KALP YETMEZLİĞİNİN TANISI VE TEDAVİ SONRASI TAKİBİNDE BRAİN NATRİÜRETİK PEPTİD İN ÖNEMİ VE KARVEDİLOL TEDAVİSİNİN ETKİNLİĞİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ II. DAHİLİYE KLİNİĞİ KLİNİK SEFİ: DOÇ. DR. ZEKAİ KUYUBAŞI KALP YETMEZLİĞİNİN TANISI VE TEDAVİ SONRASI TAKİBİNDE BRAİN NATRİÜRETİK PEPTİD İN ÖNEMİ VE KARVEDİLOL TEDAVİSİNİN ETKİNLİĞİ ( UZMANLIK TEZİ ) DR. GEZMİŞ KİMYON İSTANBUL 2006

2 TEŞEKKÜR Bizlere her türlü anlayış ve desteği gösteren, yetişmemizde büyük emekleri olan değerli büyüğümüz, klinik şefimiz sayın Doç. Dr. Zekai Kuyubaşı ya, asistanlık eğitim süresince bize emeği geçtiğine inandığım şef yardımcılarımız sayın Uz. Dr. Hikmet Feyizoğlu ve tezimin hazırlanmasında bana yol gösteren ve değerli fikirlerini esirgemeyen sayın Uz. Dr. Namık Yiğit e, beraber çalıştığımız diğer tüm uzmanlarımıza, tezimin hazırlık aşamasında yardımlarını esirgemeyen sayın kardiyologlarımız Dr. Kazım Korkmaz, Dr. Bülent İlçöl e ve ayrıca Dr. Kudret Keskin e, Biyokimya Kliniği çalışanlarından hocamız sayın Dr. Macit Koldaş, uzman ve asistan arkadaşlara, birlikte çalışmaktan her zaman mutluluk duyduğum sevgili asistan dostlarıma ve başta Fatoş hemşire hanım olmak üzere bütün hemşire arkadaşlarıma, tüm hastene personelimiz ve sevgili sekreterlerimize ve bugünlere gelmemde her türlü fedakarlığı yapan, yegane motivasyonum aileme, bizi biz yapan sevgili dostlarıma ve her zaman yanımda olan birtaneme sevgilerimi ve teşekkürlerimi sunarım. Dr. Gezmiş Kimyon 2

3 İÇİNDEKİLER: 1.GİRİŞ ve AMAÇ..4 2.GENEL BİLGİLER 2.1 BRAİN NATRİÜRETİK PEPTİD KALP YETMEZLİĞİ MATERYAL VE METOD 66 4.BULGULAR TARTIŞMA VE SONUÇ.80 6.KAYNAKLAR GİRİŞ VE AMAÇ Kalp yetmezliği, yeterli venöz dönüşe karşın kalbin, istirahat ve egzersiz süresince dokuların metabolik gereksinmelerini karşılayacak oksijenden zengin kanı 3

4 pompalayamamasıdır.konjestif kalp yetmezliği de kronik kalp yetmezliği tablosunda sıvı tutulumu ve ödemin bulunmasıdır. Kardiyak fonksiyonun azalması sonucu periferik vasküler alanda ve akciğerlerde vücut sıvıları artabilir. Konjestif kalp yetmezliği yaygın ve sıklığı giderek artan önemli bir sağlık sorunudur. Kalp yetmezliğinin yaygın bir nedeni iskemik kalp hastalığıdır. Etiyolojide evvelce hipertansiyon ön planda iken, günümüzde miyokard infarktüsü ve anginal sendromlar en önemli nedenlerdir. Akut koroner sendromlu hastaların tanı ve tedavisindeki gelişmelerin sonucu olarak, günümüzde birçok miyokard infarktüsü geçirmiş hasta hayatta kalmaktadır. Ayrıca toplumdaki yaşlıların oranı artmakta ve böylece kalp yatmezliğinin sıklığı dramatik olarak artmaktadır. Kalp yetmezliği klinik olarak değerlendirilmesi zor bir hastalıktır. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda tipik olarak kardiyomegali mevcuttur. Diğer semptomları arasında nefes darlığı, periferik ve pulmoner ödem sayılabilir. Bu semptomların özgül olmayışının yanı sıra, kronik obstrüktif akciğer hastalığı gibi hastalıklar benzer klinik durumlar oluşturabilir (1). Ayrıca tanı bir kez konuldu mu, hangi hastaların ölüm ya da ciddi bir kardiyovasküler olay riskinde olduklarını tahmin etmek zordur. Mortalitenin göstergesi olduğu gösterilen faktörler, yaşın ileri olması, diyabet ya da renal yetmezlik anamnezi, New York Kalp Birliği sınıflandırmasına göre ölçülen yüksek derecede fonksiyonel yetersizlik, düşük sodyum düzeyleri, düşük vücut kitle indeksi, düşük kan basıncı, ayak bileğinde ödem varlığı ve yaşam kalite skorlarının düşük olmasıdır (2-5). Ancak, bunlardan hiçbirisi güçlü bir gösterge değildir. Bu sebeple kalpten miyokard gerilimine ve artmış intravasküler hacme yanıt olarak salınan ve bir hormon olarak değerlendirilen natriüretik peptidlere olan ilgi son yıllarda giderek artmıştır. B tip natriüretik peptid (BNP) kalp yetmezliğinin tanısında güvenle kullanılabilecek bir testtir. BNP nin aynı zamanda nefes darlığı ile acile başvuran hastaların ayırıcı tanısında, kalp yetmezlikli hastaların takip ve tedavisinde, ayrıca kardiyak mortalite ve morbiditenin tahmininde kullanılabileceği düşünülmektedir(6). Kalp yetmezliği progresif bir hastalıktır. Altta yatan problem ortadan kaldırılmadıkça, bozulmuş yaşam kalitesi ve yüksek morbidite ve mortalite hızı ile prognoz daima kötüdür. Çeşitli ilaçların sağkalımı bir dereceye kadar düzeltmesine rağmen, ağır kalp yetmezliğinde mortalite hala yüksektir. Kalp yetmezliği tanısı 4

5 konulan hastaların yaklaşık yarısı 5 yıl içinde, ilerlemiş kalp yetmezliği bulunan hastaların %60 ından fazlası ise 1 yıl içinde ölmektedir. Tedavisi masraflı, iş gücü kaybına sebep olan, sonuçta öldüren ve hem hasta için hem de toplum için ağır bir yük oluşturmaktadır. Bu nedenle kalp yetmezliği riski yüksek hastalar, hastalık belirgin hale gelmeden önce efektif olarak tedavi edilmelidir. Kalp yetmezliğinin erken tanı ve efektif tedavisi, bu hastalığa sahip hastaların mortalite ve morbidite yüzdelerinin azaltılmasındaki önemi aşikardır. Biz çalışmamızda kalp yetmezlikli hastaların BNP ve ekokardiyografik değerlerini kullanarak, bir beta bloker olan karvedilol ile tedavi sonrası bu değerleri inceleyip, BNP nin kalp yetmezliğindeki önemini ve bu sırada karvedilol un etkinliğini BNP ve ekokardiyografik değerlerle karşılaştırıp vurgulamak istedik. 2.GENEL BİLGİLER 2.1.BRAIN NATRİURETİK PEPTİD (BNP) Natriüretik peptidler kan basıncını, elektrolit dengesini ve sıvı volümünü regüle eden bir hormon sınıfıdır. B tip natriüretik peptid diğer üyeleri atrial 5

6 natriüretik peptid (ANP), C tip natriüretik peptid (CNP) ve dendroapsis natriüretik peptid (DNP) olan natriüretik peptidler ailesine mensuptur (7). Kalbin bir endokrin fonksiyona sahip olabileceği fikri yaklaşık olarak 50 yıl önce atriyumların dilatasyonu ile natriürez olduğunun gösterilmesiyle doğmuştur (8). Elektron mikroskobu ile yapılan incelemelerde atriyal miyositlerde endokrin hücrelerdekine benzer intraselüler granüllerin gösterilmesi kalbin endokrin bir organ olabileceği fikrini desteklemiştir (9). İlk olarak domuz beyin dokusundan izole edilmesi sebebiyle brain (beyin) natriüretik peptid adı verilmiştir (10). Oysa takip eden araştırmalarda BNP nin kardiyak kökenli olduğu ve yüksek konsantrasyonlarda miyokard da bulunduğu ve ANP ile aynı periferik reseptörleri paylaştığı gösterilmiştir (11). Bir diğer natriüretik peptid olan C-tipi natriüretik peptidin (CNP) kardiyak fonksiyonlara olan etkisinin ise minimal olduğu ve farklı bir mekanizma ile etki gösterdiği düşünülmektedir. ANP, BNP, CNP öncü prohormonların her biri ayrı genler tarafından kodlanır (12). ANP, BNP, CNP de bulunan 17 aminoasit yapısı yüksek bir homoloji göstermektedir ve reseptör etkileşimi için şarttır. Bu yapı, iki sistein aminoasidi arasında oluşmuş disülfid bağı ile şekillenmiştir (13-16) Genetik Ve Moleküler Özellikler: İnsan BNP si tek kopya gen halinde üç exon ve iki intron içerecek şekilde kodlanmıştır. mrna sı ise RNA nın stabilitesini sağladığı düşünülen translate edilmemiş 3 bölgesinde dört adet AUUUAA tekrarlayan zinciri varlığıyla karakterizedir. BNP öncü geninin posttranslasyonel işlenmesi ANP öncü geninden farklıdır. ANP regülasyonu depo granüllerinin salınımı seviyesinde oluşurken, BNP regülasyonu gen ekspresyonu esnasında olur. BNP kalpte 108 aminoasit içeren öncü BNP pro-bnp şeklinde patlamalar-ani salınımlar şeklinde üretilir. Daha ileri işlemler ile biyolojik olarak aktif 32 aminoasit içeren BNP molekülü salınır. Bu fragman BNP öncüsünün C- terminal zincirine tekabül ederken, geriye kalan 76 aminoasitten oluşan fragman N- terminal fragmandır NT-proBNP. Biyolojik olarak aktif BNP, intakt 108 aminoasit probnp ve prohormonun geri kalan kısmı NT-proBNP üçü birden plazmada dolaşımda bulunurlar ve immünoassay yöntemler ile ölçülebilirler. Dolaşımdaki BNP 32 aminoasit içerir ve iki sistein kalıntısı arasında bir disülfid bağı ile kapanmış 6

7 karakteristik halka yapısına, 9 aminoasitten oluşan amino terminale ve 6 aminoasitten oluşan karboksil terminale sahiptir (13) BNP sekresyonu: BNP nin majör kaynağı kardiyak miyositler olmakla beraber kardiyak fibroblastların da BNP üretebildikleri gösterilmiştir. Ancak fibroblastların ürettiği bu BNP nin önemi ve katkısı bilinmemektedir. Bunun yanı sıra çeşitli nörohormonlar farklı kardiyak hücre tipleri arasında görev yaparak BNP üretimini uyarabilirler. Hem BNP hem de ANP kalpte artan duvar gerilimi ve stresine yanıt olarak salınır. Volüm yüklenmesi ve duvar gerilimi artışı ile salınımı artar (17,18). Artmış duvar gerilimi pek çok kardiyak hastalığın ortak paydası olması nedeni ile dolaşımdaki BNP düzeyleri bu hastalıkların klinik marker ı olarak hizmet edebilir. BNP ile ANP nin depolanması ve salınımı farklıdır. ProANP atriyal granüllerde depolanır ve atriyal gerilme ANP granüllerinin hızla boşalmasına yol açar. Sekresyon sırasında hücre membranına bağlı bir atriopeptidaz tarafından N terminal ve C terminal kısımlarına ayrılır. C terminal ANP fizyolojik olarak aktif hormondur. Peptidin de novo sentezi dikkate alındığında ise ANP geni göreceli olarak yavaş aktive olur. ProANP nin aksine ProBNP sekretuar granüller içinde paketlenmez veya az miktarda depolanır ve peptid sekresyonunun artışı BNP geninin aktivasyonuna bağımlıdır. Bununla beraber BNP gen aktivasyonu ANP ye göre daha hızlıdır. ProBNP kana salınmadan önce ileri derecede düzenlenmiş olmalıdır. Böylece, BNP konsantrasyonları ANP gibi hızlı ve düzensiz olarak değişmez. Sürekli bir ventriküler genişleme ve basınç artışı olduğunda probnp kana salınır ve fizyolojik olarak aktif hormon olan BNP ile inaktif bir metaboliti olan N terminal BNP ye parçalanır. Normal kişilerde NT-proBNP ve BNP plazma konsantrasyonları benzerdir. Her ikisi de devamlı şekilde kalpten salınırlar ve pikomolar konsantrasyonlarda sağlıklı insanların venöz kanlarında saptanırlar. Yaklaşık olarak 22 dakikalık yarılanma ömrü ile BNP pulmoner kapiller kama basıncındaki değişiklikleri her iki saatte bir doğrulukla yansıtır. İnaktif form olan NT probnp nin plazma yarı ömrü BNP den daha uzundur ve bu sebeple kanda miktarının tesbiti daha kolaydır (19,20). 7

8 BNP Fizyolojik Etkileri: Natriüretik peptidler NPR A ve NPR B adı verilen hücre yüzey reseptörlerine bağlanıp cgmp yi ikincil mesajcı olarak kullanarak biyolojik etkilerini meydana getirirler. BNP ve ANP daha çok NPR A ya bağlanırken CNP NPR B ye bağlanır (11). NPR C ise BNP ve ANP için bir yıkım (klirens) reseptörüdür (21). Dolaşımdaki natriüretik peptidlerse vasküler hücreler ve renal tübüler hücrelerde bulunan nötral endopeptidaz (NEP) ile inaktive edilirler. Peptidlerin N terminal pro halleri nötral endopeptidazlara direçlidir ve renal atılım yoluyla temizlenirler (22,23). Biyolojik etkileri ise şöyledir: Böbrekte glomerüler filtrasyonu arttırıp, sodyum geri emilimini azaltarak diürez ve natriüreze sebep olurlar (24). Natriüretik peptidler damar duvarındaki düz kasları gevşeterek arter ve venlerde dilatasyona sebep olarak kan basıncı ve ventriküler ön yükü azaltırlar (25,26). Merkezi ve periferik sempatoinhibitör etkileri vardır ve kardiyak sempatik aktivite blokajı ile kardiyak dolum basıncını azaltırlar (27,28). Renin, anjiotensin, aldesteron sistemini inhibe ederler (29,30). BNP nin miyokard üzerindeki doğrudan gevşetici etkisinin yanında kardiyak ve vasküler dokularda antiproliferatif ve antifibrotik etkileri de mevcuttur (31,32). BNP aşırı salgılayan transgenik fare modelinde ise sistemik hipotansiyon ve kemik malformasyonları gözlenmiştir. BNP üretimi tamamen durdurulmuş fare modelinde ise kardiyak fibrozis gözlenmiş ancak hipertansiyon gelişmemiştir. Bu durum kardiyak fibroblastlarda ayrı bir BNP reseptörü olduğu spekülasyonlarını doğurmuştur Kalp Yetmezliğinde BNP : Depolanma yeri atriyum ve ventrikül olan atriyal natriüretik peptidden farklı olarak BNP nin ana kaynağı ventriküllerdir. Bu da BNP yi ventrikül bozukluklarının belirleyicisi olarak diğer natriüretik peptidlere göre daha duyarlı ve özgül kılmaktadır. Ventrikülden salınan BNP miktarının volüm genişlemesi ve basınç yüklenmesi ile doğru orantılı olduğu çeşitli araştırmalarda gösterilmiştir (33,34). Randomize bir çalışmada sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu olup asemptomatik seyreden hastalarda renin anjiyotensin sistemi aktivasyonu olmaksızın natriüretik peptid yükselmesiyle karakterize nörohümoral aktivasyon artışının olduğu gösterilmiştir (35). Kalp yetmezliğinin erken tanı ve tedavisi, bu hastalığa sahip 8

9 hastaların mortalite ve morbidite yüzdelerinin azaltılmasında önemli bir role sahiptir. Asemptomatik evrede ve kalp yetmezliği gelişiminin başlangıç evrelerinde BNP düzeyinin yükselmeye başlaması bu peptidin erken tanıda duyarlılığını göstermektedir. Altı dakikalık yürüyüş testinde, yürünen uzaklık ile pulmoner arter basıncı ve ejeksiyon fraksiyonu ile BNP konsantrasyonları arasında anlamlı bir ters kolerasyon olduğu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Bunun yanısıra BNP yatak başında hızlı ve güvenilir bir şekilde ölçülebilmesi ile diğer nörohormonal aktivasyon göstergelerine göre daha avantajlıdır (36). Sol ventrikül sistolik fonksiyonunun değerlendirilmesi için ekokardiyografik inceleme planlanmış olan olgularda eş zamanlı BNP düzeyine bakıldığında olguların yarısında sistolik fonksiyon bozukluğu saptanmış ve BNP düzeyi bu hastalarda normal sistolik fonksiyonlu hastalara göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (328 pg/ml karşılık 30 pg/ml, p<0.001)(37). Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu daha önceden gösterilmiş olan gruptaki hastaların hepsinde ise anormal ekokardiyografik bulgular saptanmış ve bu grupta BNP düzeyi çok daha yüksek bulunmuştur (545 pg/ml). Kalp yetmezliğinin sınıflandırılmasında rutin olarak kullanılan birçok plan vardır. New York Kalp Cemiyetinin (NYHA) sınıflandırması aralarında en yaygın olarak kullanılanıdır(38). Hem tanı hem de sınıflandırmada BNP nin yararlı olduğu gösterilmiştir. Acil servise dispne yakınması ile başvuran kalp yetmezliği olan 250 hastada yapılmış bir çalışmada, hastaların yatak başı hızlı BNP düzeyleri ölçülmüş, klinik ve laboratuvar bulguları ile kalp yetmezliği tanısı konan hastalarda BNP düzeyi 1076 pg/ml, kalp yetmezliği olmayanlarda 38 pg/ml, kalp yetmezliği alevlenmesi olmayan ancak ventrikül disfonksiyonu gelişmiş hastalarda 141 pg/ml, KOAH lı (kronik obstrüktif akciğer hastalığı) tanısı alanlarda ise 86 pg/ml saptamıştır(39). Ayrıca aynı çalışmada New York Heart Association (NYHA) sınıflamasında Evre 1 den Evre 4 e doğru gidildikçe BNP düzeyleri yükselmektedir. Bu araştırmanın sonuçlarına göre BNP düzeyi için 80 pg/ml sınır alındığında kalp yetmezliği tanısında BNP %98 sensitivite, %92 spesifite göstermiştir. BNP, ekokardiyografi ve klinik olarak saptanan kalp yetmezliği ile yüksek derecede korelasyon göstermesi üzerine, ACC/AHA ve Avrupa Kardiyoloji Derneği kılavuzlarında kalp yetmezliği tanısında değerli bir yöntem olarak yerini almıştır (40,41). Birden fazla araştırma merkezinin katıldığı bir çalışmada, BNP seviyeleri, 9

10 ortalama olarak Evre 1 de 71.1, Evre 2 de 204, Evre 3 te 349 ve Evre 4 te 1022 pg/ ml bulunmuştur (42). Bettencourt ve arkadaşları ise 139 kalp yetmezliği olan hastada BNP seviyelerini ölçmüş ve elektrokardiyografik, yürüyüş testi, klinik belirtiler ile karşılaştırarak, tanısı konan kalp yetmezliğine sahip hastalarda BNP konsantrasyonlarının bağımsız olarak yükseldiğini göstermişlerdir. Bu ve benzeri çalışmalar, BNP nin kalp yetmezliğine sahip hastaların değerlendirilmesinde kullanılabileceğini göstermektedir (43,44). Hemodinamik profildeki akut düzelmelerin nörohormonal profil üzerine yansımalarını araştıran bir çalışmada ventrikül doluş basıncı ve sistemik vasküler rezistansı azaltmaya yönelik tedavinin nörohormonal aktivasyonda hızlı bir gerileme sağladığı gösterilmiştir (45). Tedavinin başarısının izlenmesinde BNP nin yararlı olabileceği (46,47) ve ANP ye göre daha iyi bir belirteç olduğunu gösteren çalışmalarda mevcuttur (48). BNP düzeyinin kalp yetmezliği tedavisi ile hızla düşmesi, dekompanse kalp yetmezliğinde hemodinamik izlem yerine ardışık BNP düzeyi takibinin kullanılabileceğini akla getirmektedir. Uzun dönem prognozun öngörülmesinde de BNP düzeyleri değerlidir. Ejeksiyon fraksiyonu %45 in altında olan 85 hastanın iki yıl takibinde serum BNP düzeyi ve pulmoner kapiller basıncının mortalitenin bağımsız belirleyicisi olduğu gösterilmiştir (49). Stanek tek bir BNP ölçümünden daha çok ardışık serum BNP ölçümlerinin tedavinin etkinliğini izlemede değerli olduğunu ilk kez göstermiştir (50). Bir başka çalışmada NYHA sınıf III-IV kalp yetmezliği olan hastalarda optimal tedavi öncesi ve 3. ayda inceleme yapılmış ve tedaviye rağmen süren BNP ve IL-6 yüksekliğinin mortalitenin bağımsız öngörücüsü olduğu gösterilmiştir (44). Hastaların BNP ya da semptom varlığı kılavuzluğunda tedavi etmek üzere randomize edildiği bir araştırmada ise BNP kılavuzluğundaki tedavi grubunda daha düşük BNP seviyesine ulaşılmış ve bu grupta kardiyovasküler ölüm, tekrar hastaneye yatış ve kalp yetmezliğinin kötüleşmesi ataklarının azaldığı gözlenmiştir (47). İyi bir kalp yetmezliği tedavisinin serum BNP düzeyini düşürdüğü bilinmektedir. Sol ventrikül yükü uygun bir tedavi ile düşürülürse, duvar gerilimi azalır ve sonuç olarak BNP düzeyleri de düşer (50,51). Sistemik vasküler rezistansı azaltması, diüretik etkisi, kardiyak debi üzerine yararlı etkileri ve katekolamin ve anjiyotensin salınımını sınırlandırması ile beraber aritmik ölümleri azaltabilmesi dikkate alındığında vücuda dışarıdan verilen BNP nin 10

11 kalp yetmezliği tedavisinde faydalı olabileceği düşünülmüştür. Rekombinant BNP nesiritid hacim yüklenmesi ve dekompansasyonunun iyileştirilmesinde kullanılmak üzere FDA tarafından onaylanmıştır. Hemodinamik olarak bu etkiler tolerans olmaksızın dengeli vazodilatasyon yaparak sistemik vasküler rezistans ve santral venöz basıncın düşmesini sağlar ve düşük doluş basıncıyla daha iyi ileri kardiyak debinin sağlanmasına katkıda bulunur. Ek olarak ventrikül doluş basıncının azaltılması özellikle koroner arter hastalığı olanlarda miyokardiyal perfüzyonu düzelterek sol ventrikül diyastolik ve sistolik fonksiyonlarını iyileştirir. Nesiritid tüm bu olumlu etkileri yaparken kan basıncı, ya da kalp atım hızını etkilemediğinden miyokardiyal oksijen tüketimini arttırmamaktadır. Sonuç olarak BNP tanı değeri yanında iyi bir nörohormonal prognostik marker olup akut kalp yetersizliği tedavisinde, tedavi başarısının değerlendirilmesinde oldukça önemli bir nörohumoral marker dır. Kalp yetmezliği olan hastalarda beta adrenarjik blokerler ve anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri gibi ilaçlarla tedavide başarının artması için doğru tanının yapılması zorunludur (52). Hastalar için yanlış tanı, hem morbidite hem de mortalite riskini arttırabilir(53). Böylece konjestif kalp yetmezliğinin acil birimindeki tanısında doğruluğa ihtiyaç vardır. Dispneli hastalara tanının uzun sürede konması, hastanın durumunun kötüleşmesine neden olabilir. Ayrıca obesite ve akciğer hastalıkları gibi sekonder faktörler tanı koymayı güçleştirebilir. Bu yüzden klinik teçhizata ek olarak, kalp yetmezliği için özgül, duyarlı ve doğru bir kan testinin bulunması yararlı olacaktır Koroner Arter Hastalığında BNP: Koroner arter hastalığında iskemik hasarı saptamak için biyokimyasal belirteçlere sıkça başvurulur. Kreatin kinaz, kreatin kinaz MB fraksiyonu, laktat dehidrogenaz ve troponinler örnek olarak sayılabilir. Tüm bu markerların ortak özelliği ölmüş hücrelerden salınmış olmalarıdır. Bu markerlardan farklı olarak BNP 11

12 sadece ölmüş myositlerden salınmamaktadır. BNP canlı myositlerden ventrikül yüzey geriliminin artması sonucu salınmaktadır ve kalpte düzenleyici bir mekanizmanın unsuru olduğu düşünülmektedir. Buradan hareketle BNP nin koroner arter hastalığında iskeminin ciddiyetini daha doğru olarak yansıtacağı varsayılmıştır. BNP nin bu özelliği ortaya konduktan sonra çeşitli klinik çalışmalarla BNP nin koroner arter hastalığında prognoz ile ilişkisi araştırılmıştır. Kikuta ve arkadaşlarının yaptığı klinik çalışmada; göğüs ağrısı ile başvuran hastalar üç gruba ayrılmış ve unstabil angina pektoris grubunda saptanan BNP değerlerinin stabil angina ve kontrol grubundan yüksek olduğu görülmüştür (54). Daha sonra yapılan çok sayıda klinik çalışmada BNP nin akut koroner sendromlarda önemli bir prognostik değer taşıdığı anlaşılmıştır(55-58). Akut ST elevasyonlu MI (miyokard infarktüsü) tanısıyla yatırılan hastalarda erken dönemde saptanan BNP yüksekliğinin kontrol grubuna göre erken dönem mortalite artışıyla birlikte olduğu saptanmıştır. BNP yüksek grupta hastane içi kalp yetmezliği gelişimi ve ani kardiyak ölüm insidansı daha fazla bulunmuştur. Akut koroner sendromlardaki erken BNP artışının myokard nekrozundan çok iskemiye maruz kalmış miyokard doku genişliği ile bağlantılı olabileceği söylenmektedir (59). Bu nedenle BNP nin akut koroner sendrom öntanısıyla başvuran hastalarda risk sınıflaması yapılırken akılda tutulması gerektiği vurgulanmaktadır. BNP nin koroner arter hastalığında uzun dönemli prognostik etkisinin olduğu da saptanmıştır. Omland ve arkadaşları N-terminal pro BNP nin akut koroner sendromlarda uzun dönem mortalite ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Akut koroner sendromlarda erken dönem BNP artışının uzun dönem kalp yetmezliği gelişimi ve ejeksiyon fraksiyonunda düşme ile birlikte olduğu görülmüştür (60). Diğer bir üzerinde durulması gereken konuda BNP nin akut myokard infarktüsü sonrasındaki fonksiyonudur. Kawakami ve arkadaşları yaptıkları deneysel çalışmada; yüksek BNP düzeyinin infarklı kalp dokusundaki nötrofil infiltrasyonunu arttırdığı ve bunun sonucunda matriks metaloproteinaz (MMP)-9 oluşumunun arttığını göstermişlerdir (61). MMP-9 un infark sonrası remodeling ve doku tamirinde ana düzenleyici enzimlerden biri olduğu düşünülmektedir (62). Buda bize BNP nin infarktüs sonrası remodelingde rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Plasma BNP düzeyleri infarktüs sonrası ilk 24 saatte yükselip pik yapmakta daha sonra gerilemektedir. İkinci pikini ise 3 ile 7. günler arasında yapmaktadır. Bu dönem 12

13 aynı zamanda infarktüs sahasında nötrofil infiltrasyonunun olduğu döneme denk gelmektedir. Bu da BNP nin remodeling üzerinde rolü olabileceği tezini desteklemektedir. Ancak bu konuyla ilgili daha büyük klinik çalışmalar gerekmektedir BNP nin Tanısal Kullanımı Plazma BNP düzeyi kalp yetmezliğinde artar ve bu artış miktarı kalp yetersizliğinin ciddiyeti ile kolerasyon gösterir (63,64) Normal Bireylerde BNP: BNP düzeyi yaşla beraber artış gösterir. Kadınlarda BNP miktarı erkeklerden daha yüksektir. Son dönem akciğer hastalıklarında sağ ventrikül disfonksiyonuna bağlı olarak BNP artışı izlenebilir. Prediyaliz son dönem böbrek hastaları ve diyaliz gören kronik böbrek yetmezlikli hastalarda plazma BNP düzeyleri artmış olarak saptanır(65) Acil Serviste Kullanımı: Acil servise akut gelişen dispne yakınmasıyla başvuran hastalarda kalp yetmezliğinin diğer ayırıcı tanılardan ayırımında BNP kullanımı uygun görünmektedir. Acil servise akut dispne yakınması ile başvuran hastalarda yapılan bir çalışmada kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve konjestif kalp yetmezliği ayırıcı tanısında BNP kullanılmış, bu çalışmada BNP sınır değeri 22 pg/ ml alındığında kalp yetmezliği tanısının özgüllüğü %90 duyarlılığı %93 olarak saptanmıştır (48). Yine acil servise dispne ile başvuran 1586 hastanın incelendiği başka bir çalışmada BNP değeri dekompanse konjestif kalp yetmezlikli hastalarda en yüksek, kompanse hastalarda daha az artış, normal bireylerde ise en düşük saptanmıştır. Bu çalışmada BNP sınır değeri 50 pg/ml alındığında kalp yetmezliği açısından negatif belirleyici değeri %96 saptanmıştır (66) Kalp Yetmezliğinin Sınıflanmasında Kullanımı: Kalp yetmezliğinin klinik derecesi olan New York Heart Association (NYHA) sınıfı ile BNP düzeyi arasında kolerasyon vardır (66,18). Aynı zamanda BNP düzeyleri ile pulmoner kapiller saplama basıncı ve diastol sonu dolum basınçları kolerasyon göstermektedir (16). 13

14 Miyokard İnfarktüsü Sonrası BNP: Post MI ejeksiyon fraksiyonunun %40 ın altında oduğu vakalarda BNP ekokardiyografiye üstün bulunmuştur (67) Diastolik Disfonksiyonda BNP: Sistolik fonksiyon bozukluğu ile ilişkisi daha iyi bilinen BNP diyastolik disfonksiyonun evresi ile orantılı olarak artan anlamlılıkta düzey artışı göstermektedir. Hele sistolik disfonksiyonun birlikte izlendiği vakalarda bu artış daha da belirgindir. Sol ventrikül fonksiyonlarının ekokardiyografi ve BNP ile değerlendirildiği 200 olguluk bir çalışmada sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonları normal 103 olguda BNP değeri 37 +/-6 pg/ml, izole diyastolik disfonksiyonlu 42 olguda BNP 391 +/-89 pg/ml, sistolik disfonksiyonlu 53 olguda 572 +/-115 pg/ml, hem sistolik hem de diyastolik disfonksiyonu aynı anda bulunan 14 olguda ise /- 277 olarak bulunmuştur (68). Yine sol ventrikül sistolik fonksiyonları normal 294 olguda yapılan bir çalışmada; sol ventrikül diyastolik fonksiyonları normal 175 olguda BNP 33 +/-3 pg/ ml, Evre 1 diyastolik disfonksiyonda 202 +/- 30 pg/ml, restriktif benzeri paternde ise 408 +/- 66 pg/ml olarak; normal bireylere ve diyastolik disfonksiyonun derecesine göre istatistiki olarak BNP değerinde artış saptanmıştır (69) Sağ Ventrikül Hastalıklarında BNP: Sağ ventrikülün basınç yüklenmesi ve yapısal anomalilerine bağlı olarak; kor pulmonale (70), pulmoner emboli (71), primer pulmoner hipertansiyon (72), konjenital kalp hastalıkları (73) gibi durumlarda BNP artışı izlenebilir ancak bu artış sol ventrikül disfonksiyonuna göre çok daha azdır (71) Asemptomatik Sol Ventrikül Sistolik Disfonksiyonunda BNP: Asemptomatik sol ventrikül sistolik disfonksiyonunda BNP nin daha düşük değerlerde hatta normal sınırlarda saptandığını, bu sebeple semptomatik kalp yetersizliklerine göre bu hasta grubunun tanı ve takibinde daha az güvenilir olduğunu bildiren yayınlar mevcuttur (74) Prognoz ve BNP: Post MI 3. günde artmış BNP düzeylerinin kardiyovasküler mortalitenin bağımsız belirleyicisi olduğu gösterilmiştir(75). Kalp yetmezlikli hastalarda 14

15 prognozun belirlenmesinde BNP, ANP ye üstündür (75,76). Yine sağlıklı genel populasyonda 4 yıllık izlem yapılan bir çalışmada tüm ölüm sebepleri ele alındığında BNP bağımsız bir prognostik belirteçtir(77). Yaşlılarda BNP güvenilir bir prognostik belirteçtir (78) Tedavi ve BNP: Diüretikler natriüretik peptid konsantrasyonunu azaltırlar (79), digoxin ise artırır (80). Anjiotensin reseptör blokerleri ve anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri BNP plazma konsantrasyonlarını azaltırlar (81). Spironolaktonun kulanımı ile BNP plazma düzeyinin azaldığı gösterilmiş (51). Beta bloker kullanımı ile natriüretik peptid düzeylerinde artış ve azalma saptanan çalışmalar vardır (82,44). BNP düzeyi rehberliğinde kalp yetmezliği tedavisi ile klinik parametrelere göre takibin karşılaştırıldığı bir çalışmada BNP düzyeni düşük tutmayı hedefleyen grupta kardiyovasküler mortalite, dekompanse yetersizlik ve hastaneye yatış daha az olmaktadır (47) KALP YETMEZLİĞİ Kalp yetmezliği hemodinamik anomaliler, bozulmuş egzersiz kapasitesi, nörohormonal aktivasyon ile hızlı progresyon gösteren ve kalbin, dokuların ihtiyacı 15

16 olan sistemik perfüzyonu sağlayamayacak düzeyde mekanik yetersizliği sonucu yüksek mortaliteyle seyreden bir sendromdur. Kalp yetmezliği dünyada yaklaşık 15 milyon insanı etkileyen yaygın bir hastalıktır. Kalp yetmezliği sıklığı yaşla birlikte artmaktadır yaş arası grupta sıklığı %1-2 iken, 75 yaş üzerinde %10 a ulaşmaktadır. Tüm kalp yetersizliklerinin ortalama %80 i 65 yaş ve üzerindeki kişilerde görülmektedir. Framingham çalışmasına göre; yaş arası her 1000 erkekte 3, 1000 kadında 2, yaş arası her 1000 erkekte 27, 1000 kadında 22 hastada kalp yetmeliği saptanmıştır ve kadın/erkek oranı 1/3 olarak bulunmuştur. Genel olarak populasyonda ve kardiyovasküler hastalıklara sahip kişilerde sağkalım oranlarının artması nedeniyle kalp yetmezlikli hastaların sayısı gittikçe artmaktadır (83,84). Tedavisindeki önemli ilerlemelere rağmen kalp yetmezliğinin prognozu hala kötüdür (85). Bununla birlikte kalp yetmezliği klinik bir sendromdur ve bu açıdan bakıldığında hekimlerin dikkati birincil olarak bu sendroma yol açan etyolojilerin çok sayıda olmasına rağmen klinik görünümleri çok az değişen hastaların bakımına yönelmektedir. Kalp yetmezliği için yıllar boyunca birçok tanım ileri sürülmüştür fakat hiçbiri genel olarak tatmin edici değildir. Bu durum kardiak debide azalma ve venöz dönüşte artış ile karakterize olan ve yetmezlik içindeki kalbin progresif olarak kötüleşmesine ve büyük olasılıkla prematür miyosit hücresi ölümüne yol açan moleküler anormalliklerin eşlik ettiği bir sendromun kompleksliğini yansıtır (85). Kardiyak yapı ve fonksiyonlardaki bozulmanın başlangıcı ile bundan haftalar, aylar veya yıllar sonra görülen kalp yetmezliğinin klinik bulguları arasında sıklıkla önemli bir zaman süresi vardır (86). Tarihsel olarak kalp yetmezliği hacim genişlemesi ve ödeme yol açan bir kardiyorenal sorun olarak kabul edilmiştir. Sistolik ve diyastolik kontraksiyonun daha iyi anlaşılması ve deneysel ve klinik kalp yetmezliğinde sistolik fonksiyon üzerinde yapılan gözlemlere dayanılarak 1960 lar ve 1970 lerde mekanik pompa yetmezliği kararı baskılanmış ve kardiyak kontraktiliteyi arttırıcı farmokolojik yaklaşımları teşvik etmiştir. Sistemik vazokonstrüksiyonun varlığı dolaşım yetmezliğinin hastalığın önemli bir bileşeni olduğunu göstermiş ve sonuçta vazodilatatör tedavi başlatılmıştır. Son 10 yıl boyunca deneysel ve klinik çalışmalar 16

17 kalp yetmezliğinin özellikle sempatik sinir sistemi ve renin-anjiotensin-aldosteron sistemi olmak üzere nörohumoral aktivasyonda artışla karakterize olduğunu göstermiştir. Nörohumoral aktivite artışı, günümüzde kalp yetmezliğinin semptomlarına ve progresyonuna katkıda bulunan major bir patofizyolojik bileşen olarak kabul edilmektedir (87). Kalp yetersizliği, kalbin dokuların ihtiyacı olan yeterli miktarda kanı pompalayamaması veya bunu sadece yüksek doluş basınçları ile gerçekleştirebildiği bir tablodur. Kalbin dokuların ihtiyacı olan kanı pompalayamaması; yapısal anomaliler, yetersiz kardiyak doluş ve/veya kontraktil yetersizliğe bağlı meydana gelebilir. Adaptasyon mekanizmaları kan volümünü, kardiyak doluş basınçlarını, kalp hızını ve kas kitlesini artırarak normal fizyolojiyi sağlamaya çalışır. Ancak bu adaptif mekanizmaların da katkısıyla kalbin kontraksiyon ve relaksasyon kapasitesi daha da bozulmakta ve kalp yetmezliği hızlı ilerleme göstermektedir(84). Klinisyene sendromu tanımlatan kardiyomegali, efor dispnesi ve dolaşım konjesyonu gibi klinik belirti ve bulgular olsa da klinisyen, hastadaki rahatsızlığın dispne ve dolaşım konjesyonu gibi belirti ve bulguların gelişmesinden çok daha önce başlayan bazı temel yapısal ve fonksiyonel bozukluklardan köken aldığını bilir. Kalp yetmezliği hala büyük ölçüde klinik veya yatakbaşı bir tanıdır. Dikkatlice alınmış bir hikaye (nefes darlığı, yorgunluk, sıvı tutulumu) ile fizik muayenenin (akciğer konjesyonu, genişlemiş boyun venleri, taşipne, galo ritmi ve sıvı tutulumu) kombinasyonu tanıya ulaşma şeklidir. Yapısal kalp hastalığına ilişkin direkt kanıtlara da ihtiyaç vardır. Ve bu konuda en faydalı yöntem ekokardiografidir. Tanı dikkatlice yapılan bir yatakbaşı muayene ile konulmakta ve göğüs röntgeni ve ekokardiografi ile doğrulanmaktadır (86). Çoğu hastada Konjestif Kalp Yetmezliği (KKY) ve anormal dolaşım konjesyonu hem kalp yetmezliğinin kendisinin, hem de sonradan oluşan ve sempatik sinir sisteminin ve renin-anjiotensin sisteminin aktivasyonunun eşlik ettiği periferik dolaşım değişikliklerinin sonucu olarak gelişir. Mekanik veya miyokardiyal bozukluklara bağlı klinik KKY olan çoğu hastada, kalp (pompa) yetmezliğinden önce, kardiyak pompa fonksiyonunun ve kardiyak debinin miyokard hipertrofisi ve ventrikül dilatasyonundan oluşan kompansatuvar mekanizmalarla en azından 17

18 istirahatte korunduğu önemli bir miyokardiyal disfonksiyon dönemi vardır. Bu sebepten dolayı erken dönemlerde hastanın hiçbir engeli veya semptomu olmayabilir veya bunlar çok az düzeyde olur (88,89) Sınıflandırma ve Kalp Yetmezliği nin Evreleri Tablo 1. New York Kalp Derneği nin Sınıflandırma Sistemi Sınıf 1 Sınıf 2 Sınıf 3 Sınıf 4 Kalp hastalığı olan ancak hastalığın fiziksel aktiviteyi kısıtlamadığı hastalar. Olağan fiziksel aktivitede hiçbir semptom yok. Fiziksel aktiviteyi hafif olarak kısıtlayan kalp hastalığı olan hastalar. Bu hastalar istirahatte rahattırlar. Olağan fiziksel aktiviteler yorgunluk, çarpıntı, dispne veya anginal ağrıya yol açar. Fiziksel aktiviteyi belirgin olarak kısıtlayan kalp hastalığı olan hastalar. Bu hastalar istirahatte rahattırlar. Olağan fiziksel aktiviteden daha hafif aktiviteler yorgunluk, çarpıntı, dispne veya anginal ağrıya yol açar. Hiçbir fizikselaktivitenin rahatsızlık duyulmadan gerçekleştirilmemesine neden olan kalp hastalığı bulunan hastalar. Kalp yetmezliğinin veya anginal sendromun belirtileri istirahatte bile olabilmektedir. Herhangi bir fiziksel aktiviteye girişildiğinde rahatsızlık artar. Tablo 2. Kalp Yetmezliği nin Evreleri (ACC/AHA Sınıflandırma Sistemi) Evre A:Kalp yetmezliği(ky) nin gelişimi ile kuvvetli olarak ilişkili komorbid durumların olmasından dolayı kalp yetmezliği riski olan hastalar. Böyle hastaların KY belirti ve bulguları yoktur ve KY nin belirti ve bulgularını hiç 18

19 göstermemişlerdir. Kapakların veya ventriküllerin yapısal veya fonksiyonel bozuklukları yoktur. Örnekler: Sistemik hipertansiyon, koroner arter hastalığı, diyabetes mellitus, kardiyotoksik ajan kullanımı, alkol kullanımı. Evre B:Kalp yetmezliği gelişimi ile kuvvetli olarak ilişkili yapısal kalp hastalığı gelişmiş olan, ancak KY belirtisi olmayan ve KY nin bulgu veya belirtilerini hiç göstermemiş olan hastalar. Örnekler: Sol ventrikül hipertrofisi, asemptomatik valvüler kalp hastalıklarında dilate olmuş ventriküller, geçirilmiş miyokard infarktüsü. Evre C:Altta yatan yapısal kalp hastalığı ile ilişkili eskiden veya halen kalp yetmezliği semptomları olan hastalar. Örnekler: Dispne veya egzersiz intoleransı olan hastalar, asemptomatik olup geçmiş semptomları için KY tedavisi alan hastalar. Evre D:Maksimum medikal tedaviye rağmen istirahatte belirgin kalp yetmezliği semptomları bulunan ve özel girişimlere ihtiyaç duyan hastalar. Örnekler: Hastaneden güvenle taburcu edilemeyen, tekrar tekrar hastaneye yatırılan, hastanede kalp transplantasyonu bekleyen, hastane benzeri ortamlarda bulunan, evde semptomların azalması için sürekli intravenöz destek alan, mekanik destek cihazı ile tedavi gören hastalar. Bu yeni evreleme şeması büyük ölçüde kliniğe dayalıdır ve hekimlerin tedavilerini spesifik hasta alt gruplarına daha fazla odaklanmış biçimde yönlendirmesine izin vermektedir. Hastalar genellikle bu şemada ileriye doğru gelişme gösteriyor olsalar da bazen D den C ye geçebilirler (Tablo 2) (90,91) Sebep ve sonuç ilişkisine dayanarak kalp yetmezliği çeşitli alt gruplarda incelenebilir. Bunlar: 1.Sağ /Sol 2.Akut /Kronik 3.Düşük Atımlı /Yüksek Atımlı 4.Sistolik /Diyastolik 5.İskemik /Noniskemik Kalp Yetmezliği olarak sınıflandırılabilir(84). 19

20 Sağ /Sol Kalp Yetmezliği: Konjestif kalp yetmezliğinde teori, sıvı birikiminin etkilenen boşluğun gerisinde gerçekleşmesi üzerine kurulur. Pulmoner konjesyona bağlı semptomlar ve plevral efüzyon öncelikli olarak sol kalp ile ilişkiliyken, pretibial ödem, hepatomegali, asit daha çok sağ kalp yetmezliğinin sonucudur. Sıvı birikimi, glomerüler filtrasyon hızının azalması ve renin anjiyotensin sisteminin aktivasyonu sonucu gerçekleşir. Azalmış kardiyak output glomerüler filtrasyon hızını azaltarak renin ve aldosteron salınımını artırır. Venöz konjesyon ve azalmış kan akımı nedeniyle oluşan hepatik yetersizlik aldosteron metabolizmasını etkileyerek aldosteronun daha da artmasına neden olur. Sonuç su ve tuz tutulumudur Akut/Kronik Kalp Yetmezliği: Kalp yetmezliğinin klinik bulgularının şiddeti ve semptom gelişme sıklığı adaptif mekanizmaların gelişebilmesi için yeterli zamanın varlığına dayanır. Örneğin öncesinde tamamen normal olan bir kişide aniden gelişen anatomik veya fonksiyonel bir patoloji (miyokard infarktüsü, yüksek ventrikül cevaplı taşiaritmi, infektif endokardite sekonder kapak rüptürü) kardiyak outputta ciddi bir azalma, yetersiz organ perfüzyonu veya etkilenen ventrikülün gerisinde akut konjestif semptomları meydana getirecektir. Ancak aynı olaylar zaman içinde gerçekleştiğinde kardiyak remodeling, nörohormonal aktivasyon gibi birçok adaptif mekanizma ile uzun zaman düşük kardiyak output ve anotomik anomali tolere edilecektir Düşük/Yüksek Atımlı Kalp Yetmezliği: İstirahatte düşük atımlı kalp yetersizliği birçok kardiyovasküler hastalık sonucu oluşan kalp yetmezliğinin karakteristik bulgusudur (konjestif kalp yetmezliği, hipertansiyon, koroner arter hastalığı, kardiyomiyopati). Tirotoksikoz, arteriyalvenöz fistül, anemi, Beriberi, Paget s hastalığı gibi birçok hastalık yüksek atımlı kalp yetmezliğine yol açabilir. Düşük atımlı kalp yetmezliği soğuk ve siyanotik ekstremitelerle karakterizedir, nabız basıncı daralmıştır ve arter-ven oksijen saturasyon farkı artmıştır. Yüksek atımlı kalp yetersizliğinde ekstremiteler genellikle sıcak ve kızarıktır ve nabız basıncı genişlemiştir ve arter-ven oksijen saturasyon farkı normaldir. 20

21 Sistolik/Diyastolik Kalp Yetmezliği: Kalp yetmezliği kalbin pompa fonksiyonunu etkileyen sistolik fonksiyonda veya doluşunu etkileyen diyastolik fonksiyonda bozulma sonucu meydana gelebilir. Klasik kalp yetmezliği kasılma fonksiyonunda bozulma sonucudur. Diyastolik fonksiyon bozukluğu sol ventrikül relaksasyonunda bozulma ve relaksasyon sürecinin ancak yüksek intrakardiyak basınçlar altında gerçekleşebilmesidir. Bu durum geçici olarak iskemik sebepli veya kalıcı olarak hipertrofi, depo hastalıkları veya restriktif kardiyomiyopatide görülebilir. Sistolik kalp yetmezliğinin klinik bulguları uygunsuz kardiyak atım ve sekonder su-tuz tutulumuna bağlıdır, diyastolik kalp yetmezliğinin klinik bulguları yüksek ventrikül basınçları nedeniyle venöz basınçların artışına bağlı olarak sistemik ve pulmoner konjesyon ile meydana gelir. Epidemiyolojik çalışmalar diyastolik disfonksiyonun sistolik disfonksiyon kadar sık görülen bir patoloji olduğunu göstermektedir. Çoğu zaman bu iki durum birlikte bulunmaktadır. Sistolik ve diyastolik kalp yetmezliği ayrımı tedavilerindeki farklar nedeniyle önemlidir. Tanıda öykü, fizik muayene, biyokimyasal inceleme, tele, elektrokardiyografi, ekokardiyografik inceleme, koroner anjiyografi ve kalp kateterizasyonu bulguları birlikte değerlendirilmelidir. Ancak buna rağmen ayrım zor olabilir. Özellikle minimal sistolik disfonksiyonla birlikte görülen diyastolik disfonksiyon gibi durumlarda tedavi önde gelen patoloji üzerinde yoğunlaşmalıdır İskemik/Noniskemik Kalp Yetmezliği: Koroner arter hastalığı toplumda kalp yetmezliğinin en sık sebebidir. İskemi ve infaktüs sonucu sağ-sol, akut-kronik, sistolik veya diyastolik kalp yetmezlikleri meydana gelebilir. En önemli mekanizma miyokard infarktüsü ile oluşan miyokard nekrozudur. Koroner arter hastalarında stunned ve hiberne miyokard varlığının tespiti tedavi ile geri dönüşüm açısından önemlidir çünkü kardiyak miyositler canlı durumdadır ve reperfüzyonla fonksiyonel iyileşme göstermektedir. Stresekokardiyografi, Positron Emisyon Tomografi, miyokard sintigrafisi ayrımda yardımcı tetkiklerdir. Diğer bir mekanizma miyokard infarktüsü sonrası patolojik remodeling sonucu gelişen iskemik kardiyomiyopatidir. Ventrikülde anevrizma gelişimi, fibrozis, ventriküler ve atriyal aritmiler, papiller kas iskemisi veya anuler 21

22 dilatasyon sonucu oluşan mitral yetersizliği ve nörohormonal aktivasyon gibi birçok faktör kardiyak dilatasyon ve kalp yetersizliğine doğru ilerlemeye sebep olur. İskemik kardiyomiyopati büyük epikardiyal koroner damarların aterosklerotik daralması ile ilgilidir. Ancak diffüz küçük damar hastalığı da iskemiye yol açarak miyokard disfonksiyonuna sebep olabilir. Diyabetik hastalarda epikardiyal koroner arterlerde aterosklerotik daralma olabileceği gibi küçük damar hastalığı da olabilir. İskemik ve noniskemik kalp yetersizliği tedavideki farklar açısından birbirlerinden ayrılmalıdır. İskemik kalp yetmezliğinde sıklıkla geçirilmiş miyokard infarktüsü öyküsü, göğüs ağrısı, miyokard iskemisi ve infarktüsünün elektrokardiyografik bulguları, ekokardiyografik olarak tespit edilen duvar hareket bozuklukları ve anjiyografik olarak epikardiyal damarlarda daralma tespit edilir. Canlılık araştırması kılavuzluğunda yapılan reperfüzyon ve patolojik remodeling'in önlenmesine yönelik tedavi stratejileriyle sağkalım oranları yükselmektedir. İleri dönem kalp yetersizliği dinamik dönem olarak nitelendirilir. Bu dinamik dönemde birçok mekanik, moleküler, immünolojik, iskemik, proaritmik, vasküler ve müsküloskeletal kuvvetlerin semptomatoloji ve bozulmayı hızlandırdığı bilinmektedir. Bu proçeslerin tanınması ve uygun tedavisi sonucunda miyokardiyal disfonksiyonun progresyonunun yavaşlaması belki de geri dönüşümü mümkün olabilmektedir(92). Dikkat edileceği üzere henüz hastalık semptom ve bulgularının ortaya çıkmadığı hatta kalpte yapısal değişikliklerin gözlenmediği ancak risk faktörlerinin olduğu ilk evreye işaret etmektedir Konjestif Kalp Yetmezliğinin Başlıca Patofizyolojik Mekanizmaları: Familyal kardiyomiyopati: Miyositteki sarkomerik protein ve kalsiyum tutucu mekanizmanın fetal paterndeki gen ekspresyonuna çevrilmesi (nörohormonal sitokin anomalisi ve hemodinamik yüklenme ile) sonucu oluşan bozulmadır. Miyositlerin kalsiyum yüklenmesi: Hemodinamik yüklenme sarkoplazmik retikular ATPase ın ve miyosit plazmalemmasındaki Na-Ca transporter ekspresyonunun ve aktivitesinin azalmasına yol açar. Sonuçta sitoplazma içindeki kalsiyum miktarı artar sistolik disfonksiyon ve relaksasyon kusuru gelişir. 22

23 Miyokardiyal hücre ölümü; Apoptozis ve Nekrozis: Apoptozis programlanmış hücre ölümüdür ve yaşlanma, iskemi, nörohümoral ve sitokin aktivitesinde artış ve hemodinamik yüklenme sonucunda meydana gelir. İskemik miyokardiyal nekroz daha lokalize skar oluşumuna neden olur. Yaşayan hücrelerin üzerindeki artmış hemodinamik yük ve ventriküler remodeling hücre ölümü sonucu oluşan kalp yetmezliğinin en önemli mekanizmalarıdır. Hemodinamik yüklenme ve sitoskeletal proteinleri kodlayan genlerde mutasyon sonucu meydana gelen sitoskeletal anomaliler de miyosit sitoplazması ve kardiyak remodeling üzerine olumsuz etkilerle yetmezliğe sebep olmaktadır. Kalp yetmezliğinde nekrozis ve apoptozis ile miyosit kaybı olur. Norepinefrin salınımı ve anjiyotensin II ve aldosteron model sistemlerde miyosit nekrozuna sebep olmaktadır. Apoptozis (programlanmış hücre ölümü) hücrelerin kendi DNA larının kendi enzimleriyle hasarlanması sonucu ölümüyle karakterize ve enerji gerektiren bir olaydır. Komşu hücrelerle yüzey bağlantısının kaybı, kromatin yoğunlaşması, kromozomal DNA nın fragmantasyonu meydana gelir. Sonuç selüler dejenerasyon ve makrofajlar tarafından fagositozdur. Apoptozis fizyolojik olarak organ sistemlerinin matürasyonunda (embriyogenez) görülür. Ancak normal şartlarda olgunlaşmış hücrelerde gözlenmez. Kalp yetmezliğinde apoptozise sebep olan genlerde (p53) artış mevcuttur. TNF-alfa da apoptozisi tetikleyen sitokinlerdendir(92). Ektraselüler matriks proliferasyonu: Matriks metalloproteinaz (MMP) aktivitesinin artışı ekstraselüler matriks proteinlerini artırır ve intersitisyel fibrozis oluşur. Fibrozis kontraksiyon ve relaksasyon kusuruna neden olur. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE-I) ve MMP inhibitörleri bu konuda faydalı olabilirler. Spironalaktonun etki mekanizmasında ekstraselüler matriks turn-over ının azalması da rol oynayabilir. Miyokardiyal enerji ihtiyacı ve sunumu arasındaki dengesizlik: Akut koroner sendromlu hastalardaki kalp yetmezliği mekanizmalarından birisi de yüksek enerjili fosfat depolarının azalmasıdır. Hipertansiyon ve aort stenozunda subendokardiyal alanda enerji depolarında azalma gösterilmiştir. Mitral yetersizliğinde kardiyak kreatinin fosfat / adenozin trifosfat (CP/ATP) depolarında noninvazif olarak MR spektroskopi ile azalma gösterilmiş ve ventrikül çapları arttıkça ve ventrikül fonksiyonu bozuldukça bu azalmanın fazlalaştığı gösterilmiştir. 23

24 Ayrıca dilate kardiyomiyopatide CP/ATP oranının multivaryant analizde yaşam beklentisinin bağımsız belirleyicisi olduğu saptanmıştır(93) Kalp Yetmezliği nin Başlıca Kompansasyon Mekanizmaları Henüz çok iyi tanımlanamamış sinyallere (olasılıkla duvar gerilimini de içeren) baroreseptör aktivasyonuna veya doku perfüzyonunun azalmasına yanıt olarak kompansatuvar düzenlemeler devreye girer. Bunlar: Artmış ön-yüke yanıt olarak kardiyak kontraksiyonu güçlendiren Frank- Starling mekanizması (olasılıkla sarkomer uzama miktarını artırarak); Kardiyak gen ekspresyonunda değişikliklerle ilişkili olan ventriküler dilatasyon miyokard hipertrofisi; Sempatik ve renin-anjiyotensin sistemlerinin aktivasyonu (kalp hızı / kontraktilitesinde artışa neden olurlar). Bu adaptasyon mekanizmaları kalbin genel pompa performansını sürdürmede akut kalp yetmezliğinde yeterli olabilmelerine rağmen uzun dönemli etkileri daha az avantajlıdır ve bu mekanizmalar bir dizi olumsuz uzun dönemli fonksiyonel ve yapısal değişiklikten sorumlu tutulmaktadır (94) Yetmezlikteki Kalbin Miyokard Değişiklikleri Fonksiyonel değişiklikler Kalp yetmezliğinin birçok altta yatan nedeni vardır; bunların sıklığı zaman içinde önemli değişiklikler göstermiştir. Günümüzde önde gelen neden koroner kalp hastalığıdır; Framingham kalp çalşmasına göre 1980 lerde kalp yetmezliğinin % 67 sinden sorumluydu. Bu hastaların birçoğunda aynı zamanda arteriyel hipertansiyon öyküsü de vardı (%57). Kalp kapağı hastalığı hastaların yaklaşık % 10 undaki yetmezliğinin altında yatan nedendir ve kalp yetmezliği vakalarının % 20 si primer miyokard hastalıklarına bağlanabilir, bunların en baskını dilate kardiyomiyopatidir. En iyi göstergelere göre ise bugün etyolojide % 50 iskemik, % 50 noniskemik kalp hastalıkları etkendir. Orjinal kardiyak anormallik ne olursa 24

25 olsun ilerlemiş kalp yetmezliği sendromu miyokard fonksiyon bozukluğu, ventriküler remodelling, hemodinamik değişiklikler, nörohumoral aktivasyon, sitokin aşırı ekspresyonu ve vasküler ve endotel disfonksiyonunu içeren kompleks bir tablo oluşturur(95) Kalp yetmezliğinde kalsiyum döngü değişiklikleri Birçok çalışma kalsiyum döngüsü değişikliğinin son dönem insan kalp yetersizliğindeki miyokard fonksiyonu bozulmasında baskın bir rol oynuyor olabileceğini göstermiştir. Döngü halindeki toplam kalsiyum miktarının ve kalsiyum atılım hızının yetmezlik durumundaki insan miyokardında azaldığı, sistolik serbest kalsiyumunun azaldığı ve diyastolik kalsiyumun arttığı sonucuna varılmıştır (96) Beta-Adrenoseptör ve siklik AMP sistemininin etkisi Birçok çalışma beta-adrenerjik sinyal transdüksiyon yolunun yetmezlikteki insan kalbinde değiştiğini göstermiştir. Bunun nedeni kısmen hem mrna hem de protein düzeylerinde beta-1-adrenoseptör gen ekspresyonundaki azalmaya bağlı olan miyokardiyal beta-1-adrenoseptör yoğunluğundaki bir azalmadır (97) Kardiyak Remodeling Prosesi (Yeniden Yapılanma) Ventriküler remodeling yükleme koşullarında ventriküler kitle, odacık boyutu ve şekildeki değişiklikleri içeren bir değişikliğe yanıt olarak sol (veya sağ) ventrikülün herhangi bir yapısal değişikliği olarak tanımlanabilir. Ventriküler remodeling ard-yükte (basınç yüklenmesi) veya ön-yükteki (hacim yüklenmesi) artışlara yanıt olarak gelişir ve ayrıca miyokard hasarından da kaynaklanabilir. Ventriküler remodelingin kısa dönemli bir yararı vardır çünkü Frank-Starling mekanizmasına göre atım hacmi daha yüksek olacaktır; bununla birlikte uzun dönemli yapısal ve biyokimyasal adaptasyonların hastalığın seyri üzerinde kötüleştirici etkileri vardır (98). Kalp yetmezliği, remodeling olarak tanımlanan sürecin sonucu olarak meydana gelir. Remodeling, bölgesel veya global olabilir. Artmış ventriküler kitle ve volümleri, ventriküler şekil değişikliği ve intersitisyel proliferasyonla karakterizedir. Sistolik disfonksiyon sonucunda yeterli stroke volümü sağlamak amacıyla adaptif bir mekanizmayla ventrikül kavitesi genişlemekte ve sonuçta düşük kontraktil 25

26 fonksiyonla yeterli stroke volüm sağlanmaya çalışılmaktadır. Remodeling miyokardiyal ve intersitisyel kitle artışına sebep olur. Sol ventrikül duvar kalınlığının artışı duvar stresini artırarak Laplace kanunu gereği kontraktilitede artışa sebep olur. Remodeling hücresel seviyede miyosit hipertrofisi, miyosit kaybı ve intersitisyel fibrozis ile ortaya çıkmaktadır. Miyosit hipertrofisinin başlangıç stimülasyonu mekanik gerilme iken, fibrozis stimülasyonu humoral orijinlidir. İnvitro çalışmalarda anjiyotensin II nin miyositlere toksik etkili olduğu ve kollajen depolanmasını artırdığı gösterilmiştir. Anjiyotensin II ve aldosteronun kültüre edilmiş kardiyak fibroblastlarda kollajen stimülasyonunu artırdığı gösterilmiştir. Miyosit hipertrofisinde etkili diğer mediyatörler ise endotelin-1, anjiyotensin II, alfa-agonistler (norepinefrin) ve kardiyak büyüme faktörleridir (92) Nörohumoral Aktivasyon ve Fonksiyonel Sonuçları Hemodinamik ve nörohumoral mekanizmalar inotropik destek sağlamasına rağmen uzun dönemli yük ve riskte bir artışla da ilişkilidir. Ventriküler dilatasyon ve sempatik sinir sistemininin ve renin-aldosteron-anjiotensin sisteminin aktivasyonu (periferik vazokonstruksiyon ve ard yük artışıyla) diyastolik duvar gerilimini artırır ve bu da ventrikül yapısını belirgin bir şekilde etkiler ve kardiyak enerji tüketimini arttırır. Yani nörohumoral eksenin aktivasyonu ile kompansatuar kısa dönemli adaptasyon, uzun dönemli kötüleştirici etkilerle ilişkilidir ve bir kısır döngüye yol açar (99). Nörohumoral aktivasyon kalp yetmezliği hastalarında sodyum ve su tutulumuna yol açar. Sıvı dengesindeki değişiklik büyük ölçüde renin anjiotensin sisteminin glomerüler ve tübüler fonksiyon üzerindeki doğrudan ve dolaylı etkilerinden kaynaklanır (100). Kalp hızı, kontraktilitesi ve duvar gerilimi miyokardiyal oksijen tüketiminin üç major belirleyicisidir. Dolayısıyla yetmezlikteki kalbin metabolik gereksinimi daha düşük bir kalp hızında çalışan normal bir ventrikül ile karşılaştırıldığında çok daha yüksektir (101) Mekanik Etkenler: Ventrikül çaplarında meydana gelen artış Laplace kanunu gereğince duvar stresini artırır. Artmış duvar stresi, duvar kalınlığının artırılması ile azaltılmaya 26