FARMAKOKİNETİK KİŞİSEL VARYASYONLAR NEDENLERİ VE KLİNİK SONUÇLARI

Transkript

1 FARMAKOKİNETİK KİŞİSEL VARYASYONLAR NEDENLERİ VE KLİNİK SONUÇLARI Ercüment KARASULU Ege Üniversitesi İlaç Araştırma-Geliştirme ve Farmakokinetik Araştırma - Uygulama Merkezi ( ARGEFAR ) 24 MART 2010

2 İlaçların organizmaya girişinden atılmasına kadar geçen sürede organizmanın ilaca nasıl davrandığını inceleyen bilim dalına Farmakokinetik denir. E.Ü. ARGEFAR 2

3 Amaç: Bu sürede ilacın organizma içinde geçirdiği evreleri anlamak Hedef: Bu evrelerin özelliklerini öğrenerek günlük uygulamada önemini kavramak E.Ü. ARGEFAR 3

4 İlaç genelde beklenen bir sağaltımsal etkinlik için kullanılır. Beklenen sağaltımsal etkinlik için biyofaz da yeterli ilaç miktarının bulunması gereklidir. E.Ü. ARGEFAR 4

5 Farmakodinamik yanıtın şiddeti biyofaz daki ilaç miktarı ile doğru orantılıdır. Genelde biyofaz daki ilaç düzeyi belirlenemez. Fakat plazma içindeki ilaç miktarı biyofaz daki ilaç miktarını yansıtır. E.Ü. ARGEFAR 5

6 Sağaltımsal etki plazmadaki ilaç düzeyinin sağaltımsal aralık içinde bulunması ile elde edilir. Bu sağaltımsal aralık alt sınırı minimum etkin düzey; üst sınırı minimum toksik düzey olarak ifade edilir. E.Ü. ARGEFAR 6

7 E.Ü. ARGEFAR 7

8 Farmakokinetik dönemler dört safhadan oluşur. E ( emilim ) A ( absorptıon ) D ( dağılım ) D ( Distribution ) M ( metabolizma ) M ( Metabolism ) A ( atılma ) E ( Excrétion ) Elimination E.Ü. ARGEFAR 8

9 E.Ü. ARGEFAR 9

10 Farmakokinetik Değişkenliğin Belirlenmesi Bir ilacın farmakokinetik profili birkaç sayısal parametreye tarafından açıklanır. Her bir doz seviyesinde bu parametrelerin ortalama değerleri, bu değerlerin standart sapmaları belirtilir. Farmakokinetik değişkenliğin tek ve en iyi açıklaması varyasyon katsayısıdır. E.Ü. ARGEFAR 10

11 E.Ü. ARGEFAR 11

12 Farmakokinetik Değişkenliğin Belirlenmesi Ve hastalar arasında farmakokinetik verilerdeki yüksek varyasyon önceden tahmin edilemez. Burada öncelikle değişkenlik belirlenir İkinci adım olarakta varyasyonun potansiyel nedenleri belirlenir. E.Ü. ARGEFAR 12

13 Kanserde ADME nin Değişkenliğinin Kaynakları Klinisyenler, Antikanser ilaçlarla tedavide potensiyel beklenmeyen ve istenmiyen sonuçlara karşı dikkatli olmalıdır. Absorbsiyon Cerrahi, radyasyon veya kemoterapi Bulantı ve / veya kusma Hasta uyumu Diyet Bağırsak ilaç metabolizmasında ve ilaç taşıyıcı sistemlerde genetik farklılıklar Eşlik eden ilaç tedavisi E.Ü. ARGEFAR 13

14 Kanserde ADME nin Değişkenliğinin Kaynakları Dağılım Vücut yağ miktarı Ekstravasküler sıvı birikimi (Örneğin, pleural effusion ) Hypoalbuminaemia Eşlik eden ilaç tedavisi E.Ü. ARGEFAR 14

15 Kanserde ADME nin Değişkenliğinin Kaynakları Metabolizma Vücut yağ miktarı Hepatik disfonksiyon Değişmiş Hepatik kan akımı (yaşla ilgili değişiklikler) Karaciğer ilaç metabolizmasında ve ilaç taşıyıcı sistemlerde genetik farklılıklar Eşlik eden ilaç tedavisi E.Ü. ARGEFAR 15

16 Kanserde ADME nin Değişkenliğinin Kaynakları Atılım Hepatik disfonksiyon Böbrek yetmezliği İdrar ph sı İlaç eliminasyon yollarında genetik farklılıklar Eşlik eden ilaç tedavisi E.Ü. ARGEFAR 16

17 İlaç Absorbsiyonu Genellikle Antikanser ilaçlar ven içine yada oral olarak uygulanır. oral ilaçlar genellikle absorbsiyon bariyerine ve ilk-geçiş etkisine maruz kalır. Sonuç olarakta oral ilaçlar İV ilaçlara nazaran çok daha değişkenlik gösterir. E.Ü. ARGEFAR 17

18 İlaç Absorbsiyonu Örneğin, epipodophyllotoxin EAA açısından İV kullanımda % 28 po kullanımda ise % 58 varyasyon göstermiştir. Mide Bağırsak kanalından absorbsiyonda emilim yüzey alanı,bağırsaktan geçiş zamanı, absorbsiyon bölgesindeki kan akışı mide ve bağırsak ph sı rol oynar. Ve bu faktörler hastadan hastaya değişim gösterir. E.Ü. ARGEFAR 18

19 E.Ü. ARGEFAR 19

20 Bağırsakta İlaç Taşıma ve P-glikoprotein ilacın membrandan geçiş pompası olarak çalışan P-glikoprotein (P-gp) nin ilacın po emilmesinde rol oynar. P-gp nin blokaji antikanser ilaçlarının emiliminde bir artış ile sonuçlanır. Burada P-gp nin blokajı ile 6 misli bir EAA elde edildiği po Paklitaksel uygulaması için deneysel olarak gösterilmiştir. Bu bilginin klinikte kullanımı için araştırmalar devam etmektedir. E.Ü. ARGEFAR 20

21 İlaç Metabolizması Faz 1 metabolizmasına sitokrom P450 sistemleri hakimdir. Pek çok ilaç bu enzimler tarafından metabolize edilmektedir. Bu ilaçlarda görülen yüksek varyasyonu Faz 1 metabolizmasındaki farklılıkları ortaya konması ile açıklanabileceği düşünülmektedir. Diğer Faz 1 enzimleri, ketoredüktaz, aldedid dehidrogenaz, karboksiesterazlar, dihidroprimidin dehidrogenaz (DPD) ve sitozin deaminazdır. E.Ü. ARGEFAR 21

22 Bağırsak İlaç Metabolizması ve CYP3A CYP3A sitokrom p450 enziminin alt grubudur, hem karaciğer hem bağırsakta lokalize olmuştur. CYP3A ailesi bağırsak sitokrom P450 expression % 70 den daha fazlasını oluşturur. Hepatik CYP3A4 ün imatinib, etoposid gibi birçok farklı antikanser ilaçın metabolizmasında rol aldığı gösterilmiştir. E.Ü. ARGEFAR 22

23 Bağırsak İlaç Metabolizması ve CYP3A Bu nedenle, CYP3A4 polimorfizminin oral ilaçların farmakokinetiği için önemli sonuçları olabileceği düşünülmektedir. Buna rağmen, antikanser ilaçlar için, CYP3A4 ün genetik varyasyonu ile ilacın farmakokinetiği arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki henüz ortaya konulamamıştır. E.Ü. ARGEFAR 23

24 İlaç Metabolizması, Faz 2 Örnek olarak dihidroprimidin dehidrogenaz (DPD) 5- FU metabolizmasında hız kısıtlayıcı enzimdir ve ilacın % nın inaktif metabolitine dönüşümünden sorumludur. DPD azlığının farmakokinetik sonucu 5 kata kadar artan bir yarılanma ömrü artışıdır. Klinik olarak bu durum diyareden ölüme giden ciddi yan etkiler ile sonuçlanabilir. E.Ü. ARGEFAR 24

25 İlaç Metabolizması, Faz 2 Antikanser ilaçlar için, uridin difosfat glukuronosiltransferazlar (UGTs) tarafından katalizlenen glukuronidasyon konjigazyonudur. Örnek olarak UGT1A1 polimorfismi belirlenen hastalarda irinotecan aktif metaboliti SN-38 in gösterdiği EAA TA7 homozigotlarda TA6 homozigotlara göre 1.6 kat daha büyüktür. Klinik olarak bu hastalar daha yüksek netropeni riski taşımaktadırlar. E.Ü. ARGEFAR 25

26 Enzimatik Olaylar 1) Oksidasyon 2) Redüksiyon ( indirgenme ) sentez yok 3) Kopma ( örneğin hidroliz ) 4) Konjügasyon ) sentez var İlk üçüne Faz 1 reaksiyonları 4 üncüye Faz 2 reaksiyonu adı verilir. E.Ü. ARGEFAR 26

27 Translasyonel Yaklaşım Son yıllarda temel bilimler ile klinik bilimleri birbirine yaklaştırmayı hedefleyen bir kavram olarak ortaya atılmıştır. Araştırmacıların bir araya gelerek problem çözmeye yönelik çalışma sürelerinin kısaltılması hedeflenmektedir. E.Ü. ARGEFAR 27

28 Sağaltımsal İlaç Yönetimi (SİY-TDM) Hastanın serum ilaç düzeyinin ölçümü ile Klinik Farmakokinetik bilgileri birlikte değerlendirilerek Bireysel Doz Rejiminin Optimizasyonu yani Tedavinin Bireyselleştirilmesidir. E.Ü. ARGEFAR 28

29 SİY Yararları (1) İlaca kompliansı değerlendirme Terapötik aralığa ulaşma/ etkililiği belirleme İlaç spesiyalite ve doz değişikliğinin güvenliliğini öngörme Yan etkiler olasılığını değerlendirme E.Ü. ARGEFAR 29

30 SİY Yararları (2) Toksik etkiyi değerlendirme Genotip ayrılıklarını belirleme Tedaviye yanıt vermeyen hastaları belirleme E.Ü. ARGEFAR 30

31 SİY Yararları (3) 0.derece kinetikli ilaçları kolay takip etme (fenitoin, asetilsalisilik asit) Farmakoekonomiye katkısı Hastaların sağaltımsal aralık içinde kalması E.Ü. ARGEFAR 31

32 SİY Yararları (4) Bireysel dozlamı kolaylaştırma Farmakokinetik değişiklikleri belirleme E.Ü. ARGEFAR 32

33 Rasyonel İlaç Kullanımı İçin Gerekli İşbirliği Hekim Klinik Farmakokinetik Klinik Serum İlaç Düzeyi Ölçüm Laboratuarı E.Ü. ARGEFAR 33

34 Sonuç (1) Uzun süreli ilaç tedavilerinde Sağaltımsal İlaç Yönetimi, önde gelen bir izlem aracı olabilmektedir. E.Ü. ARGEFAR 34

35 Sonuç (2) Her geçen gün daha da güncel kullanım kazanan Sağaltımsal İlaç Yönetimi nin, Klinik Farmakokinetik yardımı ile pozolojiyi belirleyebileceği düşüncesi önem kazanmaktadır. E.Ü. ARGEFAR 35

36 Sonuç (3) Sağaltımsal İlaç Yönetimi nin rasyonel ilaç kullanımının en önemli yardımcılarından biri olduğunu kabul etmek uygun olacaktır. E.Ü. ARGEFAR 36

37 Bir Örnek Molekül İmatinib Dar bir sağaltımsal aralığa sahip Yüksek ölçüde sitokrom p450 3A4 enzimi ile metabolize olup geniş bir bireylerarası ve bireyiçi değişkenlik gösterir. E.Ü. ARGEFAR 37

38 Bir Örnek Molekül İmatinib Çevresel faktörlerden etkilenir (ilaç-ilaç etkileşimleri, gıda-ilaç etkileşimleri greyfurt suyu gibi..) Plazma proteinlerine bağlanır (p-gp-%95) Polimorfizm ile etkide değişkenlik E.Ü. ARGEFAR 38

39 Zoledronik Asit Zoledronik asit in normal böbrek fonksiyonlu hastalar için tedavi dozu 4mg dır. Böbrek fonksiyonları normal olan kişilerin Kreatin Klirensi = 75mL/dk dır. Hedefimiz EAA nın 0.66 mg*saat/l olmasıdır. E.Ü. ARGEFAR 39

40 Kreatin klirensi (ml/dk) ZOL dozu > mg mg mg mg E.Ü. ARGEFAR 40

41 Kararlı Durum Plazma Düzeyi E.Ü. ARGEFAR 41

42 İletişim E.Ü. ARGEFAR 42