Kalp yetersizliği tedavisinde yeni bir yaklaşım: beta-adrenerjik

Transkript

1 Türk Pediatri Arşivi 2004; 39: Kalp yetersizliği tedavisinde yeni bir yaklaşım: beta-adrenerjik blokerler Ayşe Güler Eroğlu Özet Çok sayıda klinik çalışmada, beta adrenerjik blokerlerin erişkinlerde konjestif kalp yetersizliği tedavisinde hastalık ve ölüm oranını önemli derecede azalttığı gösterilmiştir. Kalp yetersizliği sempatik sinir sisteminin ve diğer nörohümoral sistemlerin etkinliğini artırır. Kısa dönemde, sempatik sinir sisteminin etkinliğinin artması koruyucu etki gösterir. Uzun dönemde bu koruyucu mekanizmaların miyokarda zararlı etki yaptığı ve erişkinlerde kalp yetersizliğinde klinik tablonun bozulmasına önemli katkıda bulunduğu ileri sürülmektedir. Çalışmalarda beta-adrenerjik blokerlerin sempatik sinir sisteminin etkilerini ortadan kaldırdığı ve yararlı etkileri gösterilmiştir. Sonuç olarak beta-adrenerjik blokerler erişkinlerde süreğen konjestif kalp yetersizliği tedavisinin önemli bir kısmını oluşturmaktadır. Çocuklarda kalp yetersizliği kardiyomiyopatiden çok doğuştan kalp hastalıklarına bağlıdır. Bundan dolayı, cerrahi düzeltme çocuklardaki kalp yetersizliğinin tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. Ek olarak, çocuklar (özellikle süt çocukları) fizyoloji ve gelişimsel değişiklikler açısından erişkinlerden önemli farklılıklar gösterir. Çocuklarda kalp yetersizliğinde beta-adrenerjik blokerlerin kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda çalışma vardır. Bununla birlikte, bu çalışmalarda kalp yetersizliği olan çocuklarda belirtilerin ve ventrikül sistolik fonksiyonlarının düzeldiği gösterilmiştir. Çocuklarda kalp yetersizliği tedavisinde beta-adrenerjik blokerlerin kullanımı ile ilgili soruları yanıtlamak için prospektif ve randomize çalışmalara gereksinim vardır. Anahtar kelimeler: beta-adrenerjik bloker, çocuk, kalp yetersizliği, karvedilol Summary A new approach to treatment of heart failure: beta-adrenergic blockers In multiple clinical trials, beta-adrenergic blockers have been shown to significantly decrease morbidity and mortality in adults with chronic congestive heart failure. Heart failure increases activation of the sympathetic nervous system and other neurohumoral systems. In the short term, activation of the sympathetic nervous system is a compensatory protective mechanism. These compensatory mechanisms have been shown to cause myocardial damage with chronic activation, which has been hypothesized to be a major contributing factor to the clinical deterioration of adults with heart failure. Studies have shown inhibition of sympatetic nervous system activity and concominant benefits with beta-adrenergic blockers. Consequently, beta-adrenergic blockers have evolved to become an important part of medical therapy for chronic congestive heart failure in adults. Pediatric heart failure is usually due to congenital heart disease than cardiomyopathy. Therefore, surgical correction is most important part of pediatric heart failure therapy. Additionally, children (especially infants) have important differences from adults in physiology and developmental changes. There is limited reported experience regarding the use of beta-adrenergic blockers in pediatric patients with heart failure. Nevertheless, these reports show improvement in symptoms and ventricular systolic function in children with heart failure. Prospective, randomized trials are necessary to answer the questions about beta-blocker therapy in pediatric heart failure. Key words: beta-adrenergic blocker, carvedilol, children, heart failure İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Kardiyoloji Bilim Dalı, İSTANBUL Yazışma adresi: Ayşe Güler Eroğlu, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Kardiyoloji Bilim Dalı, Cerrahpaşa/İSTANBUL Tel: ageroglu2003@yahoo.com Alındığı tarih: , kabul tarihi:

2 Ayşe Güler Eroğlu. Kalp yetersizliği tedavisinde yeni bir yaklaşım: beta-adrenerjik blokerler Kalp yetersizliği tedavisinde yeni bir yaklaşım: beta-adrenerjik blokerler Beta-adrenerjik blokerler uzun yıllardır yüksek kan basıncı, koroner arter hastalığı ve ritm bozukluklarının tedavisinde kullanılmaktadır. Otuz yıl öncesine kadar kalp yetersizliği tedavisinde kullanılmaması gerektiği belirtilen bu ilaç, günümüzde erişkin hastaların süreğen kalp yetersizliği tedavisinde yerini almıştır (1-13). Kalp yetersizliği tedavisindeki bu ani değişim öncelikle kalp yetersizliğinin patojenezinin daha iyi anlaşılmasına bağlıdır. Kalp yetersizliğinde sempatik sinir sistemi uyarılmaktadır. Sempatik sinir sisteminin uyarılması kısa dönemde miyokardın kasılmasını ve kalp hızını artırarak yararlı etki göstermektedir. Ancak uzun dönemde miyokarda ve periferik dolaşıma zararlı etkileri oluşmakta ve kalp yetersizliğinin ilerlemesine katkıda bulunmaktadır. Sempatik sinir sistemi Sempatik sinir sistemi deneysel olarak ve kalp yetersizliği olan hastalarda ayrıntılı bir şekilde araştırılmıştır (8, 10, 14). Beta-adrenerjik reseptörler 3 tiptir: β1, β2 ve β3. Konjestif kalp yetersizliğinde β1 reseptörlerin yoğunluğu azalırken, β2 reseptörlerde değişiklik olmaz ve böylece β1/β2 oranı normal kalpte 70-80/30-20 den, yetersizlik olan kalpte yaklaşık olarak 60/40 a düşer. Kalp yetersizliğinde β1 adrenerjik reseptörlerin yoğunluğunun yanısıra duyarlılıkları da azalır. β3 reseptörlerin kalp yetersizliğinde direkt rolü gösterilememiştir. Alfa-adrenerjik sistemde 2 ana reseptör vardır: α1 ve α2. Periferik α1 reseptörlerin uyarılması damarların daralmasına, α2 reseptörlerin uyarılması ise damarların genişlemesine yol açar. Miyokarddaki α reseptörler daha az incelenmiştir, ancak ventrikül hipertrofisi ve ventrikül şekil değişikliğinde önemli rol oynadıkları ileri sürülmektedir. Norepinefrin miyositler üzerine direkt toksik etki göstererek ve β reseptörlerin duyarlılığını bozarak, dinlenme ve egzersiz sırasında miyokard fonksiyonunun azalmasına neden olur. Miyokardın enerji gereksiniminin artmasına yol açarak sadece koroner arter hastalığına bağlı kalp yetersizliğinde değil, iskemi dışındaki kalp yetersizliği olgularında da iskemik alanların oluşumuna neden olabilir. Diyastolik fazın kısalması subendokardiyal kan akımını bozarak iskeminin daha da artmasına yol açar. Artmış sempatik uyarı aritmilere neden olabilir. Ayrıca sempatik uyarıda artma ve vagal uyarıda azalma kalp hızı değişkenliğinin azalmasına yol açarak ani ölüm riskini artırır. Beta-adrenerjik blokerlerin etki mekanizmaları Beta-adrenerjik blokerler etki mekanizmalarına göre 3 gruba ayrılır (8, 10). Birinci kuşak beta-blokerler (örneğin: propranolol) hem β1 hem de β2 reseptörlere etki eder, başka bir etkisi yoktur. İkinci kuşak β-blokerler (örneğin: metoprolol ve bizoprolol) seçici bir şekilde β1 reseptörlere etki eder, başka bir etkisi yoktur. Metoprololün β1 reseptörler üzerine etkisi B2 reseptörlerden 75 kat fazladır, bizoprololun etkisi ise 120 kat fazladır. Üçüncü kuşak beta-blokerler (örneğin: karvedilol ve buzindolol) β1 ve β2 reseptörler için seçici olabilir veya olmayabilir, önemli ek özellikleri vardır. Karvedilol düşük dozlarda β1 reseptörlere biraz daha fazla etkilidir (7 kat), ancak yüksek dozlarda β1 ve β2 reseptörlere eşit etkilidir. Karvedilol aynı zamanda güçlü bir α1-blokerdir, periferik damarlarda genişlemeye yol açar. Buzindolol β reseptörler için seçici değildir ve hafif direkt damar genişletici etkisi vardır. Konjestif kalp yetersizliğinde beta-adrenerjik blokerlerin etki mekanizması tam olarak anlaşılmamakla birlikte birincil mekanizmanın sempatik sistemin aşırı uyarılması sonucu oluşan ventrikül fonksiyon bozukluğu ve şekil değişikliğinin (genişleme ve yuvarlaklaşma) önlenmesi veya yeniden normale dönüştürülmesi ile olduğu ileri sürülmektedir (8, 10). Beta-adrenerjik blokerlerin diğer yararlı etkilerinin: β reseptörlerin yoğunluğunun ve duyarlılığının düzenlenmesi, diğer nörohümoral sistemlerin uyarılmasının azalması, antiaritmik etki, koroner arterlerde genişleme, kalp hızında azalma, antioksidan etki ve miyokard fonksiyonlarında artma olduğu ileri sürülmüştür. Her beta-adrenerjik blokerin kalp yetersizliğinde farklı bir yararlı etkisi olabilir. Örneğin karvedilol kuvvetli antioksidandır ve kalp yetersizliğinde katekolaminlerin miyokardda oluşturduğu serbest oksijen radikallerinin toksik etkisini önler. Bu antioksidan etki aritmi riskini azaltabilir. Erişkinlerde süreğen kalp yetersizliği tedavisinde betaadrenerjik blokerlerin kullanımı Erişkinlerde süreğen kalp yetersizliği tedavisinde betaadrenerjik blokerlerin kullanımı ile ilgili erken çalışmalar tek bir merkezde yapılan ve az sayıda olgu içeren çalışmalardır (8, 10). Bu konuda yapılan ilk çok merkezli, plasebo kontrollü, randomize çalışma Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) çalışmasıdır (1). Bu çalışmada 142

3 Türk Pediatri Arşivi 2004; 39: idiyopatik dilate kardiyomiyopatili, ejeksiyon fraksiyonu < %40 olan süreğen kalp yetersizliğindeki hastada metoprolol ve plasebo verilmiştir. Metoprolol alan hastalarda ejeksiyon fraksiyonu ve egzersiz süresi plasebo alan gruptan daha fazla bulunmuş, ancak metoprolol kullanan grupta sağkalım artmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p=0,058). Bunun ardından Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) çalışması yapılmış, iskemik ve iskemik olmayan sol ventrikül fonksiyon bozukluğu olan 641 erişkin hastada bizoprolol ve plasebonun etkileri karşılaştırılmıştır (2). Bizoprolol kullanan grupta ölüm oranında %20 azalma saptanmış, ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Bu iki çalışmada da beta-adrenerjik blokerlerin süreğen kalp yetersizliği tedavisinde yaşam süresini uzattığı gösterilememiştir yılında, iki çok merkezli, plasebo kontrollü, randomize, çift kör çalışmada üçüncü kuşak beta-bloker olan karvedilolun sol ventrikül fonksiyon bozukluğuna bağlı hafif-orta kalp yetersizliği olan hastalarda submaksimal egzersiz üzerine etkisi araştırılmıştır (3, 4). Bu çalışmalarda karvedilolun egzersiz üzerine etkisi gösterilememiş ancak çalışmaların birinde plasebo ile karşılaştırıldığında mortalitede %65 azalma saptanmıştır (p<0,001) (3). Diğer çalışmada; karvedilol düşük, orta ve yüksek dozda kullanılmış ve karvedilolun plasebo ile karşılaştırıldığında doz ile ilşkili olarak sol ventrikül fonksiyonunu ve yaşam süresini uzattığı gösterilmiştir (4). Bunun üzerine 1997 yılı başlarında FDA karvedilolun süreğen konjestif kalp yetersizliği olan erişkin hastalarda kullanımını onaylamıştır. Bu çalışmalar sonucu erişkinlerdeki kalp yetersizliğinin tedavisinde şu ortak sonuca varılmıştır. İskemik veya iskemik olmayan dilate kardiyomiyopatili, NYHA sınıf II ve III belirtileri olan, diüretikler ve ACE inhibitörleri ile tedavi edilen, beta-adrenerjik bloker kullanımında sakınca olmayan, hafif-orta kalp yetersizliği olan hastalar beta-adrenerjik bloker kullanımına adaydır. Yakın zamanda tamamlanan Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) çalışmasında istirahatte veya hafif egzersiz ile belirtileri ortaya çıkan (NYHA III ve IV), ejeksiyon fraksiyonu <%25 olan ağır kalp yetersizliğindeki 2289 hastada 10 aylık izlemde karvedilolun etkisi araştırılmış ve ölüm oranının %34, kalp yetersizliğinden hastaneye yatış süresinin %40, tüm nedenlerden hastaneye yatış süresinin %27 azaldığı gösterilmiştir (11). Kalp yetersizliğinde kötüleşme, ani ölüm, kardiyojenik şok, ventriküler taşikardi gibi ciddi yan etkiler plasebo grubundan düşük bulunmuştur (12). Ayrıca karvedilolün yararlı etkilerinin tedavinin erken döneminde doz yükseltme aşamasında başladığı gösterilmiştir (13). Bu çalışmanın sonuçları erişkinlerde ağır kalp yetersizliği tedavisinde de beta-adrenerjik blokerlerin kullanımına yeşil ışık yakmaktadır. Beta-adrenerjik blokerlerin farmakokinetiği Süreğen kalp yetersizliği tedavisinde kullanılan betaadrenerjik blokerlerin verilme şekli ve dozu kullanılan betablokere bağlıdır. Ancak bütün beta-blokerlerin kullanımındaki en önemli nokta: tedaviye çok düşük doz ile başlanmalı ve doz yavaş yavaş artırılarak (genellikle 2 haftada bir) birkaç haftada tedavi dozuna çıkılmalıdır. Hastalar ilk birkaç haftada belirtilerin artabileceği olasılığına karşı uyarılmalıdır. Betablokerlerin yan etkileri genellikle doz yükseltme döneminde görülür, kendiliğinden düzelir ve az sayıda hastada ilacın kesilmesini gerektirir (8, 10). Karvedilolun en sık yan etkileri doza bağlı olarak α bloker etkisine (başdönmesi ve kan basıncı düşüklüğü) ve doza bağlı olarak β-bloker etkisine (sıvı tutulması, kalp yetersizliğinde kötüleşme ve bradikardi) bağlıdır (9, 15-18). Karvedilol tedavisi sırasında başdönmesi veya kan basıncı düşüklüğü gelişirse karvedilol veya ACE inhibitöründen biri verilmez, ACE inhibitörü azaltılabilir, karvedilol dozu azaltılabilir veya artırılmaz. Sıvı tutulması veya kalp yetersizliğinde kötüleşme hemen tedavi edilir. Sıvı tutulmasında diüretik dozu artırılır. Bradikardi gelişirse genellikle geçici değildir. Belirti verirse veya ciddi bradikardilerde karvedilol dozunu azaltmak gereklidir (10). Çocuklarda karvedilol digoksinin etkisini artırır, digoksin zehirlenmesinden korunmak için karvedilol başlandığında digoksin dozu azaltılmalıdır (19). Çocuklarda süreğen kalp yetersizliği tedavisinde betaadrenerjik blokerlerin kullanımı Çocuklarda kalp yetersizliği erişkinlerden çok farklı bir hastalık grubunda ortaya çıkmaktadır, kardiyomiyopatiden çok doğuştan kalp hastalıklarının seyrinde görülmektedir. Çocuklardaki kalp yetersizliğinin tedavisinde cerrahi tedavi tedavinin önemli bir kısmını oluşturmaktadır. Çocuklardaki nörohümoral uyarı sistemi erişkinlere benzemektedir. Ancak özellikle süt çocuklarında fizyoloji ve gelişimsel değişiklikler erişkinlerden farklıdır. Konjestif kalp yetersizliği olan 143

4 Ayşe Güler Eroğlu. Kalp yetersizliği tedavisinde yeni bir yaklaşım: beta-adrenerjik blokerler çocuklarda beta-adrenerjik blokerlerin kullanımı ile ilgili çalışmalar kısıtlıdır ve genellikle az sayıda olguda yapılmıştır. Kalp yetersizliğinde ve yaşları ortalama 8,6+1,3 (dağılım 2,5-15 yaş) olan 15 olguda (9 olgu idiyopatik dilate kardiyomiyopati, 3 olgu antrasiklin kardiyomiyopatisi, birer olgu Duchene müsküler distrofi, miyokardit sonrası kardiyomiyopati, cerrahi sonrası kardiyomiyopati) metoprolol kullanılmıştır (15). Bütün olgular metoprolol başlanmadan önce 22,5+9 aydır digoksin, diüretik ve ACE inhibitörleri ile tedavi edilmekteyken, 0,1-0,2mg/kg/doz günde 2 kez verilmiş ve birkaç haftada yavaş yavaş artırılarak 1,1+0,1mg/kg/gün (0,5-2,3mg/kg/gün) dozuna çıkılmıştır. Kalp yetersizliğinin geleneksel tedavi ile kontrol altına alınmasından metoprolol başlanmasına kadar geçen sürede kısalma fraksiyonu (%13,1+1,2, %15+1,2) veya ejeksiyon fraksiyonunda (%25,6+2,1, %27+3,4) önemli değişiklik olmamıştır. Ancak 23,2+7 aylık metoprolol tedavisi sonrası kısalma fraksiyonu (23,3+2,6) ve ejeksiyon fraksiyonunda (%41,1+4,3) önemli artış saptanmıştır (p<0.05). Bu çalışmada metoprololun konjestif kalp yetersizliği olan dilate kardiyomiyopatili çocuklarda ventrikül fonksiyonunu düzelttiği sonucuna varılmıştır. Diğer bir çalışmada soldan sağa şantı ve konjestif kalp yetersizliği olan 6 süt çocuğunda propranolol kullanılmıştır (20). Tanıları 3 olguda tam atriyoventriküler septal defekt, 2 olguda triküspit atrezisi ve 1 olguda çift çıkışlı sağ ventriküldür. Propranolol tedavisi solunum ve kalp hızının azalmasına ve kilo alımının artmasına neden olmuştur. Etki mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte bu klinik tabloda beta-blokerler yararlı bulunmuştur. Ancak bu konuda başka çalışmalara gereksinim vardır. Azeka ve arkadaşları (16) geleneksel tedaviye rağmen ağır kalp yetersizliğinde olan yaşları 3,2 ay ile 10 yaş arasında değişen, ejeksiyon fraksiyonu <%30 olan 22 olguda prospektif, randomize, plasebo kontrollü, çift kör çalışma yapılmıştır. Karvedilol 0,01mg/kg/gün başlanıp haftada bir artırılarak 0,2mg/kg/gün e çıkılmış ve bu dozda 6 ay izlenmiştir. Karvedilol grubundaki 4 olgu ölmüş, 1 olgu kalp nakline gitmiştir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %17,8 den %34,6 ya çıkmış, fonksiyonel sınıfları düzelerek kalp nakli listesinden çıkmışlardır. Plasebo grupta 2 olgu ölmüş, 2 olguya kalp nakli uygulanmıştır. Kısalma fraksiyonu ve ejeksiyon fraksiyonunda önemli değişiklik saptanmamıştır. Çocuklarda süreğen kalp yetersizliği tedavisinde betaadrenerjik blokerlerin yerini, gerekçelerini, dozlarını belirlemek için daha fazla çalışmaya gereksinim vardır (21). Shaddy ve arkadaşları (22) yaşları 1 gün ile 17 yaş arasında değişen, sistemik ventrikül fonksiyon bozukluğu sonucu kalp yetersizliği gelişen 150 olguda randomize, plasebo kontrollü bir çalışma planlamışlardır. Bu çalışmada karvedilolun kalp yetersizliği belirtilerine etkisi, kalp yetersizliğinden hastaneye yatış, bütün nedenlere bağlı ölüm, ekokardiyografi ile ilacın ventrikül fonksiyonlarına ve şekline etkisi, nörohümoral sistemler üzerine etkisi ve karvedilol dozu araştırılacaktır. Bu çalışma ve yapılacak diğer prospektif, randomize, plasebo kontrollü çalışmalar çocuklarda süreğen kalp yetersizliği tedavisinde beta-adrenerjik blokerlerin kullanımına ait sorularımızı cevaplandırmaya yardımcı olacaktır. Kaynaklar 1. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, et al. Beneficial effects of metoprolol in idipathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993; 342: CIBIS investigators and Comittees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure: the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994; 90: Packer M, Bristow MR, Cohn JN. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334: Bristow MR, Gilbert EM, Abraham WT, et al. Carvedilol produces dose-related improvements in left-ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. MOCHA Investigators. Circulation 1996; 94: Gheorghiade M, Benatar D, Konstam MA, Stoukides CA, Bonow RO. Pharmacotherapy for systolic dysfunction: a review of randomized clinical trials. Am J Cardiol 1997; 80: 14-27H. 6. Waagstein F. Efficacy of beta blockers in idiopathic dilated cardiomyopathy and ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1997; 80: 45-9J. 7. Goldstein S. Clinical studies on beta blockers and heart failure preceding the MERIT-HF trial. Am J Cardiol 1997; 80: 50-3J. 8. Teerlink JL, Massie BM. Beta-adrenergic blocker mortality trials in congestive heart failure. Am J Cardiol 1999; 84: R. 9. Maack C, Elter T, Nickenig G, et al. Prospective crossover 144

5 141 Türk Pediatri Arşivi 2004; 39: comparison of carvedilol and metoprolol in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 38: Brisrow MR. Beta-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation 2000; 588: Fowler MB. Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) trial: carvedilol in severe heart failure. Am J Cardiol 2004; 93: 35-9B. 12. Packer M, Fowler MB, Roecker EB, et al. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with chronic heart failure: results of the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study. Circulation 2002; 106: Krum H, Roecker EB, Mohaassi P, et al. Effects of initiating carvedilol in patients with severe chronic heart failure: results from the COPERNICUS Study. JAMA 2003; 289: Cody RJ. The sympathetic nervous system and the reninangiotensin-aldosterone system in cardiovascular disease. Am J Cardiol 1997; 80: 9-14J. 15. Shaddy RE, Tani LY, Gidding SS, et al. Beta-blocker treatment of dilated cardiomyopathy with congestive heart failure in children: a multi-institutional experience. J Heart Lung Transplant 1999; 18: Azeka E, Ramirez JAF, Valler C, Bocchi EA. Delisting of infants and children from the heart transplantation waiting list after carvedilol treatment. J Am Coll Cardiol 2002; 40: Bruns LA, Chrisant MK, Lamour JM, et al. Carvedilol as therapy in pediatric heart failure: an initial multicenter experience. J Pediatr 2001; 138: Williams RV, Tani LY, Shaddy RE. Intermediate effects of treatment with metoprolol or carvedilol in children with left ventricular systolic dysfunction. J Heart Lung Transplant 2002; 21: Ratnapalan S, Griffiths K, Costei M, et al. Digoxin-carvedilol interactions in children. J Pediatr 2003; 142: Buchorn R, Bartmus D, Siekmeyer W, et al. Beta-blocker therapy of severe congestive heart failure in infants with leftto-right shunts. Am J Cardiol 1998; 81: Shaddy RE. Beta-adrenergic blockers in the treatment of pediatric heart failure. Progress in Pediatric Cardiology 2000; 12: Shaddy RE, Curtin EL, Sower B, et al. The pediatric randomized trial in children with chronic heart failure: rationale and design. Am Heart J 2002; 144: