Dispepsi terimi, Latince kökenli bir terim olup,

Transkript

1 Güncel Gastroenteroloji Dispepsi Mustafa GÜLfiEN GATA, Gastroenteroloji Bilim Dal, Ankara Dispepsi terimi, Latince kökenli bir terim olup, anlamı, "sindirim bozuklu u" ya da "kötü sindirim" dir. Fakat bu olayı tanımlamak bu kadar kolay de ildir. Dispepsi, bir semptomlar toplulu udur. Dispepsi için, çe itli zamanlarda de i ik tarifler yapılmı tır. Dispeptik semptomların tanımı, hastadan hastaya farklılık gösterebildi i gibi, hekimler tarafından da farklı olarak de erlendirilebilmektedir. Bu yüzden tartı malar günümüzde de sürüp gitmektedir. Dispeptik semptomlar, de i ik etyolojik faktörler tarafından ortaya çıkarılabildi i için bu tabloyu bir sendrom olarak da kabul etmek mümkündür ( ). Dispepsinin maliyeti oldukça yüksektir. ABD de her yıl dispeptik hastaların sadece tanı ve tedavisi için ortalama 2 milyar dolar harcanmaktadır. gücü kaybı buna dahil de ildir (9). Kronik dispepsi; hayat kalitesini bozmakta, günlük aktiviteleri etkilemekte ve emosyonel stres artı ına katkıda bulunmaktadır. Dispeptik Semptomlar Toplulu u unlardır: Üst abdomende lokalize olan a rı ya da rahatsızlık hissi, postprandial i kinlik hissi, erken doyma, gaz, ge irti, bulantı, ek ime. 99 de uluslararası bir panelde klinik ara tırmacılar, dispepsiyi de içine alan ve Roma kriterleri olarak da bilinen, fonksiyonel gastrointestinal sistem hastalıklarının tasnifini yapmı lar, 999 da Roma-II konsensus toplantısında bu kriterler güncellenmi ve burada dispepsi; üst abdomende odaklanan a rı veya rahatsızlık hissi olarak tanımlanmı tır (2, 3). Semptomların süresi, dispepsi tanımı için temel bir özellik olmayıp, semptomlar sürekli veya rekurren özellikte olabilirler. Ço u ara tırmacılara göre semptomlar en az 3 ay sürdü ünde, dispepsi kronikle mi demektir (4). Dispeptik semptomlarla herhangi bir spesifik hastalık arasında ili ki kurmak mümkün de ildir. Dispeptik semptomlarla doktora ba vuran hastaların yarıdan fazlasında, tanıya varabilmek için yapılan ara tırmalara ra men dispepsinin sebebi bulunamamaktadır (5). Kronik ( yılda en az 3 ay devam eden) dispepsili hastalarda, tanı amaçlı rutin ara tırmalara ra men semptomların nedeni bulunamıyorsa ve mevcut semptomlar, defekasyon bozuklukları ve BS bulgularıyla ilgili görünmüyorsa, artık fonksiyonel dispepsiden bahsedilmektedir. Sadece yapısal ya da biyokimyasal bir açıklama yapılamadı ı zaman fonksiyonel dispepsi terimi do ru olur. Gastritte oldu u gibi yapısal lezyon saptansa bile, e er bu lezyon ile semptomlar arasında net bir ili ki kurulamıyorsa, fonksiyonel dispepsi terimi yine uygundur. Gastrit ya da duodenitli hastalar, bu lezyonlar ile semptomlar arasındaki ba lantı henüz kurulamamı oldu u için, hali hazırda fonksiyonel dispepsi kavramı içinde bulunmaktadırlar (4). Geçmi yıllarda, fonksiyonel dispepsi teriminin yerine ba ka terimler de kullanılmı tır (non-ülser dispepsi, nonorganik dispepsi, idyopatik dispepsi, psikojenik dispepsi, endoskopi negatif dispepsi, esansiyel dispepsi vb.). Bunların içinden özellikle nonülser dispepsi terimi sık sık fonksiyonel dispepsi teriminin yerine kullanılmaktadır. Ancak bazı ara tırmacılar nonülser dispepsi hastalarındaki semptomların ülser semptomlarıyla benzerlik ta ıması gerekti i görü ünü savunurken, bazıları ise bu terimi, ülserle hiçbir ili kisi olmayan semptomlar için kullandı ından bu terimler artık kabul görmemektedir (4, 6, 7). Güncel Gastroenteroloji 9/3 167

2 Fonksiyonel dispepsiyi (FD); ruminasyon sendromu, aerofaji ve fonksiyonel kusma kavramlarından da ayrı tutmak gerekmektedir. Fonksiyonel kusma kavramında, organik bir sebebin bulunamadı ı bulantı-kusma ikayetinden ba ka bir ikayet yoktur. Fakat fonksiyonel kusmanın, bulantı ikayetinin ön planda oldu u dismotilite benzeri dispepsi ile örtü ebilece ini unutulmamalıdır (4). Aerofajili hastalar, genellikle stresli ya da psi ik bozuklukları olan ki ilerdir. Bunlar farkında olmadan hava yutarlar ve buna ba lı olarak gastrik distansiyon geli ebilir, havanın ba ırsaklara geçmesiyle ba ırsaklarda da distansiyon geli ir. Anamnez tanıda yardımcıdır. Ruminasyon sendromunda ise tekrarlayan regürjitasyon ile birlikte yiyeceklerin yeniden çi nenip yutulması söz konusudur. Bu sendromu da fonksiyonel dispepsinin dı ında GÖRH ve gastroparezi ile de ayırt etmek gereklidir (4, 8). Fonksiyonel dispepsi tanısının konulması için, mutlaka organik nedenlerin dı lanması gerekti i yukarıda belirtilmi ti. Organik nedenler tüm dispepsili hastaların yakla ık %30-50 kadarında saptanabilmektedir (2). Tablo de dispepsiye yol açan organik nedenler sıralanmı tır. Bunların içerisinde en önemlileri; GÖRH, peptik ülser ve malignitelerdir. Tablo. Organik dispepsi nedenleri (2, 9) -GÖRH, -Peptik ülser, -Gastrik maligniteler, -Gastro pareziler (D.mellitus, skleroderma, vagotomi, kronik intestinal pseudoobstrüksiyon), -Gastrik infiltratif hastalıklar (amiloidoz, Menetrier s hastalı ı), -Malabsorbsiyon sendromları, laktoz intoleransı, -Parazitler (Giardia lamblia, Strongyloides stercoralis), -Kronik intestinal iskemi, -Biliyer hastalıklar ve kronik karaci er hastalıkları, -Pankreatik hastalıklar (kronik pankreatit, ca), -Sistemik hastalıklar (D.mellitus, tiroid hastalıkları, hiperparati roidizm, renal yetersizlik, gebelik, addison), - laçlar, gıda ve içecekler (NSA, teofilin, digital, potasyum, demir, kinidin, antibiyotikler, alkol, irritan gıdalar vb.), -Di er nedenler: Kronik infeksiyonlar (AIDS, tbc, sy), Crohn hastalı ı vs. Fonksiyonel Dispepsinin Tasnifi FD li hastalar çok çe itli semptomlarla hekime ba vurdukları için, tedavide kolaylık sa laması gayesiyle FD alt gruplara ayrılmı tır. Bunlar:. Ülser benzeri FD, 2. Motilite bozuklu una benzer FD, 3. Non-spesifik FD, 4. Reflü benzeri FD. Ülser benzeri FD de ana semptom; üst abdomende lokalize olup, yiyecek ve antasitlerle geçen a rıdır. Motilite bozuklu una benzer FD de; üst abdomende bir rahatsızlık duygusu söz konusu olup, ö ünlere ba lı olarak ortaya çıkan erken tokluk, bulantı, karında i kinlik ve gaz ikayetleri de e lik edebilmektedir. Nonspesifik FD de ise mevcut üst abdominal semptomlar yukarıdaki alt gruplardan hiçbirine uymamaktadır. Reflü benzeri FD de ise ana semptomlar pirozis ve/veya regürjitasyon olup, tablo GÖRH yı andırmaktadır ( 0). Fakat yapılan ara tırmalarda bu alt grubun bir dispepsi alt grubu olmadı ı, noneroziv GÖRH ya da yeterince ara tırılamadı ı için do ru tanı konulamamı GÖRH oldu u anla ılmı ve dispepsi alt grubu olmaktan çıkarılmı tır (, - 5). Bu yüzden reflü semptomlarının belirgin oldu u hastalarda, GÖRH dı lanmadan FD tanısı konulmamalıdır. Bu gruplandırmalar klinik pratikte yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak semptomlar birbirleriyle azımsanmayacak düzeyde çakı tıkları için semptom kategorizasyonunun geçerlili i kanıtlanmamı tır. Hansen in çalı masında ( 6) semptomlara dayanan tedaviyi desteklemeyen sonuçlara ula ılmı tır. Kategorizasyon sırasında genellikle sadece spesifik semptomlar dikkate alınmı ve semptomların iddeti gruplandırmada rol oynamamı tır. Talley ve ark. larının bir çalı masında ( 7), en belirgin semptoma dayanılarak yapılan gruplandırmanın yararlı oldu u bulunmu tur. Bu nedenle, spesifik semptomların varlı ı önem ta ısa da, spesifik bir semptomun iddeti daha yararlıdır. Zaten klinik pratikte hastalar, genellikle önce, en fazla rahatsızlık veren semptomu bildirirler. Çe itli çalı malarda FD ile BS semptomlarının sıklıkla çakı tıkları görülmü tür. FD li hastaların %30 kadarında BS de bulunabilmektedir ( 8, 9). BS 168 Eylül 2005

3 hastalarının %80 kadarında dispepsi vardır (2). Bu durum iki farklı bozukluk arasındaki tesadüfi birlikteli e ba lanabilir, ancak FD ile BS nin ortak patofizyolojik temellerinin bulunması ihtimali a ır basmaktadır. FD EP DEM YOLOJ S FD, tüm dispepsilerin %50-70 kadarını olu turmaktadır (2). De i ik co rafi bölgelerde gerçekle tirilmi olan popülasyon çalı malarında, prevalans oranları %7-4 olarak bulunmu tur (4). Bu farklılıkta tanı kriterlerinin ve semptomların de erlendirilmesinde kullanılan yöntemlerin farklılı ı ve belki Hp prevalansının da bölgelere göre farklılıklar göstermesi rol oynamı olabilir. Dispepsi insidansı da %0.8-9 arasında de i mektedir (4). Genel pratikteki tüm hekim ba vurularının %2-5 kadarını, gastroenteroloji polikliniklerine yapılan ba vuruların ise %40-60 kadarını dispepsi olu turmaktadır. Dispeptik hastaların %50 den azının hekime gitti i sanılmaktadır (, 4). Ya lılarda dispepsi prevalansının dü ük, erkeklerde ise kadınlara göre biraz daha yüksek oldu unu bildiren yayınlar vardır ( ). Dispepsili hastaların %30 unda bir yılık izlemden sonra semptomların iyile ti i görülmektedir (20). Bir ba ka çalı mada ( 8) ise bir yıllık izlemden sonra hastaların %57 sinde dispepsi semptomlarının geçti i görülmü tür. Dispepsi semptomlarının kendili inden iyile mesi olumlu bir durumdur. Fakat henüz semptomların kendili inden iyile me ihtimalini saptayacak bir yöntem yoktur ve bundan ötürü dispepsinin özelliklerini belirlememize ve epidemiyolojisini anlamamıza yardımcı olabilecek çalı malara ihtiyaç vardır. FONKS YONEL D SPEPS N N F ZYOPATOLOJ S FD nin patogenezi tam olarak aydınlatılamamı tır. Bu hastalarda semptomların geli imiyle yakından ili kili olan anormalliklerin yanı sıra, semptomların geli imiyle do rudan ba lantılı olmayan anormallikler de söz konusudur. Bu hastalarda a a ıdaki fizyopatolojik mekanizmalar üzerinde durulmaktadır:. Gastroduodenal Motilite Bozuklukları: Gastrik Bo almada Gecikme veya Gastroparezi: Gastrik nöromüsküler disfonksiyonun en a ırı formudur. Birçok hastada gastropareziden önce viral gastroenterit veya grip benzeri bir hastalık görülmektedir. Dispeptik hastaların %40 kadarında gastrik bo almada gecikme oldu u gösterilmi tir (2 ). Gastrik bo almadaki gecikme ciddi postprandial dolgunluk ikayeti olanlarda daha fazla görülmektedir. Terapötik çalı malar; gastrik bo alma hızındaki de i iklikler ve semptomların düzelmesi arasında zayıf bir ili ki oldu unu ortaya koymu tur (2). Toplumda, midede geç bo alma sorununun prevalansı da bilinmemektedir. Gastrik Akkomodasyonda Yetersizlik: Dispeptik hastaların %40 dan fazlasında proksimal mide kısmında akkomodasyon yetersizli i vardır (2). Bu yüzden gıdalar, antruma vaktinden önce gönderilmekte, antral dilatasyon geli mektedir. Antrumdaki bu ani ve uzun süreli distansiyon da dispepsiye yol açabilmektedir. Vagotomize hastalarda ve vagal otonomik disfonksiyonu olanlarda akkomodasyon bozulmaktadır. Myoelektriksel Bozukluklar: Dü ük komplianslı perfüzyon sistemleri kullanılarak, antral ve duodenal motor aktiviteler de erlendirilebilmektedir. Pek çok çalı mada hastaların bir kısmında ö ünlerden sonra antral ve duodenal hipomotilite saptanmı tır (4). Elektrogastrografi ile FD li hastaların %40 ında, normal kontrollerin ise %20 sinde gastrik aritmiler saptanmı tır (2). Fakat bu tür myoelektriksel bozuklukların klinik bulgularla net bir ili kisi ortaya konulamamı tır. 2. Visseral Hipersensitivite: Fonksiyonel dispepsili hastalarda gastrik ve duodenal distansiyonun algılanma e i inin dü tü ü saptanmı tır (22, 23). Bu bulgu, visseral afferent fonksiyon bozuklu unu dü ündürmektedir. FD de visseral hiperaljezinin lokalize mi oldu u, yoksa gastrointestinal sistemin tamamını mı etkiledi i veya lokalizasyonun semptom paternini yansıtıp yansıtmadı ı hala tartı malıdır (4). Mevcut veriler, visseral fonksiyondaki de i ikliklerin; semptomlara do rudan yol açan bir mekanizma olmaktan çok, hastaların bir bölümündeki fonksiyonel gastrointestinal bozuklukları yansıttı ını dü ündürmektedir (4). Visseral hipersensitivitenin, gastrointestinal sistem düzeyindeki duyu e iklerinin de i mesinden mi, yoksa medulla spinalis veya beyin düzeyinde sinyallerin i lemden geçirilmesindeki de- i ikliklerden mi kaynaklandı ı bilinmemektedir. 3. Gastrik Mukozal Fibrozis: Khuma tarafından dispepsinin patogenezinde kronik gastrit ve bununla ili kili olarak gastrik mukozal fibrozisin rolü olabilece i ileri sürülmü tür (50). GG 169

4 4. Otonomik Nöropati: Otonomik nöropati, motilite bozuklu unun potansiyel sebeplerinden birisidir. Vagotomi sonrasında hastalar tarafından i kinlik ve postprandiyal dolgunluk hissi sıkça bildirilmektedir. Trunkal vagotomili ve fonksiyonel dispepsili hastalarda, ö ün sonrası relaksasyonun önemli ölçüde azalması, dismotilite benzeri fonksiyonel dispepsi bulunanlarda gözlenen gastrik relaksasyon bozuklu unun, altta yatan bir vagal defekte ba lı olabilece ini dü ündürmektedir (4). Bu konu ile ilgili verilerin ı ı ında; ekstraintestinal nöropati bulgusu olmasa bile, alt ya da üst gastrointestinal sistemde fonksiyonel bozuklukları bulunanlarda, otonomik nöropatinin, motilite bozuklu unu açıklama potansiyeli ta ıdı ı söylenebilir. 5. Duodenogastrik Reflü: FD nin patogenezinde, duodenogastrik reflünün rolü olabilece i dü ünülmü tür. Ancak, opere edilmemi ki iler dikkate alındı ında, FD si bulunanlarda duodenogastrik reflü sıklı ının kontrollere göre daha dü ük sıklıkta oldu unu ve semptomlarla ya da antral hipomotiliteyle ili kili olmadı ını dü ündüren güçlü kanıtlar bulunmaktadır (4). 6. Mide Asit Sekresyonunda Bozukluklar: Fonksiyonel dispepsili hastalarda yapılan çalı malarda, bazal ve pik asit çıkı ının kontrol gruplarındakilere benzer oldu u bulunmu tur (24, 25). Fakat bu bulgu, gastrik asidin sekonder bir rolü olabilme ihtimalini dı lamamaktadır; çünkü FD li hastaların mide mukozalarının asite daha duyarlı olmaları mümkündür, ancak bunlar tüm vak aların küçük bir bölümünü olu turmaktadır. 7. Psikososyal Faktörler: FD li hastalar BS li hastalara benzerler, anksiete ve nörötisizm bakımından normal insanlara göre daha yüksek skorlara sahiptirler. FD li hastaların belirli bir ki ilik profilleri tanımlanmamı tır. FD li hastalarda, psikiatrik bozukluklara (depresyon, panik atak, generalize anksiyete bozuklukları, somatoform hastalıklar) daha sık rastlanmaktadır (2, 27). Erckenbrecht ın çalı masında (26) tıp ö rencilerin girdi i sınavların stres yapıcı etkisi prospektif olarak de erlendirilmi ve stresin dispeptik semptomları ba lattı ı ve semptomların anksiyete dahil, ki- ilik özellikleriyle ili kili oldu u bulunmu tur. FD semptomlarının etyolojisinde ve alevlenmesinde muhtemelen santral sinir sistemindeki bozukluklarla ilgili olarak, psikolojik faktörlerin rol oynayabilece ine ili kin bir kanaat bulunsa da, mekanizmalar hakkında fazlaca bir bilgimiz yoktur ve semptomların sadece bu çe it mekanizmalarla açıklanıp açıklanamayaca ı da açık de ildir (4). 8. Hormonlar: Dispepsi semptomları genellikle premenstrüel dönemde daha da kötüle ir. Midenin nöromüsküler fonksiyonu, menstrüel siklusa ba lı hormonlarca etkileniyor olabilir. Östrogen ve progesteron sa lıklı kadınlarda bulantı ve gastrik disritmilere neden olur. Hormonların salınımı, midenin hafif nöromüsküler anormalliklerini daha da kötüle tirebilir ve aynı zamanda ba ka semptomlara da yol açabilir (49). 9. Yiyecek ntoleransı ve Allerji: FD hastalarının ço unlu u, bazı belirli besinlerin semptomlarını kötüle tirdi ini bildirmektedir (28). Spesifik besinlerin kimyasal özelliklerinin semptomların geli imini kolayla tırabilece i dü üncesi akla yatkın olsa da, yiyecek intoleransının semptomların geli imindeki rolü hakkında fazla bilgimiz yoktur. Gerçek besin alerjisi nadir görülür ve FD de önemli bir rolü olmadı ı dü ünülmektedir (4). Bu konu ile ilgili olarak özellikle laktoz intoleransını unutmamak gerekmektedir. Klini imizde yapılan bir çalı mada 470 sa lıklı ki ide laktoz prevalansı %7. 3 olarak bulunmu tur (97). Bu yüzden laktoz intoleransı dı lanmadan FD tanısı konulmamalıdır. 0. Helicobacter pylori: Hp enfeksiyonu; histolojik gastrit, peptik ülser hastalı ı, gastrik kanser ve MALT lenfoma geli imi ile ili kilidir. FD de rolü ise halen tartı ılmaktadır. Literatürde bu konu ile ilgili çeli kili sonuçlar mevcuttur. Akut Hp enfeksiyonunun bulantı, kusma, karın a rısı gibi geçici dispeptik semptomlara yol açtı ı bilinmektedir. FD li hastalarda Hp prevalansı %40-87 arasında de- i mektedir (4, 5). Klini imizde yapılan 3 vak alık bir çalı mada bu oran %85 olarak bulunmu tur (29). Toplumumuzdaki Hp prevalansı da oldukça yüksektir (%70-80) ve ya la birlikte Hp prevalansı da artmaktadır. FD li hastalarda Hp prevalansının daha yüksek oldu unu bildiren çalı maların büyük kısmında (4, 30-34), ya, etnik köken ya da sosyoekonomik duruma göre ayarlama yapılmı uygun nitelikte kontrol grupları yer almamı olup, Hp ile spesifik semptomlar arasında da ikna edici bir ba lantı kurulmamamı tır. 170 Eylül 2005

5 Danesh ve arkada larınca gerçekle tirilen (35) oldukça geni kapsamlı bir metanalizde Hp enfeksiyonu ve dispepsi arasında kuvvetli bir ili kinin bulunmadı ı sonucuna varılmı tır. Kronik Hp enfeksiyonu ile do rudan ili kili spesifik semptomlar da söz konusu de ildir (2). Hp nin FD deki rolü ile ilgili sonuçlara ula mada terapötik çalı malardan da yararlanılmı tır. Hp ile enfekte FD li 900 hastayı içeren 3 randomize, prospektif, çift kör, plasebo kontrollü bir çalı mada, ba- arılı Hp eradikasyonunu takip eden, yılın sonunda, dispeptik semptomlarda anlamlı bir iyile menin olmadı ı gösterilmi tir (36-38). Bu çalı malarda tedavi ve kontrol gruplarının her ikisinde de hastaların %25 kadarında semptomatik iyile meler gözlenmi tir. Yedi prospektif terapötik çalı mayı kapsayan bir metaanalizde, FD li hastalarda ba arılı bir Hp eradikasyonunu takiben, kontrol grubuna kıyasla anlamsız bir Odds oranı rapor edilmi tir (39). Klini imizde yapılan bir çalı mada da, Hp eradikasyonu sa lanan ve sa lanamayan FD li hastalarda semptomatik düzelme bakımından anlamlı bir farklılık bulunmamı tır (29). Oniki çalı mayı içeren ba ka bir metaanalizde ise Hp eradikasyonu sa lananlarda, kontrol grubuna kıyasla semptomların düzelmesi bakımından %9 luk anlamlı bir relatif risk azalması rapor edilmi tir (39, 40). Fakat bu metaanalizdeki bazı çalı malarda GÖRH semptomları olanların da bulunması, ele tiri konusu olmu tur. ayet Hp ve FD arasında bir neden-sonuç ili kisi varsa bile, bunun yalnızca hastaların küçük bir bölümü için geçerli olma ihtimali yüksektir. Hp FD YE YOL AÇIYORSA BURADAK MUHTEMEL MEKAN ZMALAR NELER OLAB L R? Kronik gastrik enflamasyon, visseral hiperaljezinin muhtemel bir sebebidir ve bu nedenle Hp, bu hastaların duyu e i indeki azalmadan sorumlu olabilir. Hp ve visseral duyusal fonksiyon arasındaki ili kiyi de erlendiren bir çalı mada (4 ) Hp (+) ve (-) hastalar arasında, duyu e ikleri açısından anlamlı bir fark bulunamamı tır. Di er bir çalı mada ise, Hp antikor titrelerine göre daha yo un ba ı ıklık verdi i saptanan hastalarda, duyusal e iklerin daha dü ük oldu u saptanmı tır. Bu bulgu Hp ye kar ı yo un ba ı ıklık cevabının, FD li hastaların bir kısmında semptomların geli iminde rol oynayabilece ini dü ündürmektedir. Bir ba ka çalı mada da IgG sınıfı anti-hp antikorlarının yüksek olmasının, FD geli imi açısından bir risk faktörü oldu u, orta düzeyde antikorları olan hastalardaki Hp enfeksiyonunun ise semptom geli mi riskini artırmadı ı saptanmı tır (43). Hp (+) non-ülser dispepsili hastalarda, gastrin salgısının arttı ı ve gastrini serbestle tiren peptide mide asit cevabının yüksek oldu u gösterilmi tir. Bu hastalarda dispeptik semptomların iddeti ile Hp nin olu turdu u asid hipersekresyonu derecesi açısından pozitif bir ili ki bulunmu tur (46). Hp enfeksiyonunun antral motiliteyi etkileyerek de dispepsiye yol açabilece i ileri sürülmü se de ço u ara tırmalar gastrik bo almanın Hp enfeksiyonu ile ili kili olmadı ını ortaya koymaktadır (47). Hp ye ait özelliklerin, eradikasyon sonrası semptomatik iyile meye etkili olup olmadı ı da ara tırılmaktadır. Klini imizde yapılan bir çalı mada (29), CagA varlı ının eradikasyon sonrası semptomatik iyile mede rol oynamadı ı gösterilmi tir. Xia ve ark. nın çalı masında da (48), Hp (+) FD li hastalarda CagA ve VacA varlı ının eradikasyon sonrası dispeptik semtomlarla ilgili cevabı etkilemedi i gösterilmi tir. Mc Namara ve ark. ları, Hp tedavisini takiben FD li hastaları 5 yıl boyunca izlemi ler ve Hp (+) kalanlarda semptom skorlarında anlamlı bir de i me olmazken, Hp (-) kalanlarda semptom skorlarının anlamlı olarak dü tü ünü göstermi ler ve FD li hastalarda Hp eradikasyonunun faydalı olabilece- ini ileri sürmü lerdir (44). FD li hastalarda, yıl içinde %4-2 oranında peptik ülser geli ebilmektedir (45). Hp eradikasyonu, peptik ülser riskini hemen hemen ortadan kaldırdı ı gibi, mide kanseri ve mide lenfoması riskini de oldukça azaltmaktadır. Avrupa da dispeptik hastalarda, genel pratisyenlerin %66 sı, dahiliyecilerin %49 u ve gastroenterologların %43 ü Hp tedavisi uygulamaktadır (45). Her ne kadar Hp-FD ili kisi konusunda kesin bir karar verilmese de, ülkemizde de sıklıkla Hp eradikasyon tedavilerine ba vurulmaktadır. Genel olarak bakıldı ında, var olan verilerin gastrik Hp kolonizasyonu ile FD arasında bir neden-sonuç ili kisi kurmak için yeterli olmadı ı görülmektedir. Ancak bu veriler, bir grup hastada, Hp enfeksiyonunun patofizyolojik olayları ba latıp, fonksiyonel anormalliklere yol açması ihtimalini dı lamamaktadır. FD li, hastalarda Hp eradikasyon tedavisine karar verirken tedavinin maliyetini ( 4 günlük en ucuz tedavi 54 YTL dir.), ilaçların yan GG 171

6 etki profillerini ve ilaçlara kar ı dirençden kaynaklanan tedavi yetersizliklerini de gözönünde bulundurmalıdır. FD DE KL N K SEY R VE PROGNOZ El-Serag tarafından gerçekle tirilen sistematik review da (52); 3 çalı manın 0 unda hastaların en azından yarısında, 6 çalı mada ise en azından 2/3 sinde semptomların kayboldukları bildirilmektedir. yile me oranları retrospektif çalı malarda (%48-80), prospektif çalı malara göre biraz daha yüksek (%30-70) olarak bildirilmi tir. Bonnevie nin çalı masında (53), uzun klinik anamneze sahip olanlarda klinik seyrin daha olumsuz oldu u bildirilmi tir. Hsu ve arkada larının çalı masında (54), 209 hasta 2 yıl takip edilmi ve Hp (+) olanlarda, (-) olanlara göre semptomların düzelme oranı daha dü ük bulunmu tur (%49 a kar ı %58). FD de prognoz kötü görünmemekle birlikte, çalı malarda oldukça de i iklikler göstermekte olup, prognozu etkileyen faktörler de tam olarak anla ılabilmi de ildir. Popülasyon çalı malarında semptomlarda önemli düzeyde dalgalanmalar gözlenmi tir ve semptomatik ki ilerin en az /3 ünde (yukarıda belirtildi i üzere) semptomlar iyile ir ve hastalar yıllarca hiçbir semptom ya amazlar (94-96). Üçüncü basamak merkezlere ba vuran ya da sevk edilen hastalar, semptomları daha a ır olan ve tedaviye sıklıkla cevap vermeyen hastalardır. Bundan ötürü, söz konusu hasta grubunda, prognoz genellikle daha olumsuzdur. Genel olarak günümüzdeki geçerli terapötik seçeneklerin hiçbirinden tam iyile me beklenmemelidir. ARAfiTIRILMAMIfi D SPEPT K HASTAYA YAKLAfiIM Önceden diagnostik ara tırmaların yapılmamı oldu u dispeptik vakalar ara tırılmamı dispepsi olarak adlandırılmaktadır. Bu tür vakalar kar ısında hekimin ba ta endoskopi olmak üzere diagnostik ara tırmalar yapılıp yapılmamasına karar vermesi önem arz etmektedir. Bu ara tırmalar, semptomların yapısal nedenlerinin belirlenmesine ve tedavinin do ru olarak uygulanmasına yardımcı olurlar. Yapısal anormalli i bulunan dispeptik hastalarda tanı testlerinin yararı daha kesin olarak tanımlanabilse de, en sonunda FD tanısı alan hastalarda da tanı testleri yararlı olmaktadır. Özellikle endi eli veya fobik hastalarda normal çıkan test sonuçları, hastayı rahatlatacak ve böylece uygunsuz tedavi ve gereksiz kaynak kullanımı azaltılabi- lecektir. deal ko ullarda, yalnızca tanıda kullanılan testlerin ve tedavinin maliyetini de il, i gücü ve i günü kaybı gibi dolaylı maliyetleri de dikkate alan etkili yakla ımlara gerek bulunmaktadır. Dispepsinin yüksek prevalansı göz önüne alınırsa, dispeptik hastalara yakla ım kılavuzlarının geli tirilmesi ve geçerlilik testlerinden geçirilmesi gerekti i anla ılmaktadır. Ancak farklı tanısal ve terapötik yakla ımların de eri konusundaki veriler sınırlı ve de i ken olup, ideal olarak, dünyanın farklı bölgelerinde spesifik kılavuzların geli tirilmesi ve denenmesi önerilmektedir. Bizim de yurdumuz için en uygun dispeptik hastaya yakla ım kılavuzunu geli tirmek zorunlulu umuz söz konusudur. Ara tırılmamı Dispeptik Hastalar çin Dört Ayrı Yakla ım Sözkonusu Olabilir:. Tüm hastalara ba ta üst gastrointestinal endoskopi olmak üzere diagnostik testlerin uygulanması, 2. Belirli bir grup hastaya diagnostik testlerin uygulanması, 3. Do rudan ampirik tedavilerin uygulanması, 4. H. pylori testi yapılıp, ona göre tedavi uygulanması. Ya ı kaç olursa olsun, bir ya da daha fazla alarm özelli i gösteren hastalar do rudan diagnostik incelemelere tabi tutulmalıdırlar. Alarm semptom ve özellikler Tablo 2 de görülmektedir. Dispeptik hastaların ara tırılmasındaki 45 ya sınırının mantı ı; gastrik kanserin 45 ya altında nadir görülmesidir. 998 deki dünya gastroenteroloji kongresinde bu ya sınırı 50 olarak önerilmi tir Tablo 2. Alarm semptom ve özellikler -45 ya ından sonra yeni ba lamı dispepsi varlı ı, -Gastrointestinal kanama varlı ı, -Vücut a ırlı ının % 0 dan fazlasının kaybı, - tahsızlık / erken doyma, -Persistan kusmalar, -Anemi varlı ı, -Abdominal kitle veya lenfadenopati varlı ı, -Progressiv disfaji ve/veya odinofaji, -Ailede üst gastrointestinal sisteme ait kanser hikayesi, -Önceden geçirilmi gastrik cerrahi veya malignite hikayesi, -Sarılık, -Semptomların uykudan uyandırması, 172 Eylül 2005

7 (55). Fakat ülkemizde gastrik malignitelere daha genç ya larda da azımsanmayacak sıklıkta rastlandı ından, bu ya sınırının 40 olması gerekti i tartı ılmaktadır. Genç dispeptik hastalarda alarm belirtilerinin bulunmayı ı, malignitelerin de bulunmadı ının güvenilir bir göstergesi olarak kabul edilmektedir. ngiltere de ki iyi içine alan bir çalı mada 55 ya ın altında olan gastrik veya özofagiyal kanserli 69 vak anın sadece 5 inde alarm belirtilerin mevcut olmadı ı görülmü tür (56). Bununla birlikte alarm belirtilerin pozitif prediktif de eri dü üktür. Semptomların uzun süreli varlı ı da kanser ihtimalini azaltmakla birlikte, bu sürenin sınırını belirleyici çalı malar literatürde mevcut de ildir. Alarm özelliklerinin görülme sıklı ı gözönüne alındı ında; kilo kaybı, persistan kusmalar, disfaji, anemi ve kanamalar önde gelmektedir (56). Alarm semptomlara sahip olan hastaların dı ında; 45 ya üstünde yeni ba layan dispeptik semptomlara sahip olan hastalar, verilen ampirik tedavilerden faydalanmayan hastalar; a ırı korku ve anksiyete gösteren hastalar da diagnostik incelemelere alınmalıdırlar. Bu tür hastalara uygulanacak diagnostik incelemeler bakımından altın standart seçim, üst gastrointestinal sistem endoskopisidir (57). Bu yöntem sayesinde özellikle peptik ülser, reflü özofajit, kanser gibi tanılar kolayca konulup, tedavileri de buna göre yapılır. Ancak endoskopide saptanan tüm yapısal bozuklukların her zaman semptomlara yol açtı ını söylemek mümkün de ildir. Yapılan bir çalı mada (58), 72 asemptomatik eri kin gönüllü ve dispeptik semptomları bulunan 9 hastaya endoskopi yapılmı ve asemptomatik grupta %7.2, semptomatik grupta ise %23.5 oranında peptik lezyonlar saptanmı tır. Asemptomatik ki ilerdeki %7.2 lik oran kayda de er bir bulgudur. Noneroziv reflü hastalarını da endoskopi ile FD den ayırt etmek mümkün de ildir, bunun için ph metre gerekir. Endoskopiye karar verirken i in maliyet boyutunu da gözönünde bulundurmalıdır. Ki inin sa lık güvencesinin bulunması endoskopi tercihini kolayla tırmaktadır. ABD de endoskopinin maliyeti 500 dolar civarında oldu undan, bütün dispeptik hastalara önerilmemektedir. Ancak ülkemiz gibi endoskopi maliyetinin dü ük oldu u yerlerde ( YTL), hekimler daha kolay endoskopi iste inde bulunabilmektedirler. Endoskopi, tekrarlayan konsültasyon ihtiyacını azaltır ve hekimin ilaç tedavisini optimize etmesine yardımcı olur. Sonuçta ço u hekimler; persistan ya da tekrarlayıcı dispepsisi olan hastaların bu ara tırmayı geçirmeleri gerekti ine kuvvetle inanmaktadırlar (49). FD yi de erlendirmek için sık kullanılan ancak tanı koymaktaki ba arısı dü ük olan di er bir yöntem de abdominal ultrasonografidir. Bu tetkiki özellikle; üpheli biliyer kolik, kolesistit, koledok obstrüksiyonu veya pankreas hastalı ı olan hastalar için istemelidir. Ülkemizde bu tetkikin maliyeti oldukça dü ük oldu undan, hemen her dispeptik hasta için, hekimler tarafından kolayca istenmektedir. Fakat maliyeti dü ük olsa da hekimin zamanını alan bir i lem oldu undan her hastaya de il de, gerekli hastalara istemeye özen gösterilmelidir. Dispeptik hastaların büyük bir bölümünün kan testleri normal olmakla birlikte; kan sayımları, karaci er fonksiyon testleri, akut faz reaktanları, enflamatuvar olayları ya da karaci er hastalıklarını de erlendirmek için sıkça kullanılmaktadırlar. Bu testlerin yapılmasının hastaya güven duygusu vermesinin dı ında ne kadar i e yaradıkları ile ilgili kapsamlı çalı malar yoktur. Özofageal ph monitörizasyonu, midede bo alma hızı ölçümü (sintigrafik çalı ma, gastrik ultrasonografi), elektrogastrografi (FD nin gastrik bo almadaki gecikmeye ba lı oldu u dü ünülen vak alarda faydalı olabilece i gösterilmi tir (5 )), gastrik barostatografi, ince ba ırsak manometrisi ve laktoz tolerans testleri gibi fonksiyonel testler; organik bozukluk bulunmayan hastaların %50 kadarında bazı bozuklukları gösterebilmektedirler (4). Ancak bu tür testleri seçilmi vak alarda uygulamalıdır. Ör; ince ba ırsak manometrisini, intestinal pseudoobstrüksiyon dü ünülen vakalarda istemelidir. Ara tırılmamı dispeptik hastalarda bir di er yakla ım da, do rudan ampirik antisekretuvar ilaçların uygulanmasıdır. Ya ı 45 in altında olan ve kısa süreli dispepsi anemnezi veren hastalara, ayet alarm semptomlar da yoksa, 4-8 hafta kadar ampirik tedavi uygulanması, popüler bir yakla ımdır. Bu yakla ım azımsanmayacak oranda genç hastaların bo yere ara tırılmasını önler. Böylece hem zaman, hem de para tasarrufu sa lanmı olur. Hastaların büyük bölümü, semptomları düzeldi i için geri dönmez ve sonrasında da antasitler ve hayat tarzındaki de i ikliklerle kontrol altına alınmı olurlar. Bu yakla ımın ba arılı olmasında; uygun hasta seçimi, doktorun klinik tanı yetene i, doktorun hastayı acil ara tırmanın gerekmedi ine inandırması ve güvenini kazanması büyük önem GG 173

8 ta ımaktadır. Bu yakla ım do ru ekilde uygulanmadı ında, optimal tedaviyi geciktirebilir ve maliyet-etkinlik oranını dü ürebilir (49). Bu yakla ım uygulanırken, semptom kümeleri ya da FD alt gruplarının kullanılabilece i tasarlanmı tır. Böylece alt gruba göre ilaç seçiminin daha faydalı olaca ı dü ünülmektedir. Örne in dismolitite benzeri FD de prokinetik ilaçlar daha faydalı olabilecektir. Ancak ne yazık ki, pek çok hasta bu özel kategorilere denk gelmemekte ve bu durum sınıflandırmanın terapötik potansiyelini azaltmaktadır. Ayrıca bunun klinik bir sınıflandırma oldu u ve suçlanan patogenezin kanıtlanmamı oldu u da unutulmamalıdır. Dolayısıyla ayet ay içinde bariz bir ilk seçenek tedavi faydalı olmazsa, ilaç de i tirilmeli, bu da fayda etmezse, hasta ara tırmalara tabi tutulmalıdır. Ampirik antisekretuvar ilaç uygulamalarında, ara tırılmamı dispepsili hastalarda bazen tanınmamı peptik ülser ya da gözden kaçan gastroözofagial reflü hastalı ı söz konusu olabilmektedir. Bu tür reflü hastaları tedaviye çok iyi cevap vermekte, fakat ilacı bırakır bırakmaz günler içerisinde semptomlar nüksetmektedir. Tanınmamı peptik ülser hastaları da bu tür tedaviden faydalanmaktadır, fakat ilaç kesildikten sonra ülser rekurrensleri ve hatta komplikasyonları olabilmektedir ki bu durumlarda asit rebound olayı ve Hp nin eradike edilmemi olması suçlanmaktadır. Bu sebeplerden ötürü ampirik tedaviye ba lamadan önce anamneze zaman ayırmalı, peptik ülser ve reflü hastalarını tanımaya çalı ılmalıdır. Talley; ampirik antisekretuvar tedavinin Hp prevalansının dü ük oldu u toplumlarda uygulanmasının mantıklı oldu unu, prevalansın %20 den fazla oldu u toplumlarda ise Hp testi yapmadan kesinlikle ampirik antisekretuvar tedavinin verilmemesini önermektedir (57). Goodson ve arkada larının randomize çalı masında (59) geleneksel tanı yakla ımları ve ampirik tedavi kar ıla tırılmı tır. Ampirik tedavi grubundakilerin % 5 inde 26 hafta içinde tanı amaçlı test uygulanmı tır. Her iki grupta da semptomların benzer ölçüde düzeldi i saptanmı, ancak geleneksel yakla ımın uygulandı ı grupta antasit ve H2 reseptör blokeri kullanımının azaldı ı görülmü tür ve geleneksel yakla ımla tanı testlerine ba vurulan hastaların daha fazla iyile me e ilimi gösterdi i bulunmu tur. Bytzer ve arkada larının randomize çalı masında (60), 86 hastaya ya endoskopi ve güven telkin etme, ya da ampirik antisekretuvar ilaçlar uygulanmı tır. Her iki grupta da 2 aylık takip periyodu boyunca dispeptik semptomlarda benzer iyile meler kaydedilmi tir. Tanı testlerinin gerçekle tirildi i gruptaki hastaların, yakla ımdan daha ho nut kaldıkları ve i e devamsızlık yaptıkları sürenin azaldı ı bulunmu tur. Bu veriler, hastalarda kısa sürede endoskopi uygulanmasına dayanan yakla ımın, ampirik tedaviden daha üstün oldu unu dü ündürmektedir. Dispepsili hastalarda ampirik tedavi ile tanısal testlerin kar ıla tırıldı ı bir karar analizinde, ampirik tedavinin ba langıçta maliyeti en dü ük yakla ım oldu u bulunmu tur. Ancak uzun dönemde bu yakla ımın çok az tasarruf sa ladı ı görülmü tür (6 ). Ayrıca ampirik tedavinin malignite semptomlarını maskeleyebilece i de iddia edilmi tir (62). Semptomların, çok kere nüks etmesi ve sonuçta ço u hastada tanı testlerine ihtiyaç duyulacak olması da ampirik tedavinin önemini azaltmaktadır. Ama yine de alarm semptomları bulunmayan genç hastalarda bu tür yakla ımın, tanı testlerine dayanan yakla ım kadar etkili olabilece i unutulmamalıdır. H. pylori nin ke fi ile dispeptik hastalara yakla- ımda yeni bir strateji daha ortaya çıkmı tır. Alarm semptomları bulunmayan 45 ya altındaki hastalara noninvaziv Hp testi yapılıp, (+) çıkanlara tedavi verilmesi yakla ımı, Amerikan Gastroenteroloji Derne ince (AGA) önerilmektedir (63). Buradaki mantık; bu yakla ımla altta yatan ya da gözden kaçan ülser hastalı ını tedavi etmeye yöneliktir. Hp tedavisi ile, NSA kullanmayan hastaların neredeyse tümünde peptik ülser tamamen iyile mektedir. Özellikle noninvaziv testlerin (üre nefes testi, gaitada Hp antijeni bakılması gibi), endoskopiden ucuz oldu u yerlerde, bu yakla ım daha da önem kazanmaktadır. Yapılan çalı malarda bu yakla ımın etkinlik açısından hemen yapılan endoskopi yakla ımıyla e de er oldu u (64, 65) ve kısa süreli PPI tedavisinden üstün oldu u gösterilmi tir (66). Yurdumuzda genel popülasyonda Hp prevalansının oldukça yüksek oldu u (%70-80) gözönünde bulunduruldu unda, özellikle birinci basamak hekimli inde Hp testlerine eri imin de güç oldu u ko- ullarda, 45 ya altındaki alarm semptomlara sahip olmayan dispeptik hastalara do rudan Hp tedavisi verilmesi de dü ünülebilir. Ancak bu öneri, 174 Eylül 2005

9 ki isel fikrimiz olup, tartı maya açıktır ve ara tırmalarla desteklenmesi gerekmektedir. Hsu PI ve arkada larının çalı masında, fonksiyonel dispepside zamanla ülser geli me riskinde bir artı oldu u Hp eradikasyon tedavisi ile bunun önlenebilece i bildirilmi tir (67). ayet dispepsi tedavisinde uzun süreli PPI uygulaması gerekiyorsa, gastrik atrofiye gidi i durdurmak için, mevcut olan Hp infeksiyonunun tedavi edilmesi faydalıdır (68). Hp eradikasyon tedavisi (hatta ülser varlı ında bile), her zaman dispeptik semptomları ortadan kaldıramamaktadır. Bir kısım hastada gözden kaçmı olan ya da silik seyreden reflü hastalı ı, a ikar hale gelebilmektedir. Daha önce de bahsedildi i gibi, FD li hastaların küçük bir bölümü Hp eradikasyon tedavisinden istifade etmektedir. Bu bilgiler ı ı ında; ara tırılmamı dispeptik hastaya yakla ımda test et ve tedavi et stratejisinin makul bir strateji oldu u, ancak FD tanısı almı hastaların ancak küçük bir bölümünde faydalı olabilece ini söyleyebiliriz. Görüldü ü üzere, dispeptik hastaya yakla ımda farklı stratejiler söz konusudur. Bu stratejiler ve önerileri, altın standartlar olarak dü ünmemeli, ba vurulabilir seçenekler olarak dü ünmelidir. Hastaların kaygıları, ihtiyaçları ve risk profilleri de gözönüne alınarak, o hasta için en uygun yakla ım ne olacaksa o uygulanmalıdır. TEDAV Dispeptik hastalarda iki hedef önemlidir: lki, semptomlardan sorumlu organik lezyonları olan hastaları saptayıp, tedaviyi altta yatan nedene göre düzenlemek. Di eri ise fonksiyonel dispepsili hastalarda uygun semptomatik iyile meyi sa lamaktır. Hastaya yakla ımda; hastanın kaygılarının giderilmesi, tanı ve tedavinin maliyetinin de dikkate alınması gerekmektedir. Fonksiyonel Dispepsi Tedavisinde Uygulanabilecek Seçenekler unlardır:. Antasidler: FD de antasitler geleneksel olarak kullanılan ilaçlardır. Ancak bu ilaçların plasebo kar ısında belirgin üstünlükleri gösterilememi tir (69). Bazı hastalar antasit tedavisine semptomatik cevap verseler de bunlar muhtemelen tanı konulmamı hafif iddetteki reflü hastalarıdır (70). Zaten antasitlerin FD de yaygın kullanımını destekleyecek veriler de bulunmamaktadır. 2. Asit Blokajı: Bu maksatla H 2 reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri kullanılmaktadır. H 2 reseptör antagonistlerinin faydalı olabilece ini dü ündüren veriler vardır, ancak elde edilen sonuçlar kesin de ildir. ki ayrı metaanalizde (7, 72), H 2 reseptör antagonistlerinin plasebo ile kar ıla tırıldı ında yakla ık %20 lik bir yararlı etki gösterdikleri bulunmu tur. ki ayrı çalı mada, PPI lerin semptomatik iyile me sa lamak açısından plasebodan üstün oldu unu gösteren sonuçlara ula ılmı tır (73, 74). Semptomlara dayalı sınıflamanın tedaviye verilen cevabı tahmin etmekte çok yardımcı olmadı ı görülse de, Talley in çalı masında (74), özellikle ülser benzeri FD de, bu tür tedavinin anlamlı etkinlik gösterdi i bulunmu tur. Büyük ve randomize bir çalı mada, FD li hastalarda 2 hafta süreli PPI tedavisinden sonra hastaların %55 inde semptomlar düzelirken, bu oran H 2 reseptör antagonisti kullananlarda %33 olarak bulunmu tur (75). Bu bilgilerin ı ı ında, daha güçlü asit inhibisyonunun, semptomların kontrolünü daha iyi sa ladı ı izlenimi ortaya çıkmaktadır. Ancak cevap veren hastalarda gerçekten de FD bulunup bulunmadı ı a ikar de ildir. 3. Sitoprotektif laçlar: Plasebo kontrollü bir çalı mada (76), sukralfat tedavisi uygulanan hastaların %77 sinde belirgin semptomatik iyile me sa lanmı, plasebo grubunda ise bu oran %56 olarak bulunmu tur. Bir ba ka çalı mada ise (77), sukralfat, plasebodan farklı bulunmamı tır. Prostoglandin analo u olan misoprostol ise, FD de etkili de ildir. 4. Prokinetik laçlar: Dopaminerjik reseptör antagonistleri (metoklopramid ve domperidon) ve muhtemelen bir 5-HT 4 reseptör agonisti olan sisaprid ile ilgili tecrübeler vardır. Bu ilaçlarla yapılan tedavilerle olumlu cevap alınan (70, 72, 73) ve alınmayan (79, 80) çalı malar mevcuttur. Fatal seyirli kardiyak aritmiler nedeniyle, sisaprid kullanımdan kaldırılmı tır. Metoklopramid, santral antidopaminerjik etkilere ba lı yan etkilere yol açmaktadır. Domperidon, kan beyin bariyerini geçmedi i için santral sinir sisteminde yan etkiye yol açmaz ve prokinetikler içinde tercih edilen ilaçtır. Bir antibiyotik olan eritromisin, motilin reseptörleri aracılı ı ile üst gastrointestinal sistem motilitesini uyararak, prokinetik etkilere yol açmaktadır. Fakat bu ilacın FD de ne kadar etkili oldu unu henüz bilmiyoruz. GG 175

10 Bir kolesistokinin antogonisti olan loksiglumidin, midenin bo alma hızını artırarak, FD de faydalı olabilece i bazı çalı malarda (8, 82) gösterilmi se de, daha geni kapsamlı çalı malara ihtiyaç vardır. 5. Anti-Hp Tedaviler: Hp ve FD arasındaki ili kilerden konu içerisinde yeterince bahsedildi inden burada tekrarlanmayacaktır. Ancak u kadarını söyleyebiliriz ki, belirsizliklere ra men, Anti-Hp tedaviler, ba lı ba ına bir seçenektir ve di er tedavilere cevap vermeyen hastalarda, bu seçene i asla göz ardı etmemelidir. Ancak tedaviden ne kadar bir fayda sa lanma ihtimali oldu u ve tedavinin yan etkileri ve potansiyel riskleri hastaya izah edilmelidir. 6. Visseral Analjezik laçlar: Periferik kappa-reseptör antagonisti olan fedotozinin epigastrik a rıyı, bulantıyı ve global semptom skorunu azaltmak açısından plasebodan üstün oldu unu gösteren çift kör, plasebo kontrollü iki çalı ma vardır, ancak saptanan farklılıklar sayısal olarak küçüktür (83, 84). 5-HT 3 reseptörlerinin gastrointestinal enflamasyon sırasında gözlenen nosiseptif de i ikliklerde rol oynadı ı dü ünülmektedir (85). BS li hastalarda bir 5- HT 3 antagonisti olan ondansetron kullanıldı ında e zamanlı dispepsi semptomlarında azalma oldu- u bildirilmi tir (86). Tek ba ına bir reseptör sınıfının uyarılmasının ya da bloke edilmesinin, FD deki semptomları ortadan kaldırıp kaldırmayaca ı henüz bilinmemektedir. Sindirim sisteminin nöronal kontrolünün ne kadar kompleks oldu u ve FD nin patogenezinin henüz tam olarak tanımlanamamı oldu u dü ünülürse, duyulara aracılık eden tek bir reseptör türünü hedefleyen yeni farmakolojik yakla ımların çok fazla yarar sa laması beklenmemektedir. 7. Antispazmodik laçlar: Spastik motor bozuklukları (ör, pilor ya da antrum spazmı ya da hipermotilite) bulunan hastalarda antikolinerjiklerin yararlı oldu u dü ünülebilir. Fakat, bu ilaçlar bazı küçük çalı malarda de erlendirilmi tir ve ne disiklominin ne de trimebutinin plasebodan daha etkili oldukları gösterilememi tir (70). Antikolinerjiklerle benzodiazepinlerin kombinasyonları denenmemi tir ve ba ımlılık yapma potansiyellerinden ötürü benzodiazepinlerin rutin kullanımı önerilmemektedir. 8. Antiemetikler: Prokinetikler dı ındaki antiemetikler arasında antihistaminikler ve fenotiazinler (ör. proklorperazin) bulunmaktadır. Benzodiazepinler sedatif etki sa layarak bulantıyı azaltabilir. Ancak bu spesifik etkiler, FD li hastalarda uygun biçimde test edilmemi tir. 5-HT agonisti sumatriptanın, postprandial fundus relaksasyonunun normale döndürülmesinde ve yiyeceklerle ili kili semptomlardaki rolü de erlendirilmi tir (87). Sumatriptan gastrik akomodasyonu normale döndürmü ve yiyeceklerin uyandırdı ı tokluk duygusunda düzelme sa lamı tır. Buspiron ve klonidin de benzer etkilerde bulunabilirler. 9. Antidepresanlar: Bir plasebo kontrollü çalı mada (88), bir antidepresan olan mianserinin, fonksiyonel gastrointestinal hastalı ı olan hastalarda plaseboya göre üstün oldu u bulunmu tur. Bir ba ka küçük çaplı çalı mada (89), aylık amitriptilin tedavisinden sonra hastaların dispeptik semptomlarının iddetinde anlamlı düzeyde azalma bildirilmi tir. Trisiklik antidepresanların kullanımı sırasında, bu ilaçların depresif bozuklukta kullanılan dozlardan daha dü ük dozlarda etkili oldukları unutulmamalıdır. Standart tedavilere dirençli semptomları olan hastalarda, dü ük doz trisiklik antidepresan tedavisi denenmelidir. Spesifik psikolojik tedaviler psikologlar ya da psikiatristler tarafından verilebilir. Bu yakla ımlar faydalı olabilmektedir, ancak i in ekonomik boyutunu ve bu tedaviden en fazla yarar görecek hasta alt gruplarını belirlememizi sa layacak çalı malara gerek vardır. 0. Simetikon: Bazı FD li hastalarda, a ırı gazın semptomlarla ili kili oldu u dü ünülmektedir. Bu nedenle bazı hastalarda simetikon tercih edilmektedir. FD li hastalarda yapılan bir çalı mada simetikon, sisapridden daha etkili bulunmu tur (90). Plasebo kontrollü çalı malar yoktur.. Bitkisel laçlar: Bazı çalı malarda FD li hastalarda bitkisel preparatların faydalı oldu u gösterilmi tir (9 ). Bu bitkisel preparatlar, genellikle de i- ik bitkilerden elde edilirler ve preparattaki i e yarayan maddenin hangisi oldu unu anlamak mümkün de ildir. Bu bile iklerin standardizasyonu zor olup, kesin etki mekanizmaları da bilinmemektedir. 2. Plasebo: FD li hastalarda gerçekle tirilen çalı malarda, plaseboya cevap oranı %30-60 arasında de i mektedir (4, 2). Bu yüksek oran, FD deki tedavi arayı larını güçle tirmektedir. Yüksek plasebo cevabı, FD nin patofizyolojisinde psikolojik 176 Eylül 2005

11 faktörlerin önemli oldu unu dü ündürmektedir. FD li hastalardaki plasebo cevabının, hastalık aktivitesindeki spontan regresyona ve tedavinin non spesifik etkisine ba lı olma ihtimali daha yüksektir. 3. Di er laçlar: Nitratlar, bir kalsiyum antagonisti olan mebeverinin bir seratonin tip-4 agonist olan tegaserodun, opioid agonistlerinin (ör, asimadoline), N-methyl-D-aspartate reseptör antagonistlerinin (ör, dextromethorphan), neurokinin antagonistlerinin (ör, talnetant), kapsaisin benzeri ajanların, CCK antagonistlerinin (ör, dexloxiglumide) faydalı oldu unu ileri süren çalı malar vardır (4, 99). 4. Diyetle lgili Öneriler: Hastalar diyetlerinde yapılan de i ikliklerden fayda görebilirler. Günde üç ö ün yemek yerine, az az, fakat 5-6 ö ün yemek tavsiye edilebilir. Böylece yüksek hacımlı sıvı veya katı besinlerle dispeptik semptomlar uyarılmamı olur. Yemek yerken fazla konu mamalı ve yemek sırasında mümkün oldu unca az su içilmeli, gazlı içeceklerden ve gaz yaptı ı bilinen gıdalardan kaçınılmalıdır. Bulantı ve kusması olan hastalara günlük vitamin deste inin yanısıra semptomların iddetine göre özel diyet önerilebilir. Hafif semptomlarda eri te, pirinç, patates, beyaz et; daha belirgin semptomlarda eri teli veya pirinçli çorbalar, krakerler, ekerlemeler; iddetli semptomlarda glikoz, tuz ve potasyum içeren ticari spor içecekleri ve et suyu önerilebilir. 5. laç Dı ı Tedaviler: Bunların ba ında kronik bulantının dindirilmesi için aku stimülasyon veya akupunktur gelmektedir (98). Gastropeziye ba lı iddetli, ilaca dirençli bulantı ve kusma için pacemaker araçlar, seçilmi az sayıdaki hastada semptomları azaltır, gastrik disritmi ve gastrik bo alma hızlarını artırır. Bu tür tedaviler umut verici gibi görünmektedir ve klinik ara tırmalar bu tedavi yöntemlerinin uygun olacakları durumları belirleyecektir (49). Hipnoterapinin de faydalı oldu u bildirilmi tir (93). TEDAV STRATEJ S FD ile ilgili çalı malardan elde edilen veriler, tedavi kılavuzlarının geli tirilmesine yardımcı olsalar da, günümüzdeki yakla ımların hızla de i ti i ve henüz genel kabul gören tedavi stratejilerinin bulunmadı ı unutulmamalıdır. Dispepsili tüm hastalarda öncelikle teferruatlı bir anamnez alınmalı ve tüm bir fizik muayene yapılmalıdır. Böyle bir ba langıç, hastayı memnun edecek ve hekime güven duymasını kolayla tıracaktır. Alarm semptom ve/veya bulgularının varlı ı hekimin ba ta endoskopi olmak üzere tanısal testleri ba latmasına yol açacaktır. Buna kar ın, uzun yıllardan beri nükseden inatçı semptomları bulunan ve daha önce kapsamlı tanı testleri uygulanmı olan hastalarda, genellikle ilk adım, semptomatik tedavilerdir. Ayrıca hastanın semptomları hakkındaki özel kaygıları da dikkate alınmalıdır. Hastanın yersiz korkularının bertaraf edilmesi bile bazen tek ba ına etkili bir tedavi olabilmektedir. Bir di er önemli nokta da semptomları ba latan potansiyel faktörlerin belirlenmesidir. Hastalara bu tür faktörlerden (alkol, sigara, NSA vb.) kaçınmaları önerilmelidir. Verilen semptomatik tedaviler ba arılı olmadı ında, (3-4 hafta içinde) de i tirilmeli ya da kombinasyon tedavilerine ba vurulmalıdır. Fakat kombinasyon tedavilerinin etkinli i ile ilgili uygun çalı malar yoktur. Bundan da sonuç alınamazsa ya da kısa sürede nüks geli irse, endoskopi gereklidir. E er endoskopiden de sonuç alınamazsa ve daha önce yapılmadıysa Hp (+) vak alara anti-hp tedavi uygulanmalıdır. -Tedaviye cevapsız hastalarda üç sorunun cevaplanması gerekmektedir: FD tanısı do ru mudur? Uygun tedavi uygulanmı mıdır? Hasta ilacını düzenli olarak kullanmı mıdır? - lk tedavi sırasında semptomlar genellikle iyile ir. FD nin bir özelli i de kronik seyirleri olması ve nüks etmesidir. Maalesef, imdiye kadar uygun ekilde denenmi herhangi bir uzun dönemli tedavi bulunmamaktadır. Ba langıçta bir tedavi türüne cevap veren semptomlarda, aynı tedaviye devam edilmesi akılcı görünmektedir. Bu tedavi, hasta ihtiyaç duydu unda ba latılabilir. Hastada hayat kalitesini oldukça olumsuz etkileyen nüksler varsa, uzun süreli ilaç tedavisi dü ünülebilir. -Klasik tedavi yakla ımlarına cevap vermeyen hastalarda hayat kalitesi önemli ölçüde azalır. Bu hastalarda, nadir ba vurulan tetkiklerden de (24 saatlik ph metri, EGG, manometri vs.) faydalanarak dispepsinin nadir görülen sebepleri ara tırılmalıdır. Ancak daha önce yapılan testlerden, hastanın güvenini azaltabilece i için mümkün oldu unca kaçınılmalıdır. Semptomları tedaviye direnç gösteren hastaların pek ço u, hastanın kendisini iyi hissetmesi için elinden geleni yapaca ını hissettiren bir hekimle terapötik ili ki kurmaktan yararlanır. Tedaviden beklentiler gerçekçi olmalı ve bu durum GG 177

12 hastaya da izah edilmelidir. Yararlı psikososyal destek sa lamak için, hastanın düzenli aralıklarla görülmesi gerekebilir. Endikasyon varsa pacemaker uygulanmalıdır. Bazı vak alar hipnoterapiden fayda görebilmektedir. Dispeptik hastalar için günümüzde tercih edilen bir algoritma ekil de görülmektedir. Yine de spesifik strateji konusundaki karar; tanısal testlerin ula ılabilirli ine, maliyetine, hekimin ve hastanın tercihlerine göre belirlenmelidir. 'LVSHSWLNVHPSWRPODUYDUVDt KDIWD.OLQLNGH HUOHQGLUPH\DS $ODUPEXOJXODU YDUVD 16$øø *g5+ $ODUPEXOJXODUÕQÕQ GL HULODoODU ø%6 ROPDGÕ ÕDUDúWÕUÕOPDPÕú DONROVLJDUD ODNWR]LQWROHUDQVÕ GLVSHSVLYDU (QGRVNRSLYH NXOODQÕPÕYDUVD ELOL\HUNROLN JHUHNLUVHGL HU G ú QG UHQ WHWNLNOHUHEDúYXU VHPSWRPODUYDUVD <Dú <Dú! +DVWD\ÕEXQODUGDQ X]DNWXWYHL]OH *HUHNHQWHWNLNL (QGRVNRSL %XOXQDQQHGHQL LVWHYHEXOXQDQ WHGDYLHW &HYDSYDU &HYDS\RNVHEHEH J UH WHGDYLYHU +S LoLQWHVW\DS ø]oh (QVD GDNL V WXQXL]OH 3R]LWLI 1HJDWLI $QWL+S WHGDYL &HYDSYDU &HYDS\RN$QWLVHNUHWXDU ø]oh +S WHVWLQL&HYDSYDU&HYDS\RN WHNUDUOD ø]oh 3R]LWLI 1HJDWLI 'H LúLN+S WHGDYLYHU'L HUWHGDYL\DNODúÕPODUÕ &HYDSYDU+S DPD&HYDS\RN &HYDSYDU FHYDS\RN ø]oh ø]oh ekil. Dispepsi tedavisi algoritmi (57) (QGRVNRSLYH GL HUDUDúWÕUPDODU 178 Eylül 2005

13 KAYNAKLAR 1. Özden A: Dispepsi. Gastroenteroloji. Ed; Özden A, Şahin B, Yılmaz U, Soykan İ, TGV yayını, Fersa Matbaacılık Ltd. Şti, 2002; Ank Mc Quaid K. R: Dyspepsia. In Gastrointestinal and Liver disease. (Ed) Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH. WB Saunders Company. Philadelphia 2002; pp Talley N, Stanghellini V, Heading R, et al: Functional gastroduodenal disorders. Gut ; Holtman G, Talley NJ: Clinician s manual on managing dyspepsia 2000; Germany, Kageri I, Lofstedt S, Persson LG: Endoscopic findings and diagnoses in unselected dyspeptic patients at a primary health care center. Scand J Gastroenterol 1989; 24, Talley NJ, PHillips SF: Non-ulcer dyspepsia: Potential causes and pathophysiology. Ann Intern Med, 1988; 108: Talley NJ, Stangellini V, Heading RC, et a. : Functional gastroduodenal disorders. Gut 1999, 45 (Suppl 2): Malcolm A, Thumshirn MB, Camileri M, Williams DE: Rumination syndrome. Mayo Clin Proc 1997; 72: McQuaid KR: Dyspepsia and non-ulcer dyspepsia. In current diagnosis and treatment in gastroenterology. (Ed). Friedman SL, McQuaid KR, Grendell JH, Lange Medical Boks/Mc Graw-Hill, New York 2003; pp Talley NJ, Zinsmeister A, Schleck CD, Melton LJT: Dyspepsia and dyspepsia subgroups: a population-based studes. Gastroenterology 1992; 102: Shi G, Braley des Varannes S, Scarpignato C, et al: Reflux related symptoms in patients with normal oesophageal exposure to acid, Gut 1995; 37: Small PK, London MA, Waldron B, et al: Importance of reflux symptoms in functional dyspepsia. Gut 1995; 36: Pehl C, Wendl B, Greiner I, et al: Abnormal oesophageal ph-monitoring in patients with functional thoracic and abdominal disordes. Gastroenterol Clin Biol 1995; 19: Agreus L: Natural history of dyspepsia. Gut 2002; 50: Suppl 4, Erdem L: Fonksiyonel dispepsi. Kaymakoğlu S., ÇAPA Gastroenterohepatoloji Günleri 2003, Arset Matbaacılık, İst, sh Honsen JM, Bytzer P, Schaffalitzky de Muckadell OB: Placebo controlled trial of cisapride and nizatidine in unselected patients with functional dyspepsia. Am J Gastroenterol 1998; 93: Talley NJ, Meineche-Schmidt V, Pare P, et al: Efficacy of omeprazole in functional dyspepsia: double-blind randomised placebo-controlled trials. Aliment PHarmacol Ther 1998; 12: Agreus L, Svardsadd K, Nyren O, Tibblin G: İrritable bowel syndrome and dyspepsia in the general population: overlap and lack of stability over time. Gastroenterology 1995; 109: Schlemper RJ, Van Der Werf SDJ, Vanden Broucke JP, et al: Peptic ulcer, non-ulcer dyspepsia and irritable bowel syndrome in the Netherlands and Japan. Scand J Gastroenterol Suppl 1993; 200: Talley NJ, McNeil D, Hayden A, et al: Prognosis of chronic unexplained dyspepsia. A prospective study of potential predictor variables in patients with endoscopically diagnosed nonulcer dyspepsia. Gastroenterology 1987; 92: Quartero A, De Wit N, Lodder A, et al: Disturbed solidphase gastric emptying in functional dyspepsias: A metaanalysis Dig Dis Sci 1998; 43: Lemann M, Dederding JP, Flourie B, et al: Abnormal perception of visceral pain in response to gastric distension in chronic idiopathic dyspepsia. The irritable stomach syndrome. Dig Dis Sci 1991; 36: Holtmann G, Talley NJ, Goebell H: Association between H. pylori, duodenal mechanosensory thresholds and small intestinal motility in chronic unexplained dyspepsia. Dig Dis Sci 1996; 41: Collen MJ, Loebenberg MJ: Basal gastric acid secretion in nonulcer dyspepsia with or without duodenitis. Dig Dis Sci 1989; 34: Nyren O, Adami HO, Gustavsson S, et al: The epigastric distress syndrome. A possible disease entity identified by history and endoscopy in patients with nonulcer dyspepsia. J Clin Gastroenterol 1987; 9: Erckenbrecht JF, Schafer R, Köhler G, Ench P: Dyspeptic symptoms in healthy volunteers with stress are related to stress induced increase of anxiety-results of a prospective study with a long term "physiologial" stress model. J Gastroint Motility 1993; 5: Haug TT, Wilhelmsen I, Berstad A, Ursin H: Life events and stress in patients with functional dyspepsia compared with patients with duodenal ulcer and healthy controls. Scand J Gastroenterol 1995; 30: Kaess H, Kellermann M, Castro A: Food intolerance in duodenal ulcer, patients, non ulcer dyspeptic patients and healthy subjects. A prospective study. Klin Wochenschr 1988; 66: Ovalı Ö: Hp (+) fonksiyonel dispepsili hastalarda CagA varlığının eradikasyon tedavisindeki başarıya ve semptomatik iyileşmeye etkisi, Uzmanlık tezi Ank, Rokkes T, Pursey C, Uzoechina E, et al: Campylobacter pylori and non-ulcer dyspepsia. Am J Gastroenterol 1987; 82: GG 179

14 31. Rauws EA, Langenberg W, Houthoff HJ, et al: Campylobacter pyloridis-associated chronic active antral gastritis. A prospective study of its prevalence and the effects of antibacterial and antiulcer treatment. Gastroenterology 1988; 94: Holtmann G, Goebell H, Holtmann M, Talley NJ: Dyspepsia in healthy blood donors. Pattern of sysmptoms and association with Hp. Dig Dis Sci 1994; 39: Agreus L, Engstrand L, Svardsudd K, et al: Hp seropositivity among Swedish adults with and without abdominal symptoms. A population based epidemiologic study. Scand J Gastroenterol 1995; 30: Sobala GM, Dixon MF, Axon ATR: Symptomatology of Hp associated dyspepsia. Eur J Gastroenterol Hepatol 1990; 2: Danesh J, Lawrence M, MurpHy M, et al: Systematic review of the epidemiological evidence on Hp infection and nonulcer or uninvestigated dyspepsia. Arch INtern Med 2000; 160: Talley N, Vakil N, Ballard D, et al: Absence of benefit of eradicating Hp in patients with nonulcer dyspepsia. N Engl J Med 1999; 341: Blum A, Talley N, O Morain C, et al: Lack of effect of treating Hp infection patients with nonulcer dyspepsia. N Engl J Med 1998; 339: Talley N, Janssens J, Lauritsen K, et al: Eradication of Hp in functional dyspepsia: Randomised double blind placebo controlled trial with 12 months follow up. BMJ 1999; 318, Laine L, Schoenfeld P, Fennerty B: Therapy for Hp in patients with nonulcer dyspepsia. A metaanalysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2001; 134: Moayyedi P, Soo S, Deeks J, et al: Systematic review and economic evaluation of Hp eradication treatment for nonulcer dyspepsia. BMJ 2000; 321, Mearin F, De Ribot X, Balboa A, et al: Does Hp infection increase gastric sensitivity in functional dyspepsia? Gut 1995; 37: Riviere PJ: PeripHeral kapa-opioid agonists for visceral pain. Br J PHarmacol 2004; 141(8): Holtmann G, Goebell H, Holtmann M, et al: Hp and functional dyspepsia. Increased serum antibodies an indeperident risk factor. Gastroenterology 1995; 108: A Mc Namara A, Buckley M, Gilvarry J, O Morain C: Does Hp eradication effect symptoms in nonulcer dyspepsia: A 5-year follow-up study. Helicobacter 2002; 7(5): Özden A: Midenizdeki yabancı Hp, TGV yayını, Ank, Mc Namara DA, Buckley M, O Morain CA: Nonulcer dyspepsia. Current Concepts and management. Gastroenterol Clin North Am 2000; 29(4): Bağcı S: Nonülser Dispepsi ve Hp. Gastroenterohepatoloji 2002; 13(3): Xia H. H. X, Talley N. J., Blum A. L., et al: Clinical and pathological implications of IgG antibody responses to Hp and its virulence factors in non-ulcer dyspepsia. Aliment PHarmacol Ther 2003, 17, Smith M. J. L, Koch K. L: Dispepsi, AND danışmanlık, eğitim, yayıncılık ve org ltd. şti, 2002 (çeviri: Kahramanoğlu M). İst. 50. Khuma V, Singh T: Gastric mucosal fibrosis: a novel explanation for dyspepsia. Med Hypotheses 2003; 61(5-6): Van der Voort IR, Osmanoğlu E, Seybold M, et al: As a diagnostic tool for delayed gastric emptying in functional dyspepsia and irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2003; 15(5): El-Serag H. B, Taler H. J: Systematic review: the prevalance and clinical course of functional dyspepsia. Aliment PHarmacol Ther 2004; 19: Bonnevie O. : Outcome of non-ulcer disease. Scand J Gastroenterol 1982; 17 (suppl. 79): Hsu PI, Lai KH, Le GH, et al: Risk factors for ulcer development in patients with non-ulcer dyspepsia; a prospective two year follow up study of 209 patients. Gut 2002; 51: Talley NJ, Axon A, Bytner P, et al: Management of uninvestigated and functional dyspepsia: A Working Party Report for the World Congresses of Gastroenterology 1998, Aliment PHarmacol Ther 1999; 13: Gillen D, Mc Cool KE: Does concern about missing malignancy justify endoscopy in uncomplicated dyspepsia in patients aged less than 55? Am J Gastroenterol 1999; 94: Talley NJ: Dyspepsia. Gastroenterology 2003; 125: Brignoli R, Merki H, Miazza B, Beglinger C: Endoscopic findings in volunteers and dyspeptic patients. Schweiz Med Wochenschr 1994; 124: Goodson JD, Lehmann JW, Richter JM, et al: Is upper gastrointestinal radiography necesssary in the initial management of uncomplicated dyspepsia? a randomized controlled trial comparing empiric antiacid thepary plus patients reassurance with traditional case. J Gen Intern Med. 1989; 4: Bytzer P, Hanser JM, Schaffalizhy de Muckadell OB: Empirical H2-blocker therapy or prompt endoscopy in management of dyspepsia. Lancet 1994; 343: Silverstein MD, Petterson T, Talley NJ: Initial endoscopy or empirical therapy with or without testing for Helicobacter pylori for dyspepsia: A Decision Analysis. Gastroenterology 1996; 10: Nyren O: Therapeutic trial in dyspepsia: Its role in the primary care setting. Scand J Gastroenterol Suppl 1991; 182: Eylül 2005

15 63. Talley NJ, Silverstein MD, Agreus L, et al: AGA technical review: evaluation of dyspepsia. Gastroenterology 1998; 114: Lassen AT, Pedersen FM, Bytzer P, et al: H. Pylori test-and eradication versus prompt endoscopy for management of dyspepsia patients: A randomised trial. Lancet 2000; 356: McCool KE, Murray LS, Gillen D, et al: Randomised trial of endoscopy with testing for H. pylori compared with noninvasize H. pylori testing alone in the management of dyspepsia. BMJ 2002; 324: Manes G, Mechise A, De Nucci C, Balzano A: Empirical prescribing for dyspepsia: randomised controlled trial of test and treat versus omeprazole treatment. BMJ 2003; 326: Hsu PI, Lai KH, Lo GH, et al: Risk factors for ulcer development in patients with non-ulcer dyspepsia: a prospective two years follow up study of 209 patients. Gut 2002; 52: Klinkenberg-Knoll EC, Neils F, Dent J, et al: Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease: efficacy, safety and influence on gastric mucosa. Gastroenterology 2000; 118: Norrelund N, Helles A, Schmiegelar M: Uncharecteristic dyspepsia in general practice. A controlled trial with an antacid. Ugeskr Laeger 1980; 142: Talley NJ: Drug treatment of functional dyspepsia. Scand J Gastroenterol Suppl 1991; 182: Finney JS, Kinnersky N, Hughes M, et al: Meta-analysis of antisecretory and gastrokinetic compounds in functional dyspepsia. J Clin Gastroenterol 1998; 26: Dobrilla G, Comberlato M, Steele A, Vallaperta P: Drug treatment of functional dyspepsia. A meta-analysis of randomized controlled clinical trials. J Clin Gastroenterol 1989; 11: Lauritsen K, Aalykke C, Harelund T, et al: Effect of omeprazole in functional dyspepsia: a double-blind, randomized, pracebo-controlled study. Gastroenterology 1996; 110: A Talley NJ, Meineche-Schmidt V, Pare P, et al: Efficacy of omeprazole in functional dyspepsia: double-blind randomised placebo-controlled trials. Aliment PHarmacol Ther 1998; 12: Jones RH, Baxter G: Lansoprazole 30 mg daily versus ranitidine 150 mg b. d. in the treatment of acid-related dyspepsia in general practice. Aliment PHarmacol Ther 1997; 11: Kairaluoma MI, Hentilae R, Alavaikko M, et al: Sucralfate versus placebo in treatment of non-ulcer dyspepsia. Am J Med 1987; 83: Skoubo Kristensen E, Finch Jensen P, Kruse A, et al: Controlled clinical trial with sucralfate in the treatment of macroscopic gastritis. Scand J Gastroenterol 1989; 24: Kellow JE, Cowan H, Shuter B, et al: Efficacy of cisapride therapy in functional dyspepsia. Aliment PHarmacol Ther 1995; 9: De Groot GH, de Both PS: Cisapride in functional dyspepsia in general practice. A placebo-controlled, randomized, double-blind study. Aliment PHarmacol Ther 1997; 11: Yeah KG, Kang JY, Tay H, et al: Effect of cisapride on functional dyspepsia in patients with and without gastritis: a double-blind placebo-controlled trial. J Gastroenterol Hepatol 1997; 12: LiBassi S, Robati LC, Gricorelli G, et al: Effects of lotiglumide, a CCK antagonist, in non-ulcer dyspepsia. Gastroenterology 1990; 98, A Chua A, Bekkering M, Rovati LC, Keeling PWN: Clinical efficacy and prokinetic effect of the CCA-A antagonist loxiglumide in non-ulcer dyspepsia. Gastroenterology 1993; 104, A Read NW, Abitbal JL, Bardhan KD, et al: Efficacy and safety of the peripheral kappa agonist fedotozine versus placebo in the treatment of functional dyspepsia. Gut 1997; 41: Fraitay B, Homesin M, Hecketsweiler P: Double-blind dose response multicenter comparison of fedotozine and placebo in theatment of nonulcer dyspepsia. Dig Dis Sci 1994; 39: Morteau O, Julia V, Eeckhout C, Bueno L: Influence of 5- HT3 reseptor antagonists in visseromotor and nociceptive responses to rectal distension before and during experimental colitis in rats. Fundam Clin PHarmacol 1994; 8: Zighelboim J, Talley NJ, PHillips SF, et al: Visceral perception in irritable bowel syndrome rectal and gastric responses to distension and serotonin type 3 antagonism. Dig Dis Sci 1995; 40: Coulie B, Tck J, Maes B, et al: Sumatriptan, a selective 5- HT1 receptor agonist, induces a lag phase for gastric emptying of liquids in humans. Am J PHysiol 1997; 272 (suppl. 4): G902-G Tanum L, Malt UF: A new pharmacologic treatment of functional gastrointestinal disorder. A double blind placebo-controlled study with mianserin. Scand J Gastroenterol 1996; 31: Mertz H, Fass R, Kodner A, et al: Effect of amitriptyline on symptoms, sleep, and visceral perception in patients with functional dyspepsia. Am J Gastroenterol 1998; 93: Holtman G, Gschossmann J, Karaus M, et al: Randomised double-blind comparison of simethicone and cisapride in functional dyspepsia. Aliment PHarmacol Ther 1999; 13: GG 181

16 91. Holtman G, Madisch A, Hotz J, et al: A double-blind randomized, placebo-controlled trial on the effects of a herbal preperation in patients with functional dyspepsia. Gastroenterology 1999; 116: A Veldhuyzen van Zanten SJ, Cleary C, Talley NJ, et al: Drug treatment of functional dyspepsia: a systematic analysis of trial methodology with recommendations for design of future trials. Am J Gastroenterol 1996; 91: Calvert EL, Houhton LA, Cooper P, Morris J, Whorwell PJ: Longterm improvement in functional dyspepsia using hypnotherapy. Gastroenterology 2002; 123: Talley NJ, Weaver AI, Zinsmeister AR, Meltan LJI: Onset and disappearance of gastrointestinal symptoms and functional gastrointestinal disorders. Am J Epidemiol 1992; 136: Johannessen T, Petersen H, Kristensen P, et al: The intensity and variability of symptoms in dyspepsia. Scand J Prim Health Care 1993; 11: Jones R, Lydeed S: Dyspepsia in the community: a followup study. Br J Clin Pract 1992; 46: Flatz G, Henze HJ, Palabıyıkoğlu E, Dağalp K, Türkkan T: Distribution of the adult lactase phenotypes in Turkey. Trop. geogr. Med 1986; 38: Ouyang H, Chen JD: Review article: therapeutic roles of acupuncture in functional gastrointestinal disorders. Aliment PHarmacol Ther 2004; 15, 20(8): Cremonini F, Delgado-Aros S, Talley NJ: Functional dyspepsia: drugs for new (and old) therapeutic targets. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2004; 18(4): Eylül 2005