik ensefalopatide geçici düzelmere neden olabilir. Etkisi dakikalar ve saatler içerisinde çıkabilir. Flumazenile yanıtsız vakalar genellikle kötü prognoz olarak kabul edilir. Flumazenilin çocukluk çağında kullanılacak dozu konusunda pek bir çalışma yoktur. Biz kendi ünitemizde flumazenili mg/kg dan bolus yapıp daha sonra infüzyon şeklinde uyguluyoruz. Eğer 8-12 saate kadar hiç yanıt alamazsak o zaman kesiyoruz (1,11). Beyin ödemi hepatik ensefalopati evre III ve IV de gelişir ve saatler içerisinde hastalar komaya girer. Akut karaciğer yetmezliğinde en sık ölüm nedeni beyin ödemine sekonder gelişen

13 beyin ölümüdür. Beyin ödeminin prognozu kötü olması nedeniyle erken dönemde karaciğer nakli düşünülmelidir. Hepatik ensefalopatili çocuklarda evre III ve IV entübasyon endikasyonudur. Bu hastalar entübe edilip mekanik ventilatöre bağlanmalıdır. Baş orta hatta tutulmalı ve derece kaldırılmalıdır. İntrakraniyal basıncın kontrolü için mannitol gr/kg dozdan uygulanmalıdır. Son yıllarda hipertonik saline uygulanımlarıda yapılmaktadır. Biz kendi ünitemizde mannitol + hipertonik saline beraber kullanımını uygulamaktayız. Profilaktik ve teropatik fenitoin uygulamaları nöbet aktivitesini baskılayabilir ve beyin ödemini azaltabilir. Koagülopati nedeniyle intrakraniyal kanama riskinin yüksek olması, bu hastalarda intrakraniyal basınç monitorizasyonunu tartışmalı hale getirmektedir. Yinede, klinik nörolojik bulgular ile intrakraniyal basınç artışı arasında korelasyon iyi olmadığından bazı merkezler ekstradural monitorizasyon uygulamaktadır. Epidural monitorizasyon hepatik yetmezliği olanlarda kanama yönünden en az riskli olanıdır. Epidural monitorizasyon yapılan hastalarda komplikasyon oranı % 4 iken, ölümcül intrakraniyal kanama oranı % 1 dir. Ancak diğer yöntemlerde bu oran % 20 ve % 4 tür. Eğer faktör VIIa girişim öncesi uygulanırsa bu komplikasyonların gelişme riski çok daha aza inecektir (1-7,11). Mevcut tedavilere rağmen intrakraniyal basıncı kontrol altına alınmayan çocuklarda hiperventilasyon (pco ) ve hipotermi uygulamaları denenmelidir. Son yıllarda yayınlanan bazı çalışmalarda, hipoterminin (32-34) serebral otoregülasyonu ve CO 2 ye cevabı iyileştirdiği ve beyin ödemini ve intrakraniyal basıncı azalttığı gösterilmiştir. Fakat bu konu ile ilgili daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır (11). D) Gastrointestinal Kanamanın Önlenmesi Gastrit veya stres ülser nedeniyle gastrointestinal kanamalar hayatı tehdit edebilmektedir. Yüksek doz H 2 reseptör antagonistleri (ranitidine 1-3 mg/kg her 8 saatte bir) veya proton pompa inhibitörleri (omeprazole mg/kg/gün) intravenöz olarak başlanılmalı ve sukralfat (1-2 g her 4 saatte bir) nazogastrikten uygulanmalıdır. Gastrointestinal kanamanın kontrolü ile amonyağın yükselmesi en aza inecektir (1). E) Solunum Desteği ve Fonksiyonlarındaki Bozukluk Solunum desteğindeki amaç yeterli oksijenizasyonu sağlama ve hiperkapniden kaçınmaktır, böylece serebral kan akımının ve intrakraniyal basıncın etkili düzeyde tutulması sağlanmış olacaktır. Mekanik ventilasyondaki hastalarda mümkünse yüksek havayolu basıncından kaçınılması gerekmektedir. Çünkü yüksek havayolu basıncı juguler venöz dönüşü ve hepatik venöz basıncı azaltır. Bunun sonucunda serebral ve hepatik kan akımı daha da bozulur. Bazen akciğer hasarlanması da klinik tabloya eklenebilir, böyle durumlarda pozitif end ekspiratuvar basıncı (PEEP) çok yükseltmemek lazım. PEEP 10 ve üzeri değerleri serebral kan akımında ciddi etkilenmelere yol açabilir. Akut karaciğer yetmezliğinde sıklıkla pulmoner ödem ve pulmoner infeksiyonlar görülebilmektedir. Çok nadiren olsa da bazen akut karaciğer yetmezliklerinde hepatopulmoner sendrom gelişebilir. Bu durum intrapulmoner vazodilatasyon ile karakterizedir, olay özelliklede

14 kapiller ve prekapiller duvarlardadır. Aralarında arteriovenöz ilişki olabilmektedir. Gaz değişimindeki anormallik sonucu orta derecede de artmış alveolar arteriyel oksijen gradientinden ciddi hipoksemiye kadar değişen bir klinik tablo ile karşımıza çıkabilir. Hipoksi ve dispne oturur pozisyona gelince artarken, düz yatarken azalmaktadır (1). F) Dolaşım Sistemi Ciddi karaciğer yetmezliğinde dolaşım bozulabilir, bu hastalarda sistemik vasküler dirençte azalma ve sistemik hipotansiyon gelişebilmekte ve major organlara olan kan akımı bozulabilmektedir. Bu hastalarda genellikle distrübütif şok tablosu gelişir. Hastalık seyri çok geç döneme gelene kadar kalp debisi yüksek seyreder. Akut karaciğer yetmezliği olan hastalarda nitrik okside paradoksal cevapta bozulma varmış gibi görünse de artmış nitrik okside sonucu vasküler tonüsde azalma olur. Hepatik nekroz tarafından tetiklenen artmış dolaşım sitokinler bu duruma katkıda bulunur. Mikrovasküler hasarlanma sonucu kapiller oklüzyona neden olur ve kan besleyici damarlardan uzaklaşır ve prekapiller arteriovenöz kanallara doğru gider. Doku perfüzyonu azalır ve metabolik asidoz gelişir. Dolaşım bozukluğunun yönetimi yeterli dolaşım volümün sağlanması ve vazoaktif ilaçların verilmesidir. Pür agonistler çok yararlı olmazken, norepinefrin ve epinefrin en etkili ajanlardır. Tedavideki amaç diastolik kan basıncını ve ortalama arteriyel kan basıncının normal olmasını sağlamaktır (1). G) Böbrek Yetmezliği Akut hepatik yetmezlikte % 75 dolayında böbrek yetmezliği eşlik edebilir ve böbrek yetmezliği prerenal azotemi, akut tübüler nekroz ve hepatorenal sendrom şeklinde olabilir (Tablo- 5). Prerenal azotemi dehidratasyona veya bağırsaktan nitrojenöz maddelerin emilimine neden olan gastrointestinal kanamalara sekonder gelişebilir. Glomerüler filtrasyon hızında azalma veya kas yıkımında artma ya da her ikisine bağlı olarak kan kreatinini yükselebilir. Akut tubüler nekroz çok az bir hasta grubunda gözlenir ve genellikle mannitol veya diüretiğe sekonder gelişen hipovolemi ve dehidratasyon ile ilişkilidir. Hepatorenal sendrom en sık görülenlerden biridir. Akut karaciğer yetmezliğinde % oranında görülebilmektedir. Başlangıç hızlı olup genellikle hipovolemi veya hipotansiyon episodunu takiben gelişir. Bunun dışında elektrolit imbalansı ve sepsisde katkıda bulunabilir. Tedavideki amaç hipovolemiyi önlemek için yeterli dolaşım volümünün ve yeterli idrar çıkışının sağlanmasıdır. Sıvı verilirken optimal CVP 8-10 cm H 2 O olana kadar sıvı tekrarlanabilir. Optimal CVP ye rağmen idrar çıkışı yoksa furosemid 1-2 mg/kg dan verilir ve eğer yanıt alınıyorsa mg/kg/saat den infüzyona geçilir. Gerektiği durumlarda hemodiyafiltrasyon veya hemodiyalize başvurulabilir (1-5).

15 Tablo-5. Akut hepatik yetmezliğinde gelişen oligoürinin ayırıcı tanısı Prerenal Hepatorenal Akut Böbrek Sendrom Yetmezliği İdrar Na < 10 < 10 > 30 İdrar/Plazma > 1 > 1 1 kreatinin Fe Na < 1 % < 1 % > 2 % CVP < 10 > 12 - İdrar sedimi +/- +/- Hücreler Volum Genişletici Diürez Diürez yok Diürez yok H) Ġnfeksiyon Erişkin ve çocuk hastaların % 50 sinde belirgin bir infeksiyon olur. Enfeksiyona yatkınlık nedeni ise hücresel ve hümoral immünitede bozukluktur. En sık rastlanılan infeksiyonlar solunum ve idrar yolu infeksiyonu olup, % hastada bakteriyemi görülebilmektedir. En sık gözlenen organizmalar gram (+) ajanlar (S. aureus, S. epidermidis ve streptokok) olup, özelliklede cilt orijinlidir. Gram (-) bakteri veya mantar infeksiyonu da görülebilir. Bu hastaların yönetiminde endotrakeal tüp, kateter ve idrardan alınan kültürlerin sürveyansı önemlidir. Sepsis düşünülen vakalarda geniş spektrumlu antibiyotik başlanmalıdır. Transplantasyon yapılacak hastalara hepatotoksik olsada profilaktik antifungal flukanazol veya amfotensin B başlanabilir. Mümkün olduğunca nefrotoksik olan aminoglikozidlerden kaçınılmalıdır. Fungal infeksiyonlar yüksek mortaliteye neden olan kötü prognostik faktördür (1-10). Risk faktörleri ise uzamış antibiyotik kullanımı ve yatış, devamlı hemodiyafiltrasyon ve kortikosteroidlerdir. Ġ) Karaciğer Destek Sistemleri Akut hepatik yetmezlikte kesin tedavi modalitesi karaciğer transplantasyonu olmasına rağmen, bazen gelişen hayati komplikasyonlar nedeniyle hastalara karaciğer nakli yapılamamaktadır veya uygun karaciğer bulunamamaktadır. Bu nedenle son yıllarda geçici tedavi modaliteleri geliştirilmiştir. Bu tedavi modaliteleri çoğunlukla erişkinlerde denenmesine rağmen son yıllarda çocuklardada uygulanmaya başlanmıştır. Bu hepatik destek sistemlerinden biride hemofiltrasyondur. Devamlı uygulanan hemofiltrasyon ile elektrolit bozuklukları, amonyağın uzaklaştırılması ve istenildiği kadar taze donmuş plazma verilmesine olanak sağlamaktadır. Bu metod uygulanması için böbrek yetmezliği olması şart değildir. Bu uygulama hastanın mevcut tablosu düzelene, transplantasyon yapılana kadar veya beyin ölümü gelişene kadar uygulanabilmektedir. Genellikle hemofiltrasyon veya

16 hemodiafiltrasyon şeklinde uygulanabilir (CVVHDF). Tercih merkezden merkeze değişir. Biz kendi ünitemizde genellikle yüksek akımlı devamlı hemodiafiltrasyon uygulamasını tercih etmekteyiz (1). İkinci bir alternatif yöntemde plazmaferezdir. Yüksek hacimli plazmaferez veya plazma değişimi ile akut karaciğer yetmezliğinde biriken mediyatörler ve toksinler uzaklaştırılabilir. Erişkinlerde yapılan çalışmalarda, hepatik ensefalopatisi olan hastalarda koma skorunu iyileştirdiği, serebral kan akımını artırdığı, serebral oksijen tüketimini azalttığı ve hemodinamiği stabilize ettiği görülmüştür. Bu etkisi nöroinhibitör plazma faktörlerinin uzaklaştırılmasına bağlanmıştır. Çocuklarda yapılan çalışmalarda sıvı yükü yapmadan koagülasyonu düzelttiği ve metabolik toksinleri uzaklaştırdığı görülmüştür. Günlük yapılan plazmaferezle protrombin zamanının 25 saniye altına çekildiği görülmüştür (1). Diğer bir alternatif sistem ise Bioartifisyel karaciğer sistemleridir. Bu sistemler karaciğerin yapamadığı detoksifikasyonu, ekskresyonu yaparlar. Normal karaciğer kitlesinin % 10 ile 30 unun fonksiyonunu yapabilmesi için tahmini olarak hepatosit gerekmektedir. Ana problem insan hepatositlerinin kültürde üretilmesi ve korunmasının zor olmasıdır. Son yıllarda Hepat Assist karaciğer destek sistemleri geliştirildi. Bu destek sistemi ile yapılın bir prospektif randomize kontrollü bir çalışmada, 171 hastada Hepat Assist uygulanmış ve yaşam oranlarını yüksek bulunmuştu (1,14). Son yıllarda artifisyel, ekstrakorporeal karaciğer destek sistemleri de kullanıma girmiştir. Bunlar Molecular Adsorbent Recurcilating System (MARS) ve Prometousdur. Yapay karaciğer düzenekleri Basit Albuminli Diyaliz-SPAD Diyaliz makinasında diyalizat olarak %2-4 lük albumin, toksinlerin uzaklaştırılmasında adsorban olarak aktif kömür kullanılır. Bilirubin ve amonyağın kandan temizlenmesinde en az MARS kadar etkili bulunmuştur (14). Moleküler Adsorban Resirkulatuar Sistem (MARSTM) Albumin ile tutulan toksinler daha sonra aktif kömür ile adsorbe edilmektedir. Yapılan küçük hasta ileriye dönük çalışmalarda ensefalopati ve kafa içi basıncını azaltdığı, böbrek işlevlerini iyileştirdiği, sistemik hemodinamiyi düzenlediğ gösterilmiştir. MARS şu anda karaciğer yetmezliğinde en sık kullanılan ekstrakorporeal tedavi yöntemidir. Şimdiye kadar 4000 hasta tedavi edilmiş, başarılı tek uygulama yapılmıştır. İnfeksiyon eğilimi, mevcut infeksiyonun ağırlaşması, koagülasyon bozuklukları ve kanama eğilimi gibi özel durumu olan karaciğer yetmezliğinde ki hastalarda ekstrakorporeal tedavi yöntemlerinin kullanılabilirliği tartışmalıdır. Fraksiyone plazma seperasyonu, adsorbsiyonu ve diyalizi (PrometheusTM) Albümin kısmı özgül bir polisülfon filtresinden geçer. Adsorban olarak Reçine kullanılmaktadır. Yüksek akımlı hemodiyaliz yapılabilir. Albuminden daha büyük molekül ağırlıklı maddeleri de

17 süzebilir. Heparin, antitrombin III kaybına neden olabilir. Vücut dışında daha fazla kan gereklidir (Tablo-6). Tablo-6. Karaciğer destek sistemlerinin karşılaştırılması İyonlar diğer suda eriyenler Amonyak Bilirubin Safra Asitleri CVVHDF SPAD MARS Prometheus J) Karaciğer Nakli Akut karaciğer yetmezliği olan çocuklarda transplantasyon sonrası yaşam oranı % dir. Karaciğer nakli için kesin kontrendikasyon, fiks ve dilate pupil, ciddi solunum yetmezliği (Akut respiratuvar distress sendromu) ve kontrol edilemeyen sepsis iken, relatif kontrendikasyonlar ise artmış inotropik ihtiyacı, tedavi altındaki infeksiyon, önemli geri dönüşümü olmayan nörolojik bulgular, HİV, vasküler tromboz ve karaciğer nakli ile düzelemeyecek altta sistemik bir hastalığın olmasıdır. Karaciğer transplantasyonu hepatik ensefalopati evre III ve IV olan çocuklarda düşünülmelidir. Çünkü bu grupta mortalite % 70 dir. Transplantasyon, viral hepatitler (hepatit B dahil), asetaminofen zehirlenmesinde, halotan hepatiti ve mantar zehirlenmesinde düşünülmelidir. Bununla beraber Wilson hastalığı ve trizonomi tip I gibi metabolik hastalıklarda da uygulanabilmektedir. En yüksek mortalite hızlı ilerleyen koma (özellikle evre III ve IV), bilurubinler artarken karaciğer enzimleri düşen ve ağır koagülopatisi olan akut karaciğer yetmezliklerinde görülmektedir. Bu çocuklarda acil karaciğer nakli düşünülmelidir. Akut karaciğer yetmezliği ile gelen Wilson hastaları medikal tedavi ile düzelmez ve acil transplantasyon gerektirirler (1-10). Sonuç olarak akut karaciğer yetmezliğinin tedavisi karaciğer nakli olup, diğer tedavi seçenekleri sadece destekleyici tedavidir. Eğer zamanında karaciğer nakli yapılamıyorsa mortalitesi yüksektir.

18 REFERANSLAR 1. Steinhorn DM, Alanso EM, Banchman TE: Acute liver failure, liver transplantation and extracorporeal liver support. In Fahrman BP, Zimmerman J, editors. Pediatric Critical Care, Philadelphia, 2006; Mosby Elsevier, Thompson AE. Acute liver failure and other gastrointestinal emergencies in pediatrics. In Convey EE, Relvas MS, editors. Pediatric multiprofessional critical care review, 2006, p Bansal S, Dhawan A. Acute liver failure. Ind J Pediatr 2006; 73: Khan SAM, Shah N, Williams R, Jalin R. Acute liver failure: a Review. Clin Liver Dis 2006; 10: Blei TA. Management of acute liver failure. Ind J Gast 2006; 25: Sass D, Shakil O. Fulminant hepatic failure. Liver Transp 2005; 11: Pineiro-Carrero V, Pineiro E: Liver. Pediatrics 2004;113: Lee WM: Acute liver failure, N Engl J Med 1993;329: Bhaduri BR, Mieli-Vergani G: Fulminant hepatic failure: Pediatric aspects. Sem Liv Dis 16: , Lee WM, Schoidt FV: Fulminant hepatic failure. In Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, editors: Schiffs diseases of the liver, Philadelphia, Lippincott-Raven 1999, p Alper G, Jarjour I, Reyes J, et al: Outcome of children with cerebral edema caused by fulminant hepatic failure. Pediatr Neurol 1998:18: Ee L, Shhepherd R, Cleghorn G, et al: Acute liver failure in children: a regional experience. J Paediatr Child Health 2003;39: Brown mj, Emerick K, Brown D, et al: Recombinant factor VIIa improves coagulopathy caused by liver failure. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37: Sauer J, Goetz M, Steffen J, et al: In vitro comparison of the molecular adsorbent recirculation system(mars) and single-pass albumin dialysis (SPAD). Hepatology 2004;39: McDiarmid S: Current status of liver transplantation in children. Pediatr Clin Noırth Am 2003;50: