Girifl. nönü Üniversitesi T p Fakültesi, Pediatrik Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dal, Malatya, Türkiye

Transkript

1 Ça r l Editör Invited Editor 7 Kistik fibroz ve alfa-1 antitripsin eksikli inde pankreatik tutulum Pancretic disease in cystic fibrosis and alpha-1 antitrypsin deficiency Hamza Karabiber, Mukadder Ayfle Selimo lu nönü Üniversitesi T p Fakültesi, Pediatrik Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dal, Malatya, Türkiye Özet Kistik fibroz ve alfa-1 antitripsin eksikli i birçok sistemi tutan genetik kökenli, otozomal çekinik geçiflli iki önemli hastal kt r. Her iki hastal n ortak olarak etkileyebildi i organlardan birinin de pankreas oldu u bilinmektedir. Kistik fibroz da pankreatik tutulum, normale yak n pankreas ifllevinden endokrin ve ekzokrin ifllevlerinin tamamen kayb na kadar de iflen klinik tablolara yol açar. Hastal n genotipi ile fenotipi aras nda yak n bir iliflki vard r. Pankreas tutulumu ya ve protein emilim bozuklu u ve büyüme gerili i ile belirgindir. Ya emilim bozuklu u sonucu ya da eriyen vitamin eksikliklerine ba l belirtiler oluflur. Emilim bozuklu u tedavisi enzimin yerine konulan ve vitamin eksikliklerinin düzeltilmesi fleklinde yap lmal d r. Gen tedavisi hastal n tümüyle tedavisi için bir umut fl d r. Alfa-1 antitripsin eksikli i ve kronik pankreatit birlikteli i ile ilgili birçok olgu sunumu yay nlanm fl olmakla birlikte pankreatitli hastalar n, sa l kl kontrollerle karfl laflt r ld çal flmalarda alfa-1 antitripsin eksikli inin kronik pankreatit etiolojisinde rolü olmad sonucuna var lm flt r. Ancak alfa-1 antitripsinin pankreas n kendi kendini sindirmesini önleyen etkisi göz önüne al nd nda etiolojik bir etmen olmasa da eksikli inin pankreas hastal n art r c bir rolü oldu u düflünülebilir. Kistik fibroz ve alfa-1 antitripsin eksikli i olan hastalarda pankreas tutulumunun erken saptanmas ve tedavisi bu hastal klardan ölüm oran n n azalt lmas na önemli katk da bulunur. (Türk Ped Arfl 2009; 44: 7-11) Anahtar kelimeler: Alfa-1 antitripsin eksikli i, kistik fibroz, pankreas Summary Cystic fibrosis and alpha-1 antitrypsin deficiency are two important autosomal recessive multi-organ diseases. They are complex and severe diseases that involve various organs including pancreas. Pancreatic disease in cystic fibrosis varies from complete loss of exocrine and endocrine functions to nearly normal pancreatic function. A strong correlation between genotype and phenotype is recognized. Pancreatic involvement is characterized by malabsorption of fat and protein, and growth failure. Fat malabsorption leads to special problems with the fat-soluble vitamins. Enzyme and fat-soluble vitamin replacements are the milestones of the malabsorption treatment. Gene therapy offers the best hope for a cure of cystic fibrosis. Although an association between alpha1-antitrypsin deficiency and chronic pancreatitis has been reported in several case reports, in prospective studies it has been shown that pancreatitis prevalence in patients with alpha1-antitrypsin deficiency was not different from that of healthy controls. Thus it was concluded that alpha-1 antitrypsin deficiency was not related to the pathogenesis of idiopathic or hereditary chronic pancreatitis. However, protective role of alpha-1 antitrypsin against pancreatic auto digestion suggests that the deficiency of that protein may worsen the pancreatic disease rather than causing it. Early detection and management of pancreatic insufficiency is essential to optimize health and outcomes in cystic fibrosis and alpha-1 antitrypsin deficiency patients. () Key words: Alfa-1 antitripsin deficinecy, cystic fibrosis, pancreas Girifl Kistik fibroz (KF) ve alfa-1 antitripsin (AAT) eksikli i birçok sistemi tutan genetik kökenli, otozomal çekinik geçiflli iki önemli hastal kt r. Her iki hastal n ortak olarak etkiledi i organlardan biri de pankreast r. Ekzokrin ve endokrin bir organ olan pankreas n bu hastal klardaki tutulumunun erken dönemde saptanmas ve uygun takip ve tedavisinin yap lmas, bunlar n yol açt hastal klar ve ölüm oran n n azalmas nda büyük önem tafl r (1-6). Kistik fibroz pankreas hastal Kistik fibroz beyaz rkta homozigot olarak 1/ / s kl kta görülen, toplumda her 25 kifliden birisinin heterozigot tafl y c oldu u, otozomal çekinik geçiflli s k görülen bir hastal kt r (4,5). Önceleri akci er hastal olarak bilinen KF de pankreas tutulumu ilk kez 1930 lu y llarda ölülerde Yaz flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Hamza Karabiber, nönü Üniversitesi T p Fakültesi, Pediatrik Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dal, Malatya, Türkiye Tel.: /5343 Gsm: Faks: E-posta: hkarabiber@hotmail.com Gelifl Tarihi/Received: Kabul Tarihi/Accepted: Türk Pediatri Arflivi Dergisi, Galenos Yay nc l k taraf ndan bas lm flt r. Her hakk sakl d r. / Turkish Archives of Pediatrics, published by Galenos Publishing. All rights reserved.

2 8 KF ve AAT eksikli inde pankreas tutulumu Türk Ped Arfl 2009; 44: 7-11 yap lan incelemelerde belirlenmifltir. Pankreas tutulumu için o dönemlerde emilim bozuklu unu genel olarak ifade eden celiac syndrome tan m kullan lm flt r (1,2). Hastal ktan sorumlu olan mutasyon, 1989 y l nda klonlanan 1450 aminoasit içeren kistik fibroz transmembran regülatör (CFTR) proteinin sentezinde oluflan moleküler bozukluktur (3). Bu bozukluk ile ilgili olarak 1500 civar nda mutasyon bildirilmekle birlikte en s k görülen mutasyon, hastalar n %60-70 inde görülen ve ço unlukla pankreas yetersizli inin efllik etti i ΔF508 mutasyonudur (508. pozisyondaki fenilalanin aminoasidinin olmamas ) (4-6). Epitel hücrelerinde yer alan bu protein, klor iyonlar için kanal görevi yapar. Bu protein ekzokrin salg yapan tüm epitel hücrelerinde bulunmaktad r (4). CFTR proteininin pankreas ekzokrin salg lar ndaki rolü 1991 y l nda Marino ve ark. lar taraf ndan tan mlanm flt r (7). Kistik fibroz daki pankreas tutulumu ya sindiriminin etkilenmesine göre klinik olarak yeterli pankreas ifllevi ve pankreas yetersizli i olmak üzere iki ayr flekilde de erlendirilir. Pankreas yetersizli inde diyetle al nan ya n %7 sinden fazlas d flk yla at l rken, önceleri k smi pankreas yetersizli i olarak da adland r lan yeterli pankreas ifllevinde ya sindirimi normaldir (4). Kistik fibroz pankreas hastal epidemiyolojisi Genifl KF hastalar nda yap lan çal flmalarda, hastalar n %85-90 nda pankreas yetersizli i saptanm flt r. Yenido an döneminde tarama sonucu tan konulan hastalar n %40 nda yeterli pankreas ifllevi mevcut iken 3-5 y l içinde bu hastalar n yar s nda pankreas yetersizli i geliflmektedir (4,8). Kistik fibroz pankreas hastal n n patojenezi Normal pankreas dokusunda pankreas s v s n n üretiminden yüksek oranda sal nan bikarbonat sorumludur. Bikarbonat sal nmas için de CFTR proteini arac l ile lümende bulunan Cl- ile de iflimin olmas gerekmektedir. Kistik fibroz da anormal CFTR proteini sentezlenmesi nedeniyle yeterli Cl- düzeyi oluflmad ndan, Cl-HCO3 de iflimi yap lamamakta veya yetersiz olmaktad r. Sonuçta proteinden zengin asiner hücre salg lar yo un-yap flkan bir hal alarak KF ye özgü bulgular olan pankreas kanallar nda t kan kl a, ikincil asiner hücre hasarlar na, fibrozise ve ekzokrin pankreas yetersizli ine sebep olur (4). Hayat n ilk dört ay nda kaybedilen KF hastalar n n otopsi incelemelerinde pankreatik asiner dokunun geliflmedi i, erken do mufl bebeklerde ise salg n n pankreas kanallar n t kad ve genifllemeye yol açt gösterilmifltir (9). lerleyen dönemde fibroz, kist oluflumu, kalsifikasyon ve pankreasta yayg n küçülme görülür. Bu patolojik de ifliklikler yaflla de- iflkenlik göstermekle birlikte pankreas n ifllevi ile orant l de ildir (4). Kistik fibroza ba l pankreatitte genetik ve genotip-fenotip iliflkisi Pankreatit ile ilgili CFTR mutasyonlar dört alt grupta de- erlendirilmektedir (10). Tip 1, klasik KF genotipini gösteren CFTRsev/CFTRsev mutasyonudur. A r mutasyonun görüldü ü bu tipte ön planda akci er tutulumu olmakla birlikte s kl kla pankreas da tutulmufltur. Tip 2, bikarbonat iletiminin bozuldu u ancak klor iletiminin etkilenmedi i CFTRsev/CFTRm-v genotipi ile giden atipik KF dir. Bu tip di- er organ tutulumlar ndan çok özellikle pankreas hastal na neden olmaktad r. Tip 3, CFTRsev veya CFTRm-v mutasyonuna ilave olarak görülebilen di er mutasyonlard r (CFTRsev/SPINK1 N34S aleli gibi). Tip 4 mutasyonunda ise CFTRsev veya CFTRm-v mutasyonlar na efllik eden alkol gibi çevresel etmenlere ba l olarak pankreatit olufltu u ileri sürülmektedir. Bu bilgiler fl nda çocuklardaki kronik pankreatitin etiolojik araflt rmalar nda KF nin çocuklardaki kronik pankreatitin en önemli sebebi oldu u belirlenmifltir (4,11). Pankreas tutulumu CFTR genotipi ile yak ndan iliflkilidir. Pankreas ifllevlerinin bozulmad pankreas tutulumu hafif mutasyonlarda görülürken, pankreas yetersizli inin geliflti i tutulumlar a r mutasyonlar sonucu (CFTRsev/CFTRsev) geliflir (12-15). Kistik fibroz da endokrin pankreas öncelikli olarak tutulmaz. Ekzokrin pankreas yetersizli inin geliflti i dönemde adac k hücreleri sa lamd r. Genç yaflta ölen KF hastalar n n otopsilerinde immünhistokimyasal ve morfometrik yöntemlerle yap lan araflt rmalarda adac k hücre kitlesinin korundu- u, ancak yafl n ilerlemesi ile birlikte hücre kitlesinin azald -, hastal n alt nc y l nda %40 oran nda biyokimyasal diyabet geliflti i gösterilmifltir (16). Klinik bulgular Kistik fibroz da pankreas tutulumu hastal n klinik tablosunun a rlaflmas na ve a r beslenme yetersizli i geliflmesine yol açar. Kronik pankreatit geliflen hastalarda bulant, kusma ve ifltahs zl n efllik edebildi i tekrarlayan kar n a r lar görülür. Ço unlukla kar n üst bölgesi veya göbek çevresine yerleflmifl olan a r s rta veya kar n alt kadranlar - na yay labilir. Çocuklarda kar n a r s s k rastlanan bir yak nma oldu u için pankreatit tan s n n y llarca gecikmesine yol açabilir. A r ataklar s ras nda kar nda hassasiyet ve ba rsak seslerinde azalma s k görülen belirtilerdir (4). Pankreas yetersizli i geliflmeye bafllay nca hastalar bol miktarda ya l bir d flk yaparlar. D flk sudan boyas ile boyand nda sindirilememifl trigliseritler mikroskobik olarak kolayca görülebilir. Hastalar n %50 sinde ödemin efllik edebildi i hipoalbüminemi görülür. Ya da eriyen vitaminlerin eksikli ine ba l olarak; E vitamini eksikli i sonucu hemoliz, K vitamini eksikli i nedeniyle p ht laflma bozuklu u, A vitamini eksikli ine ba l kafa içi bas nç art fl ve gece körlü ü geliflebilir. fltahs zl k, yetersiz sindirim ve emilim sonucu hastalarda büyüme ve geliflme yetersizli i, a rl k kayb ve boy k sal geliflebilir. Pankreas hasar n n art fl ile psödokist oluflumu, endokrin pankreas hasar sonucunda oluflabilen diyabet ve pankreas kanserine ba l klinik bulgular da görülebilir (4,17,18). Kistik fibroz hastalar nda akci ere yönelik tedavilerde baflar l sonuçlar al nmas sonucu yaflam süresinin uzamas ile birlikte pankreatit ve pankreas kanseri gibi pankreas ile ilgili komplikasyonlar n oluflma s kl nda art fl görülmekte-

3 Türk Ped Arfl 2009; 44: 7-11 KF ve AAT eksikli inde pankreas tutulumu 9 dir. Genel toplum ile karfl laflt r ld nda KF gibi genetik kökenli pankreatit hastalar nda kanser riski kat artm flt r. Birçok olgu serilerinde pankreas kanseri olgular bildirilmekle birlikte risk tam olarak bilinmemektedir (18,19). Yaflam süresinin uzamas ile birlikte görülen önemli bir komplikasyon ise 20 li yafllarda belirti veren diyabet geliflimidir. Diyabet geliflimi eriflkin KF hastalar n n %15-30 unda görülür (20,21). Diyabet oluflumunda temel olarak β hücre kitlesinin azalmas as l etken olmakla birlikte insülin direncinin de rolü vard r. Buna ba l olarak hastalarda hem tip 1, hem de tip 2 diyabet bulgular oluflabilir. Kistik fibroz ile iliflkili diyabette temel risk etmenleri yafl n artmas, k z cinsiyet, ekzojen pankreas tutulumunun bulunmas, ΔF508 mutasyonunun homozigot olmas, akci er enfeksiyonu, kortikosteroid tedavisi, enteral veya parenteral beslenme uygulanmas ve gebeliktir (22). Kistik fibroz pankreas hastal nda görülen klinik bulgular Tablo 1 de özetlenmifltir. Tan Ya l d flk öyküsü veren bir çocukta ter testinde klorun yüksek saptanmas KF pankreas hastal tan s için yeterlidir. Son zamanlarda fekal elastaz 1 in (FE1) d flk da bak labilmesi de, d flk ya at l m n ve pankreas yetersizli ini göstermesi yönünden de erli bir test olarak kullan lmaktad r (23,24). Tablo 1. Kistik fibroz pankreas hastal nda görülebilecek belirtiler ve nedenleri Belirti Ödem Hemolitik anemi P ht laflma bozuklu u Kafa içi bas nç art fl Gece körlü ü Boy k sal Ya l d flk Diyabet Pankreas kanseri Neden Hipoalbüminemi, protein emilimi bozuklu u E vitamini eksikli i K vitamini eksikli i A vitamini eksikli i A vitamini eksikli i Beslenme yetersizli i, emilim bozuklu u Ya emilimi bozuklu u, pankreatik lipaz yetersizli i Adac k hücre hasar Kronik enflamasyon Tablo 2. Kistik fibroz pankreas hastal nda tan Öykü Fizik muayene Terde klor yüksekli i Fekal elastaz 1 düflüklü ü Fekal kemotripsin düflüklü ü 72 saatlik d flk da ya at l m Kar n ultrasonografisi Pankreas tomografisi Pankreas manyetik rezonans görüntülemesi Pankreas n yeterli ifllev görüp görmedi i; beslenme durumu, d flk n n s kl ve özelli i, 72 saatlik d flk da ya veya d flk elastaz düzeyi ile de erlendirilmelidir. D flk da kemotripsin, immünreaktif lipaz gibi enzimlerin düzeyine bak lmas, pankreas ifllevleri için yol göstericidir (4). Ultrasonografide normal pankreas n ekojenitesi karaci- er ve böbrek ekojenitesine benzerdir. Pankreatit sonucu normal dokunun ba doku ve ya ile yer de ifltirmesi sonucu pankreas küçük ve hiperekoik görünüm al r. Bazen kalsifikasyon ve psödokist oluflumu nedeniyle hipoekoik alanlar içeren pankreas görünümü olabilir. Pankreas dokusunu de erlendirmek için komputerize tomografi (CT) ve manyetik rezonans (MR) yard mc olabilir (25-27). Kistik fibroz pankreas hastal nda tan yöntemleri Tablo 2 de özetlenmifltir. Tedavi Kistik fibroz hastalar nda pankreas yetersizli i tan s konulunca malnütrisyonu önlemek amac ile a zdan enzim yerine koyma tedavisi bafllanmal d r. Yerine koyma tedavisinde kuru toz halindeki pankreas ekstreleri yerine mide asidinden etkilenmeyen jelatin ile kapl mikrosferik pankreas enzimlerinin kullan lmas önerilmektedir. Doz ayar lipaz ünitesi üzerinden yap l r. Standart 5000 IU dozunda günlük 6-9 kapsül kullanan hastalarda ortalama ya at l m %22 civar ndad r. Ancak yüksek miktarda aktif enzim ile karfl laflan ba rsaklarda fibrotik kolonopati geliflebilmesi riski nedeni ile günlük enzim dozu Lipaz Ü/kg aflmamal d r. Pankreas enzimi yemek s ras nda kullan lmal ve ilaç çi nenmemelidir (28-31). Bilinen belli dozlarda tedaviye ra men ya l d flk s devam eden hastalarda karaci er, safra yollar, giardiazis ve çölyak hastal gibi ek hastal klar araflt r lmal d r. E er bu araflt rma sonuçlar nda herhangi bir hastal k saptanamazsa mide asidini bask lay c tedavi (H2 almaç (reseptör) blokeri veya proton pompa inhibitörü) eklenebilir. Yerine koyma tedavisinin etkili olmamas durumunda ilac n son kullanma tarihine, s ile karfl lafl p karfl laflmad na ve ilac n uygun flekilde kullan l p kullan lmad na bak lmal d r (4). Kistik fibroz, üzerinde en çok araflt rma yap lan hastal klardan oldu undan tedaviye yönelik birçok geliflme olmaktad r. Bu yeni tedavi araflt rmalar içinde en çok umut beklenen tedavi yöntemleri, anormal genin gen tedavisi ile düzeltilmesi, protein tedavisi ile anormal CFTR ifllevini düzeltmek ve farmakolojik yöntemlerle klor kanallar n uyararak iyon tafl nmas n düzeltmeye yönelik tedavilerdir (5,32). Gen tedavisinde daha çok virus vektörleri ile akci er dokusunda normal CFTR sentezi sa lanmas amaçlanmakla birlikte pankreas dokusuna yönelik olarak yap lan çal flmalar da bulunmaktad r (33). Kistik fibroz da endokrin pankreas tutulumu sonucu oluflan diyabette insülin tedavisi kullan lmal d r. A zdan kullan lan antidiyabetiklerin tedavide yeri yoktur (21).

4 10 KF ve AAT eksikli inde pankreas tutulumu Türk Ped Arfl 2009; 44: 7-11 Alfa-1 antitripsin eksikli inde pankreas tutulumu Alfa-1 antitripsin karaci erde sentezlenerek kana sal - nan, nötrofil proteazlar n n yol açt doku hasar n önleme ifllevi bulunan bir glikoproteindir (34). lk kez 1963 y l nda Laurell ve Eriksson (35) taraf ndan befl hastada eksikli i belirlenmifltir. Alfa-1 antitripsin eksikli inde s kl kla amfizem, kronik karaci er hastal, panikülit ve canca pozitif vaskülit görülür. Daha seyrek olarak ast m, bronflektazi, glomerülonefrit, çölyak hastal, pankreas tutulumu ve anevrizmalara neden olabilmektedir (36). Pankreatit hastalar nda AAT proteaz etkisini yok ederek pankreas n kendini sindirmesini önledi i için önemlidir. Pankreatitli hastalarda AAT fenotipini ve düzeyini araflt ran birçok olgu sunumu ve iki sistemik çal flma (37-40) yap lm fl olmakla birlikte AAT eksikli i ile pankreatit aras nda bir iliflki bulunamam flt r (41,42). Bu iki sistemik çal flmadan Witt ve ark. lar n n (43) çal flmas nda kronik pankreatiti bulunan 96 hasta 185 sa l kl kontrol ile AAT genotipi yönünden karfl laflt r lm fl ve AAT alellerini tafl ma yönünden iki grup aras nda anlaml bir fark bulunamam flt r. Lankisch ve ark. lar - n n (42) çal flmas nda ise 76 akut ve kronik pankreatitli hasta, sa l kl çocuklarla karfl laflt r lm fl ve AAT eksikli i yönünden fark saptanamamam flt r. Alfa-1 antitripsin eksikli i ve kronik pankreatit birlikteli ini desteklemeyen bu çal flmalara ra men olgu sunumu fleklindeki birçok yay nda AAT eksikli i kronik pankreatitin bir sebebi olarak sunulmufltur (40,44). Bu nedenle AAT eksikli i ve pankreatit aras ndaki iliflki kurgusal olmaya devam etmektedir (45). Sonuç olarak KF de pankreatik tutulum olmas hastal etkileyen önemli bir etmendir. Bu nedenle hastal k takibinde pankreasa yönelik testlerle pankreas yetersizli inin erken saptanmas ve destek tedavilerine bafllanmas uzun dönem komplikasyonlar n geliflmesini önleyerek veya geciktirerek hastal n seyrine olumlu katk sa layacakt r. Alfa- 1 antitripsin eksikli i ise pankreas tutulumuna neden olmamakla birlikte proteazlar n kendisini sindirmesini engelleme etkisinin ortadan kalkmas sebebi ile hastal n seyrinin kötüleflmesine yol açmaktad r (40). Özellikle alkolik pankreatitlilerde AAT eksikli i etiolojik bir etmen olarak rol oynayabilmektedir (46). Bu nedenle pankreatitli hastalarda AAT eksikli i bak lmas n n tedavi yaklafl m aç s ndan yarar olmasa da hastal n seyri konusunda yol gösterici olacakt r. Kaynaklar 1. Danes BS, Bearn AG. Cystic fibrosis of the pancreas. J Exp Med 1969; 129: Davis P. Cystic fibrosis since Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 1989; 245: Gaskin KJ. Cystic fibrosis. In: Walker WA, Goulet O, Kleinman RE, Sherman PM, Shneider BL, Sanderson IR (eds). Pediatric Gastrointestinal Disease. 4th ed. Newyork: BC Decker Inc, 2004; Nousia-Arvanitakis S. Cystic fibrosis and the pancreas: recent scientific advances. J Clin Gastroenterol 1999; 29: Rosenstein BJ, Cutting GR. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel. J Pediatr 1998; 132: Marino CR, Matovcik LM, Gorelick FS, Cohn SA. Localization of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in pancreas. J Clin Invest 1991; 88: Gaskin K, Waters D, Dorney S, Gruca M, O'Halloran M, Wilcken B. Assessment of pancreatic function in screened infants with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol Suppl 1991; 7: Imrie J, Fagan D, Sturgess J. Quantitative evaluation of the development of the exocrine pancreas in CF and control infants. Am J Pathol 1979; 95: Knowlton RG, Cohen-Haguenauer O, Van Cong N, et al. A polymorphic DNA marker linked to cystic fibrosis is located on chromosome 7. Nature 1985; 318: Grigorescu M, Grigorescu MD. Genetic factors in pancreatitis. Rom J Gastroenterol 2005; 14: Salvatore F, Scudiero O, Castaldo G. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis: the role of modifier genes. Am J Med Genet 2002; 111: Hamosh A, Corey M. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis. The Cystic Fibrosis Genotype- Phenotype Consortium. N Engl J Med 1993; 329: Ferrari M, Cremonesi L. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis patients. Ann Biol Clin 1996; 54: Guy-Crotte O, Carrere J, Figarella C. Exocrine pancreatic function in cystic fibrosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: Nousia-Arvanitakis S, Karagiozoglou-Lamboudes T, Galli-Tsinopoulou A, Augoustidou-Savopoulou P, Salem N, Stefanides A. Influence of exocrine pancreas on beta-cell function in cystic fibrosis. Hellenic J Gastroenterol 1995; 8: Reisman J, Petrou C, Corey M, Stringer D, Durie P, Levison H. Hypoalbuminemia at initial examination in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1989; 115: Lowenfels AB, Maisonneuve P. Risk factors for cancer in hereditary pancreatitis. Med Clin North Am 2000; 84: Krysa J, Steger A. Pancreas and cystic fibrosis: The implications of increased survival in cystic fibrosis. Pancreatology 2007; 7: Costa M, Potvin S, Berthiaume Y, et al. Diabetes: a major co-morbidity of cystic fibrosis. Diabetes Metab 2005; 31: Alves Cde A, Aguiar RA, Alves AC, Santana MA. Diabetes mellitus in patients with cystic fibrosis. J Bras Pneumol 2007; 33: Marshall BC, Butler SM, Stoddard M, Moran AM, Liou TG, Morgan WJ. Epidemiology of cystic fibrosis-related diabetes. J Pediatr 2005; 146: Beharry S, Ellis L, Corey M, Marcon M, Durie P. How useful is fecal pancreatic elastase 1 as a marker of exocrine pancreatic disease? J Pediatr 2002; 141: Borowitz D, Baker SS, Duffy L, et al. Use of fecal elastase-1 to classify pancreatic status in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 2004; 145: Chaudry G, Navarro OM, Levine DS, Oudjhane K. Abdominal manifestations of cystic fibrosis in children. Pediatr Radiol 2006; 36: Berrocal T, Pajares MP, Zubillaga AF. Pancreatic cystosis in children and young adults with cystic fibrosis: sonographic, CT, and MRI findings. AJR 2005; 184: Haber HP. Cystic fibrosis in children and young adults: findings on routine abdominal sonography. AJR 2007; 189: Carroccio A, Pardo F, Montalto G, et al. Effectiveness of enteric-coated preparations on nutritional parameters in cystic fibrosis: a long-term study. Digestion 1988; 41: Stevens JC, Magines KM, Hollingsworth J, Heilman DK, Chong SK. Pancreatic enzyme supplementation in cystic fibrosis patients before and after fibrosing colonopathy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998; 26: 80-4.

5 Türk Ped Arfl 2009; 44: 7-11 KF ve AAT eksikli inde pankreas tutulumu Fitzsimmons SC, Burkhart GA, Borowitz D, et al. High dose pancreatic enzyme supplements and fibrosing colonopathy in children with cystic fibrosis. N Engl J Med 1997; 336: Costantini D, Padoan R, Curcio L, Giunta A. The management of enzymatic therapy in cystic fibrosis patients by an individualized approach. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1988; 7: Alton EW. Gene therapy for cystic fibrosis. J Inherit Metab Dis 1995; 18: Rakonczay Z Jr, Hegyi P, Hasegawa M, et al. CFTR gene transfer to human cystic fibrosis pancreatic duct cells using a Sendai virus vector. J Cell Physiol 2008; 214: Perlmutter DH. Alpha-1-antitrypsin deficiency: diagnosis and treatment. Clin Liver Dis 2004; 8: Fregonese L, Stolk J. Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences. Orphanet J Rare Dis 2008; 3: Ioachimescu OC, Stoller JK. A review of alpha-1 antitrypsin deficiency. COPD 2005; 2: Novis BH, Young GO, Bank S, Marks IN. Chronic pancreatitis and alpha-1-antitrypsin. Lancet 1975; 2: Mihas AA, Hirschowitz BI. Alpha-1 antitrypsin and chronic pancreatitis. Lancet 1976; 2: Edmunds SEJ, Wilkinson ML. Alpha-1 antitrypsin deficiency and pancreatitis in a juvenile. Aust N Z J Med 1991; 21: Rabassa AA, Schwartz MR, Ertan A. Alpha-1 antitrypsin deficiency and chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 1995;40: Braxel C, Versieck J, Lemey G, et al. Alpha-1 antitrypsin in pancreatitis. Digestion 1982; 23: Lankisch PG, Koop H, Winckler K, et al. Alpha-1 antitrypsin in pancreatic diseases. Digestion 1978; 18: Witt H, Kage A, Luck W, Becker M. Alpha-1 antitrypsin genotypes in patients with chronic pancreatitis. Scand J Gastroenterol 2002; 37: Etemad B, Whitcomb DC. Chronic pancreatitis: Diagnosis, classification, and new genetic developments. Gastroenterology 2001; 120: Apte MV, Pirola RC, Wilson JS. Individual susceptibility to alcoholic pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23: Sobczynska-Tomaszewska A, Bak D, Oralewska B, et al. Analysis of CFTR, SPINK1, PRSS1 and AAT mutations in children with acute or chronic pancreatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43: