T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ BAĞIMLILIK YAPAN MADDELER VE ETKİLERİ. Hazırlayan Elif KOÇUM. Danışman Yrd. Doç. Dr. M.

Transkript

1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ BAĞIMLILIK YAPAN MADDELER VE ETKİLERİ Hazırlayan Elif KOÇUM Danışman Yrd. Doç. Dr. M.Orhan Püsküllü Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ

2 i T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ BAĞIMLILIK YAPAN MADDELER VE ETKİLERİ Hazırlayan Elif KOÇUM Danışman Yrd. Doç. Dr. M.Orhan Püsküllü Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ

3 i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Elif KOÇUM

4 ii Bağımlılık Yapan Maddeler ve Etkileri adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmış ve Farmasötik Kimya Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan Elif KOÇUM Danışman Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Başkanı Yrd. Doç. Dr. M.Orhan Püsküllü ONAY: Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın..... tarih ve sayılı kararı ile onaylanmıştır.../../. Prof.Dr. Müberra KOŞAR Dekan

5 iii TEŞEKKÜR Farmasötik Kimya Anabilim Dalı nda yaptığım bitirme ödevi çalışmalarım sırasında beni yönlendiren ve bilgilendiren, birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum, akademik hayatın yanı sıra insani ilişkilerinde de desteğini aldığım danışman hocam Sayın Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ ye, Bugünlere gelmemde, hayatım boyunca benden maddi ve manevi desteklerini esirgemeyen, fedakârlıkları ve bana duydukları güven ile yaşamımın her döneminde yanımda olan, ne yapsam da haklarını hiçbir zaman ödeyemeyeceğim aileme, Aynı sıraları paylaştığımız, birbirimize destek olduğumuz, güzel vakitler geçirdiğimiz ve geriye mutlu hatıralar bıraktığımız arkadaşlarıma, Sonsuz teşekkürler... Elif KOÇUM

6 iv BAĞIMLILIK YAPAN MADDELER VE ETKİLERİ Elif KOÇUM Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Bitirme Tezi, Mayıs 2012 Danışman: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ ÖZET Bağımlılık, bir nesneye, kişiye, yada bir varlığa duyulan önlenemez istek; veya bir başka iradenin güdümü altına girme durumu olarak tanımlanabilir ve insan mental aktivitesi ile ilişkili patolojik bir davranışı yansıtır. Bu durum kişiye fiziksel rahatsızlıklar getirmesinin yanısıra, bağımlının kendini, çevresini ve toplumu da etkileyen psikososyal sorunlara yol açar. Bu çalışmada; bağımlılık yapan maddelerin oldukça geniş bir kullanım alanı olduğundan, bağımlılığa sebep olan maddeler genel olarak sınıflandırılmış, maddelerin temel özellikleri ve kişilerde oluşturduğu fizyolojik ve psikolojik etkileri araştırılmıştır. Bağımlılık yapan maddeler şu ana başlıklar halinde özetlenebilir: Sedatif ve Hipnotikler Merkezi Sinir Sistemi ile Sempatik Sistem Uyarıcıları Opioid Grubu ve Benzerleri Kannabinol Bileşikleri Halusinojenler- Ruhi Teskin Ediciler İnhalasyonla Verilenler Anahtar Kelimeler: Bağımlılık, sedatif-hipnotik, opioid, kannabinol, halusinojen.

7 v ADDICTIVE SUBSTANCES AND THEIR EFFECTS Elif KOÇUM Erciyes University, Faculty of Pharmacy Thesis, May 2012 Advisor: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ ABSTRACT Dependence can not be prevented request that an object, person or an entity; or this can be defined that ordination of another will is to enter below and it reflects a pathological behavior associated with the human mental activities. In addition to this situation makes the person a physical illness, it can lead to psychosocial problems that affects addict's self, his environment and also society. In this study; because of addictive substances has a wide field, the substances that cause dependence classified as general; and investigated the basic properties of substances and their physiological and psychological effects on humans. Addictive substances can be summarized in the following main headings: Sedatives and Hypnotics Central Nervous System and the Sympathetic System Stimulants Opioid Group and Equivalents Compounds of Cannabinol Hallucinogens-Tranquillizers Given by Inhalations Key Words: Dependence, sedative-hypnotic, opioid, cannabinol, hallucinogen

8 vi İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK...i KABUL ONAY...ii TEŞEKKÜR...iii ÖZET...iv ABSTRACT...v İÇİNDEKİLER...vi TABLOLAR VE ŞEMALAR LİSTESİ...viii KISALTMALAR...ix 1. GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER MADDE BAĞIMLILIĞININ TANIMI VE TİPLERİ MADDE BAĞIMLILIĞINA YOL AÇAN ETMENLER Maddenin Pozitif Pekiştiri Etkisi Kullanıcının Kişisel Özellikleri Sosyokültürel Etmenler BAĞIMLILIK YAPAN MADDELERİN SINIFLANDIRILMASI Sedatif ve Hipnotikler Alkol ve Türevleri Sigara Barbitüratlar Benzodiazepinler Merkezi Sinir Sistemi ile Sempatik Sistemi Uyarıcıları Kokain Amfetamin Kafein...28

9 vii Khat Opioid Grubu ve Benzerleri Morfin Eroin Kannabinol İlaçları Marihuana Haşhaş Halusinojenler-Ruhî Teskin Ediciler LSD Meskalin Fensiklidin Psilosibin İnhalasyonla Verilenler Aerosol Spreyler Toluen Amil Nitritler Tiner Benzin TARTIŞMA VE SONUÇ KAYNAKLAR...45 ÖZ GEÇMİŞ...60

10 viii TABLOLAR VE ŞEMALAR LİSTESİ Tablo 2.1. Bağımlılık Yapan Maddelerin Sınıflandırılması... 9 Tablo 2.2. Alkol Bağımlılığında Kullanılan Farmakoterapötikler ve Etki Mekanizmaları Tablo 2.3. Sigaranın İçerdiği Maddeler ve Etkileri Şekil 2.1. Eroinin hidrolizasyonu... 35

11 ix KISALTMALAR 5HT 6-MAM ADH ALDH ALT AST CB CDT DAT DSÖ FDA GABA GGT GİS HIV IM KKY LSD MCV MDMA MÖ : 5-Hidroksitriptamin : 6-Mono asetil-morfin : Alkol Dehidrojenaz : Aldehit Dehidrojenaz : Alanin Amino transferaz : Aspartat Aminotransferaz : Kannabinoit Reseptörü : Carbonhydrate Deficient Transferrine : Dopamine Active Transporter : Dünya Sağlık Örgütü : Food & Drug Administration : Gama Amino Bütirik Asit : Gama Glutamil Transferaz : Gastrointestinal Sistem : Human Immunodeficiency Virus : İntra-müsküler : Konjestif Kalp Yetmezliği : Lizerjik Asit Dietil Amid : Mean Corpuscular Volume : Metilen-dioksi-metamfetamin : Millattan Önce

12 x MS NMDA NNK OTC PCP SGOT SSRI SSS THC WHO : Milattan Sonra : N-metil-D-aspartat : Nicotine-derived Nitrosamine Ketone : Over the Counter : Fensiklidin : Serum Glutamik Oksalasetik Transaminaz : Selektif Serotonin Reuptake İnhibitörü : Santral Sinir Sistemi : Tetrahidrokannabinol : World Health Organisation

13 1. GİRİŞ VE AMAÇ Bağımlılık yapıcı madde, belirli bir doz alındığında, merkezi sinir sistemini etkileyerek sahte bir iyi oluş hali yaratan doğal ya da kimyasal maddelerdir. Bağımlılık, insanı manen ve madden çökerten, felakete sürükleyen kötü bir alışkanlıktır. Bağımlılar sağlıklarını kaybetmekte, hastanelere düşmekte, sakat kalmakta veya ölmektedir. Dünya da olduğu gibi, Türkiye de de madde kullanımının genç nüfusta yoğunlaştığı görülmektedir. Türkiye Uyuşturucu ve Uyuşturucu Bağımlılığı İzleme Merkezi (TUBİM) verilerine göre en fazla kullanıcının bulunduğu yaş aralığının yaş arası olduğu görülmektedir. Madde kullanımını tetikleyen nedenler arasında; merak ve arkadaş etkisi ilk iki sırayı almaktadır. Bunun yanında gençlerin ergenlik döneminde, rol-model arayışları da madde kullanımında diğer bir önemli etkendir. Bağımlılık hastalığının yerleşmesinde 3 ana evre bulunmaktadır. 1. Evre kişinin madde ile ilk tanıştığı evredir. Bu evre kişinin sahip olduğu fiziksel özelliklerin farklılıkları sebebiyle kişiden kişiye değişir. Bazılarının maddeye bağımlı olması için bir kaç içim yeterli iken, diğerleri için haftalar aylar geçmesi gerekebilir. Her iki durumda da vücut ona zamanla alışmakta ve fazlasını istemektedir. 2. Evre davranış safhasını oluşturur. Kişi için madde alımı artık vazgeçilmez olmuştur. Aktif bir şekilde madde arayışıyı içerisine girmekte, tiryakilik gittikçe güçlenmektedir. Sevinç, keder, arkadaşlık kutlamaları, törenler gibi durumlar tekrarlandıkça madde alım sıklığı artar. 3. Evre sigara, alkol ve madde alışkanlığında tiryakiliği, uyuşturucu ve uyarıcı maddelerde ise tam bağımlılığı kapsar. Bu evrede tam bir esaret safhası gözlenir. Bağımlılık bireyin üzerine bir hakimiyet kurmuştur ve kişiyi kontrolü altına almıştır. Zararlı alışkanlıkların önlenmesi için kişi kendi vücut ve ruhsal yapısını tanımalı, bağımlılık yapan maddelerin özelliklerini ve etkilerini bilmelidir. Bu çalışmada bağımlılığa sebep olan maddelerin yapıları ve etkileri araştırılmış, bağımlılık etkenlerine genel bir bakış sunulmuştur. Bağımlılık yapan maddeleri sahip oldukları farmakolojik

14 2 etkileri, kullanılış yolları, bağımlılık çeşitleri ve maddelerin sahip olduğu kimyasal özellikleri ile birlikte tüm özellikler de düşünülerek şöyle bir sınıflandırma yapılmıştır. Sedatif ve Hipnotikler Merkezi Sinir Sistemi ile Sempatik Sistem Uyarıcıları Opioid Grubu ve Benzerleri Kannabinol Bileşikleri Halusinojenler- Ruhi Teskin Ediciler İnhalasyonla Verilenler Dünya Sağlık Örgütü İlaç Bağımlılığı Uzman Kurulu, maddelerin sahip olduğu farklılıklardan yola çıkarak bağımlılık tiplerini şu şekilde tanımlamıştır: Morfin tipi bağımlılık Alkol tipi bağımlılık Barbitürat tipi bağımlılık Tütün tipi bağımlılık Amfetamin tipi bağımlılık Kokain tipi bağımlılık Esrar (marihuana) tipi bağımlılık Halüsinojen (LSD) tipi bağımlılık Khat tipi bağımlılık Uçucu solvent tipi bağımlılık Dünya Sağlık Örgütü toplumlarca oldukça sık tüketilen sigara ve alkolü bağımlılık tipleri içerisine almıştır. Alkol ve sigara kullanımı insanlığı içten kemiren bir gerçektir. Diğer bağımlılıklara bir nevi basamak ve giriş oluşturur. Özellikle sigaraya alışmak tüm bağımlılık etkenlerinden daha kolay olmaktadır. Bu sebeple hazırladığım çalışmada sigara ve alkol bağımlılığı daha geniş olarak yer almaktadır.

15 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. MADDE BAĞIMLILIĞININ TANIMI VE TİPLERİ "Madde" kötüye kullanım ve bağımlılığa yol açabilecek, değişik yollarla alınabilen duygudurum, algılama, biliş ve diğer beyin işlevlerinde bir değişiklik yaratan her türlü kimyasal madde olarak tanımlanabilir. Bunlar esrar, eroin, kokain gibi reçete ile verilemeyen, yasadışı maddeler olabileceği gibi, amfetaminler, benzodiazepinler, diğer sedatif, hipnotik ilaçlar gibi yasal düzenlemeler çerçevesinde reçete ile verilebilen ilaçlar ya da yasal denetimlere tabi olmayan veya satışlarında kısmi yasal düzenlemeler olan uçucular, tütün (nikotin), kahve (kafein) ve alkol (etanol) gibi maddelerdir (1). Bağımlılık, bir maddenin amacı dışında ve o maddeye karşı gelişen tolerans sonucu, gittikçe artan miktarlarda alınması, kişinin yaşamında sorunlara neden olmasına rağmen kullanımının sürdürülmesi ve madde alımı azaltıldığında ya da bırakıldığında yoksunluk belirtilerinin ortaya çıkması ile giden tablodur (2). Madde bağımlılığının geçerli bir tanımını yapmadan önce konu ile ilişkili olarak gerek halk arasında gerekse bilimciler arasında sık yapılan bir hatayı düzeltmek gerekmektedir. Özellikle halk arasında ve basın-yayın organlarında, hatta bazı bilimsel yayın ve kitaplarda madde bağımlılığı yerine uyuşturucu bağımlılığı terimi kullanılmaktadır. Bu terminolojiyi günlük yaşamda ve bilimsel alanda kullanmak iki bakımdan sakıncalıdır: Birincisi; bağımlılık yapan maddeler, özellikle ilk denendikleri dönemde, doza bağımlı olarak, uyuşturucu değil uyarıcı etkilere sahiptir. Santral sinir sistemini uyuşturan etkileri yüksek dozlarda ortaya çıkar. Dolayısı ile aslında başlangıçta uyuşturucu değil de uyarıcı (öforizan) etkileri nedeni ile kötüye kullanılan ürünleri uyarıcı yerine uyuşturucu olarak tanımlamak bilimsel olarak yanlış bir yaklaşımdır. İkincisi; uyuşturucu bağımlılığı terimi kokain ve amfetamin gibi uyarıcı maddelerin bağımlılık yapmayacağı izlenimini vermekte ve bu durum uyarıcıları deneme kararsızlığı içindeki gençleri yanıltmak için kullanılmaktadır (3).

16 4 Madde bağımlılığı santral sinir sistemini etkileyen ilaç niteliğine sahip bir maddenin keyif verici etkilerini duyumsamak veya yokluğundan kaynaklanabilecek huzursuzluktan sakınmak için, maddeyi devamlı ya da periyodik olarak alma arzusu ile kendisini gösteren psişik ve somatik bir sendromdur (4). Tarihte madde kullanım bozuklukları için çeşitli tanımlamalar ve kelimeler kullanılmıştır. Tiryakilik, müptelalık, alışkanlık, keşlik, bağımlılık gibi kelimelerle isimlendirilmeye çalışılsa da son yıllarda kabul edilen sınıflamalarda madde kullanım bozuklukları, kötüye kullanım ve bağımlılık olarak ele alınmaktadır. Daha önceleri kullanılan "tutsaklık", "alışkanlık" gibi kavramlar, 1964 yılından itibaren yerini "bağımlılık" terimine bırakmıştır. Bağımlılığın tanımı 1980'lere kadar bazı genel ölçütler oluşturmak yerine her madde için ayrı ayrı yapılmış, Dünya Sağlık Örgütü madde kullanım bozukluklarını ilk kez bağımlılık ve kötüye kullanım biçiminde ayırarak sınıflandırmış ve her ikisi için de ayrı ölçütleri belirlemiştir (5). Bağımlılık yapan maddelerin farmakolojik profili, bağımlılığa eşlik eden psikolojik ve fiziksel bağımlılığın nitelikleri ve çeşitli yönleri, kötüye kullanım ve bağımlılığın yol açtığı kişisel, toplumsal ve halk sağlığı ile ilgili zararların boyutu, bağımlılık yapan madde grupları arasında değişiklik gösterir (3). Bu farklılıklara dayanarak Dünya Sağlık Örgütü nün İlaç Bağımlılığı Uzman Kurulu bağımlılık tiplerini tanımlamıştır: Morfin tipi bağımlılık Alkol tipi bağımlılık Barbitürat tipi bağımlılık Tütün tipi bağımlılık Amfetamin tipi bağımlılık Kokain tipi bağımlılık Esrar (marihuana) tipi bağımlılık Halüsinojen (LSD) tipi bağımlılık Khat tipi bağımlılık Uçucu solvent tipi bağımlılık (6).

17 MADDE BAĞIMLILIĞINA YOL AÇAN ETMENLER Maddenin Pozitif Pekiştiri Etkisi Bir maddenin ruhsal durumda ve davranışta yaptığı farmakolojik etki, kişiyi onu tekrar tekrar kullanma ve onsuz yapamama davranışına yönlendiriyorsa o madde pekiştiricidir. Maddenin oluşturduğu keyif artması pozitif pekiştiri olarak adlandırılır. Pozitif pekiştiri madde arayışı davranışının ortaya çıkmasında önemli katkıya sahiptir. Keyif alma gibi pozitif ödüllendiriciler pekiştiri gelişmesine ve ilaç arayışı davranışına önemli katkı sağlarlar. Pozitif pekişitiri; davranışsal, nöronal mekanizmalar ve modüle edici sosyal ve genetik faktörlerin katkıları ile gerçekleşir. Öfori yapıcı etki, anksiyeteyi giderme, zihinsel ve fiziksel fonksiyonları arttırıcı etkiler maddenin daha çok keyif verici özellikleri ile ilişkilidir ve pozitif pekiştiriye katkıda bulunur. Daha önceleri bağımlılık oluşmasına önemli katkı sağladığına inanılan ve negatif pekiştiri oluşturduğu öne sürülen yoksunluk sendromu yeni görüşe göre pozitif pekiştiriye katkı sağlayan birçok davranışsal mekanizmadan sadece biri olarak ifade edilmektedir Kullanıcının Kişisel Özellikleri Toplumdaki bazı bireylerin bağımlı olmaya genetik yatkınlığı vardır. Bağımlılık yapan maddenin farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerini oluşturan enzim, reseptör ve diğer fonksiyonel proteinleri kodlayan genlerdeki polimorfizm kişinin madde bağımlılığına olan genetik yatkınlığını belirler. Farmakokinetik etkileşmeye örnek verecek olursak, etil alkolün metaboliti olan asetaldehiti yıkan aldehid dehidrojenaz enziminin düşük etkinlikli ALDH 2 mutantını taşıyan kişilerde, alkol alındığında, kanda asetaldehit birikmesine bağlı olarak kişide rahatsız edici semptomlar oluşur. Bu kişilerin alkol kullanma oranları düşüktür Sosyokültürel Etmenler Kişinin yaşadığı toplumun gelenek, görenek ve değer yargılarının madde bağımlılığının gelişmesinde katkıları vardır. Bazı topluluklarda bağımlılık yapan maddenin kullanılması olağan sayılır. Ortadoğu da yoğun şekilde kahve, nargile ve sigara içmenin, Avrupa da yemek öncesi ve yemeklerde şarap ve benzeri içkilerin içilmesinin olağan karşılanması gibi.

18 6 Madde bağımlılığının başlıca iki yönü vardır; psişik ve fiziksel yönler. Psişik (psikolojik) yön; maddenin pozitif pekiştiri yapmasına bağlıdır. Kişide maddeyi almaya devam etme arzusu vardır. Madde alma özlemi kişiyi şiddetli bir madde arama davranışına iter. Madde alımının kontrolü ile ilişkili irade kaybolmuştur. Madde kişiyi kontrol eder hale gelmiştir. Psişik bağımlılığın derecesi kişiye ve maddeye bağlı olarak farklılık gösterir. Fiziksel (fizyolojik) yön de psişik yönden süre ve şiddet olarak bağımsız ama genellikle psişik yöne eşlik eden bir durumdur. Maddenin belirli bir süre vücutta bulunmasına bağlı olarak SSS deki nöronlar, reseptörler ve reseptör sonrası olaylarda meydana gelen adaptif değişiklikler sonucu oluşur. Fiziksel komponent aslında bir nöroadaptasyon durumudur. Madde kesilmediği sürece belirti vermez ve fark edilemez. Bu adaptasyon maddeye yanıt niteliğinde olduğu için kontradaptasyon olarak da adlandırılır. Bağımlılık yapıcı maddeler agonist niteliğindedir. Agonist etki ve kontra-adaptif değişiklikler birbirini dengeler ve yeni bir homeostaz oluşur. Maddenin kesilmesi ya da antagonistinin verilmesiyle yoksunluk sendromu ortaya çıkar. Buna kesilme sendromu adı da verilir (7) BAĞIMLILIK YAPAN MADDELERİN SINIFLANDIRILMASI Bağımlılık yapan maddeleri yaptıkları bağımlılık tiplerine göre sınıflandırmak doğru olmadığı gibi farmakolojik etki özelliklerinden yola çıkarak belli alt sınıflarda değerlendirmek de güçtür. Ya da kullanılış yollarına göre bir değerlendirmeye gidildiğinde inhalasyon yolu ile kötüye kullanılan uçucu solventler alt başlığına yaygın olarak inhalasyon yolu ile kullanılan kokainin eklenip eklenmemesi önemli bir tartışma konusudur. Bu nedenle bağımlılık yapan maddeleri ilaçlarda olduğu gibi, kimyasal yapılarına, etki mekanizmalarına, kullanılış yollarına veya farmakolojik başka özelliklerine göre belli alt gruplarda değerlendirmek yerine sınıflandırmanın kapsamını geniş tutarak, farmakolojik etkilerine göre aynı başlık altında değerlendirilebilenlerin yanı sıra bu alt başlıklara çeşitli farklı özellikleri nedeniyle giremeyen tüm bilinen bağımlılık yapan maddeleri ayrı ayrı listelemek daha doğru bir sınıflandırmaya yardımcı olur (3).

19 7 Tablo 2.1. Bağımlılık Yapan Maddelerin Sınıflandırılması 1) Sedatif ve Hipnotikler Alkol ve Türevleri Sigara Barbitüratlar Benzodiazepinler 2) Merkezi Sinir Sistemi İle Sempatik Sistem Uyarıcıları Kokain Amfetaminler Kafein Khat 3) Opioid Grubu ve Benzerleri Morfin Eroin 4) Kannabinol Bileşikleri Marihuana Haşhaş 5) Halusinojenler- Ruhî Teskin Ediciler LSD Meskalin Fensiklidin Psilosibin 6) İnhalasyonla Verilenler Aerosol-spreyler Toluen Amil Nitritler Tiner Benzin Sedatif ve Hipnotikler Alkol ve Türevleri Alkol kullanımının tarihçesi, alkol bağımlılığının tanımı ve epidemiyolojisi Madde kötüye kullanımı alt kültürünün başlangıcı insanlık tarihi kadar eskidir. Tarihte yazılı belgelerden bilgi edinebildiğimiz ilk madde alkoldür. İnsanoğlu alkolün gerginliği

20 8 ve anksiyeteyi giderici etkilerini çabuk keşfetmiş ve ayrıca ona kutsal bir anlam da yüklemiştir. Tarihte alkolün ilk kullanımı muhtemelen fermente edilmiş bal veya meyvelerin tüketilmesi yoluyla olmuştur. Bilinçli bir şekilde üzüm fermentasyonu ve buradan alkol elde edilmesine yönelik ilk veriler M.Ö lerde bugünkü Ermenistan bölgesinde gerçekleşmiştir. Eski Mezopotamya ya ait reçete tabletlerinde şarabın ilaç olarak kullanıldığına işaret eden veriler bulunmaktadır. M.Ö yıllarında Mısır da arpadan bira yapılması biliniyordu. M.Ö lere ait belgelerde Hammurrabi Kanunları nda şarabın yapılışı ve kullanımı ile ilgili kurallar bulunmaktaydı. Eski Roma ve Yunan döneminde de üzüm ve şarap kutsal sayılmış, Roma da Baküs Atina da Dionisos içki ve şarap tanrısı olarak kabul edilmiştir. Musevilikte sarhoş olmamak koşulu ile içki içilmesine izin verilmiştir. Ayrıca Museviliğin ilk yıllarında bazı ritüelik törenlerde uyarıcı maddelere de yer verilmiştir. Alkoller kimyasal olarak alifatik hidroksil grupları içeren bileşiklerdir. İçki yapımında kullanılan etil alkol, kafein ve tütünden sonra dünyada en yaygın kötüye kullanılan psikostimülandır. Etil alkol (etanol) ün, cilt antiseptiği şeklinde kullanılması dışında, ilaç olarak fazla bir önemi yoktur. Ancak alkollü içkiler şeklinde alınması nedeniyle, bazı kişilerin ilaçtan da sık kullandıkları bir maddeyi oluşturur. Ayrıca, alkolizm diye de adlandırılan alkol bağımlılığı, kişi üzerindeki ve çevresindeki komplikasyonları nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorunudur (3). Alkol bağımlılığı; alkol toleransı, fiziksel bağımlılık ve alkol alımını kontrol etmenin yetersizliği sonucu oluşan bir sendromdur ve ilk alkol kullanımının başlamasından yaklaşık 5 yıl sonra oluşur (8). Ancak alkol bağımlısının klinik tedaviye başvurma davranışı yıllık bir süreç alabilmektedir. Erkeklerde alkol kullanımı yirmili yaşların başlarında başlamakta, otuzlu yaşlarda bağımlılık fark edilmekte, ancak klinik tedavi arama davranışı kırklı yaşların başlarında olmaktadır (9). Alkolün bu şekilde uzun süreli tekrarlanan kullanımı majör depresif bozukluğu da beraberinde getirir (10). Alkol bağımlılığı konusunda yapılan epidemiyolojik araştırmalar erkeklerde bu sorunun daha yaygın olduğunu göstermektedir. Bu araştırmalarda erkek/kadın oranının 3:1 ile 5:1 arasında değiştiği bulunmuştur. Alkol bağımlılığının cinsiyetler arasındaki farklılığının nedenleri bilinmemektedir. Cinsiyetler arasında görülen farklılığın nedenlerinden birisi bugün için tam aydınlatılamamış olan genetik özelliklerdir (9).

21 9 Türkiye de yapılan bir çalışmada alkole başlama yaşının yatan hastaların % 1,4 ünde 20 yaş ve daha altında olduğu, % 2,1 inde yaş arasında olduğu bildirilmektedir (11). Alkol metabolizması Alkolün toksik etkilerinin büyük bir çoğunluğu metabolik işlevlerdeki geniş değişkenlik nedeniyle oluşur. İnsanlarda alkolün eliminasyonu ve metabolizmasına etkili farmakokinetik ve farmakogenetik faktörlerin anlaşılması alkol zehirlenmesi, alkol kötüye kullanımı ile ilişkili farmakolojik ve bağımlılık gibi olumsuz sonuçları daha anlaşılır hale getirecektir. Karaciğer alkolün metabolik yıkımından sorumlu temel organdır ve total eliminasyonun %75'inden sorumludur. Böbrek, mide, ince barsak, akciğer, kalp, beyin, kan hücreleri ve iskelet kası da az miktarda fakat belirgin alkol oksidasyon kapasitesine sahiptirler (12). Etanol karaciğerde alkol dehidrogenaz (ADH) tarafından hidrojen ve asetaldehide okside olur. Asetaldehid ise daha sonra aldehiddehidrogenaz (ALDH) ile asetata okside olur. Asetaldehid insan karaciğerinde enzimatik etanol oksidasyonunun ilk metabolik ürünüdür ve etanolden çok daha toksiktir. Bu nedenle alkol ve alkol kullanımıyla ilişkili fiziksel değişikliklerin büyük bir çoğunluğu etanolden çok asetaldehitle bağlantılıdır (13). Alkol bağımlılığının değerlendirilmesinde özellikle alkolün doğrudan biyolojik etkileri olduğunu gösteren laboratuvar testleri; Gama-Glutamil-Transferaz (GGT), Karbonhidrat-yetersiz-transferrin (CDT), Ortalama korpusküler hacim (MCV), Ürik asit, Serum glutamik-oksalasetik transaminaz (SGOT, AST), Serum glutamik-pirüvik transaminaz (SGPT, ALT) ve trigliseridlerdir (14). Alkol kullanımını belirlemek için en sık kullanılan biyolojik belirleyici Gamma glutamil transferazdır (GGT). Kronik alkol kullanımı sırasında serum GGT düzeyleri sıklıkla artar. Bu artışın GGT yapımının artması ve/veya kronik alkol alımının karaciğer hücrelerini tahrip ederek GGT sızıntısı oluşturmasına bağlı olduğu sanılmaktadır (15). GGT; böbrek, pankreas, karaciğer, safra kesesi ve prostat epitelinde bulunan hücre membranına bağlı bir enzimdir. Bu enzim alkol ve bazı ilaçların indüksiyonu veya akut kolesistit, akut pankreatit, karaciğer nekrozu ve karaciğer metastazlarında serumda artış göstermektedir (14).

22 10 ALT ve AST testleri kronik aşırı içme belirleyicisi olarak kullanılmaktadır. AST ve ALT nin CDT ve GGT ile ilişkisi kesin olarak saptanamamıştır. İçmenin bırakılmasından birkaç hafta sonra değerler normal sınırlarına döner. Ortalama Korpusküler Hacim (MCV): Devamlı alkol kullanımı kırmızı küre boyutlarını artırabilir. Kırmızı kürelerin boyutlarını ölçmek için kullanılan laboratuvar testi ortalama korpusküler hacim olarak adlandırılmaktadır. Bu test genellikle rutin kan sayımı içinde otomatik olarak ölçüllmektedir. Alkol kullanımına bağlı MCV artışının mekanizması bilinmemektedir. Yapılan çalışmalarda bu artışın nedenleri olarak; alkolün kırmızı küreler üzerinde doğrudan etkisi, folik asit eksikliği ve/veya ilerlemiş karaciğer hastalığı gösterilmiştir Karbonhidrat Yetersiz Transferrin (CDT): Son 10 yıl içinde, CDT alkol kullanımını gösteren önemli bir belirleyici olmuştur. Transferrin karaciğerde yapılan ve salgılanan demir taşıyan bir glikoproteindir (16). Alkol kullanımının farmakolojik etkileri Etanol, gama-amino-bütirik asit-a (GABA A ) ve N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörleri, mezolimbik dopaminerjik sistemlerini uyararak alkol bağımlılığı sendromu oluşturur (8). Ventral tegmental alanın aktivasyonunu indükler. Dopamin fonksiyonu ile mezokortikolimbik sistemi etkisi altına alır (17). Alkolün vücutta oluşturduğu farmakolojik etkiler ise şu şekildedir: a) Kardiovasküler etkiler: Atrial fibrilasyon ve atrioventriküler blok Anjina pektoris KKY ve sol ventrikül disfonksiyonu Kronik kardiyomiyopati Sistemik emboli, ani kardiyak ölüm

23 11 b) Solunum sistemine etkileri: Solunum depresyonu, solunum yetmezliği Pnömoni ve pulmoner ödem Etanol buharı, faranjit ve astımın alevlenmesine neden olabilir c) Nörolojik etkiler: 1. Akut : Konfüzyon, ataksi, emosyonel labilite Perseküsyon ve duyu bozuklukları Baş dönmesi atakları SSS depresyonu ve koma Çocuklarda hipoglisemiye bağlı kasılma atakları Çocuklarda letarji ve hipotoni 2. Kronik : Wernicke ensefalopatisi Korsakof psikozu Bağımlılık, yoksunluk Kronik serebellar sendrom Periferal nöropati 3. Yoksunluk: Delirium tremens Titreklik ve kasılmalar

24 12 d) Oküler etkileri: Göz hareketlerin bozulması; Diplopi, nistagmus, görme netliği ve performansı azalır, Nadir etkiler; Akut zehirlenmede geçici körlük, Ambliyopi, Fetal alkol sendromu; Pitozis, strabismus, miyopi, amblyopi, optik disk solukluğu. e) GİS etkileri: Bulantı, kusma, gis kanaması, karın ağrısı, diyare f) Endokrin: Hipoglisemi, hiperglisemi, hiperamilazemi, lipid metabolizması değişiklikleri. Adrenal hiperkortisizm g) Karsinojenite: Özefagus ve karaciğer karsinomları etanolün toksik dozu %95-99 luk etanolden 1 ml/kg alımda olacak şekilde hesaplanmıştır. Kan düzeyi mg/dl olduğunda toksik etki başlar. Kan düzeyi mg/dl ulaşınca toksik semptomlar başlayabilir. Fatal dozları yetişkinde: 5-6 gr/kg ve çocukta: 3 gr/kg dır (18). Alkol kullanım bozukluğunun tanısı Amerikan Psikiyatri Birliği alkol ile ilişkili bozuklukları aşağıdaki şekilde sınıflandırmaktadır. 1. Alkol kötüye kullanımı: 12 ayda aşağıdakilerden bir veya daha fazlasının önemli ölçüde var olması bu tanıyı koydurur:

25 13 a. Alkol kullanımı nedeniyle iş, okul ve ev içindeki görevlerin aksaması, b. Alkol etkisi altında araba veya makine kullanma, c. Alkol kullanımı ile ilişkili yasal problemler yaşama, d. Tekrarlayan ve artan sosyal, kişiler arası sorunlara rağmen alkol kullanmaya devam etme. 2. Alkol bağımlılığı: 12 ayda aşağıdaki belirtilerden 3 veya daha fazlasının var olması bu tanıyı koydurur: a. İçilen alkol miktarının öncesine göre belirgin ölçüde artış göstermesi veya içilen miktarla istenilen ölçüde etki sağlayamama: Bu durum alkol toleransının artması anlamına gelmektedir. b. Alkol alınmadığı ilk zamanlarda yoksunluk belirtileri yaşama: Genellikle alkol alınmayan ilk günlerde; terleme, titreme, sıkıntı, bulantı, uykusuzluk, çarpıntı, tansiyon yükselmesi gibi bazı fiziksel belirtiler yaşanır. Bu belirtiler ilk zamanlarda 2-3 gün içinde ortadan kaybolur veya azalarak 1-2 hafta devam edebilir. Zaman ilerledikçe, yani bağımlılık şiddeti arttıkça bu belirtiler yaşamı tehdit eden, ölüme giden hastalıklarla sonuçlanabilir. c. Alkolün niyetlenildiğinden fazla miktar ve sürelerde kullanılması. d. Alkol içmeyi kontrol etme veya kesmede başarısızlık. e. Alkol elde etmek için aşırı zaman harcama. f. Alkol kullanımı nedeniyle sosyal ilişkilerde, iş yaşantısında, üretici faaliyetlerde azalma veya bu alanlardan tamamen kopma. g. Alkol kullanımı nedeniyle artan veya tekrarlayan fiziksel ve psikolojik sorunların varlığının bilinmesine karşın alkol kullanmaya devam etme (19).

26 14 Alkol bağımlılığının tedavisi Alkol bağımlılığının tedavisi bir kaç aşamadan oluşur. İlk olarak alkol alımı bırakılır ve vücut alkolden detoksifiye edilir (20). Sonraki adımlarda hastayı korumak ve yaşam tarzlarını değiştirmeye yönelik olarak hasta remisyona alınır. Bu süreçlerde psikososyal müdahaleler ve farmakolojik yöntemler kullanılır. Hastaya psikolojik yaklaşıma ek olarak uygulanan ilaç tedavisinde yoksunluk sendromu ve nüksü önlemek amaçlanır (21). Kortiko mezolimbik dopamin sisteminin aktivitesini düzenleyen ve nöral yolları etkileyen ilaçlar, dopaminerjik sistem aktivasyonu ile hastada içme davranışını değiştirir (22). Alkolün farmakolojik tedavisi ve tedavinin etki mekanizması Tablo 2.2. deki gibidir (23). Tablo 2.2. Alkol Bağımlılığında Kullanılan Farmakoterapötikler ve Etki Mekanizmaları Farmakoterapötikler Disülfiram Naltrekson/Nalmefen Akamprozat Sitalopram, Fluoksetin, Fluvoksamin Buspiron hidroklorid Ondansetron hidroklorid Lityum Etki Mekanizmaları Aldehit dehidrojenaz enzimini inhibe ederek alkol alımından sonraki asetaldehit seviyeleri yükselir. Bulantı, hipotansiyon ve ateş basması gibi fizyolojik etkileri azaltır ve daha da önemlisi alkolün tüketimini önlemek için psikolojik bir caydırıcı his verir. Beta-endorfin ve ensefalinler gibi opioid endojen antagonisti olarak etki gösterir. Mekanizması bilinmemektedir. Selektif serotinin reuptake inhibitörü Serotonin agonisti Serotonin antagonisti Etki mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte beyinde serotonin salımını arttırıcı etki yapar.

27 Sigara Tütün bağımlılığının tanımı ve epidemiyolojisi Tütün, sıcak iklimlerde yetişen yeşil yapraklı bir bitkidir. Toplandıktan sonra kurutulur, öğütülür ve farklı şekillerde kullanılır. Sigara, pipo yada puro şeklinde içilebilir. Çiğneme ya da koklamayla (enfiye) alınabilir. Tütün dumanı nikotin ve 4000 den fazla kimyasal madde içerir. Bu maddeler ilk solunmayla birlikte kan dolaşımına girer. Vücut, tütün kullanımının devamıyla daha fazlasını ister (24). Nikotinin merkezi sinir sisteminde yüksek konsantrasyonlara ulaşması ile bağımlılık oluşur (25). Sigara, günümüzde bağımlılık yapıcı maddelerin en yaygın olanıdır. Yaygınlığı; gelişmiş ülkelerde azalırken, geri kalmış ve gelişmekte olan ülkelerde giderek artmaktadır (26). dünya çapındaki erken ölümlerin önlenebilir bir nedenidir (27). Dünya Sağlık Örgütü ne (WHO) göre dünya çapında, yaklaşık 1,3 milyar insan tütün kullanmaktadır. Sigara kulanımının küresel olarak toplam görülme sıklığı %29 olup, bu oranın %47,5 i erkek, %10,3 kadarı kadınlardan oluşmaktadır. Tütün dünyada ölümün ikinci büyük nedenidir ve insan ömrünü yarı yarıya azaltır. Şu anda dünya çapında her 10 ölümden biri tütün bağımlılığı sebebiyle olur. Her 6,5 saniyede bir insan tütünle ilgili bir hastalıktan ölmektedir (28). Sigaranın içerdiği maddeler ve etkileri Tablo 2.3. te sigaranın içerdiği maddeler ve bulunma miktarları verilmektedir. Bu maddelerin büyük bir kısmı karsinojenik olmak üzere, vücuda genel olarak toksik etki gösterirler.

28 16 Tablo 2.3. Sigaranın İçerdiği Maddeler ve Etkileri Bileşik Toksisite Dumandaki miktar (Sigara Başına) Gaz Fazı Karbonmonoksit T mg Karbonilsülfit T 2-3 mg Benzen K μg Formaldehit K 1,500 μg 3-Vinilpiridin K μg Hidrojen siyanit T μg Hidrazin K 90 ng Nitrojen oksit T 500-2,000 μg N-nitrozodimetilamin K 200-1,040 ng N-nitrozopirolidin K ng Partikül Fazı Tar K mg Nikotin T mg Fenol T μg Katekol K μg o-toluidin K 3 μg 2-Naftilamin K 70 ng 4-Aminobifenil K 140 ng Benz(a)antrasen K ng Benzo(a)piren K ng Kuinolin K μg N'-nitrozonornikotin K μg NNK K μg N-nitrozodietanolamin K 43 ng Kadmiyum K 0.72 μg Nikel K μg Polonyum-210 K pci T: Toksik, K: Karsinojenik

29 17 Sigara kullanımına bağlı olarak gelişen hastalıklar Dünya Sağlık Örgütü nce (WHO) genel olarak şu şekilde özetlenmiştir: 1) Sedef hastalığı: Sigara içenlerin vücudunda kaşıntılı, iltihaplı kırmızı lekeler oluşur. 2) Katarakt: Sigara içenlerin %40 ında görülmektedir. Kataraktın iki etkeni vardır: İlki; sigaranın dışarı verilen dumanı gözde tahriş edici etki oluşturur. İkincisi ise; solunan sigara dumanındaki kimyasal maddeler kan dolaşımına katılarak gözlere ulaşır ve gözde tahribat yapar. 3) Kırışıklık: Sigara, proteinlerin ve A vitamininin yapısını, kanın akış dengesini bozarak cildin elastikiyetinin kaybolmasına, cildin yıpranmasına sebep olur. Sigara içenlerin cildi bu sebeple kurur, dudak ve göz çevresinde kırışıklıklar oluşur. 4) İşitme kaybı: Sigara, damarlarda plak oluşturur ve iç kulağa giden kan akımını azaltır. Sigara içenler içmeyenlere göre daha erken işitme kaybına uğrar ve kulak enfeksiyonlarına daha sık yakalanır. 5) Kanser: Tütün dumanında bulunan 40 tan fazla kimyasalın kansere sebep olduğu kanıtlanmıştır. Sigara içenlerin içmeyenlere oranla akciğer kanserine yakalanma riski 20 kat fazladır. Nazal ve paranazal kavite ve oral kavite kanseri, özefagus kanseri, mide kanseri, pankreas kanseri, böbrek kanseri ve meme kanseri görülme sıklığı ise; yine sigara içenlerde, içmeyenlere oranla daha fazladır. 6) Diş çürüğü: Sigarada bulunan kimyasallar dişlerin sararmasına, dişlerde aşırı plak oluşmasına sebep olur. Sigara içenler, içmeyenlere göre bir buçuk kat daha fazla dişlerini kaybederler. 7) Amfizem: Sigara, akciğer kanserine ek olarak amfizeme sebep olur. Akciğerlerde şişme olur ve hava keseciklerindeki oksijen-karbondioksit kapasitesi azalır. Kronik bronşit ve solunum güçlüğü oluşur. Hastada acı veren, irinli öksürükler meydana gelir. 8) Osteoporoz: Sigarada bulunan karbondioksit kanın oksijen taşıma kapasitesini azaltır. Kemik yoğunluğu azalır ve kemiklerde bu sebeple oluşan kırılmalarda iyileşme daha uzun sürer.

30 18 9) Kalp hastalıkları: Dünyada ölümlerin 3 temel sebeplerinden birini kalp ve damar hastalıkları oluşturur. Sigara kardiyovasküler hastalıkların gelişmesine sebep olur. Sigara içimiyle kalp daha hızlı atmaya başlar, tansiyon yükselir, hipertansiyon ve arter tıkanması riski artar. Sonuç olarak ise kalp krizine ve felce sebep olur. 10) Mide ülseri: Sigara midenin bakterilere karşı direncini azaltır. Yemekten sonra mide asidini nötralize etme yeteneğini bozar. Mide ülserinin ağırlaşmasına ve nüksetmesine sebep olur. 11) Parmaklarda renk bozukluğu: Sigara dumanındaki katran, tırnaklarda ve parmaklarda toplanarak sarımsı-kahverengi lekelenmelere sebep olur. 12) Serviks kanseri ve düşük: Sigara gebelik ve doğum sırasında oluşabilecek komplikasyonlara sebep olduğundan bir takım doğurganlık sorunlarına yol açar. Sigara içen gebelerde fetal oksijenin azlığı sebebiyle düşük ve ölü doğumlar içmeyen bayanlara göre 2-3 kat daha sık görülür. Sigara dumanındaki kimyasalların, karbondioksitin ve nikotinin etkisiyle plasental anomaliler oluşur. Ayrıca sigara kadınlardaki östrojen seviyesini düşürerek erken menopoza sebep olur. 13) Sperm deformasyonu: Sigara spermin yapısını deforme edebilir, DNA yapısını bozarak düşük veya anormal doğumlara sebep olabilir. Aynı zamanda sigara sperm sayısını azaltır, penis kan akımını azaltarak iktidarsızlığa sebep olur. İnfertilite, sigara içen erkeklerde sigara içmeyenlere oranla daha sık görülür. 14) Buerger hastalığı: Arterler, venler ve bacaklarda gözlenen sinir iltihabıdır. Kısıtlı kan akımına yol açar. Tedavi edilmediği takdirde kangrene sebep olarak etkilenen alanlarda amputasyona sebep olur (29). Tütün bağımlılığının etki mekanizması ve tedavisi Tütün bağımlılığı sık sık tekrarlanan müdahale gerektiren kronik bir durumdur. Bununla birlikte etkili bir tedavi uzun vadeli, hatta kalıcı çözümler sunabilir. Etkin bir tedavi için, tütün bırakmayı denemede isteksiz olan hastaların motivasyonu sağlanmalı, uygun tedavi yöntemi belirlenmelidir (30).

31 19 Tütünün uzun süre günlük kullanımı sonucu nikotin bağımlılığı oluşur. Tütün kullanma isteğinde artış, tütün kullanmaya özlem ile karakterizedir. Nikotin yoksunluğunda sinirlilik, konsantrasyon bozukluğu, anksiyete, öfke, huzursuzluk gözlenir (31). Nikotin, farmakolojik olarak psikostimülan etkilidir. Beynin içerisinde akut nikotin stimülasyonu ile dopamin salımı artar. Dopamin salımı ile beyindeki ödül sistemi aktive olur ve bu da bağımlılığın sebebi olarak düşünülmektedir (32). Tütün bağımlılığının ana tedavisi nikotin replasman tedavisidir. Bu tedavinin başarısı için tedavi bireyselleştirilmelidir (33). Aynı miktarda sigara içen insanlarda venöz nikotin konstantrasyonları farklılık gösterir. Buna genetik varyasyonlar, nikotinin metabolizmasındaki farklılıklar sebep olur (25). Tütün bağımlılığında kullanılan farmakoterapötikler şu şekildedir: a. Birinci Basamak Farmakoterapi 1. Bupropion 2. Nikotin sakızı 3. Nikotin inhaleri 4. Nikotin nazal spreyi 5. Nikotin bandı b. İkinci Basamak Farmakoterapi 1. Klonidin 2. Nortriptilin c. OTC nikotin bantları (30). Bu tedaviler düzenlenirken hastanın ne kadar süre tütün kullandığı, kullanım sıklığı, eğer tütün kullanımını bıraktıysa en son ne zaman sigara içtiği, mevcut hastalığı gibi bilgileri de alınıp, hastanın fizyolojik özellikleri göz önünde bulundurularak uygun yöntem basamakları seçilir (34).

32 Barbitüratlar Kaygı gideren, yatıştırıcı etkisi olan ve uyku veren ilaçların en eskisi ve yaygın olanı barbitüratlardır (35). Barbitüratlar, düşük dozlarda sedatif, yüksek dozlarda ise hipnotik etkilidirler (36). Uzun süreli ve sık kullanımları fiziksel bağımlılık yapabilir. Tıpta en çok kullanım alanına sahip ve bunun yanı sıra suistimal olasılığı bulunan barbitüratlar Amobarbital [Formül 1], Sekobarbital [Formül 2], Fenobarbital [Formül 3], Pentobarbital [Formül 4] ve Bütabarbitaldir [Formül 5] (37). Formül 1 Formül 2 Formül 3 Formül 4 Formül 5 Barbitüratlar kendi aralarında etkilerine göre 3 e ayrılır: 1) Çok kısa sürede etkililer: İntravenöz olarak kullanılır. Heksobarbital, tiyopental bu gruptadır. 2) Kısa ve orta süre etkililer: 2-6 saatte etkilerini gösterirler. Pentobarbital, sekobarbütal, amobarbital, bütabarbital bu gruptadır.

33 21 3) Uzun süre etkililer: 6 saatten daha uzun süre etkilidir. Dietilbarbital, fenobarbital bu gruptadır (38). Barbitürat tipi bağımlılıkta psişik bağımlılık türleri derece derece olup, güçlü bir fiziksel bağımlılık meydana gelir ve tolerans gelişimi olur. Gelişen bu tolerans alkol bağımlılığından fazla, morfin bağımlılığından daha azdır (39). Barbitürat toleransı karaciğerde mikrozomal indüksiyonu ve kısmen beyin adaptasyonu ile oluşur. Tolerans, günlük 500 mglık barbitürat dozunda gelişir, yani ilaç vücut tarafından etkisiz hale getirilir. İlaç etkililiği için dozu arttırmak gerekir. Günde 800 mg lık barbitürat alımlarında vücut ilacı tolere edemeyerek, bağımlılık ve ölüm potansiyeli oluşturur (38). Bu potansiyel intravenöz barbitüratlarda diğerlerine göre daha yüksektir (40). Barbitüratların karaciğer enzim sistemini etkilediği bilinen bir gerçektir. Etkilerini sitokrom enzimlerini indükleyerek gerçekleştirir. Fakat bu enzim indüksiyonunun mekanizması tam olarak bilinmemektedir (36). Barbitürat bağımlılığı ciddi bir bağımlılıktır ve hastanede müdahale gerektirir. İlacın birden bırakılması yoksunluk sendromuna sebep olur. Hasta ani konvülzüyon ve deliryum nöbetleri geçirebilir (40). Yoksunluk belirtilerinin ortaya çıkması ilacın kullanım süresi, dozu ve metabolizasyonuna bağlıdır. Kısa ve orta etkili barbitüratları yüksek dozlarda uzun süre kullanan fiziksel bağımlı hastalarda majör komplikasyonlarla karşılaşma riski yüksektir. Uzun süre kullanımlarda barbitürat alımının ani kesilmesinden sonraki saat içinde nörolojik semptomlar gözlenebilir. Miyoklonik kas kasılmaları, grand mal nöbet gelişebilir. 3. ve 8. günler arasında deliryum ve halusinasyonlar oluşabilir (41). Barbitürat bağımlılığının tedavisi Uzun süreli barbitürat kullanımı sonucu gelişen bağımlılıkta ilacın aniden kesilmesi yoksunluk sendromuna sebep olacağından, hasta tercihen kısa etki süreli bir barbitüratla günde 100 mg dan fazla olmamak üzere doz azaltılarak stabil hale getirilir (38). Fenobarbital ise barbitürat ve diğer sedatif-hipnotik ilaçların sebep olduğu yoksunluk sendromunda kullanılan standart ilaçtır. Uzun süre etkilidir. Daha az öforiye sebep olur. Hastaya kullandığı ilaca ekivalan miktarda iki gün fenobarbital verilir, daha sonra fenobarbital dozu günde 30 mg azaltılarak tedaviye devam edilir (41).

34 Benzodiazepinler Benzodiazepinler güvenli ve etkili bir anksiyolitik ihtiyacına yanıt olarak 1960 yılında geliştirilmiştir (42). Karbon ve hidrojen atomlarından oluşan yedi üyeli diazepin halkasının altı yerinde yapılan birtakım yerine koyma (substitüsyon) şeklinde değişikliklerle türetilmişlerdir (43). Nöropsikiyatride kullanılan en etkili ve güvenli farmakolojik tedavilerden birisi olup; genellikle anksiyolitik ve minor trankilizan olarak isimlendirilmelerinin yanısıra sedatif-hipnotik ilaç olarak da sınıflandırılırlar (44). Klinik avantajları sebebiyle zaman içerisinde barbitüratların ve diğer sedatif hipnotik ilaçların yerini almışlardır. Barbitüratlara göre eşit veya daha yüksek etkinlik gösterirler ve yüksek doz alımlarında daha güvenilirdirler (45). Benzodiazepinler 3 genel kategoriye ayrılırlar : a) Ultra Kısa Yarı Ömürlü (< 5 saat ) : Triazolam, Midazolam b) Kısa Yarı Ömürlü ( 5 24 saat ) : Oksazepam, Lorazepam, Alprazolam c) Uzun Yarı Ömürlü ( > 24 saat ) : Diazepam, Klorazepat, Klonazepam Parenteral olarak 4 benzodiazepin çeşidi mevcuttur: Klordiazopoksit [Formül 6], Diazepam [Formül 7], Midazolam [Formül 8] ve Lorazepam [Formül 9] (44). Formül 6 Formül 7

35 23 Formül 8 Formül 9 Benzodiazepinlerin etkisi ve bağımlılığı Benzodiazepinlerin kronik kulanımı veya suistimali sonucu fiziksel bağımlılık oluşur (42). Hızlı etkili ve iyi tolere edilebiliyor gibi görünse de; kullanımı sonucu, bağımlılık, rebound anksiyete, hafıza bozukluğu ve kesilme sendromu gibi klinik sorunlar oluşur (46). İki ay veya daha uzun sürede, terapötik dozda benzodiazepin kullanan hastalarda bile yoksunluk sendromu görülebilir (47). 1-2 Haftalık kullanımından sonra rebound uykusuzluk gözlenir. Anksiyete tedavisinde 6 haftadan daha kısa süren uygulamalarda rebound anksiyete oluşabilir (48). Benzodiazepin bağımlılığının tedavisi Benzodiazepin tedavisi sonucu oluşan bağımlılıkla birlikte ilacın kötüye kullanımı da bağımlılık oluşturabilir. Bu bağımlılığın tedavisinde, ilacın kesilmesi ortalama 2-4 haftaya yayılmalıdır. Kısa yarı ömürlü benzodiazepinler kullanılıyorsa, uzun yarı ömürlü eş değer dozda benzodiazepin kullanımına geçilmeli ve her gün terapötik doz %5-10 azaltılarak tedavi düzenlenmelidir. Gerekirse fenobarbital türevlerine geçip bu ilacın kademeli azaltımı ile tedavi sürdürülmelidir. Epileptik yatkınlığı olanlarda karbamezapin eklenmesi ile ilaç azaltımı gerçekleştirilmelidir (44). Yoksunluk sendromu nedeniyle oluşan depresif ataklar için antidepresan ilaç kullanımına da başvurulabilir (49).

36 Merkezi Sinir Sistemi ile Sempatik Sistemi Uyarıcıları Kokain Kokain; Erythroxylum coca bitkisinin yapraklarından elde edilen bir alkoloittir [Formül 10]. Psikostimülan etkisiyle yüksek derecede bağımlılık potansiyeli vardır (50). Yüzyıllar öncesinde Güney Amerika da Peru ve civarında yerli halk tarafından yorgunluk hissini azaltmak ve ağrıyı dindirmek üzere çiğnenen ve yaralara sürülen bitkinin, Avrupa kıtasına getirildikten sonra kokain adı verilen etkin maddesi ayrıştırılmıştır (51). 16. Yüzyıldan sonra ise popüler bir uyarıcı haline gelmiştir (50). Formül 10 Kokainin etkisi ve bağımlılığı Kokain, tüm mukoz membranlardan emilebilen bir maddedir. Burun mukozasından emilimi, etki şiddeti ve hızının çok daha fazla olması nedeniyle oral kullanıma karşı her zaman tercih edilmektedir. Mukozalar yoluyla kullanıldığında ilk geçiş etkisine uğramaz. Vajinal, rektal ve olabilecek diğer mukozal temaslar da denenebilmektedir. Burundan çekerek kokain kullanımı rinit, etimoidit mukozal erozyonlar, kartilaginöz nasal septumun perforasyonu gibi komplikasyonlara yol açabilmektedir. Suda eriyebilen tip kokain hidroklorid in intravenöz kullanımı ile saniye içerisinde etkisini gözlemlenebilmekte iken, subkutan ve kas içi enjeksiyon şeklinde kullanımlar çok nadiren görülebilmektedir. Baz ya da serbest baz olarak anılan alkoloidal kokainin inhalasyon yoluyla kullanımı, etkisinin hızlılığı ve öforizan etkisinin fazlalığı nedeniyle daha popüler hale gelebilmiştir. Kokain hidroklorid tuzu ancak 195 o C de buharlaşabilirken, alkoloidal tipte kokain 98 o C de buharlaşır ve 7-10 saniye gibi kısa bir zamanda pulmoner kapillerden sağ kalbe ve sonrasında da doğrudan beyne ulaşabilir (52).

37 25 Kokain kullanımı ile kişilerde bağımlılığın yanı sıra çeşitli sağlık problemleri de görülmekte, toplumsal sorunlar oluşmaktadır. İş veriminde düşüş, kişiler arası ilişkilerde problemler, mali bozukluklar, kişide duygu-durum ve bilişsel işlev bozuklukları, depresyon gibi psikiyatrik belirtiler, paranoya, şiddet ve intihar eğilimleri, yorgunluk, kilo kaybı, uyku problemleri ve nöbetler, kokain sebebiyle meydana gelen trafik kazaları ve intihar eylemleri görülmektedir (53). Kokain bağımlılığının tedavisi Kokain bağımlılığının tedavisi için yeni ilaçların geliştirilmesi devam etmektedir. Günümüzde tam etkili bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Yeni tedaviler bulundukça hastalara uygulanan psikososyal tedavi desteklenmiş olacaktır. Son kullanılan tedavi yöntemlerinde ise dikkat edilen iki unsur vardır: Hastaya destek olmak ve nüksü önlemek. Kokainin bırakılması sürecinde hasta ciddi yoksunluk sendromu geçirir. Hastada adrenalin ve noradrenalin hassasiyeti artar, anksiyete ve huzursuzluk belirtileri gözlenir. Propranolol bu belirtilerin azalmasına yardımcı olur. Hastalar kokain kullanımını bıraktıktan sonra tedavide daha zor bir dönem başlar. Kokain bağımlılığının nüksetmesi önlenmeye çalışılır. Tedavinin bu kısmında baklofen, tiagabin, topiramat, disülfiram, modafinil gibi ilaçlar kullanılır (54) Amfetamin Amfetaminler, merkezi sinir sistemini uyaran en kuvvetli sempatomimetik amin ilaçlardan biridir (55). İlk olarak 1887 yılında, Berlin de, 1-metil-2-fenetilamin bileşiği şeklinde sentezlenmiştir [Formül 11] (56). Amfetamin (rasemik), dekstroamfetamin (deksamfetamin), metamfetamin ve hidroksi amfetamin bileşiklerinin yanı sıra amfetamin-benzeri ilaçların sayısı oldukça fazladır. Hidroksiamfetamin hariç diğer amfetaminlerin hepsi ve amfetamin benzeri ilaçların bir kısmı kötüye kullanılma ve bağımlılık oluşturma potansiyeli sebebiyle uluslararası ve ulusal kontrole tabi ilaçlardır (57). Amfetaminler tıbbi olarak genellikle narkolepsi, obezite, dikkat eksikliği, hiperaktivite bozukluğu tedavisinde kullanılmaktadır (56). Zayıflamak isteyenler, öğrenciler ve gece çalışmak zorunda olanlarca kullanılması, sık rastlanan bir durumdur. Türkiye'de satılması ve kullanılması 1975 yılında yasaklanmıştır (58).

38 26 Formül 11 3,4-Metilendioksimetamfetamin (MDMA) ya da ekstazi olarak bilinen ilaç ise halka yapıda bir amfetamin bileşiğidir [Formül 12]. İlk bulunduğu zamanlarda psikoterapistlerce tedavi amaçlı olarak kullanılmış ve günümüzde ise eğlence aracı olarak suistimal edilmektedir (59). Daha çok genç yetişkinlerin kullandığı dans partisi ilacı dır (60). Formül 12 Amfetaminlerin etkisi ve bağımlılığı Amfetamin temel olarak dopamin taşıyıcı molekülünü (DAT) inhibe etmekte ve sinaptik yolakta dopamin salımını arttırarak etki göstermektedir. Santral sinir sisteminde mezolimbik yolaklarda dopamin artışının psikoz ortaya çıkmasına neden olur. Bu yolla şizofreni benzeri psikotik bulgular gelişir (61). Yanlış kullanımları sonucu hipertansiyon, aritmi gibi kardiyovasküler etkilerinin yanısıra kilo kaybı, diş problemleri, epilepsi, düşük, prematüre doğum gibi komplikasyonlara sebep olur (62). Uyarılabilirliği ve öforiyi arttırarak fiziksel performansı yükselttiğinden günümüzde sıklıkla başvurulan bir doping maddesidir. En sık rastlanılan tipi Kaptagon ve Ekstazi adı altında satılan tablet formlarıdır (63). Kaptagon ticari adı ile sürülen ve etken madde olarak fenetilin içeren bu amfetamin türünün özellikle Arap ülkelerinde kullanımı yaygındır [Formül 13] (64). Amfetamin ve teofiline metabolize olarak merkezi sinir sistemini uyarırlar (65). Ekstazinin akut veya subkronik maruziyetinde ve diğer istismar edilen maddelerle (alkol, kokain, esrar) birlikte kullanımlarında vücutta çeşitli bozukluklar oluşur. Bağımlılığında; kalp, böbrek, karaciğer gibi organlara zarar verme, çoklu organ yetmezliği ve ölüme sebebiyet verme potansiyeline sahiptir. Akut

39 27 kullanımında ise; taşikardi, hipertansiyon ve hipertermi ile birlikte miyokard enfarktüsü ve aritmiye yol açabilir (66). Formül 13 Amfetamin bağımlılığının tedavisi Amfetamin bağımlılığının tedavisinde psikososyal müdahaleler geliştirilmektedir (67). Bunun yanı sıra amfetaminlerin sebep olduğu psikotik sendromlar sebebiyle antipsikotik ilaçlar kullanılmaktadır. Olanzapin [Formül 14], Ketiyapin [Formül 15] ve Klozapinin [Formül 16] serotonin 5HT 1A parsiyel agonisti olmaları sebebiyle bağımlılarda anksiyeteyi dolayısıyla madde arama isteğini azalttığı yolunda görüşler mevcuttur. Serotonin 5HT 3 reseptör antagonisti olan ondansetronun, amfetamin bağımlılığı tedavisinde psikoaktif madde arama davranışını azalttığı denek hayvanlarında gösterilmiştir [Formül 17]. Amfetamin bağımlılığının tedavisi için, ülkemizde ve yurt dışında mevcut olarak yeterli kaynak ve araştırma yoktur. Bu hastalığın tedavisi ile ilgili olarak; yoksunluk belirtilerini ve psikoaktif madde arama davranışını gidermede etkili ajanlara ihtiyaç vardır (68). Formül 14 Formül 15

40 28 Formül 16 Formül Kafein Kafein nörostimülan, bitkisel bir alkaloit olup, molekül formülü 1,3,7 trimetilksantindir [Formül 18] (69). Pek çok bitkinin meyvesinde, tohumunda ve yaprağında doğal olarak bulunur. Bu bitkilerden en çok bilinenleri; çay yaprakları, kahve ve kakao çekirdekleri, kola tohumlarıdır. Kafein tüketimine ilişkin ilk bilgiler MÖ 2700 lü yıllara rastlar. Bu yıllardaki kafein kaynağı Çin de yaprakları kaynatılarak içilen çaydır. Ancak, kafeinin insan yaşamına gerçek anlamda girişi, 8. yüzyılın ortalarında Etiyopyalı çoban Kaldi nin kahve bitkisini keşfetmesi ile olmuştur. Kaldi otlattığı keçilerinin parlak-koyu yapraklı, çalı benzeri ağaçtaki kırmızı meyveleri yediklerinde, normalden daha coşkulu ve hareketli olduklarını gözlemiş. Merakını gidermek icin aynı meyvelerden kendisi de yemiş ve hissettiklerini çevresindekilerle paylaşmış. O yıllarda ünü günden güne yayılan bu meyvenin, kahve çekirdekleri olduğu anlaşılmıştır (70). Günümüzde ise kafein kullanımı dünyada artık bir çok kültürde ortak olup, kabul gören bir davranış haline gelmiştir (71). Kahve, çay, kola, mate gibi alkolsüz içecekler, çiğnenebilen kola fındıkları, kakao ve guarana ürünlerinde bulunur (72). Kafein tüketiminin en yaygın formu kahvedir. Bir fincan kahve yaklaşık 100 mg kafein içerir (73). Ayrıca enerji içeceklerinde uyarıcı, enerji verici etkisi sebebiyle mevcuttur ve sporcular tarafından sıklıkla tüketilir (74). Formül 18