İNCE BARSAK TRANSPLANTASYONU SONRASI GÖRÜLEN İNFEKSİYONLAR

Transkript

1 8 İNCE BARSAK TRANSPLANTASYONU SONRASI GÖRÜLEN İNFEKSİYONLAR *Doç. Dr. Serdar Kaçar, **Prof. Dr. Alp Gürkan *Medicalpark Özel Göztepe Hastane Kompleksi Genel Cerrahi Birimi, Organ Nakli Merkezi, İstanbul **İstanbul Bilim Üniversitesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı, İstanbul Organ nakli, 20. yüzyılın ikinci yarısından itibaren son dönem organ yetmezliklerinin tedavisinde altın standart olarak kabul edilmektedir lara kadar ince barsak (İB) nakillerinde klinik başarı sağlanamamış olsa bile son 20 yıldır intestinal yetmezlikli (İY) hastalarda İB nakli yaşam kurtarıcı bir tedavi seçeneği haline gelmiştir. İB ın lenfoid dokudan zengin ve bakteriyel yükü yüksek bir organ olması dolayısı ile İB nakli başlangıçta başarılı olamamıştır yılları arasında tüm dünyada toplam 8 İB nakli gerçekleştirilmiş ve bunların en uzun yaşayanı 6 ay süreyle yaşamıştır. Bu cesaret kırıcı sonuçlar teknik problemlere, konvansiyonel immünosupresyonun akut rejeksiyonu önlemedeki yetersizliğine ve tabii ki İB ın özelliği nedeniyle yüksek infeksiyon oranlarına bağlıydı lerin başlarında cyclosporine in (CsA) klinik uygulamaya girmesiyle tüm solid organ nakillerinde klinik başarı artmış ve bu hastaların ömrü uzamıştır. Bu dönemde İB naklinde ilk kez bir yıllık hasta sağ kalımına ulaşılmış, yine CsA dönemine ait bildirilen serilerde en uzun sağ kalım olarak 9 yıla ulaşılmıştır larda takrolimus un kullanılmaya başlanmasıyla İB nakillerinde greft ve hasta sağ kalım süresinde belirgin bir artış sağlanmış, aynı zamanda total parenteral beslenme (TPN) prensiplerinin klinik uygulamaya girmesiyle İY hastaların hayatta kalma oranları yükselmiş, nakile daha iyi hazırlanmış ve organ nakli sonrası hasta bakımını daha iyi planlanma olanağı bulmuştur. İmmünsüpresyonun etkinliğinin artmasının yanı sıra etkin infeksiyon profilaksisi de sağ kalımın artmasında etkili olmuştur. İB nakli birçok nedenden dolayı diğer organ nakillerinden farklıdır: İnce barsaklar vücudun en hacimli immün sistemine sahip organıdır ve yaygın lenfatik hücreler nedeniyle graft versus host (GVH) reaksiyonu sık görülür. Barsakların içindeki içerik ne kadar yıkanırsa yıkansın steril hale getirilemez, bu da organın infeksiyon kaynağını da beraber getirmesine ve karın içi sepsis oranının artmasına neden olur. İB nakli sonrası gelişebilecek red ataklarını ve barsakların işlevlerini ölçecek tek bir test yoktur. ENDİKASYONLARI Günümüzde organ nakli alanındaki ilerlemelere, yeni ve güçlü ilaçların kullanıma girmesine karşın, İB nakli, diğer organ nakilleri sonuçları kadar başarılı olamadığından çok yaygınlaşamamıştır. Mayıs 2009 itibarıyla dünyada 73 merkezde 2038 hastaya 2188 ince barsak nakli yapıldığı kaydedilmiştir. Ancak bu kayıt sistemine İB nakli yapılmasına karşın ülkemiz gibi henüz kaydolmamış merkezlerin de var olabileceği göz önünde tutulmalıdır. Organ nakillerinde temel endikasyon, yetmezliği olan organlara uygulanacak replasman tedavileri arasında öncelikle yaşam süresi ve kalitesi açısından, daha sonra parasal açıdan diğerlerine göre üstün olmasıdır. Bu üstünlük kalp, karaciğer, böbrek gibi organlarda sağlanırken, İB nakillerinde istenilen sonuca henüz ulaşılamamıştır. Quigley, İB nakillerinin evde uygulanan TPN kadar başarılı olamadığını vurgulamıştır. Bunun sonucu olarak da İB nakilleri, TPN sonucu karaciğer yetmezliği gelişenler, damar erişim yolu sorunu olanlar ve TPN sırasında tekrarlayan sepsis atakları geçiren hastalarla sınırlı kalmıştır. Her şeye rağmen, Kaufman İB nakli zamanlaması için geç olmadan endikasyonu için ise, mümkün olduğu kadar erken demektedir. Pediatrik ve erişkin yaş grupları için en sık İB nakli endikasyonları Tablo 1 de verilmiştir. Pediatrik yaş grubunda izole, karaciğer ile ve çoğul organ ile birlikte İB nakli sırasıyla yüzde 33, 47 ve 20 olurken, bu oranlar erişkinlerde sırasıyla yüzde 42, 33 ve 25 olarak değişmektedir. İzole İB nakli karaciğer biyopsisi sonrası karaciğer hastalığı saptanmayan hastalarda, çoğul organ ( mülti visseral ) nakli ise gastrointestinal sistemi bütünüyle tutan motilite bozukluğunda veya proksimal sindirim sisteminde yerleşmiş lokal ileri tümör rezeksiyonlarından sonra uygulanmaktadır. TPN sonucu karaciğer yetmezliği gelişen hastalarda da İB ile birlikte karaciğer naklinin yapılması söz konusudur. 83

2 İnce barsağın non-steril ortamı, nakil öncesi ve sonrası infeksiyon epidemiyolojisini belirlemektedir. İB nakli adayı hastaların birçoğu, geçirdikleri ameliyatlar, TPN tedavileri nedeniyle birçok infeksiyona maruz kalmış, tekrarlayan ve uzun süreli antibiyoterapiler almışlardır. Bu da bakteriyel aşırı çoğalmaya ve translokasyona neden olabilmektedir. Bunların sonucunda da bakteriyel direnç gelişimi, fırsatçı infeksiyonlar görülebilmektedir. Transplant prosedürü başlı başına infekte ortamda gelişmektedir. Donör ameliyatında bunları önlemek için birtakım uygulamalar gündemde olmasına karşın yetersiz kalabilmektedir. Tüm donörlere organ çıkarım ameliyatı öncesinde ve ameliyat süresince amfoterisin B, aminoglikozid, polimiksin ve geniş spektrumlu bir antibiyotikle intestinal dekontaminasyon yapılmaktadır. Donör lenfoid dokunun antilenfosit globulin, OKT3 ve radyoterapi uygulamaları ile azaltılması ise günümüzde uygulanmamaktadır. İB mukozasının koruyucu bariyer özelliği öncelikle iskemi reperfüzyon hasarı nedeniyle, daha sonra da rejeksiyon atakları nedeniyle hasarlanabilir. İskemi reperfüzyon hasarında etkili olan faktörler diğer solid organ nakillerindekilerle aynıdır ve kadaverik donördeki kardiyak arrest ve hemodinamik instabilite varlığıdır ve uzamış soğuk iskemi zamanıdır. İB nakillerinde ortalama soğuk iskemi zamanı 8 saattir ve bu sürede prezervasyon hasarı görülmemiştir. Prezervasyon hasarından korunmak için 10 saatten kısa soğuk iskemi zamanının olması önerilir. Prezervasyon hasarı sonrası intestinal mukoza devamlılığı bozulacak ve bakteriyel translokasyona neden olarak infektif komplikasyonların artmasıyla sonuçlanacaktır. Ayrıca donörün uzun kardiyak arrest dönemi ve hipotansiyonu nedeniyle verilen vazopresör ajanlar intestinal iskemiye neden olacaktır. Böyle bir iskemi epizodu donör transaminaz ve bilirubin düzeylerindeki artışla kendini belli eder. İntestinal allograft implantasyonu sonrası iskemi reperfüzyon sendromu kendini hemodinamik instabilite, fibrinolizis ve kanama ile belli eder. Böyle bir durumda venöz drenajın nereye yapıldığı bakteri ve endotoksinlerin nereye transloke olacağını belirler. Ven anastomozu protal sistem ya da superior mezenterik vene yapıldıysa karaciğer fonksiyonlarında geçici bir bozulma olur. Ven anastomozu vena cava inferiora yapıldıysa bakteriyemi daha belirgin olarak fark edilecek ve ARDS ye kadar varan bir tabloyla karşılaşılabilecektir. Yine nakil sonrası gelişen akut rejeksiyon atakları da mukozal bariyerin bozulmasına neden olarak benzer sendromlara yol açabilecektir. KOMPLİKASYONLAR İB transplantasyonu sonrası komplikasyonlar diğer organ nakillerine göre daha sık, çoğul ve komplikedir. En önemli sorun artmış rejeksiyon ataklarını engellemek için kullanılması gerekli daha yoğun immünsüpresif ilaçların yarattığı infeksiyöz komplikasyonlardır. Ameliyat sonrası sıklıkla görülen komplikasyonlar Tablo 2 de gösterilmiştir. Cerrahi komplikasyonlar alıcıların neredeyse yarısında görülür. En sık görülen cerrahi sorunlar cerrahi alan infeksiyonu, kanama, arter veya vende tromboz, anastomoz kaçağı, barsak perforasyonu, yarada ayrılma, karın içi abse ve şilöz assittir. Gastrointestinal kanamalar da İB transplantasyonundan sonra sık görülür. Kanama nedeni genellikle rejeksiyon veya CMV ya da EBV infeksiyonudur. Post-operatif birinci haftada, ameliyat tekniğine ya da immünosupresyon ya da malnütrisyonun neden olduğu yetersiz yara iyileşmesi nedeniyle anastomoz kaçakları gelişebilir. Proksimal jejunostomi ya da distal ileostomi ile barsak dekompresyonu bu riski azaltacaktır. Barsak perforasyonları karaciğer nakillerinden sonra sık görülmesine karşın, İB transplantasyonlarında daha nadir görülen bir komplikasyondur. Ancak, perforasyon, rejeksiyon atağının ilk semptomu olarak karşımıza çıkabilir. Ayrıca, İB biyopsisi sırasında da görülebileceği unutulmamalıdır. İB transplantasyonu sonrası görülen sepsis daha yoğun immünosupresif ilaçlar ve takılan organın bakteri yoğunluğu nedeniyle kaçınılmaz olarak ölümle sonuçlanmaktadır. Transplantasyon sonrası her hasta ortalama 4 kez infeksiyon atağı nedeniyle hastaneye yatırıldığı bildirilmektedir. İnfeksiyöz komplikasyonlar çoğul transplantasyonlarda ve kolon segmentinin de nakledildiği durumlarda daha sık görülür. İnfeksiyon ilk 6 ayda daha sık rastlanır. İB nakillerinde infeksiyon sınıflamasını zamanlama göz önüne alındığında Tablo 3 te görüldüğü gibi yapılabilir. İnfeksiyon odağını %28 oranında saptamak mümkün olmayabilir. En sık infeksiyon kaynağı santral venöz kateterler, CMV enteriti ve Kandida özofajitidir (Tablo 4). Bakteriyel İnfeksiyonlar Bakteriyel infeksiyonlar en sık karşılaşılan infeksiyonlardır ve İB nakli sonrası görülen infeksiyonların % 80 ini oluşturmaktadır. Yine İB nakli sonrası bakteriyemi insidansı % 60 tan fazladır ve en sık izole edilen ajanlar enterobakter, klebsiyella ve psödomonas suşlarıdır. 84

3 Pediatrik İB alıcılarında bakteriyemi kaynağı belirlenemediğinde bakteriyemiye rejeksiyon ya da PTLD ın eşlik ettiği saptanmıştır ve bakteriyemi kaynağı belirlenemediğinde İB biyopsisi önerilmektedir. Profilaktik olarak postoperatif ilk 5 gün geniş spektrumlu iv antibiyotik verilmelidir. Bakteriyel infeksiyon durumunda ise ampirik olarak antibiyotik verilmek yerine kan veya pürülan sıvıdan alınan kültür sonucuna göre verilmelidir. Ayrıca birçok merkez de 4-6 hafta boyunca barsaktan absorbe edilmeyen antibiyotiklerle (tobramisin, kolimisin, amfoterisin B) selektif barsak dekontaminasyonu uygulanır. Gaita kültürü rutin alınmalıdır ve kültürde 10 8 den fazla organizma saptandığında ve sepsis ya da rejeksiyonun klinik bulguları da varsa iv antibiyotik başlanmalıdır. Yüksek riskli hastalarda uzun süreli siklik profilaksi önerilmektedir. Barsaktan emilmeyen ajanlar enteral yolla günde iki kez verilir. Hastalar iki hafta ilaç alacak, iki hafta almayacak şekilde uzun süre bu tedaviyi uygularlar. Fungal İnfeksiyonlar Translokasyon, kateter kontaminasyonu, yoğun rejeksiyon tedavisi, anastomoz kaçağı, tekrarlayan cerrahi girişimler ve yoğun antibiyotik kullanımı sonrası fungal infeksiyonlar gelişebilir. Bu risk faktörleri olan hastalarda düşük doz iv amfoterisin B ile profilaksi endikasyonu vardır. Ayrıca immünosupresyonun yoğun uygulandığı ilk 6 ay boyunca noninvaziv kandidiazisten korunmak amacıyla oral nistatin kullanılmalıdır. Oral tedaviye dirençli olgularda iv amphotericin B ya da flukonazol kullanılmalıdır. Aspergillozis nadirdir fakat mortalitesi yüksektir. Candida özofajiti en sık fungal infeksiyon olduğundan oral nistatin profilaksisi immünosupresyon azaltılana kadar rutin olarak uygulanmalıdır. Viral İnfeksiyonlar CMV (cytomegalovirüs) İB nakli sonrası en sık karşılaşılan viral ajandır. CMV insidansı %34 tür ve sıklıkla da (%65) İB allograftini atake etmektedir. Diğer solid organ nakillerinde gansiklovir kullanımı sonrası CMV ye bağlı mortalite ve morbiditenin anlamlı derecede azalması bu verilerle ters düşmektedir. İB nakli sonrası görülen CMV hastalığında belirleyici ana faktör alıcı ve verici serolojileri arasındaki uyumsuzluk ve immünosupresyondur. Ayrıca pediyatrik İB alıcılarında CMV hastalığı insidansı (% 24), erişkin alıcılara göre (% 46) daha düşük bulunmuştur. Yine pediyatrik alıcılarda CMV hastalığının morbidite ve mortalitesi erişkin yaş grubuna göre daha düşüktür. İzole İB nakillerinde CMV serolojisindeki eşleşmeleri de içeren protokol değişiklikleri sonrasında tüm yaş grupları için CMV hastalığı insidansı % 40 lardan % 29 a düşürülebilmiştir. İB vericisi (donör) ve alıcısının (recipient) (D/R) CMV serolojilerine göre CMV hastalığı oranları; D - /R -, % 0; D - /R +,% 5; D + /R +,% 50; ve D + /R -,% 75 olarak bildirilmiştir. Primer hastalık seronegatif alıcının seropozitif donörden infekte olmasıyla oluşur. İB nakillerinde en riskli eşleşme budur ve hastalık daha agresif seyreder, rekürrens ve persistan hastalık oranı en yüksektir ve allogrfatın yanı sıra diğer organ tutulumları da yüksektir. CMV ile karşılaşmakta spesifik immünsüpresif protokoller ve yüksek doz immünosupresyon risk faktörleridir. Kümülatif kortikosteroid dozu da pediyatrik yaş grubunda artmış CMV insidansı ile ilişkilidir. Değişik şiddette gastroenterit, ateş, miyalji, artralji, bulantı, hematolojik bozukluklar ve kanamayla giden intestinal ülserasyonlar belirtilerdir. Pediatrik alıcılarda CMV hastalığından önce akut rejeksiyon hikayesinin bir risk faktörü olarak gösterilememiş olmasına rağmen CMV hastalığı gelişenlerin %80 inin akut rejeksiyon geçirdiği görülmüştür. Tanı endoskopik ve histolojik sonuçların yanı sıra klinik belirti ve bulgulara dayanır. Ateş varlığında kan, idrar, gaita kültürleri rutin olarak alınmalıdır. Yine ateş ve diyare varlığında rutin olarak endoskopi yapılmalıdır. CMV genellikle allograft İB ta (%90) belirti vermesinin yanı sıra nativ gastroduodenit ve kolit, pnömoni, santral sinir sistemi hastalığı, retinit ve hepatite de neden olabilir. Profilaksi ve tedavi stratejileri alıcı ve vericinin nakil öncesi serolojik durumuna göre belirlenir. CMV riski altındaki hastalar CMV pp65 antijen düzeyleri ya da CMV PCR ile periyodik olarak takip edilir. Profilaktik iv gansiklovir tedavisi önerilmesine rağmen CMV infeksiyonundan koruyucu değildir. Başka bir seride ise profilaksi uygulanan pediyatrik alıcılarda % 30 oranında CMV hastalığı görüldüğü bildirilmiştir. Sonuç olarak CMV hastalığı İB nakillerinde morbiditenin en sık nedenidir ve % 90 ın üzerinde bir oranla başarılı bir şekilde tedavi edilir. Aslında greft ve hasta sağ kalımı açısından CMV hastalığı gelişen alıcılarla gelişmeyen alıcılar arasında da bir fark yoktur. Tüm bunlara rağmen seropozitif vericiden seronegatif alıcıya yapılan İB nakilleri, rekürren ve persistan CMV hastalığı nedeniyle önerilmemektedir. Her şeye rağmen yüksek riskli hastalara uzun süreli (3-4 ay boyunca) gansiklovir, CMV-spesifik immünglobulin kombinasyonu ile profilaksi uygulanmalıdır. İlk 2 hafta günde 10 mg kg -1 dozda iv gansiklovir ve cytogam ı takiben oral tedavi 3-4 aya tamamlanmalıdır. Hyperimmünglobulin ise ilk 2 ay 15 günde bir, sonraki 2 ay ise ayda bir uygulanmalıdır. D/R nakillerde ise ne monitörizasyona ne de profilaksiye gerek vardır. 85

4 CMV hastalığı görüldüğünde terapötik baseline immünosupresyona devam edilmeli, sadece klinik kötüleşme halinde immünosupresyon azaltılmalıdır. İB alıcıları yüksek lenfoid yük nedeniyle yüksek doz immünosupresyon gerektirmeleri nedeniyle Epstein-Barr virüs infeksiyonları ve post-transplant lenfoproliferatif hastalıklara (PTLD) özellikle yatkındırlar. Diğer solid organ nakillerinden daha yüksek bir oranla, % 20 gibi bir insidansla PTLD, İB nakillerinde önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir ve çocuklar erişkinlere oranla daha fazla etkilenmektedirler. Pediatrik alıcılarda PTLD insidansı en yüksek multivisseral nakil yapılan grupta (%40) görülmektedir. Bu oran karaciğer-ince barsak nakli yapılanlarda %20, izole İB nakillerinde %11 dir. PTLD nin medyan ortay çıkma zamanı 9 aydır (1 ay ile 5 yıl arası). Risk faktörleri; genç yaş, intestinal greft tipi, yüksek immünosupresyon, OKT3, alıcıya uygulanan splenektomi, seropozitif verici-seronegatif alıcı eşleşmesidir. Tanı klinik, histolojik bulgularla konur. En sık şikayetler, ateş, letarji, non-spesifik gastrointestinal yakınmalar, diyare, kanlı dışkılama, lenfadenopatidir. Hastalarda anemi, lökopeni ve lenfositoz bulunabilir. Karında kitle tespit edilebilir, en sık tutulum intestinal grefttedir, ancak nativ gastrointestinal trakt da tutulabilir. EBV hastalığı tanısı koymada en güvenilir yöntem EBV RNA sı ile şifrelenmiş infekte hücreleri gösteren EBER-1 probu ile in-situ hibridizasyondur. EBV-PCR diğer bir güvenilir yöntem olmasına karşın yüksek riskli hastaların monitörizasyonu ve direk tedavi ya da pre-emptif tedavi kararını vermede histolojik konfirmasyon gereklidir. PTLD tedavisinde en yaygın kabul gören tedavi şekli, immünosupresyonun azaltılması hatta kesilmesidir. İlave olarak iv gansikloviri hiperimmünglobulin, sitokinler (interferon-alfa) ya da kemoterapi uygulanabilir. İmmünsüpresyonun azaltılması en temel tedavi şekli olması nedeniyle, T-hücre aracılıklı akut rejeksiyonlar oluşabilmektedir. Bu da tedavide ikilemlere yol açmaktadır; akut rejeksiyon nedeniyle immünosupresyonun arttırılması mı yoksa PTLD nedeniyle azaltılması mı? Sonuç olarak morbidite ve mortalite anlamlı derecede artmaktadır. Sonuç olarak İB nakillerinde PTLD % 45 ile % 50 arasında oranlarla en önemli ölüm nedenidir. Koruyucu önlemler, erken teşhis ve tedavi morbidite ve mortaliteyi azaltmanın en temel yollarıdır. Diğer İnfeksiyonlar Pneumocystis pnömonisi (PCP) de önemli bir tehlikedir, buna karşı oral trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) profilaksisi verilmelidir ve bu profilaksi ömür boyu sürmelidir. Respiratory syncytial virüs, adenovirüs, ve parainfluenza toplundan kazanılmış virüslerdir ve yaşa, infeksiyon zamanına, immünosupresyon düzeyine bağlı olarak ciddi morbidite ve mortaliteye neden olabilirler. Sonuç olarak son yirmi yılda İB nakli intestinal yetmezlikli hastalar için bir umut ışığı olmuştur. İmmünsüpresyondaki gelişmeler kısa dönem sağ kalımı arttırmakla birlikte infeksiyöz komplikasyonların varlığı bu hastalardaki en önemli ölüm nedeni olmaya devam etmektedir. Teknik gelişmelerin yanı sıra bu infeksiyöz komplikasyonların bilinmesi, takibinin yapılması ve önleminin alınması hasta sağ kalımını arttıracak en önemli gelişmeyi sağlayacak ve İB nakillerinde başarıyı arttıracaktır. Tablo 1. En sık intestinal yetmezlik nedenleri Çocuklar Gastrokizis Nekrozitan enterokolit İntestinal atrezi Psödo-obstrüksiyon Volvulus Erişkinler İskemi Crohn hastalığı Desmoid tümör Travma Motilite bozuklukları 86

5 Tablo 2. İB transplantasyonu sonrası görülebilen komplikasyonlar. Cerrahi komplikasyonlar Malabsorbsiyon Rejeksiyon İnfeksiyon Psikolojik problemler Re-transplantasyon Ameliyat sonrası kanama Anastomoz kaçağı Mekanik barsak tıkanması Vasküler tromboz Gastrointestinal kanama Barsağın motilite bozukluğu Sıvı elektrolit bozukluğu Villuslarda atrofi Yetersiz büyüme Gıda alerjisi Akut Kronik Bakteriyel Viral Mantar Tablo 3. İB Nakillerinde İnfeksiyon Sınıflaması Erken İnfeksiyonlar (Post-transplant 0 60 gün) Cerrahi alan infeksiyonları (Genellikle intar-abdominal) Katetere bağlı bakteriyemi Pnömoni Rejeksiyona bağlı bakteriyemi Geç İnfeksiyonlar (Post-transplant 2-6 ay) Katetere bağlı kan-dolaşımı infeksiyonu Rejeksiyona bağlı kan-dolaşımı infeksiyonu CMV EBV ya da PTLD Tablo 4. Pittsburg Üniversitesinde 29 İB nakil hastasında görülen infeksiyon atakları ve sayısı (15) İnfeksiyonun Tipi Atakların Sayısı Bakteriyel 90 Kateter infeksiyon 25 Peritonit 12 Karın içi abse 11 Kaynağı bilinemeyen 11 Diğer 9 Pnömoni 8 Cerrahi alan infeksiyonu 8 C. difficile koliti 6 Viral 26 CMV 19 EBV 3 Hepatit C 3 Herpes simpleks 1 Fungal 20 Kandida 16 Aspergillosis 1 Kokidioidomikosis 1 Diğer 2 87

6 KAYNAKLAR 1. Abu-Elmagd KM, Reyes J, Todo S, et al. Clinical intestine transplantation: new perspectives and immunologic considerations. Am College Surg. 1998;186: Bueno J, Green M, Kocoshis S, et al. Cytomegalovirus infection after intestine transplantation in children. Clin Infect Dis. 1997;25: Bueno J, Ohwada S, Kocoshis S. Factors impacting the survival of children with intestinal failure referred for intestine transplantation. J Pediatr Surg. 1999;34: Columbo JL, Sammut PH, Langnas A, Shaw BW. The spectrum of pneumocystis jirovecii infection after liver transplantation in children. Transplant. 1992;54: Funovits M, Altieri K, Kovalak J, Staschak-Chicko S. Small intestine transplantation: a nursing perspective. Crit Care Nurs Clin North Am. 1993;5: Furukawa H, Manez R, Kusne S, et al. Cytomegalovirus disease in intestine transplantation. Transplant Proc. 1995; 27: Furukawa H, Reyes J, Abu-Elmagd K, Todo S. Clinical intestine transplantation. Clin Nutr. 1996;15: Goulet O, Revillon Y, Brousse N, et al. Successful small bowel transplantation in an infant. Transplantation. 1992;53: Grant D. Current results of intestine transplantation. Lancet. 1996;347: Grant D. ITR 25-Year Follow-up Report Green M, Reyes J, Nour B, Tzakis A, Todo S. Early infectious complications of liver-intestine transplantation in children: preliminary analysis. Transplant Proc. 1994;26: Gürkan A, Kaçar S, Karaca C, et al. Small bowel transplantation: First national case. Transplantation 2004; 78: Halwachs G, Zach R, Pogglitsch H et al. A rapid immunocyto-chemical assay for CMV detection in peripheral blook of organ-transplant patients in clinical practice. Transplantation.1993; 56: Hibberd PL, Syndman DR. Cytomeglovirus infection in organ transplant recipients. Infect Dis Clin North Am. 1995;9: Kaufman SS, Atkinson JB, Bianchi A, et al. Indications for pediatric intestinal transplantation: a position paper of the American Society of Transplantation. Pediatr Transplant. 2001; 5: Kusne S, Furukawa H, Abu-Elmagd K, et al. Infectious complications after small bowel transplantation in adults: an update. Transplant Proc 1996; 28: Kusne S, Manez R, Bonet H, et al. Infectious complications after small bowel transplantation in adults. Transplant Proc. 1994; 26: Manez R, Kusne S, Green M et al. Incidence and risk factors associated with the developement of cytomegalovirus disease after intestinal transplantation. Transplantation 1995; 59: Martin, M: Antiviral prophylaxis for CMV infection in liver transplantation. Transplant Proc. 1993; 25 (Suppl 4):S10-S Murr MM, Sarr MG. Small bowel transplantation: the new frontier in the organ transplantation. In: Hakim NS, Danovitch GM (Eds.) Transplantation Surgery. London Springer-Verlag, 2001, pp: Nalesnik M, Jaffe R, Reyes J, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorders in small bowel allograft recipients. Transplant Proc. 2000;32: Olsen SL, Renlund D, O'Connell J, et al. Prevention of pneumocystis jirovecii pneumonia in cardiac transplant recipients by trimethoprin-sulfamethoxazole. Transplant.1993;56: Pasternak MS, Medearis D, Rubin R. Cell-mediated immunity in experimental cytomegalovirus infections: a perspective. Rev Infect Dis. 1990;12 (Suppl 7):S720-S Pritchard TJ, Kirkman RL. Small bowel transplantation. World J. Surg. 1985;9:

7 25. Quigley EM. Small intestinal transplantation: reflections on an evolving approach to intestinal failure. Gastroenterology 1996; 110: Randhawa PS, Jaffe R, Demetris AJ, et al. Expression of Epstein-Barr virus-encoded small RNA by the EBER-1 probe in liver specimens from transplant recipients with posttransplant lymphoproliferative disorders. N Eng J Med. 1992;327: Reyes J, Abu-Elmagd K. Small bowel and liver transplantation in children. In: Kelly DA, ed. Diseases of the Biliary System in Children. Osney Mead, Oxford: Blackwell Science, Ltd.;1999: Reyes J, Bueno J, Kocochis S, et al. Current status of intestine transplantation in children. J Pediatr Surg. 1998;33: Reyes J, Green M, Bueno J, et al. Epstein-Barr virus associated posttransplant lymphoproliferative disease after intestine transplantation. Transplant Proc. 1996;28: Reyes J, Mazariegos G, Bueno J, et al. Intestine transplantation for end-stage gastrointestinal disease: improved outcome and cost effectiveness. Program and abstracts from the VI International Small Bowel Transplant Symposium, September 6-9, 2000; Omaha, Nebraska. 31. Reyes J, Selby R, Abu-Elmagd K, et al. Intestinal and multiple organ transplantation. In: Shoemaker WC, Ayers SM, Grenvik NA, Holbrook PR, eds. Textbook of Critical Care, 4th ed. Philadelphia, Pennsylvania:WB Saunders Company;1999: Rubin R. Impact of cytomegalovirus infection on organ transplant recipients. Rev Infect Dis. 1990;12 (Suppl 7):S754-S Sigurdsson L, Reyes J, Kocoshis SM, Mazariegos G, Abu-Elmagd K, Green M. Bacteremia after intestine transplantation in children correlates temporally with rejection or gastrointestinal lymphoproliferative disease. Transplantation. 2000;70: Starzl TE, Todo S, Tzakis A, et al. The many faces of multivisceral transplantation. Surg Gynecol Obstet. 1991;172: Sudan DL, Kaufman SS, Byers WS, et al. Isolated intestine transplantation for intestinal failure. Am J Gastroenterol. 2000;95: Todo S, Tzakis AG, Abu-Elmagd K, et al. Intestinal transplantation in composite visceral grafts or alone. Ann Surg 1992; 216: van Zanten J, de Leij L, Harmsen M, The T. Human cytomegalovirus: a viral complication in transplantation. Clin Transplantation. 1998;12: Webber S, Rowe D, Boyle G, et al. Natural history of Epstein-Barr virus load in pediatric thoracic transplant recipients with post-transplant lymphoproliferative disorders and other primary EBV infections. Program and abstracts from the 1999 Annual Meeting of the American Society of Transplantation, abstract Zhong R, Ghent C, Garcia B, et al. Medical science. Lancet. 1990;335: