K ST K F BROZDA GASTRO NTEST NAL TUTULUM VE TEDAV

Transkript

1 Panel 10 Kistik Fibrozis Moderatörler: Prof. Dr. Nural Kiper Prof. Dr. Remziye Tanaç Konuflmac lar: Prof. Dr. Remziye Tanaç Prof. Dr. Fügen Çullu Çokuğraş Prof. Dr. Nural Kiper K ST K F BROZDA GASTRO NTEST NAL TUTULUM VE TEDAV Prof. Dr. Fügen Çullu Çoku rafl Cerrahpafla T p Fakültesi Çocuk Sa l ve Hastal klar AD, Pediatrik, Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme BD, stanbul Kistik fibroz 7. kromozomun uzun kolunda 7q31 bölümünde otozomal resesif geçiflli bir hastal kt r. Bu gen 1480 aminoasitli kistik fibroz transmembran regülatör CFTR adl bir polipeptidi kodlar. Binden daha fazla mutasyonu bulunmaktad r. CFTR klor kanallar n muhtemelen de baflka ion kanallar n regüle eder. Anormal CFTR fonksiyonu 6 major s - n fa ayr l r ve her mutasyonda hastal n seyri aç s ndan farkl l k gösterir. CFTR proteininin de iflken bir ekspresyonu vard r ve farkl organlar n epitellerinde farkl etkiler gösterir. Ayn CFTR genotipinde farkl klinik bulgular n görülmesi çevresel ve herediter faktörlerin hastal n fenotipini de ifltirebildi ini göstermektedir. S kl 1/2500-1/1000 aras nda görülen hastal n tuttu- u organa göre semptomatik tedavileri bulunmaktad r. Kistik fibroz gastrointestinal sistemin her türlü semptomu ile karfl m za gelebilir; pankreas, karaci er, safra yollar, bunun yans malar ile farkl gastrointestinal semptomlar ortaya ç kar. Pankreas ve CFTR Pankreasta CFTR özellikle sentrolobüler ve duktal epitelyum membran hücrelerinde bulunur. Buradan yüksek konsantrasyonda sodyum bikarbonat sekrete edilmektedir. Normalde lümene salg lanan klor bikarbonatla de iflmektedir; KF da anormal CFTR bu de iflimi k s tlamakta ve salg n n daha visköz olmas na neden olmaktad r. Bu yo- unluk dolay s ile pankreatik enzimler yeterli ve etkin bir flekilde düodenuma akamamaktad r. Hastan n yafl na, hastal n tipine göre pankreasta farkl histolojik bulgular ortaya ç kmaktad r. Erken dönemde pankreas duktuslar nda dilatasyon ve fokal intralüminal eozinofilik infiltrasyon görülmektedir.asinar atrofi ve fibrozis progressif olarak ilerler.hastal n son dönemlerinde asiner doku tamamen kaybolur ve duktuslar oblitere olur. Langerhans adac klar azalm flt r ancak tamamen yok olmam flt r. Korunmufl olan adac klarda glükagon sekrete eden α hücreleri, insülin sekrete eden β hücreleri ve pankreatik polipeptid sekrete eden hücreler azalm flt r. Otopsi çal flmalar çocuklarda pankreatik nezidioblastozisin s k oldu unu göstermifltir. Eriflkin yafllarda görülen diabet çocuklarda nadirdir. Hastalar n %15 inde pankreas fonksiyonlar yeterlidir; CFTR genotipleri ile pankreas fonksiyonlar aras nda s k bir korelasyon vard r. Pankreas fonksiyonlar n n yeterli oldu u tipler genellikle hafif olarak adland r lan mutasyonlard r; bu hastalarda CFTR de klas IV veya V defekt vard r. Genellikle bu çocuklar n büyüme geliflmeleri normaldir, tan lar yenido an taramas s ras nda veya geç dönemde konur. Pankreas yetersizli i olmayan hastalar n hastal klar daha hafif, ter klor seviyeleri daha düflük ve yaflam süreleri daha uzun bulunmufltur. Pankreas yetersizli i olanlar daha a r mutasyonlard r, klas 1-3 aras d r; pankreas yetersizli inin a rl her zaman akci er fonksiyonlar n n bozuklu u ile korele de ildir. Pankreas yetersizli inin klinik bulgular düodenumda pankreatik enzim aktivitesinin %10 dan daha az kald nda ortaya ç kar. KF li hastalar n %85 inde pankreas yetersizli i vard r. Do umda, kistik fibrozlu hastalar n % 65 inde pankreas yetersizli i vard r, geri kalan çocuklar n % sinde pankreas fonksiyon bozuklu u 3 yafl civar nda ortaya ç kar. Alt aydan önce pankreas fonksiyon bozuklu u olan hastalar n prognozu genellikle kötüdür. Pankreas fonksiyonunun de erlendirilmesinde pankreas n ekzokrin fonksiyonunun stimülasyonu sonras nda 142

2 de erlendirilebilir. 72 saatlik gaita ya düzeyi bak l r. Gaitada fekal enzimlerin bak lmas da pankreas fonksiyonlar n n de erlendirilmesinde önemlidir.gaitada fekal kimotripsin, elastaz, immunoreaktif lipaz bak labilir. Gaita immünoreaktif lipaz ve elastaz düzeyinin sensitivite ve spesifitesi yüksektir. Kanda immünoreaktif tripsin özellikle yenido anlarda tarama testi olarak kullan lmaktad r. Kistik fibrozlu hastalarda pankreas yetersizli i d flardan pankreatik enzim replasman tedavisi ile yap lmaktad r. Yerine koyma tedavisi ilk zamanlarda toz halinde enzimlerle yap lmakta idi, bu hastalarda müköz membranlarda irritasyon, enzim içindeki yüksek pürin konsantrasyonu dolay s ile hiperürisemi, ge ye ba l hipersanzitivite gibi yan etkiler son zamanlarda kullan lan jelatin kapsüllerle görülmemektedir. Mikrosferler ince barsa n proksimal bölümünde aç lmakta ve etkin olmaktad r. Yerine koyma tedavisine düflük dozdan bafllanmal gaita steatore izlenerek artt r lmal d r. Kolonik fibrozisten korunmak için enzim dozu lipaz unit/ kg yemek bafl na veya 4000 lipaz unit/g ya günden fazla olmamal d r. Genellikle enzim yerine konduktan sonra büyüme geliflme h zlan r. Baz olgularda gastrik asit sekresyonunun H2 reseptör antagonistleri veya proton pompa inhibitörleri ile azalt p, enzim tedavisinin daha etkin olmas için daha alkalen bir ortam yaratmak gerekebilir. Yerine koyma tedavisinde baflar s zl - n olmas durumunda kapsüllerin tarihi, s yla bozulabilirli i ve yanl fl kullan labilinece i düflünülmelidir.enzim yemek s ras nda kullan lmal, mikrosferler çi nenmemelidir. Kistik fibrozlu hastalarda özellikle 6 ay n alt nda gastroözofageal reflü s kt r. Bu hastalarda Barett özofagusu görülme s kl da normal populasyona göre daha fazla olarak tespit edilmifltir. Hastal n tedavisinde proton pompa inhibitörleri kullan lmaktad r. Kistik fibrozlu hastalarda Çölyak hastal da daha s k görülmektedir. Crohn hastal olgular da bildirilmifltir. Mekonyum ileusu kistik fibrozun en erken klinik manifestasyonudur. Kistik fibroz hastalar nda mekonyumda albümin konsantrasyonu artm fl, su ve mineral konsantrasyonlar azalm flt r, bu da mekonyumun daha visköz k vaml olmas na neden olur. Goblet hücrelerinden müküs sekresyonu jelatin k vam ndaki mekonyumla birlikte k smi veya total barsak t kanmas na neden olur. Kistik fibrozda mekonyum ileusu s kl % aras ndad r. Mekonyum ileusu pankreas yetmezli i olan hastalarda görülür, kromozom 19 daki bir genin de etkiledi i belirtilmifltir. Prenatal dönemde USG ile tan konabilir. Gastrografinli lavman kullan l r. Olgular n % 50 sinde intestinal perforasyon, peritonit, nekroz, volvulus, mekonyum kisti, intestinal atrezi bulunmaktad r ve laparotomi gerekmektedir. Mekonyum ileusu olan hastalar n akci er bulgular daha a rd r ve yaflam süresi bu hastalarda daha k sa olarak tespit edilmifltir.ancak son yay nlarda gerekli beslenme deste i verildi i taktirde aralar ndaki fark n anlaml olmad gösterilmifltir. Mekonyum t kac sendromu da kistik fibrozlu hastalarda görülür. Bu durumda obstrüksiyon ileumdan ziyade kolonun distalinde görülür. Distal intestinal obstrüksiyon her yaflta görülebilir, en s k da adolesan ve eriflkinde rastlan r. Mekonyum ileusu olan hastalarda risk daha fazlad r. nsidans % 4-40 aras nda de iflmektedir. Barsakta aç lan mikrosfer tarz nda pankreas enzimlerinin kullan lmas ile azalm flt r. Burada mukuslü fekaloidin, anormal barsak sekresyonlar ve bozuk barsak motilitesi dolay s ile terminal ileum, çekum ve proksimal kolonda birikmesi ile ortaya ç kmaktad r. Abdominal distansiyon, kramp tarz nda alt abdominal a r, kusma anoreksi ve ele gelen fekaloid kitle tarz nda belirtileri vard r. Bu s rada normal kaka geçifli olabilece i gibi, invajinasyon veya volvulus de geliflebilir. Tam bir obstrüksiyon geliflmedi i durumda polietilen glikol içeren izotonik solüsyonla lavman tedavi için yeterli olmaktad r. Mutlaka obstrüksiyonun aç ld radyolojik olarak kontrol edilmelidir. Akut hecme geçtikten sonra pankreatik enzim ilevesi,s v al m n n artt r lmas ve osmotik laksatiflere devam edilmesi hastal n tekrarlamas n önleyecektir. Rektal prolapsus kronik konstipasyonlu hastalarda çok s k görülmektedir. Kistik fibrozlu hastalar n da % 20 sinde rektal prolapsus tespit edilmifltir, genellikle 6 ay ila 2 yafl nda geliflir. Kistik fibroz tan s alm fl, pankreas enzim tedavisi gören hastalarda nadir görülür. Konstipasyon, malnütrisyon, kronik öksürük ve pelvik kas zaafiyeti rektal prolapsus riskini artt rmaktad r. Prolapsus mukozal prolaps olabilir veya tam kat tutan prolapsus olabilir. Genellikle cerrahi giriflim gerekmeden redükte edilebilir. Beslenmenin düzeltilmesi, malnütrisyonun azalt lmas ve pankreas enzim verimesi ile prolapsusun tekrarlamas önlenebilir. Pankreas yetmezli i bulunmayan hastalar n % 15 inde ileri dönemde pankreatit geliflebilir. Pankreatit ciddi kistik fibroz hastalar nda pankreas fonksiyonlar n n tamamen kayb öncesinde de geliflebilir. 143

3 CFTR proteini duktus epitel hücrelerinin apikal membran epitelinde bulunmakta ve klor ve suyun geçiflini kontrol ederek normalde tutmaktad r. KF da anormal CFTR acinar luminal ph n düflmesine neden olmakta bu da sekretuar granül proteinlerinin endositozunu önlemekte ve konsantre s v n n solübülitesini azaltmaktad r. Kistik fibrozda pankreas sekresyonlar konsantre ve proteinden zengindir; bu s v pankreatik duktuslar t kar ve acinar fonksiyonlar bozar. Bunun sonucunda aktive olan pankreatik proteolitik enzimler pankreas otodijestiyona u rat r. Pankreas yetmezli i olan hastalarda pankreatik acinar dokunun erken harabiyeti ile acinar atrofinin oluflmas ile otodijestiyon ve pankreatit görülmemektedir. A r veya orta de iflken mütasyon tafl yan kompound heterojen genotiplerde pankreatit görülme s kl fazlad r. Klinik bulgu olarak, a r, kusma, abdominal hassasiyet görülür. Serum ve idrar amilaz, lipaz düzeyleri artar. Görüntüleme normal olabilir, abdominal CT de peripankreatik ödem, USG de pankreas ekojenite art fl görülebilir. Akut pankreatit ataklar, ya l yiyecekler, alkol, tetrasiklin ile ortaya ç kabilir veya spontan olabilir. Tekrarlayan hecmeler sonucunda pankreas yetmezli i ortaya ç kar. Tedavisi V s v, analjezik, atak geçene kadar a zdan beslenmenin kesilmesi gere inde drenaj yap lmas ve pankreas enzim ilavesi iledir. Pankreas enzim tedavisi negatif feedback ile pankreas enzim sekresyonunu azaltmakta ve otodigestiyonu önlemektedir. Kistik fibrozisin hepatobilier komplikasyonlar akci erden sonra ikinci mortalite nedenidir. KF a ba l karaci er hastal klar safra yolunda bafllar, CFTR hepatositte bulunmaz; safra ductuslar n n ve safra kesesinin epitel hücrelerinin apikal yüzeyinde vard r. Safran n solüt yükünün artmas ile t kaçlar oluflur ve safra yollar na sitotoksin ve bakterilerle de birleflrek zarar verir. Progressif olarak periportal fibrozis, köprü fibrozisi ve fokal bilier siroza ilerler. Pankreas tutulumunun aksine karaci er hastal klar nda fenotip genotip iliflkisi yoktur. Son yap lan çal flmalarda immün cevab n kistik fibrozlu hastalarda önemli oldu u vurgulanm flt r. Alfa 1 antitripsin eksikli i aç s ndan heterozigot olan kistik fibrozlarda karaci er tutulumunun daha fazla oldu u gösterilmifltir. Kistik fibrozlu hastalarda karaci er tutulumunun oran bilinmemektedir; farkl araflt rmalarda 1/3 den % 90 a kadar bildirilmektedir. Karaci er enzimlerinin normal olmas hatta biyopsinin normal olmas karaci er tutulumunu ekarte ettirmez. Kistik fibrozlu hastalarda y ll k karaci erin biyokimyasal olarak incelenmesi önerilmektedir. Kistik fibrozlu hastalar n % 5 inde yeni do an döneminde neonatal kolestaz görülmektedir. En s k rastlanan karaci er patolojisi karaci erde ya lanmad r. Hastalar n 1/3 ünde görülür, hepatosteatozun nedeni ve prognozu çok iyi bilinmemektedir. Bilier tutulumu olan, bilier sroz ve portal hipertansiyon geliflen hastalarda tedavi akci er fonksiyonlar iyi ise karaci er transplantasyonudur. Portal hipertansiyonlu hastalarda bronkokonstrüksiyondan dolay beta bloker kullan lmamal d r. Karaci er transplantasyonu sonras akci er bulgular nda düzelme görülür, ancak nedeni bilinmez. Asemptomatik kolelitiazis, safra kesesi yoklu u, kolesistit, bilier striktürler, bilier atrezi gibi ekstrahepatik tutulular da olabilir.ursodeoksikolik asit, koluretik ve sitoprotektif olarak etki etmektedir, immünomodülatör görevi de vard r. Uzun vadedeki sonuçlar tam bilinmemekle birlikte 10 y ll k izlemde ursofalk tedavisi ile USG olarak düzelme saptanm flt r. KF lu hastalarda malnütrisyon ve büyüme gerili i önemli bir sorundur. Malnütrisyon enerji ihtiyac n n artmas na, al m azl na, kronik enfeksiyon ve enflamasyona, pankreas yetmezli inde malabsorbsiyonla kalori kayb na ba l d r. Önerilen günlük kalori (RDA) sa l kl çocuklar n % kadar d r. Ancak hastalar n ço u RDA n n % ü kadar kalori almaktad r. Kalorinin %35-40 ya dan, % 15 i proteinden olmal d r. Nütrisyonel durum hastal n prognozunu ve kognitif fonksiyonlar etkile- Tablo-I: Kistik fibrozda vitamin ve kalsiyum ihtiyac 0-12 ay 1-3 yafl 8 yafl Vit E (IU ) Vit D (IU ) Vit A (IU ) Vit K (mg) 0.3 mg 0.3 mg 0.3 mg 0.3 mg Ca mg/gün

4 mektedir. Erken yaflta beslenme deste i yap lmal d r. Ya da eriyen vitaminler, esansiyel ya asitleri, prealbümin, albümin, trigiseridler, kolesterol ve baz eser elementler malnütrisyondan etkilenir. B12 hariç tüm suda eriyen vtaminler iyi emilir, B12 emilimi için pankreas enzimine ihtiyaç vard r. Kistik fibrozda vitamin ve Ca gereksinimleri Tablo I de gösterilmifltir. Kistik fibrozlu hastalarda malnutrisyon en önemli morbidite ve mortalite nedenlerinden biridir. Kronik öksürük, kusma, taflipne kalori kayb na ve anoreksiyaya katk da bulunur. Bu hatalarda bazen ciddi beslenme deste i verildi i halde gereken yüksek enerji ihtiyac karfl lanamayabilir. Büyüme enerji absobsiyonu harici fakl faktörlerden de etkilenmektedir. Kronik enflamasyon sonucu ortaya ç kan IL6, IGF 1 düzeyini azalt r ve büyüme durur. Sentetik growth hormon GF1 düzeyini artt r r, protein degradasyonunu azalt r, nütrisyonel durumu ve büyümeyi düzeltir. Esansiyel ya asidi eksikli i eicosanoid sentezini dolay s ile enflamasyonu artt r r. Omega 3 ya asitlerinin ilavesi enflamasyonu azalt r. Kronik respiratuar enfeksiyonlar nutrisyonel durumu etkiler. Malnütrisyon 4 aydan daha uzun sürerse büyüme durur. Boyu 50. persantilin alt nda, boya göre kilosu 10.persantilin alt nda olan çocuklar beslenme deste i almal d r. Kistik fibrozlu hastalarda süt çocuklu u döneminde mutlak anne sütü verilmeli ancak eksik kalori oldu unda ya ve karbonhidrat ilave edilmifl konsantre formülalar eklenmelidir. Bu hastalarda gere inde enteral nütrisyon veya gastrostomi ile nütrisyonel destek yap lmal d r. Kistik fibrozda gen tedavisi ve kök hücre tedavisi gibi henüz deneme safhas nda olan tedavilerin d fl nda en önemli nokta bu hastalar n beslenme eksikliklerinin yerine konmas, gerekli enerjinin verilmesi ve büyüme geliflmenin sa lanmas d r; hastal n prognozu nütrisyonel duruma ba l d r. Kaynaklar 1. J.R. Riordan, J.M. Rommens, B. Kerem et al., Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 1989, 245: M. Corey, F.J. McLaughlin, M. Williams and H. Levison, A comparison of survival, growth, and pulmonary function in patients with cystic fibrosis in Boston and Toronto. Journal of Clinical Epidemiology 1988; 41;pp B.J. Rosenstein and G.R. Cutting, The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel. Journal of Pediatrics ;1998;144; R.C. Stern, The diagnosis of cystic fibrosis. New England Journal of Medicine;1997;336 ; M.N. Bronstein, R.J. Sokol, S.H. Abman et al., Pancreatic insufficiency, growth, and nutrition in infants identified by newborn screening as having cystic fibrosis. Journal of Pediatrics 1992; 120 ; P.B. Pencharz and P.R. Durie, Pathogenesis of malnutrition in cystic fibrosis, and its treatment. Clinical Nutrition 2000;19: D.S. Borowitz, R.J. Grand and P.R. Durie, Use of pancreatic enzyme supplements for patients with cystic fibrosis in the context of fibrosing colonopathy. Consensus Committee. Journal of Pediatrics 1995; 127: S.H. Abman, F.J. Accurso and C.M. Bowman, Persistent morbidity and mortality of protein calorie malnutrition in young infants with CF. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 1986;5: B.W. Ramsey, P.M. Farrell and P. Pencharz. Nutritional assessment and management in cystic fibrosis: a consensus report. The Consensus Committee. American Journal of Clinical Nutrition 1992; 55 : H.C. Lai, M.R. Kosorok, S.A. Sondel et al., Growth status in children with cystic fibrosis based on the National Cystic Fibrosis Patient Registry data: evaluation of various criteria used to identify malnutrition. Journal of Pediatrics 1998; 132 : A.B. Atlas, S.R. Orenstein and D.M. Orenstein, Pancreatitis in young children with cystic fibrosis. Journal of Pediatrics 120 (1992), pp J.A. Cohn, K.J. Friedman, P.G. Noone et al., Relation between mutations of the cystic fibrosis gene and idiopathic pancreatitis. New England Journal of Medicine 1998; K. Fakhoury, P.R. Durie, H. Levison and G.J. Canny, Meconium ileus in the absence of cystic fibrosis. Archives of Diseases in Childhood 1992; 67 : J.A. Coutts, J.G. Docherty, R. Carachi and T.J. Evans, Clinical course of patients with cystic fibrosis presenting with meconium ileus. British Journal of Surgery 1997; 84: D. Borowitz, S.S. Baker, L. Duffy, R.D. Baker, L. Fitzpatrick and J. Gyamfi et al., Use of fecal elastase-1 to identify misclassification of pancreatic status in patients with cystic fibrosis, J Pediatrn2004; 145fl D.S. Borowitz, R.J. Grand and P.D. Durie, Use of pancreatic enzyme supplements for patients with cystic fibrosis in the context of fibrosing colonopathy, J Pediatr1995; 127: R.C. Stern, J.D. Eisenberg, J.S. Wagener, R. Ahrens, M. Rock and G. dopico et al., A comparison of the efficacy and tolerance of pancrelipase and placebo in the treatment of steatorrhea in cystic fibrosis patients with clinical exocrine pancreatic insufficiency, Am J Gastroenterol 2000;95 : D.A. Kawchak, H. Zhao, T.F. Scanlin, J.L. Tomezsko, A. Cnaan and V.A. Stallings, Longitudinal, prospective analysis of dietary intake in children with cystic fibrosis, J Pediatr 1996;129: S.S. Baker, D. Borowitz, L. Duffy, L. Fitzpatrick, J. Gyamfi and R.D. Baker, Pancreatic enzyme therapy and clinical outcomes in patients with cystic fibrosis, J Pediatr 2005;146 : D. Borowitz, P.R. Durie, L.L. Clarke, S.L. Werlin, C.J. Taylor and J. Semler et al., Gastrointestinal outcomes and confounders in cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutn2005; 41 :

5 21. J. Zielenski, M. Corey, R. Rozmahel et al., Detection of a cystic fibrosis modifier locus for meconium ileus on human chromosome 19q13. Nature Genetics 1999;22 : R. Behrens, H. Segerer, B. Bowing and S.W. Bender, Crohn s disease in cystic fibrosis. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition1989; 9 : J.D. Lloyd-Still, Crohn s disease and cystic fibrosis. Digestive Diseases and Sciences 1994;39 : R.C. Stern, R.J. Izant, Jr, T.F. Boat et al., Treatment and prognosis of rectal prolapse in cystic fibrosis. Gastroenterology 1982; 82: R.G. Heine, B.M. Button, A. Olinsky et al., Gastro-oesophageal reflux in infants under 6 months with cystic fibrosis. Archives of Disease in Childhood 1998, J.A. Cohn, T.V. Strong, M.R. Picciotto et al., Localization of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in human bile duct epithelial cells. Gastroenterology 1993;105 : R.J. Sokol and P.R. Durie, Recommendations for management of liver and biliary tract disease in cystic fibrosis. Cystic Fibrosis Foundation Hepatobiliary Disease Consensus Group. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 28 supplement 1 (1999). S1 S P. Lykavieris, O. Bernard and M. Hadchouel, Neonatal cholestasis as the presenting feature in cystic fibrosis. Archives of Disease in Childhood 1996;75: C. Colombo, P.M. Battezzati, M. Podda et al., Ursodeoxycholic acid for liver disease associated with cystic fibrosis: a double-blind multicenter trial. The Italian Group for the Study of Ursodeoxycholic Acid in Cystic Fibrosis. Hepatology 1996;23 : A. Lindblad, H. Glaumann and B. Strandvik, Natural history of liver disease in cystic fibrosis. Hepatology 1999;30: G. Lepage, K. Paradis, F. Lacaille et al., Ursodeoxycholic acid improves the hepatic metabolism of essential fatty acids and retinol in children with cystic fibrosis.journal of Pediatrics 1997;130 : C. Lenaerts, C. Lapierre and H. Patriquin et al., Surveillance for cystic fibrosis-associated hepatobiliary disease by early ultrasound changes and predisposing factors, J Pediatrn2003; 143: